CN108434096A - 一种恩替卡韦口服溶液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗乙肝的药物制剂领域,尤其涉及一种恩替卡韦口服溶液及其制备方法。本发明所述口服液体制剂含有恩替卡韦、防腐剂、缓冲剂、甜味剂、芳香剂、溶剂。本发明采用水作为溶剂,通过各组分的定量配比及协同作用,使本发明口服液体制剂具有好的稳定性,同时口味得到改善,患者的生存质量及用药顺应性也得到有效的改善,且口服液体制剂生物利用度明显高于固体制剂,更适于老人和儿童服用。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有恩替卡韦的口服溶液体制剂,属于药物制剂领域。
背景技术
慢性乙型肝炎是一种由乙肝病毒感染引起的流行面广,传染性强的全球性疾病,乙肝患者及乙型肝炎病毒(HBV)携带者是主要传染源,可经母婴、血液、性接触等方式传播。HBV感染后,患者会出现乏力疲劳、恶心、腹胀、食欲差、肝脾肿大、肝区疼痛、黄疸等症状,临床转归差异明显,约2/3感染者可自愈,1/3感染者可能因HBV持续复制而发展为慢性重型肝炎、肝硬化和肝癌等肝病,严重威胁着感染者的生命健康。我国是慢性乙型肝炎(CBH)高发区,约10%人口为乙肝病毒感染者,其中25%进入慢性肝炎阶段,通过有效的抗乙肝病毒治疗,可阻断或延缓这一进程。CBH的发病机制复杂,其主要的发病原因是病毒的持续复制和免疫功能紊乱,目前,抗病毒治疗是公认的治疗慢性阴性肝炎的关键。
恩替卡韦是百时美施贵宝研发的抗乙肝病毒核苷酸类药物,于2005年3月通过美国FDA批准并上市。恩替卡韦是一种高效抗病毒剂,临床研究显示其对乙肝病毒有良好的抑制作用,具有良好的抗乙肝病毒活性,低剂量的给药量就能达到期望的治疗效果。
恩替卡韦,即2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊烷]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物,属于环戊酰鸟苷类似物,可从三个方面对HBV的复制进行抑制,包括(1)抑制HBV酶启动;(2)抑制前基因组RNA逆转录为负链DNA;(3)有效迅速的抑制HBV DNA正链的合成;同时,恩替卡韦还具有高效的耐药屏障,只有在多个位点同时发生突变后才会出现耐药现象,耐药率低。
动物模型和人体临床研究结果显示,恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制,降低血清病毒DNA水平的作用,对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效,且未见明显的不良反应和线粒体毒性。
根据2010年人口统计数据显示,中国0~14岁儿童数量超过2.2亿,占总人口数量的16.6%,用药需求巨大,但在临床实际中,可供儿童使用的药品品种、剂型及规格少,儿童用药不能满足临床用药需求。目前在国内上市的恩替卡韦制剂剂型主要是片剂和胶囊剂,规格多以成人服用的规格剂量为主(市售制剂规格多为0.5 mg/片或1.0 mg/片),缺少适合儿童使用的剂型规格,在使用过程中可能会造成服药剂量不准确,疗效降低等问题。而且在儿童服药过程中,可能因为小儿的吞咽动作不熟练而造成吞咽困难,部分药物制剂虽然用了矫味剂,但仍有原药的苦涩味,对于儿童服药也存在一定的困难。相较于片剂和胶囊剂,口服溶液服用更为方便,吸收更快,味道更好,患者顺应性更强,因此,有必要提供一种安全、稳定、口感适宜、适用范围更广的恩替卡韦口服液体制备方法。
发明内容
经过研究我们发现,制备得到的恩替卡韦口服溶液具有良好的稳定性及服用口感,在室温条件储存,其在有效期内各项指标基本无明显改变。
本发明所要解决的技术问题是提供一种质量稳定、安全有效、患者顺应性强的恩替卡韦口服溶液,所述口服溶液由恩替卡韦加入下列一种或多种添加剂:防腐剂、缓冲剂、甜味剂以及芳香剂组成。
具体地,本发明所述的恩替卡韦口服溶液,包括恩替卡韦、缓冲剂、防腐剂,甜味剂以及芳香剂。其中,含有恩替卡韦0.01 g-0.5 g、防腐剂0.1 g-2 g、缓冲盐0.5 g-30 g、三氯蔗糖1 g-10 g、麦芽糖醇100 g-500 g、香精0.1 g-10 g。
为了提高本发明的恩替卡韦口服溶液在长期保存及使用中的抑菌效力及稳定性,上述恩替卡韦口服溶液的处方中需要添加防腐剂,其所添加的防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠、苯甲酸及其钠盐、山梨酸中的一种或几种混合物。优选地,其中添加的防腐剂为羟苯甲酯与羟苯丙酯的混合物,用量分别为处方用量的0.1%-1.0%、0.01%-0.2%。
为了提高本发明的恩替卡韦口服溶液在长期保存及使用中的稳定性,上述恩替卡韦口服溶液的处方中需要添加缓冲剂,其所添加的缓冲剂为枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液、醋酸-醋酸铵缓冲溶液中的一种,优选地,其中添加的缓冲剂为枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液,用量分别为处方用量的0.1%-3%、2%-10%,用量比例应使口服溶液的pH值控制在5.0-7.0。
为了提高本发明的恩替卡韦口服溶液的口感,上述恩替卡韦口服溶液需要添加甜味剂,其所添加的甜味剂为山梨醇、三氯蔗糖、甜菊糖、麦芽糖醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖中的一种或几种混合物,优选地,其中添加的甜味剂为麦芽糖醇或三氯蔗糖,用量分别为处方用量的10%-50%、0.1%-2%。
为了进一步提高本发明的恩替卡韦口服溶液的口感,上述恩替卡韦口服溶液需要添加芳香剂,其所添加的芳香剂为草莓香精、桔子香精、薄荷香精、苹果香精、蔓越莓香精一种或几种混合物,优选地,其中添加的芳香剂为桔子香精,用量为处方量的0.1%-5.0%。
特别地,本发明提供了下述恩替卡韦口服溶液:
(1)一种恩替卡韦口服溶液,每1000 mL所述口服溶液含有恩替卡韦0.05 g,枸橼酸1.0g,枸橼酸钠5.0 g,羟苯乙酯1.0 g,麦芽糖醇375.5 g和适量纯化水组成;
(2)一种恩替卡韦口服溶液,每1000 mL所述口服溶液含有恩替卡韦0.05 g,枸橼酸1.0g,枸橼酸钠5.0 g,羟苯甲酯1.5 g,羟苯丙酯0.2 g,麦芽糖醇375.5 g和适量纯化水组成;
(3)一种恩替卡韦口服溶液,每1000 mL所述口服溶液含有恩替卡韦0.05 g,磷酸二氢钠22.4 g,磷酸氢二钠1.85 g,羟苯甲酯1.5 g,羟苯丙酯0.2 g,麦芽糖醇375.5 g和适量纯化水组成。
优选地,本发明的恩替卡韦口服溶液的pH值为5.0-7.0,更优选5.5。
本发明制备工艺如下:称取80%处方量的纯化水,加热至60℃,依次加入处方量的防腐剂、缓冲剂、恩替卡韦、芳香剂、甜味剂,加纯化水定容,搅匀, 100℃灭菌30 min,过滤,冷却至30℃以下后罐装即得。
本发明所述的恩替卡韦口服溶液为真溶液、糖浆状易流动的无色澄清透明液体,其具体的使用剂量需根据临床医生指导使用,根据年龄及病史确定服用剂量。
附图说明
图1为大鼠灌胃不同恩替卡韦制剂后的血浆中药物浓度-时间曲线。
具体实施方式
通过以下实施例来对本发明做进一步的具体说明,包括但不仅仅限于以下实施例。
实施例1:
处方:
恩替卡韦 0.05 g
枸橼酸 1.0 g
枸橼酸钠 5.0 g
羟苯乙酯 1.0 g
麦芽糖醇 375 g
桔子香精 0.5 g
加水至 1000 mL
量取500 mL的纯化水,加入配置容器中,加热至60℃,依次加入羟苯乙酯1.0 g、枸橼酸1.0 g、枸橼酸钠5.0 g、恩替卡韦0.05 g、桔子香精0.5 g、麦芽糖醇375 g,搅拌使完全溶解后,加纯化水定容,搅匀,测定pH为5.0-7.0,100℃灭菌30 min,经50 μm PES膜过滤后,冷却至30℃以下后罐装即得。
实施例2:
处方:
恩替卡韦 0.05 g
枸橼酸 1.0 g
枸橼酸钠 5.0 g
羟苯乙酯 1.0 g
三氯蔗糖 5 g
桔子香精 0.5 g
加水至 1000 mL
量取500 mL的纯化水,加入配置容器中,加热至60℃,依次加入羟苯乙酯1.0 g、枸橼酸1.0 g、枸橼酸钠5.0 g、恩替卡韦0.05 g、桔子香精0.5 g、三氯蔗糖5 g,搅拌使完全溶解后,加纯化水定容,搅匀,测定pH为5.0-7.0,100℃灭菌30 min,经50 μm PES膜过滤后,冷却至30℃以下后罐装即得。
实施例3
处方:
恩替卡韦 0.05 g
枸橼酸 1.0 g
枸橼酸钠 5.0 g
羟苯甲酯 1.5 g
羟苯丙酯 0.2 g
三氯蔗糖 5 g
桔子香精 0.5 g
加水至 1000 mL
量取500 mL的纯化水,加入配置容器中,加热至60℃,依次加入羟苯甲酯1.5 g、羟苯丙酯0.2 g、枸橼酸1.0 g、枸橼酸钠5.0 g、恩替卡韦0.05 g、桔子香精0.5 g、三氯蔗糖5 g,搅拌使完全溶解后,加纯化水定容,搅匀,测定pH为5.0-7.0,100℃灭菌30 min,经50 μm PES膜过滤后,冷却至30℃以下后罐装即得。
实施例4:
处方:
恩替卡韦 0.05 g
枸橼酸 1.0 g
枸橼酸钠 5.0 g
羟苯甲酯 1.5 g
羟苯丙酯 0.2 g
麦芽糖醇 375 g
桔子香精 0.5 g
加水至 1000 mL
量取500 mL的纯化水,加入配置容器中,加热至60℃,依次加入羟苯甲酯1.5 g、羟苯丙酯0.2 g、枸橼酸1.0 g、枸橼酸钠5.0 g、恩替卡韦0.05 g、桔子香精0.5 g、麦芽糖醇375 g,搅拌使完全溶解后,加纯化水定容,搅匀,测定pH为5.0-7.0,100℃灭菌30 min,经50 μmPES膜过滤后,冷却至30℃以下后罐装即得。
实施例5:
处方:
恩替卡韦 0.05 g
磷酸二氢钠 22.4 g
磷酸氢二钠 1.85 g
羟苯甲酯 1.5 g
羟苯丙酯 0.2 g
麦芽糖醇 375 g
桔子香精 0.5 g
加水至 1000 mL
量取500 mL的纯化水,加入配置容器中,加热至60℃,依次加入羟苯甲酯1.5 g、羟苯丙酯0.2 g、磷酸二氢钠22.4 g、磷酸氢二钠1.85 g、恩替卡韦0.05 g、桔子香精0.5 g、麦芽糖醇375 g,搅拌使完全溶解后,加纯化水定容,搅匀,测定pH为5.0-7.0,100℃灭菌30 min,经50 μm PES膜过滤后,冷却至30℃以下后罐装即得。
实施例6:
处方:
恩替卡韦 0.05 g
磷酸二氢钠 22.4 g
磷酸氢二钠 1.85 g
羟苯甲酯 1.5 g
羟苯丙酯 0.2 g
三氯蔗糖 5 g
桔子香精 0.5 g
加水至 1000 mL
量取500 mL的纯化水,加入配置容器中,加热至60℃,依次加入羟苯甲酯1.5 g、羟苯丙酯0.2 g、磷酸二氢钠22.4 g、磷酸氢二钠1.85 g、恩替卡韦0.05 g、桔子香精0.5 g、三氯蔗糖5 g,搅拌使完全溶解后,加纯化水定容,搅匀,测定pH为5.0-7.0,100℃灭菌30 min,经50μm PES膜过滤后,冷却至30℃以下后罐装即得。
效果试验例
为说明本发明的技术效果,对实施例1-6制备得到的高生物利用度恩替卡韦口服溶液进行以下研究。
1、稳定性考察
1.1、影响因素试验,结果见下表1~3:
由上表可以看出,实施例1-4制得的样品,在影响因素考察中溶液均无分层、聚集、析出等现象,含量及有关物质均未发生明显变化,说明本发明制得的恩替卡韦口服溶液影响因素试验中稳定性良好,对光、热均不敏感。
1.2、加速试验
本发明制得的恩替卡韦口服溶液在温度为40℃ ± 2℃、湿度为75%条件下,进行加速试验考察, 分别于0月、1月、2月、3月、6月各取样一次,结果见表4:
由上表可以看出,经过6个月的加速试验考察,恩替卡韦口服溶液外观仍澄清透明,pH值稳定,含量未见明显下降,有关物质未见明显增长,表明本发明的口服液体制剂安全、稳定、可靠。
1.3、长期试验
本发明的恩替卡韦口服溶液在温度25℃±2℃、 相对湿度60% ± 10%条件下进行长期稳定性考察,结果见表5:
由上表可以看出,长期稳定试验中,本发明制得的口服溶液各项指标均无显著变化,有效的保证了药品质量和患者用药的安全性。
2、大鼠给药后血药浓度实验
采用自身对照法,取70只大鼠,随机分为7组,每组10只,分别编号为实施例1-6组及参比制剂恩替卡韦片 “博路定”组。实施例1-6组分别口服自制制剂“实施例1-实施例6”,参比制剂“博路定”组口服市售片剂“博路定”,剂量均为单剂量灌胃0.5 mg/Kg,测定大鼠血浆中普瑞巴林浓度随时间变化的情况。分别记录向大鼠给药后10min、20min、30min、45min、60min、90min、120min、240min、480min、720min、1440min、2160min的血浆恩替卡韦浓度,其结果如表6所示。将实施例4与参比制剂“博路定”组所测定大鼠血浆中恩替卡韦浓度随时间变化的情况绘制为曲线图,如图1所示:
由表4可以看出,本发明的恩替卡韦口服溶液相对于市售的恩替卡韦制剂“博路定”具有更好的生物利用度,给药后在大鼠血浆中有效成分恩替卡韦的浓度明显较高,保证了其较高的生物利用度。由图1可以看出,实施例4中恩替卡韦的达峰时间前移,最高血药浓度明显增大,表明本发明的恩替卡韦口服液体制剂在生物体内可实现较快较好的吸收。
Claims (10)
1.一种恩替卡韦口服溶液,其特征在于,由以下组分制备而成:恩替卡韦、防腐剂、缓冲剂、甜味剂、芳香剂、溶剂。
2.根据权利要求1所述的一种恩替卡韦口服溶液,其特征在于,含恩替卡韦0.01 g-0.5g、防腐剂0.1 g-2 g、缓冲盐0.5 g-30 g、三氯蔗糖1 g-10 g、麦芽糖醇100 g-500 g、食用香精0.1 g-10 g。
3.根据权利要求1所述的一种恩替卡韦口服溶液,其特征在于,所述的防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠、苯甲酸及其钠盐、山梨酸中的一种或几种混合物,优选羟苯甲酯与羟苯丙酯。
4.根据权利要求1所述的一种恩替卡韦口服溶液,其特征在于,所述的缓冲剂为枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液、醋酸-醋酸铵缓冲溶液中的一种,优选枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液,其用量应控制在能使口服溶液的pH值在5.0-7.0。
5.根据权利要求1所述的一种恩替卡韦口服溶液,其特征在于,所述的甜味剂是指山梨醇、三氯蔗糖、甜菊糖、麦芽糖醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖一种或几种混合物,优选麦芽糖醇。
6.根据权利要求1所述的一种恩替卡韦口服溶液,其特征在于,所述的芳香剂是指草莓香精、桔子香精、薄荷香精、苹果香精、蔓越莓香精一种或几种混合物,优选桔子香精。
7.根据权利要求1所述的一种恩替卡韦口服溶液,其特征在于,所述的溶剂是指水。
8.根据权利要求1所述的一种恩替卡韦口服溶液,其特征在于,所述口服溶液的pH值为5.0-7.0。
9.根据权利要求1所述的一种恩替卡韦口服溶液,其特征在于,所述口服溶液为真溶液、糖浆状易流动的无色澄清透明液体。
10.根据权利要求1所述的一种恩替卡韦口服溶液,其特征在于,其制备方法如下:称取80%处方量的纯化水,加热至60℃,依次加入处方量的防腐剂、缓冲剂、恩替卡韦、芳香剂、甜味剂,加纯化水定容,搅匀, 100℃灭菌30 min,过滤,冷却至30℃以下后罐装即得。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20180824 |
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