CN114028334B - 一种肺部给药的免疫抑制剂的制备方法 - Google Patents

一种肺部给药的免疫抑制剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种肺部给药的免疫抑制剂的制备方法，包括以下步骤：S1、取温度为65℃‑75℃的处方量注射用水的80％，加入pH调节剂调节pH至5.5‑6.7后，加入渗透压调节剂和0.1‑1％(w/v)的稳定剂，搅拌溶解；配制过程中保持充氮；S2、加入麦考酚钠，溶解，补充注射用水至全量，搅拌均匀；配制过程中保持充氮；S3、将S2制得的溶液除菌过滤，再次充氮，使溶氧保持在5ppm以下；S4、用安瓿瓶灌装，在安瓿瓶内的剩余空间充氮气；封口，121℃灭菌不低于12分钟。本发明所述的肺部给药的免疫抑制剂的制备方法工艺简便，产品稳定，服用方便。

Description

一种肺部给药的免疫抑制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种肺部给药的免疫抑制剂的制备方法。
背景技术
麦考酚酸(MPA)是通过短密青霉菌发酵代谢而形成的，在1896年首次进行分离得出的。药理研究结果显示，MPA是一种选择性、非竞争性、可逆的次黄嘌呤单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，能够抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径而不损伤DNA的合成。MPA对淋巴细胞的抑制作用较对其他细胞强，因为T、B淋巴细胞的增生只能依靠经典途径合成嘌呤，其他细胞还可以通过补救途径合成。因此，MPA的作用是对钙神经蛋白抑制剂(干扰细胞因子的转录和静止期的T淋巴细胞)的补充。MPA还具有抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制、抗银屑病、抗炎和抗癌活性。MPA主要通过葡萄糖醛酸转化酶形成酚化葡萄糖醛麦考酚酸(MPAG)。
基于免疫抑制作用开发的麦考酚酸药物制剂已被广泛用于肝、肾、心脏等器官移植后患者的抗排异治疗。
但是，在临床使用过程中，麦考酚酸对胃肠道具有强烈刺激等副作用，即使已通过制备成前体药物吗替麦考酚酯(MMF，麦考酚酸的4-(2-羟乙基)吗啉酯衍生物，制剂商品名CeHCept)，或是制备成肠溶释药形式(麦考酚酸钠盐的肠溶片，商品名Myfortic)，也仍然有不同程度的恶心、呕吐、腹泻等胃肠反应。
现有技术中，CN103845323A公开了一种麦考酚酸或其盐肠溶制剂的制备方法，其将肠溶材料直接与活性成分混合，加入其余辅料制粒，得到麦考酚酸或其盐的口服肠溶制剂。CN1785176A公开了一种霉酚酸或其类似物的软胶囊及其制备方法，其将霉酚酸(同麦考酚酸)或其衍生物在植物油中混悬分散，制得口服软胶囊。这些都是肠溶药物。
通常情况下，成人口服MPA用于抗排异，一天给药剂量达1.44g(或吗替酚酯2g)，分两次服用，儿童患者可根据体表面积减量服用。与食物同服可能会降低Cmax，故推荐空腹服用。口服给药后，大约30％的MPA在进入血液循环前会被代谢为MPAG。MPAG不具有生物活性，少部分MPAG可通过肝肠循环，在肠道分解为MPA后被吸收，但容易受其他药物或食物影响该部分吸收进程。
由于吸收效果效果易受食物影响，生物利用度低，需要大剂量服药，除胃肠道反应外，又加重了肝肾负担。
开发成胃肠外给药制剂可以减少给药剂量、降低不良反应或者吸收干扰作用，注射用MMF已被批准上市。由于器官移植患者，需要常年甚至终身服用抗排异药，口服给药不良反应发生率高，注射给药在诊疗室中开展会造成不便，且注射的疼痛感往往会使患者(特别是儿童)抵触治疗而停药，导致抗排异治疗失败，严重影响术后存活率。
因此，开发新的给药方式的制剂具有重要的应用价值。
发明内容
本发明的目的在于公开一种肺部给药的免疫抑制剂的制备方法，该免疫制剂含有麦考酚钠，其以液体形式稳定存在，后以雾状吸入给药，从肺部直接吸收入血液发挥全身作用，减少胃肠道直接刺激，提高了患者依从性。该制备方法具有工艺简便，产品稳定，服用方便的特点。
为实现上述目的，本发明提供了一种肺部给药的免疫抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、取温度为65℃-75℃的处方量注射用水的80％，加入pH调节剂调节pH至5.5-6.7后，加入渗透压调节剂和0.1-1％(w/v)的稳定剂，搅拌溶解；配制过程中保持充氮；
S2、加入麦考酚钠，溶解，补充注射用水至全量，搅拌均匀；配制过程中保持充氮；
S3、将S2制得的溶液除菌过滤，再次充氮，使溶氧保持在5ppm以下；
S4、用安瓿瓶灌装，在安瓿瓶内的剩余空间充氮气；封口，121℃灭菌不低于12分钟。
在制备过程中，保持充氮，是为了去除溶液和中硼硅安瓿瓶内的氧，将溶氧控制在5ppm以下，中硼硅安瓿瓶内的顶空氧浓度控制在1.5％以下。
进一步地，pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸及盐、苹果酸及盐、富马酸及盐中的一种或者两种以上任意比例的混合物。根据现有技术可知，含有MPA的药物溶液在25℃或更高温度下贮存约2周或在约121℃热处理15分钟会不稳定。本发明中，为使溶液稳定性维持更久，将MPA及其衍生物的pH值调节为5.5-6.7。
进一步地，渗透压调节剂包括为氯化钠或者葡萄糖。通过渗透压调节剂将溶液调节为等渗或近等渗，可以降低制剂的局部刺激。
进一步地，稳定剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗环血酸钠、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚中的一种或者两种以上任意比例的混合物。本制备方法是在高温过程中进行的，为了使含MPA或其衍生物的溶液能够耐受高温，并长期稳定存在，本发明加入上述稳定剂来消除溶液中氧的影响。
进一步地，稳定剂中加入碳酸胍或者精氨酸。已知的，MPA或其衍生物在光照条件下长时间放置，可产生异构化现象，例如产生Z型麦考酚酸。通常，对光敏感的制剂只能遮光或采用棕色包装，这为临床使用及生产质量监测带来不便。为提高本发明组合物的光稳定性，本发明中加入碳酸胍或者精氨酸，这能显著改善光稳定性。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：该制备方法具有工艺简便，产品稳定，服用方便的特点。由该制备方法制备的免疫制剂含有麦考酚钠，其以液体形式稳定存在，后以雾状吸入给药，从肺部直接吸收入血液发挥全身作用，减少胃肠道直接刺激，提高了患者依从性。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
实施例1
制备1000支量。
处方
组分 1000支量(g)
麦考酚钠 400
枸橼酸 10
枸橼酸钠 15
亚硫酸钠 10
氯化钠 30
精氨酸 20
注射用水 加至10L
制备方法包括以下步骤：
S1、取温度为65℃-75℃的处方量注射用水的80％，加入枸橼酸、枸橼酸钠、氯化钠、亚硫酸钠、精氨酸，搅拌溶解，搅拌溶解；配制过程中保持充氮；
S2、加入麦考酚钠，溶解，补充注射用水至全量，搅拌均匀；配制过程中保持充氮；
S3、将S2制得的溶液过0.22μm聚醚砜滤膜除菌过滤，再次充氮，使溶氧保持在5ppm以下；
S4、用中硼硅安瓿瓶灌装，在中硼硅安瓿瓶内的剩余空间充氮气，使残留氧保持在1.5％以下；封口，121℃灭菌不低于12分钟。
实施例2
制备1000支量。
处方
组分 1000支量(g)
麦考酚钠 200
枸橼酸 10
枸橼酸钠 15
亚硫酸钠 10
氯化钠 45
精氨酸 15
注射用水 加至10L
制备方法包括以下步骤：
S1、取温度为65℃-75℃的处方量注射用水的80％，加入枸橼酸、枸橼酸钠、氯化钠、亚硫酸钠、精氨酸，搅拌溶解，搅拌溶解；配制过程中保持充氮；
S2、加入麦考酚钠，溶解，补充注射用水至全量，搅拌均匀；配制过程中保持充氮；
S3、将S2制得的溶液过0.22μm聚醚砜滤膜除菌过滤，再次充氮，使溶氧保持在5ppm以下；
S4、用中硼硅安瓿瓶灌装，在中硼硅安瓿瓶内的剩余空间充氮气，使残留氧保持在1.5％以下；封口，121℃灭菌不低于12分钟。
针对实施例1和2制得的免疫制剂，进行稳定性考察。通过性状、含量、杂质、雾滴分布进行研究。试验结果如下：
上述结果表明，根据本发明的制备方法制得的免疫制剂质量稳定，可长期贮存。
根据实施例1和2制得的免疫制剂，可借助雾化发生装置，通过口腔吸入到达肺部，进而吸收入血。常见的雾化吸入装置有：气动式喷射喷雾器、超声波喷雾器、筛孔喷雾器等，可选择市场上的常规品牌装置，按照1次剂量需求进行临床给药。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (1)

1.一种肺部给药的免疫抑制剂的制备方法，其特征在于，制备1000支量；
处方为麦考酚钠400g、枸橼酸10g、枸橼酸钠15g、亚硫酸钠10g、氯化钠30g、精氨酸20g、注射用水加至10L；制备方法包括以下步骤：
S1、取温度为65℃-75℃的处方量注射用水的80％，加入枸橼酸、枸橼酸钠、氯化钠、亚硫酸钠、精氨酸，搅拌溶解，搅拌溶解；配制过程中保持充氮；
S2、加入麦考酚钠，溶解，补充注射用水至全量，搅拌均匀；配制过程中保持充氮；
S3、将S2制得的溶液过0.22μm聚醚砜滤膜除菌过滤，再次充氮，使溶氧保持在5ppm以下；
S4、用中硼硅安瓿瓶灌装，在中硼硅安瓿瓶内的剩余空间充氮气，使残留氧保持在1.5％以下；封口，121℃灭菌不低于12分钟；所述制剂以液体形式稳定存在，后以雾状吸入给药麦考酚钠。
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