CN114159391A

CN114159391A - 重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂及其制备方法

Info

Publication number: CN114159391A
Application number: CN202111510837.7A
Authority: CN
Inventors: 丁翔; 郁晨燕; 韩小霜; 张峰; 李晓明
Original assignee: Zhuohe Pharmaceutical Group Co ltd
Current assignee: Zhuohe Pharmaceutical Group Co ltd
Priority date: 2021-12-10
Filing date: 2021-12-10
Publication date: 2022-03-11
Anticipated expiration: 2041-12-10
Also published as: CN114159391B

Abstract

本发明提供了一种重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂，包括以下组分：重酒石酸卡巴拉汀1‑35g，离子交换树脂10‑700g，阻滞材料1‑100g，润湿剂1‑600g，助悬剂600‑2000g，助流剂3‑120g，矫味剂60‑300g。其中，离子交换树脂和重酒石酸卡巴拉汀的重量比为4:1‑16:1。还公开该干混悬剂的制备方法。本发明公开含有缓慢释放效果的重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂及其制备方法，可以减少给药次数，维持稳定的血药浓度，降低不良反应发生率；同时以液体形式口服，有利于简化护理的难度，增加患者顺应性。

Description

重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂及其制备方法。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。AD是老年期最为常见的一种痴呆类型，也是最常见的慢性疾病之一，大约占到老年期痴呆的50％-70％。

目前，尚无手术治疗AD的有效方法，患者仅能通过长期服用药物来延缓AD疾病的进程。

重酒石酸卡巴拉汀(Rivastigmine Hydrogen Tartrate)，化学名称为(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯-(2R，3R)-酒石酸氢盐]，是一种氨基甲酸类选择性作用于脑内的乙酰和丁酰胆碱脂酶抑制剂通过延缓功能完整的胆碱能神经元所释放的乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导，可以改善阿尔茨海默病患者胆碱能介导的认知功能障碍。1997年由诺华公司开发的重酒石酸卡巴拉汀胶囊以商品名“Exelon”首次在瑞士上市，用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆。2000年Exelon(艾斯能)胶囊相继在美国和中国获批上市。

但是，现有普通口服制剂需要分多次给药，不良反应的发生率较高。由于患有AD疾病的多为老年患者，生活通常无法自理，吞咽困难，一天多次的给药治疗还增加了家庭成员护理的难度。因此，开发一种药效持久，方便给药的重酒石酸卡巴拉汀制剂对AD患者家庭具有重大意义。

发明内容

本发明的目的在于公开一种含有缓慢释放效果的重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂及其制备方法，减少给药次数，维持稳定的血药浓度，降低不良反应发生率，同时以液体形式口服，有利于简化护理的难度，增加患者顺应性。

为实现上述目的，本发明提供了一种重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂，包括以下组分：重酒石酸卡巴拉汀1-35g，离子交换树脂10-700g，阻滞材料1-100g，润湿剂1-600g，助悬剂600-2000g，助流剂3-120g，矫味剂60-300g。其中，离子交换树脂和重酒石酸卡巴拉汀的重量比为4:1-16:1。

进一步地，离子交换树脂材料为Amberlite IRP 69。

进一步地，离子交换树脂材料的粒径为45-90μm。

进一步地，阻滞材料为水不溶性阻滞材料，阻滞材料中加入致孔剂和增塑剂。致孔剂的重量为阻滞材料的0.3％-5％。增塑剂的重量为阻滞材料的1％-10％。

进一步地，致孔剂为乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、低分子糖、低分子盐、水溶性纤维素中的一种或多种。增塑剂为柠檬酸三乙酯(TEC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)、癸二酸二甲酯(DMS)、癸二酸二丁酯(DBS)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、蓖麻油中的一种或多种。致孔剂和增塑剂的加入可以调节活性成份的释放速率。

本发明还提供了上述重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

S1、将重酒石酸卡巴拉汀溶于纯化水中后，加入离子交换树脂，反应，过滤，滤留物用纯化水冲洗，干燥，得载药复合物；

S2、将上述载药复合物加入至含有阻滞材料的溶液中，喷雾干燥，得含药缓释单元；

S3、在含药缓释单元中加入润湿剂、助悬剂、助流剂、矫味剂等辅料，混合，得干混悬剂。

进一步地，步骤S1中的反应温度为30-50℃，反应时间为3-15小时，干燥温度为30-60℃。

进一步地，步骤S2中的喷雾干燥为离心式喷雾干燥，转速4000-16000rpm，进风温度40-70℃。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：通过将重酒石酸卡巴拉汀与离子交换树脂制成载药复合物，再使用水不溶性阻滞材料进行喷雾包裹，加入其他辅料制得干混悬剂。该干混悬剂以液体形式给患者服用，有利于简化老年AD患者家庭护理难度，增加患者顺应性，改善患者生存质量。该制剂具备良好的分散均匀性及稳定性，也具有较长时间的缓释效果，可以根据临床治疗需求进行剂量分割；每日1次给药，以维持稳定的血药浓度，降低不良反应发生率。

附图说明

图1是本发明实施例1、实施例2制得干混悬剂和市售艾斯能产品在500mL 0.1mol/L HCl中溶出曲线对比图；

图2是本发明实施例1、实施例2制得干混悬剂和市售艾斯能产品在500mL pH6.8磷酸盐介质中溶出曲线对比图。

具体实施方式

下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。

本发明公开了一种重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂及其制备方法，以下通过具体的实施例阐述本发明的具体技术方案。

实施例1

本实施例公开的重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂为制备1000袋的用量，每袋1.4g。

组分	用量(g)
		重酒石酸卡巴拉汀	12
Amberlite IRP 69	100
		乙基纤维素	30
蓖麻油	0.9
		聚乙烯吡咯烷酮K30	0.2
泊洛沙姆	200
		羧甲基纤维素钠	800
胶态二氧化硅	80
		阿司帕坦	100
苹果香精	50

上述重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂的制备方法为：

S1、将处方量的重酒石酸卡巴拉汀溶于纯化水，加入45-90μm的Amberlite IRP69，40℃反应10小时。过滤，滤留物用纯化水冲洗，40℃干燥，得载药复合物；

S2、配制含乙基纤维素、蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液，加入步骤S1中的载药复合物，搅拌分散。设置进风温度60℃，离心转速12000rpm，开始喷雾干燥。

S3、将S2中的喷雾干燥物与泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、阿司帕坦、苹果香精、胶态二氧化硅一起投入三维混合机中，混合均匀，分剂量包装，每袋1.4g。

实施例2

上述重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂的制备方法为：

S1、将处方量的重酒石酸卡巴拉汀溶于纯化水，加入45-90μm的Amberlite IRP69，40℃反应12小时。过滤，滤留物用纯化水冲洗，40℃干燥，得载药复合物；

S2、配制含乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000的乙醇溶液，加入步骤(1)中载药复合物，搅拌分散。设置进风温度60℃，离心转速15000rpm，开始喷雾干燥。

S3、将S2中的喷雾干燥物与十二烷基硫酸钠、海藻酸钠、阿司帕坦、桔子香精、胶态二氧化硅一起投入三维混合机中，混合均匀，分剂量包装，每袋1.4g。

实施例3

上述重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂的制备方法为：

S2、配制含乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、半乳糖的乙醇溶液，加入步骤(1)中载药复合物，搅拌分散。设置进风温度55℃，离心转速11000rpm，开始喷雾干燥。

S3、将S2中的喷雾干燥物与泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖、桔子香精、胶态二氧化硅一起投入三维混合机中，混合均匀，分剂量包装，每袋1.4g。

实施例4

组分	用量(g)
		重酒石酸卡巴拉汀	6
Amberlite IRP 69	100
		醋酸纤维素	16
邻苯二甲酸二丁酯	1.4
		聚乙二醇400	0.5
泊洛沙姆	175
		羧甲基纤维素钠	1012
胶态二氧化硅	50
		三氯蔗糖	65
桔子香精	15

上述重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂的制备方法为：

S1、将处方量的重酒石酸卡巴拉汀溶于纯化水，加入45-90μm的Amberlite IRP69，40℃反应9小时。过滤，滤留物用纯化水冲洗，40℃干燥，得载药复合物；

S2、配制含醋酸纤维素、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇400的丙酮溶液，加入步骤(1)中载药复合物，搅拌分散。设置进风温度45℃，离心转速9000rpm，开始喷雾干燥。

上述4个实施例中，阻滞材料可以选自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素、醋酸纤维素等水不溶性材料中的一种或几种。喷雾干燥是指通过机械作用(压力式或离心式)，将需干燥的物料，分散成很细的液滴，在与热空气接触过程中，溶剂可瞬间除去。本发明将载药复合物加入至含有阻滞材料的溶液中，搅拌使分散均匀，可使用常规的压力式喷雾或离心式喷雾干燥原理的设备，将混合溶液雾化并快速除去溶剂，阻滞材料在载药复合物表面成膜包裹。为减少枪口堵塞地发生，本发明选择使用离心式喷雾干燥方式，转速优选4000-16000rpm，进风温度优选40-70℃。

后进一步通过三维混合机、槽型混合机、锥形混合机或料斗混合机等常规的混合设备，加入润湿剂、助悬剂、助流剂、矫味剂等辅加剂混合均匀。

润湿剂是指能够改善疏水性药物微粒表面被介质(水)润湿性能的辅加剂。本发明中润湿剂可以选自聚山梨酯类、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。

助悬剂的作用是增加分散介质黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒的亲水性，也可吸附在微粒表面形成机械性或电性保护膜，防止微粒间的相互聚集与结晶的转型。本发明中的助悬剂可以选自阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、明胶、卡波姆中的一种或几种。

助流剂的主要作用是增加颗粒或粉末流动性，提高制剂的均匀度，同时还可防止药物制剂在贮存及使用过程中结块。本发明中的助流剂可以选自胶态二氧化胶和滑石粉中的一种或两种。

通过矫味剂可改善药物制剂口感，从而提高患者对药物的接受度。在某些实施方式中，本发明中的矫味剂剂选自蔗糖、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊甙、糖精钠、天然或人工香料中的一种或几种。

以下根据实施例1(以下简述为“示例1”)、实施例2(以下简述为“示例2”)、实施例3(以下简述为“示例3”)、实施例4(以下简述为“示例4”)制得的干混悬剂，进行稳定性实验。具体是通过含量、杂质、沉降体积比进行研究，结果表明本发明制得的质量稳定，可长期贮存。

试验结果如下：

沉降体积比检查法：取1袋制得的干混悬剂，加100ml水分散，用具塞量筒量取供试品50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按公式计算：沉降体积比＝H/H0。

另外，针对示例1和示例2制得的干混悬剂，使用中国药典2020版，第二法，桨法，在50rpm、500mL 0.1mol/L HCl、500mLpH6.8磷酸盐介质中溶出考察，分别于0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、16h、24h取样检测，并绘制溶出曲线，与市售胶囊产品(艾斯能)进行溶出曲线对比。该溶出曲线对比如图1、图2所示。图1、图2的结果表明本发明制得的重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂比市售产品具有更好的分散稳定性，也具有较长时间的缓释效果。

上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims

1.重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂，其特征在于，包括以下组分：重酒石酸卡巴拉汀1-35g，离子交换树脂10-700g，阻滞材料1-100g，润湿剂1-600g，助悬剂600-2000g，助流剂3-120g，矫味剂60-300g；其中，所述离子交换树脂和重酒石酸卡巴拉汀的重量比为4:1-16:1。

2.根据权利要求1所述的重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂，其特征在于，所述离子交换树脂材料为Amberlite IRP 69。

3.根据权利要求2所述的重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂，其特征在于，所述离子交换树脂材料的粒径为45-90μm。

4.根据权利要求3所述的重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂，其特征在于，在所述阻滞材料为水不溶性阻滞材料，所述阻滞材料中加入致孔剂和增塑剂，所述致孔剂的重量为阻滞材料的0.3％-5％，所述增塑剂的重量为阻滞材料的1％-10％。

5.根据权利要求4所述的重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂，其特征在于，所述致孔剂为乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、低分子糖、低分子盐、水溶性纤维素中的一种或多种，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯(TEC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)、癸二酸二甲酯(DMS)、癸二酸二丁酯(DBS)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、蓖麻油中的一种或多种。

6.权利要求1-5任一项所述的重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的反应温度为30-50℃，反应时间为3-15小时，干燥温度为30-60℃。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的喷雾干燥为离心式喷雾干燥，转速4000-16000rpm，进风温度40-70℃。