CN114452265A - 一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊及其制备方法 - Google Patents
一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114452265A CN114452265A CN202111231750.6A CN202111231750A CN114452265A CN 114452265 A CN114452265 A CN 114452265A CN 202111231750 A CN202111231750 A CN 202111231750A CN 114452265 A CN114452265 A CN 114452265A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oseltamivir
- microcapsule
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- spray dryer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims abstract description 187
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 title claims abstract description 97
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 title claims abstract description 97
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 94
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 75
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 75
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 73
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 46
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 40
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 40
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 22
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 claims description 21
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940085675 polyethylene glycol 800 Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003361 porogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 46
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 abstract description 34
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 abstract description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 64
- 229960002194 oseltamivir phosphate Drugs 0.000 description 63
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 26
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 25
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 18
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 11
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 5
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 3
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGQXAMBOYWULFX-LZWSPWQCSA-N 2-morpholin-4-ylethyl (e)-6-(4,6-dihydroxy-7-methyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoate Chemical compound OC=1C=2C(=O)OCC=2C(C)=C(O)C=1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 QGQXAMBOYWULFX-LZWSPWQCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- DHZBEENLJMYSHQ-XCVPVQRUSA-N cantharidin Chemical compound C([C@@H]1O2)C[C@@H]2[C@]2(C)[C@@]1(C)C(=O)OC2=O DHZBEENLJMYSHQ-XCVPVQRUSA-N 0.000 description 1
- 229940095758 cantharidin Drugs 0.000 description 1
- 229930008397 cantharidin Natural products 0.000 description 1
- DHZBEENLJMYSHQ-UHFFFAOYSA-N cantharidine Natural products O1C2CCC1C1(C)C2(C)C(=O)OC1=O DHZBEENLJMYSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LMPDLIQFRXLCMO-UHFFFAOYSA-L dipotassium;hydrogen phosphate;phosphoric acid Chemical compound [K+].[K+].OP(O)(O)=O.OP([O-])([O-])=O LMPDLIQFRXLCMO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- QGPGUZIKJKOKRF-UHFFFAOYSA-M potassium;acetonitrile;dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].CC#N.OP(O)([O-])=O QGPGUZIKJKOKRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical class [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
- A61K9/5057—Gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊及其制备方法，属于药物制剂领域。所述制备方法包括采用离心式喷雾干燥仪进行干燥，并采用雾化器频率为25Hz‑50Hz等工艺参数，采用所述制备方法制备的微囊颗粒均匀，掩味性好，产率高，稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊及其制备方法。
背景技术
磷酸奥司他韦，化学名为(3R,4R,5S)-4-乙酰氨-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐。化学结构式如下：
磷酸奥司他韦具有很强的抑制神经氨酸酶的活性，对A、B型流感病毒均有效。
磷酸奥司他韦是一种苦味特别大的药物，目前上市的剂型有颗粒剂、胶囊剂、和干混悬剂等。目前磷酸奥司他韦的掩味方法为采用包衣、添加矫味剂或制备成胶囊等。虽然现有技术并无磷酸奥司他韦微囊，但微囊也可以作为一种掩味的方法。
CN104622825A公开了一种阿奇霉素分散片，公开了采用阿奇霉素与水不溶性高分子聚合物重量比为1:0.2-0.4对阿奇霉素进行微囊化以掩味的方法。
CN109156606A公开了一种用离心式喷雾干燥器制备微囊的方法，其中进风温度100℃～120℃，雾化压力0.2MPa～0.5MPa，输送喷雾混合液的蠕动泵转速为10r/min～20r/min，出风温度为60℃～75℃。
但发明人发现，采用CN104622825A所述的重量比制备的磷酸奥司他韦微囊存在掩味性差，释放速度慢，稳定性差等缺点；采用CN109156606A的方法制备出来的磷酸奥司他韦微囊存在容易结团或呈条块状，不均匀，产率低，稳定性差等缺点。
因此，仍需要研究一种掩味性能好、释放快、产率高、稳定性好的磷酸奥司他韦微囊及其制备方法。
发明内容
发明概述
本发明的一个目的是提供一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊的制备方法，所述方法包括采用离心式喷雾干燥仪进行干燥，所述离心式喷雾干燥仪的雾化器频率为25Hz-50Hz，采用此方法制备的微囊颗粒均匀，掩味性好，产率高，稳定性好，解决了奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊的制备过程中容易结团或呈条块状，不均匀，产率低，掩味性差，稳定性差等问题。
本发明的另一目的是提供一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊，所述微囊采用上述制备方法制备而成，包括奥司他韦或其药学上可接受的盐、囊材和任选地致孔剂，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊掩味性好，释放速度快，稳定性好，解决奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊的掩味性差、释放速度慢、稳定性差等问题。
发明详述
第一方面，本发明提供一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊的制备方法。
一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将奥司他韦或其药学上可接受的盐溶于水中，得第一溶液；
(2)将囊材和致孔剂溶于溶剂中，得第二溶液；
(3)将第一溶液和第二溶液混合，得到乳浊液；
(4)将步骤(3)中所述乳浊液采用离心式喷雾干燥仪进行干燥，得到奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊；所述离心式喷雾干燥仪的雾化器频率为25Hz-50Hz；采用离心式喷雾干燥仪和雾化器频率为25Hz-50Hz所制备的奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊颗粒均匀，收率高，现有技术中，如罗超杰等人在“微胶囊化斑蝥黄微粒喷雾干燥条件的研究”(中国食品添加剂，2016年第12期，127-132)中提到的，雾化器频率越小，越容易粘塔或潮粉现象，会造成产品收率低，但可能是由于组分及其含量的不同，本发明与现有技术的理论截然相反，在雾化器频率较小的25Hz-35Hz，所得到的微囊非常均匀，而在50Hz以上得到的微囊反而越粘连。在一些优选的实施例中，所述离心式喷雾干燥仪的雾化器频率为25Hz-35Hz，所得微囊收率高，颗粒均匀，干燥充分且不粘连。在一些更优选的实施例中，所述离心式喷雾干燥仪的雾化器频率为35Hz，所得微囊收率更高，颗粒均匀，干燥充分且不粘连。
所述药学上可接受的盐可以为磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、抗坏血酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐或琥珀酸盐。在一些实施例中，所述药学上可接受的盐为磷酸盐。
所述离心式喷雾干燥仪的泵速为20rpm-40rpm，采用此泵速所制备的奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊颗粒均匀，不结团；泵速越大，单位时间内处理的溶剂增加，雾化效果降低，使得产品不会被局部干燥形成半干颗粒发生粘连，但泵速过大会导致干燥不充分，发生成团粘连，收率低。在一些优选的实施例中，所述泵速为25-40rpm。在一些实施例中，所述泵速为25-35rpm。在一些实施例中，所述泵速为25-30rpm。在一些实施例中，所述泵速为30-40rpm。在一些实施例中，所述泵速为35-40rpm。在一些更优选的实施例中，所述泵速为30rpm，采用此泵速所制备的奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊颗粒均匀，不结团，收率高。
所述离心式喷雾干燥仪的风机频率为25Hz-50Hz，采用此范围的风机频率，单位时间内系统供应热源充足，热交换速度快，干燥及时，不容易粘连或成团，且风机动力不大于微囊重力，不会将微囊带离收集器，收率高。在一些实施例中，所述离心式喷雾干燥仪的风机频率为30Hz-45Hz。在一些优选的实施例中，所述离心式喷雾干燥仪的风机频率为30Hz-35Hz。在一些更优选的实施例中，所述离心式喷雾干燥仪的风机频率为30Hz，采用此风机频率所制备的奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊颗粒均匀，不结团，且收率高。
所述离心式喷雾干燥仪的进风温度为70℃-110℃，在此范围内，单位时间内热量足以干燥溶剂，不会导致产品粘连出现不规则团块，同时温度适宜，不会因为太高导致大量溶剂蒸发，颗粒收缩变小，进而导致被带离收集器，产率降低等缺点。在一些优选的实施例中，所述离心式喷雾干燥仪的进风温度为90℃-110℃，在此范围内，所制备的微囊颗粒均匀，产率高。在一些更优选的实施例中，所述离心式喷雾干燥仪的进风温度为90℃，采用此进风温度，所得微囊颗粒均匀，产率更高。
所述离心式喷雾干燥仪的出风温度为40℃-70℃，在此范围内，单位时间内热量足以干燥溶剂，不会导致产品粘连出现不规则团块，同时温度适宜，不会因为太高导致大量溶剂蒸发，颗粒收缩变小，进而导致被带离收集器，产率降低等缺点。在一些优选的实施例中，所述离心式喷雾干燥仪的出风温度为45℃-65℃。在一些更优选的实施例中，所述离心式喷雾干燥仪的出风温度为50℃-60℃。在一些最优选的实施例中，所述离心式喷雾干燥仪的出风温度为55℃，采用此进风温度，所得微囊颗粒均匀，产率更高。
以乳浊液的总重计，所述乳浊液的固含量为10.00wt％-25.00wt％，采用此范围的固含量，所得微囊的收率高，大小均匀，粒径尺寸适中。在一些实施例中，所述乳浊液的固含量为12.00wt％-20.00wt％。在一些实施例中，所述乳浊液的固含量为15.00wt％-19.00wt％。在一些优选的实施例中，所述乳浊液的固含量为17.00wt％-19.00wt％，采用此范围的固含量，所得微囊产率较高。在一些更优选的实施例中，所述乳浊液的固含量为18.55wt％，采用此范围的固含量，所得微囊产率更高。
所述溶剂包括选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中的至少一种。在一些优选的实施例中，所述溶剂为乙酸乙酯，采用乙酸乙酯作为溶剂，有利于囊材在溶剂中的溶解和微囊的形成，乙基纤维素在乙酸乙酯中溶解速度快，且乙基纤维素的乙酸乙酯溶液能与第一溶液形成乳浊液，而不会凝聚成团或相溶为一相。
所述囊材包括选自乙基纤维素、尤特奇L100-55、HPMCAS-L、HPMCP HP-55、PLGA和明胶中的至少一种。在一些优选的实施例中，所述囊材为乙基纤维素，采用乙基纤维素作为囊材所制备得到的微囊收率高，掩味性好，尤其是杂质稳定性好。
所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:0.5-1.0:2.0，采用此重量比范围，所得微囊收率高，均大于80％。在一些实施例中，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:0.6-1.0:2.0。在一些实施例中，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:0.6-1.0:1.0。在一些实施例中，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:1.0-1.0:2.0，在此重量比范围内，奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材能形成微囊，掩味性好。在一些实施例中，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:1.0-1.0:1.5。在一些实施例中，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:1.5-1.0:2.0。在一些优选的实施例中，所磷酸述奥司他韦与囊材的重量比为1.0:0.8-1.0:1.2。在一些更优选的实施例中，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:0.9-1.0:1.1。在一些更优选的实施例中，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:1.0，采用此重量比，所得微囊收率高、掩味性好，溶出高。
所述致孔剂包括选自聚乙二醇4000、聚乙二醇2000、聚乙二醇1000、聚乙二醇800和聚乙二醇400中的至少一种，采用此致孔剂所制备的微囊溶出速度快，在5分钟内溶出均能高于79％。在一些实施例中，所述致孔剂为聚乙二醇1000或甘露醇，采用聚乙二醇1000或甘露醇作为致孔剂制备的微囊溶出速度快，掩味性好。在一些实施例中，所述致孔剂为聚乙二醇1000，采用聚乙二醇1000作为致孔剂制备的微囊掩味性好，溶出速度快，收率高。
以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为0.25wt％-10.00wt％。在一些实施例中，以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为0.25wt％-2.00wt％，采用此含量范围的致孔剂所制备的微囊掩味性好，收率高。在一些实施例中，以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为2.00wt％-4.00wt％，采用此含量范围的致孔剂所制备的微囊溶出速度快。在一些实施例中，以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为4.00wt％-6.00wt％，采用此含量范围的致孔剂所制备的微囊溶出速度快。在一些实施例中，以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为6.00wt％-8.00wt％，采用此含量范围的致孔剂所制备的微囊溶出速度快。在一些实施例中，以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为8.00wt％-10.00wt％，采用此含量范围的致孔剂所制备的微囊溶出速度快。在一些优选的实施例中，以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为1.80wt％-2.20wt％，采用此含量的致孔剂所制备的微囊溶出速度快、掩味性好。
根据本发明的一些实施例，一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将奥司他韦或其药学上可接受的盐溶于水中，得第一溶液；
(2)将囊材和致孔剂溶于溶剂中，得第二溶液；
(3)将第一溶液和第二溶液混合，得到乳浊液；
(4)将步骤(3)中所述乳浊液采用离心式喷雾干燥仪进行干燥，得到奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊；所述离心式喷雾干燥仪的泵速为30rpm。
根据本发明的一些实施例，一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将奥司他韦或其药学上可接受的盐溶于水中，得第一溶液；
(2)将囊材和致孔剂溶于溶剂中，得第二溶液；
(3)将第一溶液和第二溶液混合，得到乳浊液；
(4)将步骤(3)中所述乳浊液采用离心式喷雾干燥仪进行干燥，得到奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊；所述离心式喷雾干燥仪的泵速为30rpm；所述离心式喷雾干燥仪的风机频率为35Hz。
根据本发明的一些实施例，一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将奥司他韦或其药学上可接受的盐溶于水中，得第一溶液；
(2)将囊材和致孔剂溶于溶剂中，得第二溶液；
(3)将第一溶液和第二溶液混合，得到乳浊液；
(4)将步骤(3)中所述乳浊液采用离心式喷雾干燥仪进行干燥，得到奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊；所述离心式喷雾干燥仪的泵速为30rpm；所述离心式喷雾干燥仪的风机频率为35Hz；所述离心式喷雾干燥仪的进风温度为90℃；所述离心式喷雾干燥仪的出风温度为55℃。
根据本发明的一些优选的实施例，一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将奥司他韦或其药学上可接受的盐溶于水中，得第一溶液；
(2)将囊材和致孔剂溶于溶剂中，得第二溶液；
(3)将第一溶液和第二溶液混合，得到乳浊液；
(4)将步骤(3)中所述乳浊液采用离心式喷雾干燥仪进行干燥，得到奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊；所述离心式喷雾干燥仪的泵速为30rpm；所述离心式喷雾干燥仪的风机频率为35Hz；所述离心式喷雾干燥仪的进风温度为90℃；所述离心式喷雾干燥仪的出风温度为55℃；以乳浊液的总重计，所述乳浊液的固含量为17.00wt％-19.00wt％；所述溶剂为乙酸乙酯；采用此方法制备的微囊颗粒均匀，产率更高，稳定性好。
根据本发明的一些优选的实施例，一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将奥司他韦或其药学上可接受的盐溶于水中，得第一溶液；
(2)将囊材和致孔剂溶于溶剂中，得第二溶液；
(3)将第一溶液和第二溶液混合，得到乳浊液；
(4)将步骤(3)中所述乳浊液采用离心式喷雾干燥仪进行干燥，得到奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊；所述离心式喷雾干燥仪的泵速为30rpm；所述囊材包括选自乙基纤维素，采用此方式制备的奥司他韦微囊颗粒均匀，收率高，掩味性好，杂质稳定性好。
根据本发明的一些优选的实施例，一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将奥司他韦或其药学上可接受的盐溶于水中，得第一溶液；
(2)将囊材和致孔剂溶于溶剂中，得第二溶液；
(3)将第一溶液和第二溶液混合，得到乳浊液；
(4)将步骤(3)中所述乳浊液采用离心式喷雾干燥仪进行干燥，得到奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊；所述离心式喷雾干燥仪的泵速为30rpm；所述致孔剂为聚乙二醇1000，采用此方式制备的奥司他韦微囊颗粒均匀，收率高，掩味性好，杂质稳定性好。
根据本发明的一些优选的实施例，一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将奥司他韦或其药学上可接受的盐溶于水中，得第一溶液；
(2)将囊材和致孔剂溶于溶剂中，得第二溶液；
(3)将第一溶液和第二溶液混合，得到乳浊液；
(4)将步骤(3)中所述乳浊液采用离心式喷雾干燥仪进行干燥，得到奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊；所述离心式喷雾干燥仪的泵速为30rpm；所述囊材为乙基纤维素；所述致孔剂为聚乙二醇1000；所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:1.0，以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为1.80wt％-2.20wt％，采用此方式制备的奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊，颗粒均匀，溶出速度快，掩味性好，收率高，杂质稳定性好。
根据本发明的一些优选的实施例，一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将奥司他韦或其药学上可接受的盐溶于水中，得第一溶液；
(2)将囊材和致孔剂溶于溶剂中，得第二溶液；
(3)将第一溶液和第二溶液混合，得到乳浊液；
(4)将步骤(3)中所述乳浊液采用离心式喷雾干燥仪进行干燥，得到奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊；所述离心式喷雾干燥仪的泵速为30rpm；所述离心式喷雾干燥仪的风机频率为35Hz；所述离心式喷雾干燥仪的进风温度为90℃；所述离心式喷雾干燥仪的出风温度为55℃；以乳浊液的总重计，所述乳浊液的固含量为17.00wt％-19.00wt％；所述溶剂为乙酸乙酯；所述囊材为乙基纤维素；所述致孔剂为聚乙二醇1000；所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:1.0，以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为1.80wt％-2.20wt％，采用此方式制备的奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊，颗粒均匀，溶出速度快，掩味性好，收率高，杂质稳定性好。
第二方面，本发明提供一种根据第一方面所述制备方法所制备的奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊；所述奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊掩味性好，释放速度快，稳定性好，解决奥司他韦微囊的掩味性差、释放速度慢、稳定性差等问题。
第三方面，本发明提供一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊。
一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊，其包括：奥司他韦或其药学上可接受的盐、囊材和致孔剂。
所述囊材包括选自乙基纤维素、尤特奇L100-55、HPMCAS-L、HPMCP HP-55、PLGA和明胶中的至少一种。在一些优选的实施例中，所述囊材为乙基纤维素，采用乙基纤维素作为囊材所制备得到的微囊收率高，掩味性好，尤其是杂质稳定性好。
所述致孔剂包括选自聚乙二醇4000、聚乙二醇2000、聚乙二醇1000、聚乙二醇800和聚乙二醇400中的至少一种，采用此致孔剂所制备的微囊溶出速度快，在5分钟内溶出均能高于79％。在一些实施例中，所述致孔剂为聚乙二醇1000或甘露醇，采用聚乙二醇1000或甘露醇作为致孔剂制备的微囊溶出速度快，掩味性好。在一些实施例中，所述致孔剂为聚乙二醇1000。采用聚乙二醇1000作为致孔剂制备的微囊掩味性好，溶出速度快，收率高。
所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:0.5-1.0:2.0。采用此重量比范围，所得微囊收率高，均大于80％。在一些实施例中，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:0.6-1.0:2.0。在一些实施例中，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:0.6-1.0:1.0。在一些实施例中，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:1.0-1.0:2.0，在此重量比范围内，奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材能形成微囊，掩味性好。在一些实施例中，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:1.0-1.0:1.5。在一些实施例中，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:1.5-1.0:2.0。在一些优选的实施例中，所磷酸述奥司他韦与囊材的重量比为1.0:0.8-1.0:1.2。在一些更优选的实施例中，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:0.9-1.0:1.1。在一些更优选的实施例中，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:1.0，采用此重量比，所得微囊收率高、掩味性好。
以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为0.25wt％-10.00wt％。在一些实施例中，以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为0.25wt％-2.00wt％，采用此含量范围的致孔剂所制备的微囊掩味性好，收率高。在一些实施例中，以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为2.00wt％-4.00wt％，采用此含量范围的致孔剂所制备的微囊溶出速度快。在一些实施例中，以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为4.00wt％-6.00wt％，采用此含量范围的致孔剂所制备的微囊溶出速度快。在一些实施例中，以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为6.00wt％-8.00wt％，采用此含量范围的致孔剂所制备的微囊溶出速度快。在一些实施例中，以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为8.00wt％-10.00wt％，采用此含量范围的致孔剂所制备的微囊溶出速度快。在一些优选的实施例中，以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为1.80wt％-2.20wt％，采用此含量的致孔剂所制备的微囊溶出速度快、掩味性好。
以微囊的总重计，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐的含量为30wt％-66.5wt％。在一些实施例中，以微囊的总重计，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐的含量为35wt％-60wt％。在一些实施例中，以微囊的总重计，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐的含量为40wt％-55wt％。在一些实施例中，以微囊的总重计，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐的含量为45wt％-55wt％。在一些实施例中，以微囊的总重计，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐的含量为48wt％-52wt％。
在一些实施方式中，一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊，其包括：奥司他韦或其药学上可接受的盐、囊材和致孔剂，所述囊材为乙基纤维素；所述致孔剂为聚乙二醇1000；所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:0.5-1.0:2.0以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为0.25wt％-10.00wt％，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐的含量为30wt％-66.5wt％。
所述药学上可接受的盐可以为磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、抗坏血酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐或琥珀酸盐。在一些实施例中，所述药学上可接受的盐为磷酸盐。
有益效果
相比现有技术，本发明的一个技术方案具有以下至少其中一个有益效果：
(1)采用离心式喷雾干燥仪和雾化器频率为25Hz-50Hz所制备的奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊颗粒均匀，收率高，在雾化器频率较小的25Hz-35Hz，所得到的微囊非常均匀，而在50Hz以上得到的微囊反而越粘连；
(2)进一步的，本发明所述离心式喷雾干燥仪的雾化器频率为25Hz-35Hz，所得微囊收率高，颗粒均匀，干燥充分且不粘连；
(3)更进一步的，所述离心式喷雾干燥仪的雾化器频率为35Hz，所得微囊收率更高，颗粒均匀，干燥充分且不粘连；
(4)本发明公开了离心式喷雾干燥仪的泵速为20-40rpm，采用此泵速所制备的奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊颗粒均匀，不结团。所述泵速优选为25-40rpm，采用此泵速所制备的奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊颗粒均匀，不结团，收率高。所述泵速更优选为30rpm，采用此泵速所制备的奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊颗粒均匀，不结团，收率更高；
(5)离心式喷雾干燥仪的风机频率为25Hz-50Hz，采用此范围的风机频率，单位时间内系统供应热源充足，热交换速度快，干燥及时，不容易粘连或成团，且风机动力不大于微囊重力，不会将微囊带离收集器。所述离心式喷雾干燥仪的风机频率优选为30Hz-35Hz，采用此风机频率所制备的奥司他韦微囊颗粒均匀，不结团，且收率高。所述离心式喷雾干燥仪的风机频率更优选为30Hz，采用此风机频率所制备的奥司他韦微囊颗粒均匀，不结团，且收率更高；
(6)离心式喷雾干燥仪的进风温度为70℃-110℃，在此范围内，单位时间内热量足以干燥溶剂，不会导致产品粘连出现不规则团块，同时温度适宜，不会因为太高导致大量溶剂蒸发，颗粒收缩变小，进而导致被带离收集器，产率降低等缺点。所述离心式喷雾干燥仪的进风温度优选为90℃-110℃，在此范围内，所制备的微囊颗粒均匀，产率高。所述离心式喷雾干燥仪的进风温度更优选为90℃，采用此进风温度，所得微囊颗粒均匀，产率更高；
(7)离心式喷雾干燥仪的出风温度为40℃-70℃，在此范围内，单位时间内热量足以干燥溶剂，不会导致产品粘连出现不规则团块，同时温度适宜，不会因为太高导致大量溶剂蒸发，颗粒收缩变小，进而导致被带离收集器，产率降低等缺点。所述离心式喷雾干燥仪的出风温度优选的为45℃-65℃。所述离心式喷雾干燥仪的出风温度更优选为50℃-60℃。所述离心式喷雾干燥仪的出风温度最优选为55℃，采用此进风温度，所得微囊颗粒均匀，产率更高；
(8)以乳浊液的总重计，所述乳浊液的固含量为10.00wt％-25.00wt％，采用此范围的固含量，所得微囊的收率高，大小均匀，粒径尺寸适中。所述乳浊液的固含量优选为17.00wt％-19.00wt％，采用此范围的固含量，所得微囊产率较高。所述乳浊液的固含量更优选为18.55wt％，采用此范围的固含量，所得微囊产率更高；
(9)离心式喷雾干燥仪的泵速为30rpm，风机频率为35Hz，进风温度为90℃，出风温度为55℃，以乳浊液的总重计，所述乳浊液的固含量为17.00wt％-19.00wt％，使得各工艺参数之间相互协同，所得微囊粒均匀，不结团，且相比不在此范围的工艺参数，收率更高；
(10)本发明所述制备方法中优选乙酸乙酯为溶剂，采用乙酸乙酯作为溶剂，有利于囊材在溶剂中的溶解和微囊的形成，乙基纤维素在乙酸乙酯中溶解速度快，且乙基纤维素的乙酸乙酯溶液能与第一溶液形成乳浊液，而不会凝聚成团或相溶为一相；
(11)本发明优选采用乙基纤维素作为囊材，采用乙基纤维素作为囊材所制备得到的微囊收率高，掩味性好，尤其是杂质稳定性好；
(12)以微囊的总重计，本发明所述制备方法中所述致孔剂的含量为0.25wt％-2.00wt％，采用此含量范围的致孔剂所制备的微囊掩味性好，收率高；所述致孔剂的含量优选为1.80wt％-2.20wt％，采用此含量的致孔剂所制备的微囊溶出速度快、掩味性好；所述致孔剂优选为聚乙二醇1000，采用聚乙二醇1000作为致孔剂制备的微囊掩味性好，溶出速度快，收率高；
(13)本发明的优选处方为采用乙基纤维素为囊材，聚乙二醇1000为致孔剂，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:1.0，以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为1.80wt％-2.20wt％，各处方成分和处方比例之间能相互协同，采用此方式制备的奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊的掩味性、溶出速度、收率、杂质稳定性比采用单独的技术特征及其他替代的技术特征要好，有意料不到的技术效果。
术语说明
术语“苦味值”表示待测样品的电子舌测定结果与原料的电子舌测定结果的百分比值。
术语“固含量”表示所用固体质量与溶剂质量的百分比。
本发明中，Hz表示赫兹；rpm表示转速，即转每分钟；HPMCAS表示醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯；HPMCAS-L表示规格为L型的醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯；HPMCP表示羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；HPMCP HP-55表示型号为HP-55的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；PLGA表示聚乳酸-羟基乙酸共聚物；PEG表示聚乙二醇；mM表示毫摩尔每升；mL表示毫升；mol/L表示摩尔每升；g表示克；pH表示酸碱度；HPLC表示高效液相色谱法；mL/min表示毫升每分钟；min表示分钟；μL表示微升；nm表示纳米。
术语“D90”是指一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90％，例如“D90不大于100μm”表示“不大于100μm的颗粒占90％”。D10指一个样品的累计粒度分布数达到10％时所对应的粒径；D50是指一个样品的累计粒度分布数达到50％时所对应的粒径。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现。例如，“任选地其他药学上可接受的赋形剂”是指其他药学上可接受的赋形剂可以存在或可以不存在。
在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
“药学可接受的”在此处意为：在充分的医学判断范围内，适于与人和低等动物组织接触而不存在不适宜的毒性、刺激性、过敏反应及类似反应、而且具有相当的合理获益/风险比率的物质或化合物。
术语“重量百分比”或“以重量计的百分比”或“wt％”定义为制剂中单个组分的重量除以制剂所有组分的总重量然后乘以100。在某些情况下，若制剂具有外包衣，则总重量之中既可包括也可排除包衣重量。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例以对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
检测方法：
1、粒径检测
仪器：马尔文粒度仪MS2000
操作：选用干法测定粒径，设置气压为2.0bar，进样量为50％，进样/背景时间为10s/10s，然后加入适量供试品进行测样，平行测三次，再取平均值。
2、苦味值检测
检测方法：电子舌检测方法
1)溶液配制
基准液：含30mM氯化钾和0.3mM酒石酸的溶液。
Negative溶液：取500mL水、300mL乙醇和8.3mL盐酸混合，用纯化水定容至1000mL。
Positive溶液：取7.46g氯化钾、500mL水、300乙醇和0.56g氢氧化钾，用纯化水定容至1000mL。
内部液：3.33mol/L的氯化钾溶液和饱和氯化银溶液的混合液。
参比电极浸泡液：3.33mol/L的氯化钾溶液。
空白溶液：将1.49g氯化钾加入2L纯化水中溶清，形成空白溶液。
对照品溶液：取65.7mg磷酸奥司他韦原料，加入100g空白溶液溶清后形成对照品溶液。
供试品溶液：取1片供试品，加入150g空白溶液，崩解后过滤得到供试品溶液。
2)操作
将待测溶液移至检测小杯刻度线处，选用AN0传感器，传感器与参比电极活化24小时。运行设备进行检测。每次测试后分别用Negative溶液和Positive溶液进行清洗。
3、溶出检测方法(桨法)：
1)溶出条件：往溶出杯中加入900ml的pH1.2盐酸溶液，50rpm搅拌速度，恒温37.0℃。
2)溶液配置：
pH1.0盐酸介质：量取约9ml盐酸(AR)，加水稀释至1000ml，混匀，超声脱气15min，即得。
溶出介质：加入纯化水或盐酸溶液调节pH1.0盐酸介质至pH为1.20，即得。
供试品溶液：取相当于磷酸奥司他韦98.53mg粉末，投入预热好的溶出介质中，分别在第2min、5min、10min、15min、20min、30min取样，从溶出杯中取液2mL，以滤膜(津腾PES，0.45um，Φ13mm)过滤，弃去初滤液1mL，取续滤液，用高效液相色谱法检测含量。
对照品溶液制备方法：取磷酸奥司他韦对照品约22mg(相当于奥司他韦16.7mg)，精密称定，至200ml的容量瓶，加入溶出介质150ml，超声使其溶解，冷却至室温后，用溶出介质定容，摇匀即得。平行配制两份。
空白溶液：溶出介质
3)色谱条件
仪器：高效液相色谱仪；
色谱柱：Welch Xtimate C8,4.6*150mm,5μm；或YMC-Triart C8,4.6*150mm,5μm；
流动相：体积比为0.05mol/L pH6.0的磷酸二氢钾缓冲溶液-甲醇-乙腈＝40:40:20；
流速：1.2mL/min；
运行时间：5min；
进样量：10μL；
柱温：50℃；
检测波长：207nm。
4)流动相配备方法
0.05mol/L pH6.0磷酸二氢钾缓冲溶液：称取无水磷酸二氢钾6.8g，加入超纯水1000ml，搅拌使充分溶解，用1mol/L氢氧化钾溶液调pH至6.0，用水系微孔滤膜抽滤，取滤液，即得。
流动相：按体积比为0.05mol/L pH6.0磷酸二氢钾缓冲溶液-甲醇-乙腈＝40:40:20混匀，超声脱气15min，即得。
5)计算公式
按下式计算每个溶出杯中奥司他韦的溶出度(％)：
式中：
Ms：对照品溶液1中主峰对照品的称样量，mg；
Ru：供试品溶液主峰面积；
Rs：对照品溶液1主峰平均峰面积；
Ps：磷酸奥司他韦对照品的含量，％；
Ds：对照品溶液1的稀释倍数；
Du：介质体积，900mL；
S：磷酸奥司他韦微囊粉末的标示量。
实施例1：囊材筛选
微囊处方：如表1所示。
表1：囊材筛选的处方
制备方法：按处方所述投料量，将磷酸奥司他韦溶于水中，得第一溶液；将囊材溶于溶剂中，得第二溶液；将第一溶液和第二溶液混合，得到固含量为18.55％的乳浊液；设定进风90℃，出风55℃，风机频率35Hz，雾化器频率35Hz，泵速30rpm，经喷雾干燥得到磷酸奥司他韦微囊。
检测：取本实施例所制备的磷酸奥司他韦微囊，检测其产率、产品状态、溶出率和苦味值，结果见表2。
表2：囊材筛选的检测结果
根据结果可以看出：
(1)从收率看，以乙基纤维素和HPMCAS-L为载体收率均达90％以上，而尤特奇L100-55的收率低且呈丝状难以收料。
(2)从5min产品溶出看，以乙基纤维素和HPMCAS-L为载体的溶出均达60％以上，而尤特奇L100-55在5min时的溶出只有46.4％。
(3)从掩味效果看，乙基纤维素、尤特奇L100-55为载体的苦味小于40％。
(4)综合收率大于80％，5min溶出大于60％，苦味值小于40％，优选载体为乙基纤维素。
实施例2：溶剂筛选
微囊处方：如表3所示
表3：溶剂筛选的处方
制备方法：同实施例1。
检测：记录制备过程中乙基纤维素的溶解时间，及第一溶液和第二溶液的溶解情况，结果见表4。
表4：囊材筛选的检测结果
根据结果可以看出：
(1)从溶解速度上，乙基纤维素在乙酸乙酯中的溶解速度最快，乙基纤维素溶液与水溶液形成乳浊液不分层，不凝聚成团，故优选乙酸乙酯为溶剂。
实施例3：原料药与囊材比例筛选
微囊处方：如表5所示。
表5：原料药与囊材比例筛选的处方
制备方法：按处方所述投料量，将磷酸奥司他韦溶于水中，得第一溶液；将囊材溶于溶剂中，得第二溶液；将第一溶液和第二溶液混合，得到固含量为18.55％的乳浊液；设定进风90℃，出风75℃，风机频率35Hz，雾化器频率35Hz，泵速30rpm，经喷雾干燥得到磷酸奥司他韦微囊。
检测：取本实施例所制备的磷酸奥司他韦微囊，检测其产率、溶出率和苦味值，结果见表6。
表6：原料药与囊材比例筛选的检测结果
根据结果可以看出：
(1)原料药与载体比例为1：0.5-1：2的情况下，收率均大于80％。
(2)原料药与载体比例为1：1时5min溶出大于60％，原料药与载体比例为1：0.5和1：2在5min溶出均小于50％。原料药与载体1：0.5因载体用量不足，不能形成微囊形态，让大量苦味的原料药暴露，苦味值非常高。
(3)随载体比例增加，苦味值降低，但溶出也会降低，而当原料药与载体比例为1：1时，不仅苦味值较小，产率也高，而且溶出也明显比其他比例高。
(4)综上，优选原料药与载体比例为1：1。
实施例4：制孔剂筛选
微囊处方：如表7所示。
表7：制孔剂筛选的处方
制备方法：按处方所述投料量，将磷酸奥司他韦溶于水中，得第一溶液；将囊材和致孔剂溶于溶剂中，得第二溶液；将第一溶液和第二溶液混合，得到固含量为18.55％的乳浊液；设定进风90℃，出风75℃，风机频率35Hz，雾化器频率35Hz，泵速30rpm，经喷雾干燥得到磷酸奥司他韦微囊。
检测：取本实施例所制备的磷酸奥司他韦微囊，检测其产率、溶出率和苦味值，结果见表8。
表8：制孔剂筛选的检测结果
根据结果可以看出：
(1)以甘露醇为致孔剂收率较低，以PEG 1000为致孔剂收率最高，其次为PEG2000。
(2)以甘露醇和PEG 1000致孔剂时苦味值较低。
(3)四种致孔剂在5min溶出均能超过60％，但以PEG 1000为致孔剂在5min的溶出最高。
(4)选择PEG1000、乳糖或PEG2000为致孔剂可提高产率和溶出，综合考虑高收率及低苦味值，优选PEG 1000为致孔剂。
实施例5：制孔剂用量筛选
微囊处方：见表9。
将磷酸奥司他韦溶于水中，将乙基纤维素、致孔剂溶于乙酸乙酯中，将两种溶液混合形成乳浊液，设定进风90℃，出风75℃，风机频率35Hz，雾化器频率25Hz，泵速30rpm。
表9：制孔剂用量筛选的处方
制备方法：按处方所述投料量，将磷酸奥司他韦溶于水中，得第一溶液；将囊材和致孔剂溶于溶剂中，得第二溶液；将第一溶液和第二溶液混合，得到固含量为18.55％的乳浊液；设定进风90℃，出风75℃，风机频率35Hz，雾化器频率25Hz，泵速30rpm，经喷雾干燥得到磷酸奥司他韦微囊。
检测：取本实施例所制备的磷酸奥司他韦微囊，检测其产率、溶出率和苦味值，结果见表10。
表10：制孔剂用量筛选的检测结果
根据结果可以看出：
(1)在2min时，随致孔剂增加，产品的溶出逐渐增加；当致孔剂达6％-10％时，产品溶出相当。
(2)在5min时，L5-2虽然只有2％的致孔剂，但能迅速溶出，相较2min时溶出增加22％，能达到速释的效果。
(3)随致孔剂的比例增加，苦味值增加，当致孔剂达4％以上时，苦味值大于40％。
(4)综上，为确保前产品在口腔中溶出少以减小苦味，而吞服后不影响溶出，故优选随致孔剂量为2％。
实施例6：温度筛选
微囊处方及制备方法：将80g磷酸奥司他韦溶于80g水中，将80g乙基纤维素、3.2g乙基纤维素溶于800g乙酸乙酯中，将两种溶液混合形成乳浊液，分别按表11设定参数，喷雾干燥得到磷酸奥司他韦微囊，分别计算收率。
表11：温度筛选的设定参数
检测：取本实施例所制备的磷酸奥司他韦微囊，检测其产品状态和产率，结果见表12。
表12：温度筛选的检测结果
根据结果可以看出：
(1)进风在70℃、出风45℃时，单位时间内热量不足以干燥所有溶剂，导致产品粘连出现不规则团块，后续需要粉碎过筛等步骤，影响下游工艺开发，延长工艺步骤。
(2)进风90℃-110℃时，热能增加，干燥效果良好，产品为均匀粉末。温度在110℃时温度较高，产率降低。
(3)在进风90℃、出风55℃时，产品收率最高且产品均匀不结团，故优选进风90℃、出风55℃。
实施例7：风机频率考察
微囊处方及制备方法：将80g磷酸奥司他韦溶于80g水中，将80g乙基纤维素、3.2g乙基纤维素溶于800g乙酸乙酯中，将两种溶液混合形成乳浊液，分别按表13设定参数，喷雾干燥得到磷酸奥司他韦微囊，分别计算收率。。
表13：风机频率考察的设定参数
检测：取本实施例所制备的磷酸奥司他韦微囊，检测其产品状态和产率，结果见表14。
表14：风机频率考察的检测结果
根据结果可以看出：
(1)风机频率在25Hz及以下时，雾化效果不变的情况下，产品容易粘连、成团，后续需要粉碎过筛等步骤，影响下游工艺开发，延长工艺步骤。
(2)当风机频率在45Hz及以上时，产率降低。
(3)综上产品收率及粉末状态，在风机频率为35Hz时，有最高的收率且均匀的产品。
实施例8：雾化器频率考察
微囊处方及制备方法：将80g磷酸奥司他韦溶于80g水中，将80g乙基纤维素、3.2g乙基纤维素溶于800g乙酸乙酯中，将两种溶液混合形成乳浊液，分别按表15设定参数，喷雾干燥得到磷酸奥司他韦微囊，分别计算收率。。
表15：雾化器频率考察的设定参数
检测：取本实施例所制备的磷酸奥司他韦微囊，检测其产品状态和产率，结果见表16。
表16：雾化器频率考察的检测结果
根据结果可以看出：
(1)雾化器频率在25-35Hz时产品均匀无团块；当雾化器频率超过45Hz时，产品开始团聚，后续需要粉碎过筛等步骤，影响下游工艺开发，延长工艺步骤。
(2)雾化器频率增加，雾化效果增加，溶剂越溶液分散成小液滴，形成的液滴半径越小，热交换更迅速。但因所用溶剂为乙酸乙酯与水的形成的乳浊液，两者的沸点、比热容相差比较大。导致部分低沸点的乙酸乙酯先被蒸发，使得颗粒变成半干颗粒粘连成块。相反，在较低雾化器频率的25-35Hz时，雾化效果没有45-50Hz良好，但能使产品干燥充分且不粘连。
(3)在产品均匀不成团的情况下，雾化器为35Hz时产品收率最高。
(4)综上产品形态与收率，雾化器为35Hz时能得到均匀不结团且高收率产品。
实施例9：泵速考察
微囊处方及制备方法：将80g磷酸奥司他韦溶于80g水中，将80g乙基纤维素、3.2g乙基纤维素溶于800g乙酸乙酯中，将两种溶液混合形成乳浊液，分别按表17设定参数，喷雾干燥得到磷酸奥司他韦微囊，分别计算收率。
表17：泵速考察的设定参数
检测：取本实施例所制备的磷酸奥司他韦微囊，检测其产品状态和产率，结果见表18。
表18：泵速考察的检测结果
根据结果可以看出：
(1)泵速在10rpm时产品成团，部分呈条块状，后续需要粉碎过筛等步骤，影响下游工艺开发，延长工艺步骤。
(2)在其他参数固定的情况下，随泵速增加到20-40rpm，单位时间内处理的溶剂增加，雾化效果降低，使得产品不会被局部干燥形成半干颗粒发生粘连。其中泵速30rpm时收率最高，故优选泵速为30rpm。
实施例10：固含量考察
微囊处方及制备方法：将80g磷酸奥司他韦溶于80g水中，将80g乙基纤维素、3.2g乙基纤维素溶于800g乙酸乙酯中，将两种溶液混合形成乳浊液，分别按表19设定参数，喷雾干燥得到磷酸奥司他韦微囊，分别计算收率。。
表19：固含量考察的设定参数
检测：取本实施例所制备的磷酸奥司他韦微囊，检测其产品状态、粒径和产率，结果见表20。
表20：固含量考察的检测结果
根据结果可以看出：
(1)不同固含量下产品为均匀粉末。
(2)随固含量增加，产品粒径逐渐增加。
(3)在相同条件下，过小的粒径易产生静电黏附墙壁上，粒径逐渐增加，静电作用小于重力作用，产品被风机带走导致产品产率下降。当固含量为18.55％时，产品粒径刚好达到风机能带走的最大限度而保留下来，产率增加。固含量继续增加，产品粒径继续加大，产品重力加大，风机动力不足，导致少量产品堆积，产率开始下降。
对比例1：囊材为尤特奇EPO的磷酸奥司他韦微囊
将80g磷酸奥司他韦溶于80g水中，将80g尤特奇EPO、3.2g致孔剂溶于一定量乙酸乙酯中，将两种溶液混合形成乳浊液，设定进风90℃，出风55℃，风机频率35Hz，雾化器频率35Hz，泵速30rpm，固含量为18.55％，喷雾干燥得到处方编号为L12-03的磷酸奥司他韦微囊。
实施例11：稳定性数据
中间条件稳定性：取适量实施例10中按处方编号L10-4所制备得到的磷酸奥司他韦加入顶空瓶中，压盖，于中间条件(30℃，RH65％)放置3个月，分别于0个月，1个月，2个月，3个月检测其杂质增长情况，结果见表21。
影响因素稳定性：取适量实施例10中按处方编号L10-4制备得到的磷酸奥司他韦微囊、对比例1中处方编号为L12-03的磷酸奥司他韦微囊，分别加入顶空瓶中，压盖，分别于室温条件(75％RH，25℃)、高湿条件(92.5％RH，25℃)、40℃高温条件(75％RH，40℃)及60℃高温条件(不控湿度，60℃)放置5天、10天，检测0天及各条件放置5天后的杂质含量，结果见表22-表24。
表21：处方编号为L10-4的磷酸奥司他韦微囊的中间条件杂质稳定性。
表22：影响因素USP杂质A的稳定性
表23：影响因素USP杂质C的稳定性
表24：影响因素总杂的稳定性
备注：本发明所述USP杂质A、USP杂质B、USP杂质C分别表示美国药典USP39-NF34中<磷酸奥司他韦胶囊>(<OSELTAMIVIR PHOSPHATE CAPSULES>)个论中的杂质A(ImpurityA)、杂质B(Impurity B)、杂质C(Impurity C)。
根据结果可以看出：
(1)从3个月的中间条件稳定性结果可以看出，处方编号为L10-4的磷酸奥司他韦微囊稳定性良好。
(2)从影响因素结果可以看出，处方编号为L10-4的磷酸奥司他韦微囊稳定性良好。
(3)从影响因素结果可以看出，处方编号为L10-4的磷酸奥司他韦微囊的稳定性与磷酸奥司他韦的稳定性相似，在室温条件(75％RH，25℃)、高湿条件(92.5％RH，25℃)、40℃高温条件(75％RH，40℃)、60℃高温条件(不控湿度，60℃)放置5天和10天，其USP杂质A、USP杂质C和总杂均无明显变化，说明处方编号为L10-4的磷酸奥司他韦微囊的原辅料相容性好。
(4)从影响因素结果可以看出，采用乙基纤维素的处方编号为L10-4的磷酸奥司他韦微囊的稳定性比采用尤特奇EPO的处方编号为L12-3的磷酸奥司他韦微囊稳定性好。
(5)采用尤特奇EPO的处方编号为L12-3的磷酸奥司他韦微囊的稳定性差，在室温条件(75％RH，25℃)、高湿条件(92.5％RH，25℃)、40℃高温条件(75％RH，40℃)、60℃高温条件(不控湿度，60℃)放置5天和10天，其USP杂质A、USP杂质C和总杂均显著升高。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将奥司他韦或其药学上可接受的盐溶于水中，得第一溶液；
(2)将囊材和致孔剂溶于溶剂中，得第二溶液；
(3)将第一溶液和第二溶液混合，得到乳浊液；
(4)将步骤(3)中所述乳浊液采用离心式喷雾干燥仪进行干燥，得到奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊；所述离心式喷雾干燥仪的雾化器频率为25Hz-50Hz。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述离心式喷雾干燥仪的雾化器频率为25Hz-35Hz；或者所述离心式喷雾干燥仪的雾化器频率为35Hz。
3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，所述离心式喷雾干燥仪的泵速为20rpm-40rpm；和/或所述离心式喷雾干燥仪的风机频率为25Hz-50Hz；和/或所述离心式喷雾干燥仪的进风温度为70℃-110℃；和/或所述离心式喷雾干燥仪的出风温度为40℃-70℃。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，所述离心式喷雾干燥仪的泵速为30rpm；所述离心式喷雾干燥仪的风机频率为35Hz；所述离心式喷雾干燥仪的进风温度为90℃；和所述离心式喷雾干燥仪的出风温度为55℃。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，以乳浊液的总重计，所述乳浊液的固含量为10.00wt％-25.00wt％。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，所述囊材包括选自乙基纤维素、尤特奇L100-55、HPMCAS-L、HPMCP HP-55、PLGA和明胶中的至少一种；优选地，所述囊材为乙基纤维素；和/或
所述溶剂包括选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中的至少一种；或者所述溶剂为乙酸乙酯；和/或
所述致孔剂包括选自聚乙二醇4000、聚乙二醇2000、聚乙二醇1000、聚乙二醇800和聚乙二醇400中的至少一种；优选地，所述致孔剂为聚乙二醇1000。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:0.5-1.0:2.0；和/或
以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为0.25wt％-10.00wt％。
8.一种根据权利要求1-7任一项所述的制备方法所制备的微囊。
9.一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊，其包括：奥司他韦或其药学上可接受的盐、囊材和致孔剂；所述致孔剂包括选自聚乙二醇4000、聚乙二醇2000、聚乙二醇1000、聚乙二醇800和聚乙二醇400中的至少一种；优选地，所述致孔剂为聚乙二醇1000。
10.根据权利要求9所述的微囊，所述囊材包括选自乙基纤维素、尤特奇L100-55、HPMCAS-L、HPMCPHP-55、PLGA和明胶中的至少一种；优选地，所述囊材为乙基纤维素；和/或
所述奥司他韦或其药学上可接受的盐与囊材的重量比为1.0:0.5-1.0:2.0；和/或
以微囊的总重计，所述致孔剂的含量为0.25wt％-10.00wt％；和/或
以微囊的总重计，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐的含量为30wt％-66.5wt％。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011229562 | 2020-11-06 | ||
| CN2020112295625 | 2020-11-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114452265A true CN114452265A (zh) | 2022-05-10 |
Family
ID=81406199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111231750.6A Pending CN114452265A (zh) | 2020-11-06 | 2021-10-22 | 一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114452265A (zh) |
-
2021
- 2021-10-22 CN CN202111231750.6A patent/CN114452265A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5439171B2 (ja) | 噴霧乾燥によるナノ粒子の製造方法 | |
| JP2003518038A (ja) | 流動床噴霧乾燥によるナノ粒子製造方法 | |
| US9833436B2 (en) | Method of preparing drug agglomerate | |
| CN102805733A (zh) | 颗粒制剂及其制造方法 | |
| WO2021043227A1 (zh) | 用于口腔掩味的含氢溴酸沃替西汀的包衣颗粒、固体分散体和制剂 | |
| KR20010082250A (ko) | 약물을 함유하는 구형 미립자의 제조 방법 | |
| US20170281586A1 (en) | Solid molecular dispersion of fesoterodine hydrogen fumarate and polymeric binder | |
| CN112121027B (zh) | 磷酸奥司他韦包衣颗粒的药物组合物、用途及制备方法 | |
| WO2021184639A1 (zh) | 一种小儿消积止咳微囊制剂及其制备方法 | |
| CN107303278A (zh) | 一种hc‑1119固体分散体及其制备方法 | |
| BR112014023278B1 (pt) | Método para produção de microcápsulas de alginato de cálcio entéricas e composição farmacêutica em multipartícula oral | |
| CN110151735A (zh) | 一种阿戈美拉汀透皮贴剂及其制备方法 | |
| CN113171344A (zh) | 一种托伐普坦口服制剂及其制备方法 | |
| CN114452265A (zh) | 一种奥司他韦或其药学上可接受的盐的微囊及其制备方法 | |
| CN106109408A (zh) | 托吡酯缓释混悬口服液及其制备方法 | |
| CN105919943A (zh) | 一种盐酸可乐定控释颗粒及其制备方法 | |
| CN106924262A (zh) | 一种无定型托法替尼枸橼酸盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法 | |
| EP3622948A1 (en) | Multilayered formulations with dual release rate of one or more active principles | |
| JP4754485B2 (ja) | 共沈活性物質含有粒子 | |
| CN114159391B (zh) | 重酒石酸卡巴拉汀干混悬剂及其制备方法 | |
| CN111440086A (zh) | 曲尼司特的盐 | |
| WO2024027794A1 (zh) | 一种掩味微球及其制备工艺和应用 | |
| KR101238042B1 (ko) | 표면 부착 방식을 이용한 실리마린 고체 분산체 조성물 | |
| WO2009000146A1 (fr) | Dispersion solide d'acide succinique (5-androstène-17-un-3bêta-ol)diester, son procédé de production et son procédé d'utilisation | |
| CN114129533A (zh) | 一种奥利司他胶囊及其制备工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province Applicant after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province Applicant before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd. |
|
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |