CN113171344A - 一种托伐普坦口服制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种托伐普坦口服制剂及其制备方法，首先将托伐普坦原料药分散在载体‑羟丙纤维素和有机溶剂中；将托伐普坦原料药分散在载体‑羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和有机溶剂中，分别采用防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机进行喷雾干燥，严格控制喷雾干燥过程中的工艺参数，再减压干燥制成两种托伐普坦固体分散体：水溶性固体分散体和肠溶性固体分散体，两种固体分散体再与辅料制备成托伐普坦口服制剂，速释固体分散体在胃中溶解，肠溶性固体分散体在肠道中溶解，减少了因局部浓度过高、过饱和而析出的情况，能更好的保证药品的生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种托伐普坦口服制剂及其制备方法。
背景技术
托伐普坦(Tolvaptan)，化学名称为N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂
-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，结构式如下：
托伐普坦为白色结晶或结晶性粉末，略微溶于甲醇或乙醇(99.5)，几乎不溶于水，属于BCS IV类药物，具有低溶解低渗透性质，需改善其理化性质，提高其溶解性和渗透性，达到提高溶出和生物利用度的效果。
固体分散体是指药物以分子、无定型态等高度分散在一种水溶性材料、难溶或肠溶性材料中而形成的一种分散体系。水溶性材料制备的速释型固体分散体可以大大改善难溶性药物的溶出，制备成速效制剂，从而提高药物的生物利用度。采用肠溶性载体制备成固体分散体，则可以控制药物在肠中释放。
交联聚乙烯吡咯烷酮、高取代羟丙纤维素皆水溶性载体，制成速释固体分散体，在胃肠道溶解后会因局部浓度过高、过饱和而析出，导致溶出度降低，从而影响生物利用度。
中国专利CN101686941A公开包含苯并氮杂
的药物固体制剂及其生产方法，在实施例中提及分散体制备工艺，采用载体为羟丙纤维素，羟丙纤维素为水溶性的载体，制备成速释型固体分散体，速释型的固体分散体在胃肠道溶解后会因局部浓度过高、过饱和而析出，从而影响生物利用度。
在江苏恒瑞在其专利CN 102470178A中，将托伐普坦与交联聚乙烯吡咯烷酮和其他水溶性载体溶解于有机试剂中通过喷雾干燥制备的托伐普坦固体分散体。交联聚乙烯吡咯烷酮为水溶性载体，制成速释固体分散体，在胃肠道溶解后会因局部浓度过高、过饱和而析出，导致溶出度降低，从而影响生物利用度
在四川百利在其专利CN 102366412 B中，将托伐普坦和高取代羟丙纤维素粉碎后溶解于有机试剂中喷雾干燥制备固体分散体，与其他辅料经一定工序制备片剂。高取代羟丙纤维素为水溶性载体，制成速释固体分散体，在胃肠道溶解后会因局部浓度过高、过饱和而析出，导致溶出度降低，从而影响生物利用度。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种托伐普坦口服制剂。
本发明的另一目的是提供一种上述托伐普坦口服制剂的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种托伐普坦口服制剂，它是由托伐普坦水溶性固体分散体、托伐普坦肠溶性固体分散体和以下辅料制成，所述托伐普坦口服制剂主要由以下重量份的组分制成：托伐普坦水溶性固体分散体30～50份，托伐普坦肠溶性固体分散体30～50份，乳糖140份，淀粉40份，微晶纤维素40份，羟丙纤维素14份，低取代羟丙纤维素20份，硬脂酸镁4份。
托伐普坦水溶性固体分散体由托伐普坦原料药、羟丙纤维素和有机溶剂制成，它包括如下步骤：将托伐普坦原料药、羟丙纤维素和有机溶剂混合均匀后，泵入防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机中进行喷雾干燥，得到喷雾粉后过20～60目筛网，再进行减压干燥，得到托伐普坦肠溶性固体分散体。
在一种优选方案中，所述托伐普坦口服制剂主要由以下重量份的组分制成：托伐普坦水溶性固体分散体30份，托伐普坦肠溶性固体分散体50份，乳糖140份，淀粉40份，微晶纤维素40份，羟丙纤维素14份，低取代羟丙纤维素20份，硬脂酸镁4份。
在一种优选方案中，本发明提及的托伐普坦口服制剂主要由以下重量份的组分制成：托伐普坦水溶性固体分散体45份，托伐普坦肠溶性固体分散体45份，乳糖140份，淀粉40份，微晶纤维素40份，羟丙纤维素14份，低取代羟丙纤维素20份，硬脂酸镁4份。
在一种优选方案中，本发明提及的托伐普坦口服制剂主要由以下重量份的组分制成：托伐普坦水溶性固体分散体30份，托伐普坦肠溶性固体分散体50份，乳糖140份，淀粉40份，微晶纤维素40份，羟丙纤维素14份，低取代羟丙纤维素20份，硬脂酸镁4份。
在一种优选方案中，本发明提及的托伐普坦口服制剂主要由以下重量份的组分制成：托伐普坦水溶性固体分散体50份，托伐普坦肠溶性固体分散体30份，乳糖140份，淀粉40份，微晶纤维素40份，羟丙纤维素14份，低取代羟丙纤维素20份，硬脂酸镁4份。
托伐普坦肠溶性固体分散体由托伐普坦原料药、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和有机溶剂制成，它包括如下步骤：将托伐普坦原料药、羟丙纤维素邻苯二甲酸酯和有机溶剂混合均匀后，泵入防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机中进行喷雾干燥，得到喷雾粉后过20～60目筛网，再进行减压干燥，得到托伐普坦肠溶性固体分散体。
其中：托伐普坦原料药与羟丙纤维素的重量比为1:0.1-5；托伐普坦原料药与羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的重量比为1:0.1-5。
喷雾干燥时，进风温度为85℃-180℃；出峰温度低于进风温度30-60℃；雾化盘转速7500-40000rpm；供液速度为1-20kg/h。
减压干燥时，温度为40℃-70℃；时间为4-48h。
本发明将托伐普坦原料药分别分散在载体-羟丙纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和有机溶剂中，搅拌均匀后，通过喷雾干燥去除有机试剂，过筛处理后，再减压干燥制成托伐普坦水溶性固体分散体和托伐普坦肠溶性固体分散体。
在一种优选方案中，在制备托伐普坦水溶性固体分散体时，托伐普坦原料药与羟丙纤维素的重量比为1:0.2-1。例如，可以但不局限于1:0.2、1:0.25、1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.55、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9或1:1.0。在不影响本发明效果的情况下，托伐普坦原料药与羟丙纤维素的重量比可以在上述范围内任意选择，例如，托伐普坦原料药与羟丙纤维素的重量比为1:1:0.5-1，进一步优选为1:0.5。
在一种优选方案中，在制备托伐普坦肠溶性固体分散体时，托伐普坦原料药与羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的重量比为1:0.2-2。例如，可以但不局限于1:0.2、1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.55、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:0.95、1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.5或1:2。在不影响本发明效果的情况下，托伐普坦原料药与羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的重量比可以在上述范围内任意选择，例如，托伐普坦原料药与羟丙纤维素的重量比为1:1:0.5-1，进一步优选为1:1。
在一种优选方案中，在制备托伐普坦水溶性固体分散体时，托伐普坦与羟丙纤维素在有机试剂中时，固含量为4％-15％。在制备托伐普坦肠溶性固体分散体时，托伐普坦与羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯溶解在有机试剂中时，固含量为4％-15％。
对于本发明而言，优选地，托伐普坦与载体羟丙纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯在有机溶剂中有较高的溶解度，且有机溶剂挥发性较好，利于去除，可回收，满足环保安全要求。有机溶剂可以但不局限于甲醇、乙醇、二氯甲烷或丙酮中的一种或几种。例如，乙醇和二氯甲烷。在一种优选方案中，在制备托伐普坦水溶性固体分散体时，托伐普坦与载体羟丙纤维素分散于乙醇和二氯甲烷的混合溶剂中时，乙醇和二氯甲烷的重量比为1:0.5-1:10，在不影响本发明效果的情况下，可以优选为1:2-1:8，进一步优选为1:3～4。例如，乙醇和二氯甲烷的重量比可以但不局限于1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7.5、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9或1:10。
在制备托伐普坦肠溶性固体分散体时，乙醇和二氯甲烷的重量比为1:0.5-1:10，优选为1:1.5-1:5，更优选为1:1.5～3。例如，乙醇和二氯甲烷的重量比可以但不局限于1:0.5、1:1、1:1.5、1:1.8、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.5、1:3.0、1:3.1、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7.5、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9或1:10。
对于本发明而言，在制备托伐普坦水溶性固体分散体或托伐普坦肠溶性固体分散体时，喷雾干燥过程中，为了控制喷雾粉的粒径，需要选择特定的喷雾干燥机，例如，本申请采用的防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机，并严格控制喷雾干燥过程中的工艺参数，例如，进风温度、雾化盘转速或者进气压力、供液速度等参数条件均对本发明制备的托伐普坦固体分散体的性能产生影响。
进一步地，采用防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机进行喷雾干燥时，进风温度为90℃-150℃；雾化盘转速30000-40000rpm；供液速度为5-10kg/h。
在一种优选方案中，在制备托伐普坦水溶性固体分散体或托伐普坦肠溶性固体分散体时，喷雾干燥后得到的喷雾粉过40目筛网。为了取得更好的效果，过筛后的喷雾粉的粒径控制D90为1-100μm，优选为10-80μm。喷雾粉的粒径采用激光粒度仪进行测定。
在一种优选方案中，在制备托伐普坦水溶性固体分散体或托伐普坦肠溶性固体分散体时，过筛后的喷雾粉减压干燥时，控制有机溶剂(例如，乙醇和二氯甲烷)的残留量低于0.5％；优选低于0.1％。
本发明还提及托伐普坦口服制剂的制备方法，它包括以下步骤：将托伐普坦水溶性固体分散体、托伐普坦肠溶性固体分散体和辅料制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂，即得托伐普坦口服制剂。
本发明提及的辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。其中，填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素；崩解剂为低取代羟丙纤维素；粘合剂为羟丙纤维素，润滑剂为硬脂酸镁。
在一种优选方案中，托伐普坦口服制剂制成片剂时，它包括以下步骤：将托伐普坦水溶性固体分散体、托伐普坦肠溶性固体分散体、乳糖、淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素和低取代羟丙纤维素混合均匀后，加入纯化水制粒，干燥后10-30目整粒，再加入硬脂酸镁混合均匀后，压片。
目前公开的托伐普坦专利中，制备托伐普坦制剂时选择的分散体均为速释型的固体分散体，未见肠溶性固体分散体，更未见到速释型与肠溶性两种固体分散体制备成口服制剂的专利。现有技术中速释型的水溶性固体分散体在胃肠道溶解后可能会因局部浓度过高、过饱和而析出，进而影响生理利用度。
本发明以速释型的水溶性固体分散体、肠溶性固体分散体两种固体分散体，和辅料制备成口服制剂，例如，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂，速释型的水溶性固体分散体在胃中溶解，提供初始治疗浓度进入肠道被迅速吸收利用；肠溶性固体分散体在肠道中缓慢溶解，控制药物在肠中释放，提供平稳血药浓度，并减少了因局部浓度过高而析出的可能性，药品的生物利用度会得到更好的保证。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明将托伐普坦原料药分散在载体-羟丙纤维素和有机溶剂中，采用防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机进行喷雾干燥，再减压干燥制成水溶性固体分散体；托伐普坦原料药分散在羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和有机溶剂中，采用防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机进行喷雾干燥，再减压干燥制成肠溶性固体分散体。在喷雾干燥的过程中，严格控制喷雾干燥过程中的工艺参数，制成的托伐普坦水溶性固体分散体和托伐普坦肠溶性固体分散体再与辅料制备成托伐普坦口服制剂，速释固体分散体在胃中溶解，肠溶性固体分散体在肠道中溶解，减少了因局部浓度过高、过饱和而析出的情况，更好的保证了药品的生物利用度。
附图说明
图1为托伐普坦原料药的X-衍射图谱；
图2为实施例1制成的托伐普坦水溶性固体分散体的X-衍射图谱；
图3为实施例2制成的托伐普坦肠溶性固体分散体的X-衍射图谱。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的托伐普坦口服制剂作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
称取托伐普坦原料药100g、羟丙纤维素50g，加入到350g无水乙醇和1150g二氯甲烷混合溶剂中，搅拌使溶解。使用防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机进行喷雾干燥，设置进风温度100℃；雾化盘转速30000rpm，供液速度为5kg/h，出风温度40-70℃，将混合溶液用蠕动泵泵入喷雾干燥机内，在40℃减压干燥12h，除去有机试剂，过40目筛网，得水溶性固体分散体。
实施例2：
称取托伐普坦原料药100g、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯100g，加入到900g无水乙醇和1650g二氯甲烷混合溶剂中，搅拌使溶解。使用防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机进行喷雾干燥，设置进风温度100℃；雾化盘转速30000rpm，供液速度为5kg/h，出风温度40-70℃，将混合溶液用蠕动泵泵入喷雾干燥机内，在40℃减压干燥12h，除去有机试剂，过40目筛网，得肠溶性固体分散体。
实施例3：
称取托伐普坦原料药100g、羟丙纤维素50g，加入到700g无水乙醇和2300g二氯甲烷混合溶剂中，搅拌使溶解。使用防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机进行喷雾干燥，设置进风温度140℃；雾化盘转速30000rpm，供液速度为10kg/h，出风温度80-110℃，将混合溶液用蠕动泵泵入喷雾干燥机内，在40℃减压干燥12h，除去有机试剂，过40目筛网，得水溶性固体分散体。
实施例4：
称取托伐普坦原料药100g、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯100g，加入到900g无水乙醇和2800g二氯甲烷混合溶剂中，搅拌使溶解。使用防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机进行喷雾干燥，设置进风温度140℃；雾化盘转速30000rpm，供液速度为10kg/h，出风温度80-110℃，将混合溶液用蠕动泵泵入喷雾干燥机内，在40℃减压干燥12h，除去有机试剂，过40目筛网，得肠溶性固体分散体。
实施例5：
称取托伐普坦原料药100g、羟丙纤维素100g，加入到350g无水乙醇和1400g二氯甲烷混合溶剂中，搅拌使溶解。使用防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机进行喷雾干燥，设置进风温度140℃；雾化盘转速30000rpm，供液速度为10kg/h，出风温度80-110℃，将混合溶液用蠕动泵泵入喷雾干燥机内，在40℃减压干燥12h，除去有机试剂，过40目筛网，得水溶性固体分散体。
实施例6：
称取托伐普坦原料药100g、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯50g，加入到450g无水乙醇和950g二氯甲烷混合溶剂中，搅拌使溶解。使用防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机进行喷雾干燥，设置进风温度125℃；雾化盘转速40000rpm，供液速度为8kg/h，出风温度65-95℃，将混合溶液用蠕动泵泵入喷雾干燥机内，在40℃减压干燥12h，除去有机试剂，过40目筛网，得肠溶性固体分散体。
本发明将水溶性托伐普坦固体分散体、肠溶性固体分散体和辅料制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂，即得托伐普坦口服制剂，以片剂为例，托伐普坦片剂的配方如下表1所示。
表1实施例7-实施例9的配方
| 组成 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 |
| 托伐普坦水溶性固体分散体 | 30g(实施例1) | 45g(实施例3) | 50g(实施例5) |
| 托伐普坦肠溶性固体分散体 | 50g(实施例2) | 45g(实施例4) | 30g(实施例6) |
| 乳糖 | 140g | 140g | 140g |
| 淀粉 | 40g | 40g | 40g |
| 微晶纤维素 | 40g | 40g | 40g |
| 羟丙纤维素 | 14g | 14g | 14g |
| 低取代羟丙纤维素 | 20g | 20g | 20g |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 4g | 4g | 4g |
实施例7：
托伐普坦片剂制备方法如下：称取实施例1所得的水溶性固体分散体和实施例2所得肠溶性固体分散体(用量30g:50g)、与配方量的乳糖、淀粉、微晶纤维素，羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素混合均匀，加入适量纯化水制粒，20目筛网整粒后流化床或烘箱干燥，再加入配方量的硬脂酸镁，混合均匀后，压片。
实施例8：
托伐普坦片剂制备方法如下：称取实施例3所得的水溶性固体分散体和实施例4所得肠溶性固体分散体(用量45:45g)、与配方量的乳糖、淀粉、微晶纤维素，羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素混合均匀，加入适量纯化水制粒，20目筛网整粒后流化床或烘箱干燥，再加入配方量的硬脂酸镁，混合均匀后，压片。
实施例9：
托伐普坦片剂制备方法如下：称取实施例5所得的水溶性固体分散体和实施例6所得肠溶性固体分散体(用量50g:30g)、与配方量的乳糖、淀粉、微晶纤维素，羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素混合均匀，加入适量纯化水制粒，20目筛网整粒后流化床或烘箱干燥，再加入配方量的硬脂酸镁，混合均匀后，压片。
表2对比例1-对比例3的配方
| 组成 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 |
| 托伐普坦水溶性固体分散体 | 67.5g(实施例1) | 67.5g(实施例3) | 90g(实施例5) |
| 乳糖 | 140g | 140g | 140g |
| 淀粉 | 40g | 40g | 40g |
| 微晶纤维素 | 40g | 40g | 40g |
| 羟丙纤维素 | 14g | 14g | 14g |
| 低取代羟丙纤维素 | 20g | 20g | 20g |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 4g | 4g | 4g |
对比例1：
托伐普坦片剂制备方法如下：称取实施例1所得的水溶性固体分散体67.5g与配方量的乳糖、淀粉、微晶纤维素，羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素混合均匀，加入适量纯化水制粒，20目筛网整粒后流化床或烘箱干燥，再加入配方量的硬脂酸镁，混合均匀后，压片。
对比例2：
托伐普坦片剂制备方法如下：称取实施例3所得的水溶性固体分散体67.5g与配方量的乳糖、淀粉、微晶纤维素，羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素混合均匀，加入适量纯化水制粒，20目筛网整粒后流化床或烘箱干燥，再加入配方量的硬脂酸镁，混合均匀后，压片。
对比例3：
托伐普坦片剂制备方法如下：称取实施例5所得的水溶性固体分散体90g与配方量的乳糖、淀粉、微晶纤维素，羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素混合均匀，加入适量纯化水制粒，20目筛网整粒后流化床或烘箱干燥，再加入配方量的硬脂酸镁，混合均匀后，压片。
取实施例7-9，对比例1-3样品，照溶出度测定法-第二法，第一阶段：以0.1M盐酸+0.1％十二烷基硫酸钠溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别于5/10/15/20/30/45min时取样测定。第二阶段：加入pH6.8磷酸盐缓冲液500ml并用氢氧化溶液调节pH至6.8以续滤液作为供试品溶液，于60/90/120/180/240/300/360分钟取样过滤作为供试液；称取一定量托伐普坦对照品，精密称定，加甲醇适量使溶解，作为对照品溶液。供试品溶液和对照品溶液进液相检测。
表3实施例7-9与对比例1-对比例3的溶出曲线
实施例7-实施例9的采用水溶性固体分散体与肠溶性固体分散体-两种固体分散体制备片剂，样品无析出现象，对比例1-对比例3仅使用水溶性固体分散体制备样品，在45min时因过饱和出现析出，后续随着晶核的生长，溶出逐渐降低。由此现象推断口服仅水溶性固体分散体制备的样品后可能因过饱和而析出，而影响生物利用度，而采用水溶性固体分散体与肠溶性固体分散体-两种固体分散体制备片剂不会因过饱和析出，保证了生物利用度。
本发明采用水溶性与肠溶性载体制备固体分散体，速释型的水溶性固体分散体在胃中溶解，提供初始治疗浓度进入肠道被迅速吸收利用；肠溶性固体分散体在肠道中缓慢溶解，控制药物在肠中释放，提供平稳血药浓度，并减少了因局部浓度过高而析出的可能性，较仅采用水溶性载体制备的固体分散体，药品的生物利用度会得到更好的保证。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种托伐普坦口服制剂，其特征在于，它是由托伐普坦水溶性固体分散体、托伐普坦肠溶性固体分散体和以下辅料制成，所述托伐普坦口服制剂主要由以下重量份的组分制成：托伐普坦水溶性固体分散体30～50份，托伐普坦肠溶性固体分散体30～50份，乳糖140份，淀粉40份，微晶纤维素40份，羟丙纤维素14份，低取代羟丙纤维素20份，硬脂酸镁4份；
所述托伐普坦水溶性固体分散体由托伐普坦原料药、羟丙纤维素和有机溶剂制成，它包括如下步骤：将托伐普坦原料药、羟丙纤维素和有机溶剂混合均匀后，泵入防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机中进行喷雾干燥，得到喷雾粉后过20～60目筛网，再进行减压干燥，得到托伐普坦肠溶性固体分散体；
其中，
所述托伐普坦肠溶性固体分散体由托伐普坦原料药、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和有机溶剂制成，它包括如下步骤：将托伐普坦原料药、羟丙纤维素邻苯二甲酸酯和有机溶剂混合均匀后，泵入防爆型闭式氮气循环喷雾干燥机中进行喷雾干燥，得到喷雾粉后过20～60目筛网，再进行减压干燥，得到托伐普坦肠溶性固体分散体；
其中：托伐普坦原料药与羟丙纤维素的重量比为1:0.1-5；托伐普坦原料药与羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的重量比为1:0.1-5；
喷雾干燥时，进风温度为85℃-180℃，出峰温度低于进风温度30-50℃，雾化盘转速7500-40000rpm，供液速度为1-20kg/h；
减压干燥时，温度为40℃-70℃，干燥时间为4-48h。
2.根据权利要求1所述的托伐普坦口服制剂，其特征在于，
在制备托伐普坦水溶性固体分散体时，托伐普坦原料药与羟丙纤维素的重量比为1:0.2-1；优选为1:0.5-1；更优选为1:0.5；
在制备托伐普坦肠溶性固体分散体时，托伐普坦原料药与羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的重量比为1:0.2-2；优选为1:0.5-1；更优选为1:1。
3.根据权利要求1所述的托伐普坦口服制剂，其特征在于，在制备托伐普坦水溶性固体分散体或托伐普坦肠溶性固体分散体时，所述有机试剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或丙酮中的一种或几种；优选为乙醇和二氯甲烷。
4.根据权利要求3所述的托伐普坦口服制剂，其特征在于，
在制备托伐普坦水溶性固体分散体时，乙醇和二氯甲烷的重量比为1:0.5-1:10，优选为1:2-1:8，更优选为1:3～4；
在制备托伐普坦肠溶性固体分散体时，乙醇和二氯甲烷的重量比为1:0.5-1:10，优选为1:1.5-1:5，更优选为1:1.5～3。
5.根据权利要求1所述的托伐普坦口服制剂，其特征在于，在制备托伐普坦水溶性固体分散体或托伐普坦肠溶性固体分散体时，喷雾粉过40目筛网；过筛后的喷雾粉的粒径为D90为1-100μm，优选为10-80μm。
6.根据权利要求1所述的托伐普坦口服制剂，其特征在于，在制备托伐普坦水溶性固体分散体或托伐普坦肠溶性固体分散体时，喷雾干燥时，进风温度为90℃-150℃；雾化盘转速30000-40000rpm；供液速度为5-10kg/h。
7.根据权利要求1所述的托伐普坦口服制剂，其特征在于，在制备托伐普坦水溶性固体分散体或托伐普坦肠溶性固体分散体时，减压干燥时，控制有机溶剂的残留量低于0.5％；优选低于0.1％。
8.根据权利要求1所述的托伐普坦口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂。
9.权利要求1所述的托伐普坦口服制剂的制备方法，它包括以下步骤：将托伐普坦水溶性固体分散体、托伐普坦肠溶性固体分散体和辅料制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂，即得托伐普坦口服制剂。
10.根据权利要求9所述的托伐普坦口服制剂的制备方法，其特征在于制成片剂时，它包括以下步骤：将托伐普坦水溶性固体分散体、托伐普坦肠溶性固体分散体、乳糖、淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素和低取代羟丙纤维素混合均匀后，加入纯化水制粒，干燥后10-30目整粒，再加入硬脂酸镁混合均匀后，压片。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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