CN117717523A - 一种替米考星肠道定位缓释剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替米考星肠道定位缓释剂及其制备方法，采用Eudragit L100和PVP组成二元载体，用于固体分散体的制备，Eudragit L100可使制得的制剂控制在酸环境下溶出量小于10％，在pH达到6.8(模拟动物肠道内pH环境)的溶出环境中1h的释放超过70％，能靶向达到肠道溶解；本发明制备的替米考星固体分散体载药量高，对于提高其生物利用度、稳定性、方便饮水给药、及时治疗疾病具有重要的临床应用价值，且制备工艺简单，使用的试剂安全可减少对环境的污染；可改善替米考星适口性，又可靶向在动物肠道定位释放，有效解决替米考星的胃刺激性问题。
Description
技术领域
本发明涉及兽药制剂领域，特别是一种替米考星肠道定位缓释剂及其制备方法。
背景技术
替米考星(Tilmicosin，TMS)已广泛应用于临床的大环内酯类畜禽专用抗生素，它是顺反异构体的混合物。主要用于呼吸道疾病和泌乳动物乳房炎的预防和治疗，其原因主要在于替米考星所具有的特殊的抗菌活性和药动学特征替米考星不仅能很好的抑制革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、支原体、螺旋体等的活性，而且对胸膜肺炎放线杆菌和巴氏杆菌的抗菌活性强于泰乐菌素。
目前国内外上市的替米考星剂型仅有替米考星预混剂、注射液等。其毒作用的靶器官是心脏，过快、过大剂量静脉或肌内注射替米考星时，可引起负性心力效应，导致动物死亡，因此市面上多见磷酸盐和其预混剂。磷酸替米考星和预混剂口服后被迅速吸收，但较差的适口性和胃敏感性，导致患病动物的药物摄入量减少，而且这些制剂常需要一日给药数次，既耗时又耗力，而且很可能导致动物出现应激反应。近年来，有研究人员将TMS制成微囊、纳米乳、脂质体等新剂型，掩盖了替米考星的苦味，在一定程度上增加了药物的溶解度。
中国专利申请号CN202011439815.1公开了替米考星粉剂及其制备方法，涉及兽药技术领域。本发明的替米考星粉剂及其制备方法，所述粉剂为微胶囊粉，所述微胶囊是以载药凝胶/替米考星复合物作为囊芯，以羟丙甲纤维素、改性壳聚糖为原料制成囊皮，所述载药凝胶的原料包括丙烯酸树脂、黄原胶、海藻酸钠，所述囊芯中，载药凝胶和替米考星的的质量比为10:(1-1.5)。制备得到的替米考星粉剂见效快，能够平缓、快速的达到有效作用浓度，且具有缓释效果，能够在较长时间内，使得血药浓度能够维持在有效、安全的浓度范围内。
上述制备的替米考星粉剂能够有效的掩盖替米考星的苦味，具有良好的适口性，具有缓释效果；但肠道定位效果不佳，而且存在生产成本较高，步骤繁琐、污染环境等问题。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种替米考星肠道定位缓释剂及其制备方法。
为达到上述目的，本发明是按照以下技术方案实施的：
本发明其中一个技术方案为一种替米考星肠道定位缓释剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、按体积比(1-100):1取聚丙烯酸树脂Eudragit-L100和聚乙烯吡咯烷酮PVP共同置于烧杯中，加入过量的乙醇溶液，50℃水浴加热至肉眼可见澄清，得到二元载体；同时按照质量比1：(1-4)取替米考星TMS和二元载体，将替米考星TMS缓慢加入到二元载体中，边加边搅拌，搅拌至替米考星TMS完全溶解，肉眼可见澄清，继续搅拌30min-2h，得到替米考星TMS与二元载体的混合溶液；
S2、将上述混合溶液移到旋转蒸发仪中，于50℃、转速45r/min条件下蒸发1-1.2h至混合溶液呈粘稠状态或形成干燥粉末层，得半成品；
S3、将半成品倒入经-20℃预冷处理的金属托盘中，然后转移至-20℃的冰箱下固化12-24h，取出后置于45℃温度条件下干燥；干燥完成后，取出粉碎，过80目筛，得到替米考星肠道定位缓释剂。
优选地，所述步骤S1中聚丙烯酸树脂Eudragit-L100和聚乙烯吡咯烷酮PVP的体积比5:1。
优选地，所述步骤S1中替米考星TMS和二元载体的质量比1：2。
优选地，所述乙醇溶液的质量分数为80％。
优选地，所述步骤S1中搅拌时间为2h。
优选地，所述步骤S3中固化时间为12h。
本发明另一个技术方案为一种利用上述方法制备的替米考星肠道定位缓释剂。
与现有技术相比，本发明采用Eudragit L100和PVP组成二元载体，用于固体分散体的制备，Eudragit L100可使制得的制剂控制在酸环境(动物胃中)下溶出量小于10％，在pH达到6.8(模拟动物肠道内pH环境)的溶出环境中1h的释放超过70％，能靶向达到肠道溶解；本发明制备的替米考星固体分散体载药量高，对于提高其生物利用度、稳定性、方便饮水给药、及时治疗疾病具有重要的临床应用价值，且制备工艺简单，使用的试剂安全可减少对环境的污染；可改善替米考星适口性，又可靶向在动物肠道定位释放，有效解决替米考星的胃刺激性问题。
附图说明
图1为不同Eudragit L100和PVP配比的二元载体制备的替米考星肠道定位缓释剂1h内在缓冲液累积溶出曲线。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步的详细说明。此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定发明。
下述实施例所用的原料和试剂除特殊说明外均为市购所得。
首先，分别按体积比1:0、1:1、2:1、5:1、10:1、20:1、50:1、100:1取聚丙烯酸树脂Eudragit-L100和聚乙烯吡咯烷酮PVP共同置于100mL的烧杯中，分别加入200mL80％的乙醇溶液，50℃水浴加热至肉眼可见澄清，分别得到二元载体；同时分别按照质量比1：2取替米考星TMS和二元载体，将替米考星TMS缓慢加入到二元载体中，边加边搅拌，搅拌至替米考星TMS完全溶解，肉眼可见澄清，继续搅拌30min-2h，分别得到替米考星TMS与二元载体的混合溶液；
然后，分别将上述混合溶液移到旋转蒸发仪中，于50℃、转速45r/min条件下蒸发1-1.2h至混合溶液呈粘稠状态或形成干燥粉末层，分别得半成品；
最后，分别将半成品倒入经-20℃预冷处理的金属托盘中，然后转移至-20℃的冰箱下固化24h，取出后置于45℃温度条件下干燥；干燥完成后，取出粉碎，过80目筛，分别得到替米考星肠道定位缓释剂。
体外溶出度测定：按《中华人民共和国兽药典》2015年版一部附录160第二法(桨法)测试药物溶出度：
1、酸中溶出量：分别将上述制备的替米考星肠道定位缓释剂在750mL0.1mol/mL盐酸溶液(模拟胃液pH环境)中(温度37±0.5℃，转速50r/min)运转120min，取样10mL滤过待检。
2、pH6.8缓冲液中的累积溶出度：在750mL 0.1mol/mL盐酸溶液中加入温度为(37±0.5)℃的0.2mol/mL磷酸二钠溶液250mL(必要时用2mol/mL盐酸溶液或2mol/mL氢氧化钠溶液)调节pH至6.8(模拟肠道pH环境)得到pH6.8缓冲液，然后分别将上述制备的替米考星肠道定位缓释剂在pH6.8缓冲液中继续运转60min。于2、5、10、15、20、30、45、60min取样5mL，滤过待检。每次取样后补充相同释放介质5mL。采用高效液相色谱法分别测定峰面积，根据标准曲线的回归方程y＝29395x+38405(r2＝0.9999)(5～300μg/mL)计算出不同时间样品液的浓度，使用公式求算药物的累积溶出百分率，计算累积溶出度，绘制溶出曲线。
Y’＝M1/M0×100％；
M1＝[CnV1+(C1+C2+C3+…+C(n-1)V2]；
注：Y’为第n次实际测定的相对百分溶出度，M1为溶出的总物质量，M0为投入量，Cn为当前取样点介质浓度，V1为介质体积，V2为每次取样量(即5mL)。
2h在酸中溶出度如表1所示，h内在pH6.8缓冲液中累积溶出度结果如表2和图1所示。
表1
表2
由表1、表2和图1可知；Eudragit L100可使制得的替米考星肠道定位缓释剂控制在酸环境下溶出量小于10％，在pH 6.8的溶出环境中释放超过70％，能靶向达到肠道溶解。
后续，选择聚丙烯酸树脂Eudragit-L100和聚乙烯吡咯烷酮PVP的体积比5:1组成的二元载体制备替米考星肠道定位缓释剂，设计了正交试验以确定制备替米考星肠道定位缓释剂的制备条件，正交试验设计因素和水平表如表3所示。
正交试验设计表如表4所示。
表4
将正交试验中的溶出度样品进行10倍稀释，采用高效液相法分别测定峰面积，根据上述回归方程计算样品浓度，求算药物的累积溶出百分率，计算累积溶出度。根据正交试验可知，在酸中溶出量可见A2>A1>A3，B3>B2>B1，C1>C3>C。在缓冲液中累积溶出度可见A2>A1>A3，B3>B1>B2，C1>C2>C3，两个结果均显示最优工艺为A2B3C1，即药载比1：2，搅拌时间2h，固化时间12h。
因此，本实施例通过以下制备过程制备替米考星肠道定位缓释剂：
首先，按体积比5:1取聚丙烯酸树脂Eudragit-L100和聚乙烯吡咯烷酮PVP共同置于100mL的烧杯中，加入200mL80％的乙醇溶液，50℃水浴加热至肉眼可见澄清，得到二元载体；同时按照质量比1：2取替米考星TMS和二元载体，将替米考星TMS缓慢加入到二元载体中，边加边搅拌，搅拌至替米考星TMS完全溶解，肉眼可见澄清，继续搅拌2h，得到替米考星TMS与二元载体的混合溶液；
然后，将上述混合溶液移到旋转蒸发仪中，于50℃、转速45r/min条件下蒸发1h至混合溶液呈粘稠状态或形成干燥粉末层，得半成品；
最后，将半成品倒入经-20℃预冷处理的金属托盘中，然后转移至-20℃的冰箱下固化24h，取出后置于45℃温度条件下干燥；干燥完成后，取出粉碎，过80目筛，得到替米考星肠道定位缓释剂。该替米考星肠道定位缓释剂能靶向达到动物肠道溶解，以达到定位缓释治疗的目的。
本发明的技术方案不限于上述具体实施例的限制，凡是根据本发明的技术方案做出的技术变形，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种替米考星肠道定位缓释剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、按体积比(1-100):1取聚丙烯酸树脂Eudragit-L100和聚乙烯吡咯烷酮PVP共同置于烧杯中，加入过量的乙醇溶液，50℃水浴加热至肉眼可见澄清，得到二元载体；同时按照质量比1：(1-4)取替米考星TMS和二元载体，将替米考星TMS缓慢加入到二元载体中，边加边搅拌，搅拌至替米考星TMS完全溶解，肉眼可见澄清，继续搅拌30min-2h，得到替米考星TMS与二元载体的混合溶液；
S2、将上述混合溶液移到旋转蒸发仪中，于50℃、转速45r/min条件下蒸发1-1.2h至混合溶液呈粘稠状态或形成干燥粉末层，得半成品；
S3、将半成品倒入经-20℃预冷处理的金属托盘中，然后转移至-20℃的冰箱下固化12-24h，取出后置于45℃温度条件下干燥；干燥完成后，取出粉碎，过80目筛，得到替米考星肠道定位缓释剂。
2.根据权利要求1所述的替米考星肠道定位缓释剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中聚丙烯酸树脂Eudragit-L100和聚乙烯吡咯烷酮PVP的体积比5:1。
3.根据权利要求1所述的替米考星肠道定位缓释剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中替米考星TMS和二元载体的质量比1：2。
4.根据权利要求1所述的替米考星肠道定位缓释剂的制备方法，其特征在于，所述乙醇溶液的质量分数为80％。
5.根据权利要求1所述的替米考星肠道定位缓释剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中搅拌时间为2h。
6.根据权利要求1所述的替米考星肠道定位缓释剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中固化时间为12h。
7.一种如权利要求1-6任一所述的方法制备的替米考星肠道定位缓释剂。
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