CN110179768B - 一种硫氰酸红霉素肠溶微丸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种硫氰酸红霉素肠溶微丸，涉及兽医学领域，所述的硫氰酸红霉素微丸由丸芯和包衣液构成，丸芯由以下组分按重量百分比组成：硫氰酸红霉素10％～40％、赋形剂23％～84％、崩解剂1％～5％、粘合剂0％～2％；包衣液增重5％～30％。此外还涉及该硫氰酸红霉素肠溶微丸的制备方法，本发明能掩盖硫氰酸红霉素的苦味，保证制剂在胃酸中不被降解破坏，显著提高药物在动物体内的生物利用度。

Description

一种硫氰酸红霉素肠溶微丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及兽医学领域，特别涉及兽用药物，具体涉及到一种硫氰酸红霉素肠溶微丸及其制备方法。
背景技术
硫氰酸红霉素是目前常用的大环内酯抗生素红霉素的硫氰酸盐，本品为兽药，用于治疗革兰氏阳性菌和支原体的感染，在国外一直被广泛用作“动物生长促进剂”，它与泰乐菌素、盐酸四环素及土霉素并列为我国四大出口兽用抗生素产品。
硫氰酸红霉素的抑菌机理是以一个大环内脂为母核，经羟基以苷键与1～3个分子糖相连，能够抑制细菌蛋白质合成。本品对革兰氏阳性菌的作用与青霉素相似，但其抗菌谱较青霉素广，敏感的革兰氏阳性菌有金黄色葡萄球菌(包括耐青霉素金黄色葡萄球菌)、肺炎球菌、链球菌、炭疽杆菌、猪丹毒杆菌、李斯特菌、腐败梭菌、气肿疽梭菌等。敏感的革兰氏阴性菌有流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌、布鲁氏菌、巴氏杆菌等。此外，硫氰酸红霉素对弯曲杆菌、支原体、衣原体、立克次体及钩端螺旋体也有良好作用。
硫氰酸红霉素在畜禽疾病防治上应用普遍，但目前国家兽药典收载的剂型只有可溶性粉和胶囊(蚕用)。口服给药生物利用度比较低，约为30％～65％，主要原因是硫氰酸红霉素口服后被胃酸破坏降解严重，硫氰酸红霉素在pH5-7范围内比较稳定，在pH3.5的环境下10min内主成分A组分降解率达36.6％。目前针对硫氰酸红霉素的研究，主要集中在增加药物的溶水性方面，主要专利有：注射液、乳剂、明胶微球制剂，例如专利CN103735503B公开了一种硫氰酸红霉素乳剂及其制备方法；专利CN103720645A公开了一种硫氰酸红霉素注射液及其制备方法；专利CN102525946A公开硫氰酸红霉素明胶微球制剂的制备方法。但是目前通过提升硫氰酸红霉素在酸中的稳定性，来提高药物在动物体内的生物利用度的研究并未报道。
因此，本领域急需研究开发一种硫氰酸红霉素肠溶制剂，使药物能够在畜禽肠道中溶解吸收，在胃酸中不释放，从而避免胃酸的破坏作用，提高药物的生物利用度。
发明内容
本发明旨在克服现有技术中的缺陷，提供一种硫氰酸红霉素肠溶微丸及其制备方法，解决硫氰酸红霉素粉口服适口性差的问题，提高动物采食量；并提升了硫氰酸红霉素在酸中的稳定性，提高药物在动物体内的生物利用度，更好的满足现代养殖的需要。
本发明通过以下技术方案实现：
一种硫氰酸红霉素肠溶微丸，所述硫氰酸红霉素肠溶微丸由丸芯和包衣液构成，丸芯的组成及其重量百分比为：硫氰酸红霉素10％～40％、赋形剂23％～84％、崩解剂1％～5％、粘合剂0％～2％；包衣液增重为5％～30％。
所述包衣液配方以重量百分比计由下列成分组成：
肠溶包衣材料10％～50％、
抗黏剂2％～5％、
增塑剂1％～3％、
稀释剂42％～87％。
优选地，所述硫氰酸红霉素肠溶微丸丸芯的组成及其重量百分比为：硫氰酸红霉素10％～30％、赋形剂46％～77％、崩解剂2％～3％、粘合剂1％；包衣液增重为10％～20％。
所述赋形剂组分为乳糖、甘露醇、玉米芯粉、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素中的一种或几种的混合物。
所述崩解剂组分为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙纤维素中的一种或几种的混合物。
所述粘合剂组分为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素或聚维酮中的一种或几种的混合物。
所述肠溶包衣材料组分为虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯中的一种或几种的混合物。
所述增塑剂组分为聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯中的一种或几种的混合物。
所述抗黏剂组分为滑石粉、钛白粉或二氧化硅中的一种或几种的混合物。
所述包衣液的稀释剂组分为乙醇、丙酮或水中的一种或几种的混合物。
作为本发明的另一目的，还提供了上述硫氰酸红霉素肠溶微丸的制备方法，包括以下步骤：
(1)按处方量称取硫氰酸红霉素、赋形剂和崩解剂混合均匀；
(2)按处方量称取粘合剂组分投到纯化水中，剪切15min溶解，制得粘合剂；
(3)将步骤(1)中的粉剂投入槽型混合机机中，与步骤(2)的粘合剂混合制备软材，出料；
(4)将步骤(3)中制好的软材加到球面挤出机及滚圆机中进行挤出、滚圆、40～60℃干燥1-2h，即得硫氰酸红霉素肠溶微丸丸芯；
(5)将干燥好的物料进行筛分，取20和60目之间的物料，待用；
(6)将处方量的抗黏剂和增塑剂投到稀释剂中，搅拌均匀后加入肠溶包衣材料制得包衣液，待用；
(7)将筛分后的微丸丸芯投入到多功能流化床中，以待用包衣液进行包衣、形成包裹于微丸丸芯外侧的包衣层，将流化床的进风温度设定为40～60℃，进风量为80m3/h，物料温度温度到达35℃后喷包衣液，喷液速度设定为5转/min，包衣结束后继续干燥30min出料。即得硫氰酸红霉素肠溶微丸。
有益效果：
1、本发明使用肠溶包衣技术有效遮蔽了硫氰酸红霉素的苦味，解决药物临床使用的适口性问题。
2、提高了微丸在酸中的稳定性，保护红霉素主成分口服后不被胃酸破坏，能够在畜禽肠道中溶解吸收，提升药物在动物体内的生物利用度。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1
表1 10％含量规格处方
原辅料名称 添加量(g)
硫氰酸红霉素 10(折算含量)
低取代羟丙纤维素 2
蔗糖 10
甘露醇加至 85
2％羟丙基纤维素 80
苯二甲酸醋酸纤维素 10
钛白粉 2.0
聚乙二醇400 3.0
丙酮 80
配制工艺
(1)按处方量称取硫氰酸红霉素、低取代羟丙纤维素、蔗糖和甘露醇混合均匀；
(2)按处方量称取1.6g羟丙甲纤维素投到80g纯化水中，剪切15min溶解，制得粘合剂；
(3)将步骤(1)中的粉剂投入槽型混合机机中，与步骤(2)的粘合剂混合制备软材，出料；
(4)将步骤(3)中制好的软材加到球面挤出机45转挤出，滚圆机中600转60秒滚圆，将制备的丸芯于流化床中，60℃干燥1小时；
(5)将干燥好的物料进行筛分，取20和60目之间的物料，待用；
(6)将处方量的钛白粉和聚乙二醇400投到80g丙酮中，搅拌均匀后加入苯二甲酸醋酸纤维素制得包衣液，待用；
(7)将筛分后的物料投入到多功能流化床中，进风温度40℃，进风量80m3/h，物料温度温度到达35℃后喷包衣液，喷液速度5转/min进行包衣，包衣结束后继续干燥30min出料。即得硫氰酸红霉素肠溶微丸。
实施例2
表2 30％含量规格处方
原辅料名称 添加量(g)
硫氰酸红霉素 30(折算含量)
交联聚维酮 2
蔗糖 10
糊精加至 70
1％羟丙甲纤维素 65
羟丙基甲基纤维素酞酸酯 27
二氧化硅 5.0
三乙酸甘油酯 2.0
40％乙醇水溶液 80
配制工艺
(1)按处方量称取硫氰酸红霉素、交联聚维酮、蔗糖和糊精混合均匀；
(2)按处方量称取0.65g羟丙甲纤维素投到65g纯化水中，剪切15min溶解，制得粘合剂；
(3)将步骤(1)中的粉剂投入槽型混合机机中，与步骤(2)的粘合剂混合制备软材，出料；
(4)将步骤(3)中制好的软材加到球面挤出机45转挤出，滚圆机中600转60秒滚圆，将制备的丸芯于流化床中60度1小时干燥；
(5)将干燥好的物料进行筛分，取20和60目之间的物料，待用；
(6)将处方量的二氧化硅和三乙酸甘油酯投到80g纯化水中，搅拌均匀后加入羟丙基甲基纤维素酞酸酯制得包衣液，待用；
(7)将筛分后的物料投入到多功能流化床中，进风温度50℃，进风量80m3/h，物料温度温度到达35℃后喷包衣液，喷液速度5转/min进行包衣，包衣结束后继续干燥30min出料。即得硫氰酸红霉素肠溶微丸。
实施例3
表3 20％含量规格处方
原辅料名称 添加量(g)
硫氰酸红霉素 20(折算含量)
羧甲淀粉钠 2
微晶纤维素 30
淀粉加至 80
1％pvpk30 76
丙烯酸树脂 14
二氧化硅 3.0
枸橼酸三乙酯 3.0
丙酮 70
配制工艺
(1)按处方量称取硫氰酸红霉素、羧甲淀粉钠、微晶纤维素和淀粉混合均匀；
(2)按处方量称取0.76g pvpk30投到76g纯化水中，剪切15min溶解，制得粘合剂；
(3)将步骤(1)中的粉剂投入槽型混合机机中，与步骤(2)的粘合剂混合制备软材，出料；
(4)将步骤(3)中制好的软材加到球面挤出机45转挤出，滚圆机中600转60秒滚圆，将制备的丸芯于流化床中60℃，干燥1小时；
(5)将干燥好的物料进行筛分，取20和60目之间的物料，待用；
(6)将处方量的滑石粉和枸橼酸三乙酯投到70g纯化水中，搅拌均匀后加入丙烯酸树脂树酯制得包衣液，待用；
(7)将筛分后的物料投入到多功能流化床中，进风温度50℃，进风量80m3/h，物料温度温度到达35℃后喷包衣液，喷液速度5转/min进行包衣，包衣结束后继续干燥30min出料。即得硫氰酸红霉素肠溶微丸。
实施例4适口性实验
采用实施例1、2和3硫氰酸红霉素肠溶微丸，与市售普通硫氰酸红霉素粉剂进行比较，测定药物的适口性。试验过程如下：
取40日龄长白猪30头，笼养，自由采食饮水。将长白猪分为5组，每组6头。第一组在饲料中添加实施例1硫氰酸红霉素肠溶微丸；第二组在饲料中添加实施例2硫氰酸红霉素肠溶微丸；第三组在饲料中添加硫氰酸红霉素肠溶微丸；第四组添加普通硫氰酸红霉素粉剂、第五组饲料中不添加任何药物，作为对照。药物添加量为：以红霉素计，每kg体重，猪15mg。五组长白猪同时投放饲料，连续饲喂5天，计算饲料消耗量。试验结果如下表所示：
表3各组组采食量结果
分组 第一组 第二组 第三组 第四组 第五组
平均日采食量/kg 0.83 0.87 0.90 0.61 0.85
试验结果表明：在饲料中添加实施例1、2、3硫氰酸红霉素肠溶微丸，对长白猪的饲料采食量没有任何影响，而市售硫氰酸红霉素粉则会显著降低长白猪的饲料采食量，由此可见，实施例1-3微丸具备良好的掩盖苦味效果，增加动物适口性。
实施例5释放度实验
以37℃的盐酸溶液(9→1000)750ml为溶出介质酸性溶出介质，pH6.8磷酸盐缓冲液900ml为中性释放介质，浆法37℃转速75转，酸中释放2h,缓冲液中45分钟，取样滤过，取续滤液5ml，加硫酸溶液(75→100)5ml，摇匀，放置30分钟，放冷，照紫外分光光度法，在482nm处分别测定吸光度，另取对照品同法处理，计算溶出度。要求酸中释放度不大于标示量的10％，缓冲液中的释放度不低于标识量的70％。
表4硫氰酸红霉素肠溶微丸释放度
名称 酸性条件下溶出度 中性条件下溶出度
实施例1 3.2％ 93.8％
实施例2 2.9％ 94.6％
实施例3 4.5％ 94.7％
实施例6硫氰酸红霉素肠溶微丸在酸中稳定性
取硫氰酸红霉素可溶性粉产品和硫氰酸红霉素肠溶微丸适量，利用高效液相色谱法红霉素A组分检测方法，分别测定两种制剂中红霉素A组分在室温条件下pH2.0盐酸中的降解率及37℃pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放度。硫氰酸红霉素肠溶微丸在37℃pH6.8磷酸盐缓冲液45分钟时，释放度均大于90％以上，硫氰酸红霉素可溶性粉在pH2.0盐酸溶液中，降解严重，60分钟时红霉素A组分降解率达41.3％，肠溶微丸60min时只有1.5％发生降解，说明硫氰酸红霉素肠溶微丸与普通粉剂相比，包衣工艺可以显著提升制剂在酸中稳定性，保护红霉素有效成分避免被胃酸破坏。试验数据见表5。
表5两种制剂在酸中降解率及缓冲液中释放度
Figure BDA0002080097890000081

Claims (1)

1.一种硫氰酸红霉素肠溶微丸，其特征在于，所述硫氰酸红霉素肠溶微丸由丸芯和包衣- 构成；其中按10%含量的硫氰酸红霉素计，硫氰酸红霉素肠溶微丸中各组分及其用量为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
所述硫氰酸红霉素肠溶微丸的制备方法，包括以下步骤：
（1）按处方量称取硫氰酸红霉素、低取代羟丙纤维素、蔗糖和甘露醇混合均匀；
（2）按处方量称取1.6g羟丙基纤维素投到80g纯化水中，剪切15min溶解，制得粘合剂；（3）将步骤（1）中的粉剂投入槽型混合机机中，与步骤（2）的粘合剂混合制备软材，出料；
（4）将步骤（3）中制好的软材加到球面挤出机45转挤出，滚圆机中600转60秒滚圆，将制备的丸芯于流化床中，60℃干燥1小时；
（5）将干燥好的物料进行筛分，取20和60目之间的物料，待用；
（6）将处方量的钛白粉和聚乙二醇400投到80g丙酮中，搅拌均匀后加入苯二甲酸醋酸纤维素制得包衣液，待用；
（7）将筛分后的物料投入到多功能流化床中，进风温度40℃，进风量80m3/h，物料温度温度到达35℃后喷包衣液，喷液速度5转/min进行包衣，包衣结束后继续干燥30min出料，即得硫氰酸红霉素肠溶微丸。
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