CN103622919A - 一种磷酸替米考星肠溶颗粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种磷酸替米考星肠溶颗粒及其制备方法，这种肠溶颗粒包括素颗粒和外包衣，素颗粒占磷酸替米考星肠溶颗粒总体质量的70～80%，外包衣占磷酸替米考星肠溶颗粒总体质量的20～30%，其中素颗粒至少由5～40%的磷酸替米考星、30～55%的微晶纤维素、1～5%的羧甲基淀粉钠、26.9～30%的淀粉、0.1～1%的表面活性剂以及2～4%的粘合剂为原料制备而成，外包衣至少由78.9～90.9%的Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液、2.3～7.9%的柠檬酸三乙酯、6.8～13.2%的滑石粉为原料制备而成，以上均以质量百分比计。该方法在制备的磷酸替米考星素颗粒外层上包被外包衣，使磷酸替米考星肠溶颗粒在畜禽胃中基本不释放，而在禽兽肠道中逐步地、完全地释放，显著地提高了磷酸替米考星的治疗效果。

Description

一种磷酸替米考星肠溶颗粒及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种磷酸替米考星肠溶颗粒及其制备方法，属于兽药技术领域。

背景技术

磷酸替米考星是一种半合成大环类脂类畜禽专用抗生素替米考星的磷酸盐，具有很强的抗菌活性，抗菌谱广，对所有的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体、支原体等均有抑制备用。尤其对胸膜肺炎放线杆菌、巴斯德氏菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、化脓棒状杆菌及畜禽支原体的活性比泰乐菌素更强。该药先后在澳大利亚、巴西、法国、马来西亚、西班牙、美国等国家被批准临床用药，用于治疗牛、山羊、奶牛、猪、鸡等动物的感染性疾病。我国现已批准替米考星类药物用于畜禽的临床治疗，目前主要是通过内服和注射给药，由于注射给药不适于群体给药，因此以内服给药为主。

磷酸替米考星味极苦，如果直接以简单的预混剂方式给药，会造成畜禽的厌食、恶心和呕吐等不良症状，而影响治疗效果。同时磷酸替米考星在动物胃中会被胃酸破坏，而降低磷酸替米考星的治疗效果。

国内大部分磷酸替米考星肠溶颗粒都是通过直接与辅料混合而成，无法掩盖磷酸替米考星的苦味而影响其治疗效果。

发明内容

为了解决上述现有技术存在的问题，本发明提供了一种磷酸替米考星肠溶颗粒及其制备方法，这种磷酸替米考星肠溶颗粒的素颗粒中含有表面活性剂十二烷基硫酸钠或蔗糖酯、粘合剂羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠，十二烷基硫酸钠和蔗糖酯能够提高磷酸替米考星肠溶颗粒的释放度，进一步提高疗效，羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠能提高磷酸替米考星肠溶颗粒的稳定性。该方法在制备的磷酸替米考星素颗粒外层上包被外包衣，外包衣中的固体物含量为30%的Ⅰ号丙烯酸树脂使磷酸替米考星肠溶颗粒在畜禽胃中基本不释放，而在动物肠道中逐步地、完全地释放，从而使磷酸替米考星肠溶颗粒在给药过程中不会造成畜禽的厌食、恶心和呕吐等不良症状，同时避免了磷酸替米考星肠溶颗粒在畜禽胃中被胃酸破坏。因此，这种磷酸替米考星肠溶颗粒不仅显著地提高了磷酸替米考星的治疗效果，而且十分稳定。

实现本发明目的所采取的技术方案为：

一种磷酸替米考星肠溶颗粒，包括素颗粒和外包衣，素颗粒占磷酸替米考星肠溶颗粒总体质量的70%～80%，外包衣占磷酸替米考星肠溶颗粒总体质量的20%～30%，其中素颗粒至少由5%～40%的磷酸替米考星、30%～55%的微晶纤维素、1%～5%的羧甲基淀粉钠、26.9%～30%的淀粉、0.1%～1%的表面活性剂以及2%～4%的粘合剂为原料制备而成，外包衣至少由78.9%～90.9%的Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液、2.3%～7.9%的柠檬酸三乙酯、6.8%～13.2%的滑石粉为原料制备而成，以上均以质量百分比计。

所述磷酸替米考星肠溶颗粒的粒径为30～60目。

所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠或蔗糖酯。

所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠。

所述Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液中固体物的质量百分含量为30%。

本发明还提供了磷酸替米考星肠溶颗粒的制备方法，包括如下步骤：

1）素颗粒的制备：将制备素颗粒的原料中的各组分分别过60～200目的筛进行筛分后，按照制备素颗粒的原料配比称取粒径为60～200目的各组分，将上述各组分混合后加入足量的水，搅拌均匀制得软材，将软材造粒、滚圆、烘干、筛分，即制得素颗粒。

2）包衣液的配制：按照制备外包衣的原料配比称取Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液、柠檬酸三乙酯、滑石粉，将滑石粉加入到纯化水中，Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液、柠檬酸三乙酯和滑石粉三者的总质量为纯化水质量的61.3%～78.6%，再加入柠檬酸三乙酯，搅拌均匀后进行超细粉碎和乳化得到液溶胶，将液溶胶加入到固体物含量为30%的Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液，搅拌均匀后过60～200目的筛，即制得包衣液。

3）素颗粒的包衣：将步骤1）得到的素颗粒置于流化床中，流化床的进风温度为55～65℃条件下对素颗粒进行包衣，包衣完成后继续流化干燥，干燥后进行筛分，得到磷酸替米考星肠溶颗粒。

对上述制备方法进一步的改进，滚圆过程中的转速为400～1000r/min，滚圆时间为5～10min；素颗粒的粒径为30～60目；流化床风机的频率为30～40HZ；蠕动泵转速为200～400r/min。

与现有技术相比，本发明的有益效果与优点在于：

本发明提供的这种磷酸替米考星肠溶颗粒的素颗粒中含有表面活性剂十二烷基硫酸钠或蔗糖酯、粘合剂羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠。磷酸替米考星溶于水，十二烷基硫酸钠和蔗糖酯能够降低磷酸替米考星在水中的表面张力，提高水对素颗粒的润湿性来提高释放度，进一步提高疗效，同时使磷酸替米考星与其他原料混合得非常均匀，使得磷酸替米考星肠溶颗粒产品均一，药效均匀；羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠能螯合微量金属离子，提高产品的稳定性，通过稳定性考察发现这种磷酸替米考星肠溶颗粒非常稳定。外包衣中的固体物含量为30%的Ⅰ号丙烯酸树脂在PH值为2左右的动物胃中不溶解，使磷酸替米考星肠溶颗粒在畜禽胃中的释放度小于3%，从而使磷酸替米考星肠溶颗粒在给药过程中不会造成畜禽的厌食、恶心和呕吐等不良症状，同时避免了磷酸替米考星肠溶颗粒在畜禽胃中被胃酸破坏，固体物含量为30%的Ⅰ号丙烯酸树脂在PH为6.86的动物肠道中溶解，从而使磷酸替米考星肠溶颗粒逐步地直至完全释放，释放度高达91.7%，延长了磷酸替米考星的作用时间，提高了磷酸替米考星的治疗效果。

本发明提供的磷酸替米考星肠溶颗粒的制备方法简单，特别是制备素颗粒的过程比普通制备素颗粒的工艺要简单很多，由于十二烷基硫酸钠或蔗糖酯能够有效降低磷酸替米考星在水中的表面张力，进一步提高磷酸替米考星在水中的溶解度，使磷酸替米考星与其他原料混合得更加均匀，因此，不需要加热或借助其他辅助手段来使磷酸替米考星与其他原料混合均匀，在常温常压下将磷酸替米考星与其他原料一次性混合均匀后即可造粒、滚圆、烘干和筛分，制得素颗粒。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行具体说明。

实施例1

1、素颗粒的制备

1）制备素颗粒原料的质量百分比如下：磷酸替米考星5%、微晶纤维素55%、羧甲基淀粉钠5%、淀粉30%、十二烷基硫酸钠1%以及羟丙基甲基纤维素4%，将上述各组分分别过100目的筛进行筛分后，按照制备素颗粒原料的质量百分比称取粒径为100目的各组分；

2）将所取各组分混合后加入足量的水，搅拌均匀制得软材，将软材用直径为0.6mm孔板的双球面挤出机进行造粒，造粒后置于转速为400r/min的滚圆机进行滚圆10min，滚圆后取出湿圆粒烘干，将烘干后的圆粒进行筛分，取粒径为30目的颗粒即得素颗粒。

2、包衣液的配制

1）按照制备外包衣原料的质量百分比称取78.9%的固体物含量为30%Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液、7.9%的柠檬酸三乙酯以及13.2%的滑石粉；

2）将滑石粉加入到纯化水中，固体物含量为30%的Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液、柠檬酸三乙酯和滑石粉三者的总质量为纯化水质量的61.3%，再加入柠檬酸三乙酯，搅拌均匀后过胶体磨得到液溶胶，将液溶胶加入到固体物含量为30%的Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液中，搅拌均匀后过60目的筛，即得包衣液。

3、素颗粒的包衣

1）将素颗粒置于流化床中，控制流化床进风温度为55℃，流化床风机频率为30HZ,蠕动泵转速为200r/min,当进风温度为55℃时开始喷包衣液对素颗粒进行包衣，包衣完成后继续流化干燥，干燥后进行筛分，取粒径为60目的颗粒即得磷酸替米考星肠溶颗粒

磷酸替米考星肠溶颗粒包衣后素颗粒和外包衣的质量百分比为：素颗粒占70%，外包衣占30%。

实施例2

1、素颗粒的制备

1）制备素颗粒原料的质量百分比如下：磷酸替米考星40%、微晶纤维素30%、羧甲基淀粉钠1%、淀粉26.9%、十二烷基硫酸钠0.1%以及羟丙基甲基纤维素2%。将上述各组分分别过60目的筛进行筛分后，按制备素颗粒原料的质量百分比称取粒径为60目的各组分；

2）将所取各组分混合后加入足量的水，搅拌均匀制得软材，将软材用直径为0.6mm孔板的双球面挤出机进行造粒，造粒后置于转速为1000r/min的滚圆机进行滚圆5min，滚圆后取出湿圆粒烘干，将烘干后的圆粒进行筛分，取粒径为60目的颗粒即得素颗粒。

2、包衣液的配制

1）按制备外包衣原料的质量百分比称取90.9%固体物含量为30%Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液、2.3%的柠檬酸三乙酯以及6.8%的滑石粉；

2）将滑石粉加入到纯化水中，固体物含量为30%的Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液、柠檬酸三乙酯和滑石粉三者的总质量为纯化水质量的78.6%，再加入柠檬酸三乙酯，搅拌均匀后过胶体磨得到液溶胶，将液溶胶加入到固体物含量为30%的Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液中，搅拌均匀后过200目的筛，即得包衣液。

3、素颗粒的包衣

1）将素颗粒置于流化床中，控制流化床进风温度为65℃，流化床风机频率为40HZ,蠕动泵转速为400r/min,当进风温度为65℃时开始喷包衣液对素颗粒进行包衣，包衣完成后继续流化干燥，干燥后进行筛分，取粒径为30目的颗粒即得磷酸替米考星肠溶颗粒。

磷酸替米考星肠溶颗粒包衣后素颗粒和外包衣的质量百分比为：素颗粒占80%，外包衣占20%。

实施例3

1、素颗粒的制备

1）制备素颗粒原料的质量百分比如下：磷酸替米考星30%、微晶纤维素34%、羧甲基淀粉钠5%、淀粉27%、十二烷基硫酸钠1%以及羟丙基甲基纤维素3%，将上述各组分分别过200目的筛进行筛分后，按制备素颗粒原料的质量百分比称取粒径为200目的各组分；

2）将所取各组分混合后加入足量的水，搅拌均匀制得软材，将软材用直径为0.6mm孔板的双球面挤出机进行造粒，造粒后置于转速为600r/min的滚圆机进行滚圆8min，滚圆后取出湿圆粒烘干，将烘干后的圆粒进行筛分，取粒径为50目的颗粒即得素颗粒。

2、包衣液的配制

1）按制备外包衣原料的质量百分比称取90.9%固体物含量为30%的Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液、2.3%的柠檬酸三乙酯和6.8%的滑石粉；

2)将滑石粉加入到纯化水中，固体物含量为30%的Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液、柠檬酸三乙酯和滑石粉三者的总质量为纯化水质量的78.6%，再加入柠檬酸三乙酯，搅拌均匀后过胶体磨得到液溶胶，将液溶胶加入到固体物含量为30%的Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液中，搅拌均匀后过100目的筛，即得包衣液。

3、素颗粒的包衣

1）将素颗粒置于流化床中，控制流化床进风温度为60℃，流化床风机频率为40HZ,蠕动泵转速为300r/min,当进风温度为60℃时开始喷包衣液对素颗粒进行包衣，包衣完成后继续流化干燥，干燥后进行筛分，取粒径为40目的颗粒即得磷酸替米考星肠溶颗粒。

磷酸替米考星肠溶颗粒包衣后素颗粒和外包衣的质量百分比为：素颗粒占75%，外包衣占25%。

实施例4

1、素颗粒的制备

1）制备素颗粒原料的质量百分比如下：磷酸替米考星10%、微晶纤维素50%、羧甲基淀粉钠4%、淀粉29%、十二烷基硫酸钠2%以及羟丙基甲基纤维素5%，将上述各组分分别过120目的筛进行筛分后，按制备素颗粒原料的质量百分比称取粒径为120目的各组分；

2）将所取各组分混合后加入足量的水，搅拌均匀制得软材，将软材用直径为0.6mm孔板的双球面挤出机进行造粒，造粒后置于转速为400r/min的滚圆机进行滚圆10min，滚圆后取出湿圆粒烘干，将烘干后的圆粒进行筛分，取粒径为40目的颗粒即得素颗粒。

2、包衣液的配制

1)按制备外包衣原料的质量百分比称取8.9%固体物含量为30%的Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液、2.3%的柠檬酸三乙酯和6.8%的滑石粉；

2）将滑石粉加入到纯化水中，固体物含量为30%的Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液、柠檬酸三乙酯和滑石粉三者的总质量为纯化水质量的61.3%，再加入柠檬酸三乙酯，搅拌均匀后过胶体磨得到液溶胶，将液溶胶加入到固体物含量为30%的Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液中，搅拌均匀后过150目的筛，即得包衣液。

3、素颗粒的包衣

1）将素颗粒置于流化床中，控制流化床进风温度为55℃，流化床风机频率为30HZ，蠕动泵转速为200r/min,当进风温度为55℃时开始喷包衣液进行包衣，包衣完成后继续流化干燥，干燥后进行筛分，取粒径为50目的颗粒即得磷酸替米考星肠溶颗粒。

磷酸替米考星肠溶颗粒包衣后素颗粒和外包衣的质量百分比为：素颗粒占70%，外包衣占30%。

磷酸替米考星肠溶颗粒体外释放度的测定

磷酸替米考星肠溶颗粒通过在人工模拟的人工胃液、人工肠液中进行体外释放度实验，释放度的测定参照《中国兽药典》2010年版一部附录中释放度测定法第二法方法1，按磷酸替米考星原药含量测定项下色谱条件测定，按外标法计算每份替米考星预混剂在规定取样点的释放量。

磷酸替米考星肠溶颗粒体外释放度测定实验的步骤：

1、人工胃液的配制，模拟人工胃液的PH值为2，相当于0.1mol/L的盐酸溶液，故需要配制浓度0.1mol/L的盐酸溶液

取9mL浓度为11.11mol/L盐酸溶液,加入纯化水稀释至1000mL,摇匀得到浓度0.1mol/L的盐酸溶液。

2、人工肠液的配制，模拟人工肠液的PH值为6.86，相当于PH值为6.68的磷酸盐缓冲液，故需要配制PH值为6.86的磷酸盐缓冲液。

1）配制浓度0.2mol/L磷酸钠溶液

称取磷酸钠32.8g，加入纯化水并且搅拌溶液使磷酸钠充分溶解，继续加入纯化水稀释至1000mL，摇匀得到浓度为0.2mol/L的磷酸钠溶液。

2）配制PH6.86磷酸盐缓冲液

取750mL浓度为0.1mol/L的盐酸溶液，再取250上述配好的浓度为0.2mol/L的磷酸钠溶液，两者均匀混合，必要时用2mol/L的盐酸或2mol/L氢氧化钠溶液调解PH值至6.86，得到PH值为6.86的磷酸盐缓冲液。

3、磷酸替米考星肠溶颗粒在人工胃液中释放度的测定

1）量取6份上述配制好的浓度为0.1mol/L的盐酸溶液，每份150mL，称取6份实施例1～4中任一制得的磷酸替米考星肠溶颗粒，每份1.125g。

2）在6份量取的盐酸溶液中分别注入6个溶出杯中，当盐酸溶液的温度恒定在37±0.5℃时，将6份已称取好的磷酸替米考星肠溶颗粒分别加入到6个溶出杯中，设置转速为100r/min后，启动溶出度仪，2小时后分别在6个溶出杯中吸取溶液5mL并滤过，自取样至滤过应在30秒内完成，按照磷酸替米考星含量测定项下的色谱条件测定，按外标法计算每份磷酸替米考星肠溶颗粒在人工胃液中的释放量。

4、磷酸替米考星肠溶颗粒在人工肠液中释放度的测定

1）量取6份上述配制好的PH值为6.86的磷酸盐缓冲溶液，每份150mL，称取6份实施例1～4中任一制得的磷酸替米考星肠溶颗粒，每份1.125g。

2）倒掉上述6个溶出杯中的酸液，清洗干净后立即加入6份量取好的磷酸盐缓冲液，当磷酸盐缓冲液的温度恒定在37±0.5℃时，将6份已称取好的磷酸替米考星肠溶颗粒分别加入6个溶出杯中，设置转速为100r/min后，启动溶出度仪，在5min、10min、30min、60min、90min、120min时在6个溶出杯中各取溶液5mL并滤过，自取样至滤过应在30秒内完成，按照磷酸替米考星含量测定项下的色谱条件测定，按外标法计算每份磷酸替米考星肠溶颗粒在人工肠液中的释放量。

三个批次的磷酸替米考星肠溶颗粒体外释放度测定实验的结果如下：

从上表可知，磷酸替米考星肠溶颗粒在人工胃液（0.1mol/L的盐酸溶液）中2h时的释放量小于3%，在人工肠液（PH6.86的磷酸盐缓冲液）中2h时的释放量大于91%。

结果表明：磷酸替米考星肠溶颗粒在在胃中基本不溶解、释放，而在肠道中逐步地溶解至完全释放，达到了缓释的目的，延长了磷酸替米考星的作用时间。

Claims (9)

1.一种磷酸替米考星肠溶颗粒，包括素颗粒和外包衣，其特征在于：素颗粒占磷酸替米考星肠溶颗粒总体质量的70%～80%，外包衣占磷酸替米考星肠溶颗粒总体质量的20%～30%，其中素颗粒由5%～40%的磷酸替米考星、30%～55%的微晶纤维素、1%～5%的羧甲基淀粉钠、26.9%～30%的淀粉、0.1%～1%的表面活性剂以及2%～4%的粘合剂为原料制备而成，外包衣至少由78.9%～90.9%的Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液、2.3%～7.9%的柠檬酸三乙酯、6.8%～13.2%的滑石粉为原料制备而成，以上均以质量百分比计。 

2.根据权利要求1所述的磷酸替米考星肠溶颗粒，其特征在于：磷酸替米考星肠溶颗粒的粒径为30-60目。 

3.根据权利要求1所述的磷酸替米考星肠溶颗粒，其特征在于：所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠或蔗糖酯。 

4.根据权利要求1所述的磷酸替米考星肠溶颗粒，其特征在于：所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠。 

5.根据权利要求1所述的磷酸替米考星肠溶颗粒，其特征在于：所述Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液中固体物的质量百分含量为30%。 

6.一种权利要求1所述磷酸替米考星肠溶颗粒的制备方法，其特征在于包括如下步骤： 

1）素颗粒的制备：将制备素颗粒的原料中的各组分分别过60～200目的筛进行筛分后，按照权利要求1所述制备素颗粒的原料配比称取粒径为60～200目的各组分，将上述各组分混合后加入足量的水，搅拌均匀制得软材，将软材造粒、滚圆、烘干、筛分，即制得素颗粒。 

2）包衣液的配制：按照权利要求1所述制备外包衣的原料配比称取Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液、柠檬酸三乙酯、滑石粉，将滑石粉加入到纯化水中，Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液、柠檬酸三乙酯和滑石粉三者的总质量为纯化水质量的61.3%～78.6%，再加入柠檬酸三乙酯，搅拌均匀后进行超细粉碎和乳化得到液溶胶，将液溶胶加入到Ⅰ号丙烯酸树脂乳胶液，搅拌均匀后过60～200目的筛，即制得包衣液。 

3）素颗粒的包衣：将步骤1）得到的素颗粒置于流化床中，流化床的进风温度为55～65℃条件下对素颗粒进行包衣，包衣完成后继续流化干燥，干燥后进行筛分，得到磷酸替米考星肠溶颗粒。 

7.根据权利要求6所述的磷酸替米考星肠溶颗粒的制备方法，其特征在于：滚圆过程中的转速为400～1000r/min，滚圆时间为5～10min 。

8.根据权利要求6所述的磷酸替米考星肠溶颗粒的制备方法，其特征在于：素颗粒的粒径为30～60目。 

9.根据权利要求6所述的磷酸替米考星肠溶颗粒的制备方法，其特征在于：流化床风机的频率为30～40HZ，蠕动泵转速为200～400r/min。