CN104173307A - 依折麦布片剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依折麦布片剂的制备方法，本发明选用一定休止角的依折麦布作为原料，并选择先将依折麦布主料和十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠混合，再用部分乳糖混合包裹的方式，并控制混合时间工艺得到的混粉a颗粒包裹均匀，再使用粘合剂和润滑剂继续制剂，整个过程的重点在于各种因素的相互恰到好处的配合与控制，最后得到的片剂稳定性好，颗粒均匀，分散性好，无团聚现象，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，涉及一种依折麦布片剂的制备方法。
背景技术
依折麦布是白色晶体粉末，由先灵葆雅和默克公司合作研发的用于调节血脂的药物，是成功合成的第一个单环β-内酰胺官能团的胆固醇调节抑制剂。依折麦布极易溶于乙醇、甲醇和丙酮，不溶于水，常温下比较稳定。
依折麦布的作用方式独特， 它主要作用于小肠来抑制胆固醇的吸收，而不影响其他营养物质的吸收，并且对人体不良反应少，病人对它的耐受性比其他降脂药要好。
临床上依折麦布可以单用，也可以和他汀类联合运用。目前常常将依折麦布制成片剂进行服用。但是片剂在服用的过程中，常常因为溶解速率限制了自身的生物利用度，进而影响疗效。
专利申请号为201410158848.7、申请名字为一种依折麦布片的制备方法公开了一种依折麦布片的制备方法，它采用超临界二氧化碳流体对依折麦布片进行初步加工，后直接加入辅料进行压片处理，，申请人在实施该方法过程中发现该方法虽然能使粒径分布均匀，但是微粒团聚现象也比较明显，物料分散性较差，制备过程中也容易堵塞喷嘴，非常不适合大规模工业应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种依折麦布片剂的制备方法，该片剂组合物采用乳糖作为片剂的填充剂制得的片剂光洁美观、能够提高释药速度，且对药物含量测定影响很小，对溶出度有好处，且该依折麦布组合物在制备过程中选用适当的休止角的依折麦布原料，在制备过程中和其他因素诸如温湿度、混合均匀度以及片重质量、硬度控制的综合作用，能够得到粒径分布均匀、分散性良好、无团聚现象、片剂质量稳定的制剂，且制备过程不会发生喷嘴堵塞现象，适合大规模工业生产。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是：
依折麦布片剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）、将休止角为24.5-28.2°的依折麦布、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠投入混合机中混合2min，再称取部分乳糖加入混合机中，混合2min，再加入剩下的乳糖加入混合机中，继续混合2min，并暂停20-40s，得到混粉a；
（2）将混粉a投入湿法混合制粒机，经搅拌剪切后混合2-6min后得到关键中间体Ⅰ以备检测混粉均匀性；检测合格后，在混粉a中加入部分粘合剂并开启搅拌桨和剪切浆至适当转速，搅拌2-4min，继续缓慢加入剩余的粘合剂并搅拌成干湿均匀的程度，再次剪切后得到湿颗粒，粘合剂为：聚维酮K30和30%乙醇；
（3）干燥：将湿颗粒在40℃±10℃的温度范围内进行干燥，每30min翻动颗粒，干燥至水分≤5.0%即可；
（4）将干燥后的颗粒进行过筛整粒；
（5）总混：将整粒后的颗粒倒入混合机中加入硬脂酸镁，搅拌2min后，暂停20-40s，再继续搅拌2min，制备关键中间体Ⅱ进行检测，连续检测20片合格后，进行压片处理，得到成品。
依折麦布的休止角为25.6°-27.3°。
依折麦布的休止角为26.4°。
控制所述中间关键体Ⅰ混合均匀度RSD≤3.0%。
控制所述中间关键体Ⅱ的片重范围在95%～105%，硬度在19.6～58.8N内。
粘合剂的配制：称量聚维酮K30 80份，加入30%乙醇溶液720份，搅拌溶解均匀后备用。
本发明的设计构思是：针对现有技术的片剂容易团聚、颗粒分散性不好、容易堵塞喷嘴，本发明采用的制备方法选用一定休止角的依折麦布作为原料，并选择先将依折麦布主料和十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠混合，再用部分乳糖混合包裹的方式，并控制混合时间工艺得到的混粉a颗粒包裹均匀，再使用粘合剂和润滑剂继续制剂，整个过程的重点在于各种因素的相互恰到好处的配合与控制，最后得到的片剂稳定性好，颗粒均匀，分散性好，无团聚现象，适合大规模生产。另外需要说明的是，溶出度并不总是越高越好，溶出度过高，往往会在生物体还没对药剂进行吸收的时候，药剂就随着血浆运转到非吸收部位，最后造成很少的药剂被吸收，多数药剂被排出体外的情况出现。本发明的溶出度仅为85%以上。在保证药剂能够较快速溶解在血浆中的同时，还能够因为溶出度不是很高，能够给药剂一定的时间停留在血浆中，从而能够在吸收部位得到较大量的吸收，即提高生物体的利用率，从而能够提高药效。本发明采用的方法最后HPLC法测得的有关物质含量≤0.3%。
综上，本发明的有益效果是：
1、本发明采用的制备方法选用一定休止角的依折麦布作为原料，并选择先将依折麦布主料和十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠混合，再用部分乳糖混合包裹的方式，并控制混合时间工艺得到的混粉a颗粒包裹均匀，再使用粘合剂和润滑剂继续制剂，整个过程的重点在于各种因素的相互恰到好处的配合与控制，最后得到的片剂稳定性好，颗粒均匀，分散性好，无团聚现象，适合大规模生产；
2、本发明的溶出度仅为85%以上，在保证药剂能够较快速溶解在血浆中的同时，还能够因为溶出度不是很高，能够给药剂一定的时间停留在血浆中，从而能够在吸收部位得到较大量的吸收，即提高生物体的利用率，从而能够提高药效。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步地的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
本发明的关键步骤有：1、初混产品的均匀性（通过主料和部分辅料共混并控制关键工艺条件实现）2、制备的中间关键体的温度、水分和硬度的控制。
实施时选择依折麦布片的组合为：
依折麦布 280-320
乳糖 2100-2400
交联羧甲基纤维素钠 270-300
十二烷基硫酸钠 50-80
聚维酮K30 80
硬脂酸镁 28-30
30%乙醇 720。
实施例1：
依折麦布组合物，包括以下重量组份：
依折麦布 280
乳糖 2100
交联羧甲基纤维素钠 270
十二烷基硫酸钠 50
聚维酮K30 80
硬脂酸镁 28
30%乙醇 720。
依折麦布片剂的制备方法：
（1）、将休止角为24.5°的依折麦布、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠投入混合机中混合2min，再称取三分之一乳糖加入混合机中，混合2min，再加入剩下的乳糖加入混合机中，继续混合2min，并暂停20-40s，得到混粉a；
（2）将混粉a投入湿法混合制粒机，经搅拌剪切后混合2-6min后得到关键中间体Ⅰ以备检测混粉均匀性；检测合格后，在混粉a中加入部分粘合剂并开启搅拌桨和剪切浆至适当转速，搅拌2-4min，继续缓慢加入剩余的粘合剂并搅拌成干湿均匀的程度，再次剪切后得到湿颗粒，粘合剂为：聚维酮K30和30%乙醇；
（3）干燥：将湿颗粒在40℃±10℃的温度范围内进行干燥，每30min翻动颗粒，干燥至水分≤5.0%即可；
（4）将干燥后的颗粒进行过筛整粒；
（5）总混：将整粒后的颗粒倒入混合机中加入硬脂酸镁，搅拌2min后，暂停20-40s，再继续搅拌2min，制备关键中间体Ⅱ进行检测，连续检测20片合格后，进行压片处理，得到成品。
控制所述中间关键体Ⅰ混合均匀度RSD≤3.0%。
控制所述中间关键体Ⅱ的片重范围在95%～105%，硬度在19.6～58.8N内。
实施例1的溶出度为85.1%，有关物质的含量≤0.3%。
实施例2：
依折麦布 300
乳糖 2400
交联羧甲基纤维素钠 270
十二烷基硫酸钠 60
聚维酮K30 80
硬脂酸镁 30
30%乙醇 720。
依折麦布片剂的制备：
（1）、将休止角为28.2°的依折麦布、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠投入混合机中混合2min，再称取2分之一乳糖加入混合机中，混合2min，再加入剩下的乳糖加入混合机中，继续混合2min，并暂停20-40s，得到混粉a；
（2）将混粉a投入湿法混合制粒机，经搅拌剪切后混合2-6min后得到关键中间体Ⅰ以备检测混粉均匀性；检测合格后，在混粉a中加入部分粘合剂并开启搅拌桨和剪切浆至适当转速，搅拌2-4min，继续缓慢加入剩余的粘合剂并搅拌成干湿均匀的程度，再次剪切后得到湿颗粒，粘合剂为：聚维酮K30和30%乙醇；
（3）干燥：将湿颗粒在40℃±10℃的温度范围内进行干燥，每30min翻动颗粒，干燥至水分≤5.0%即可；
（4）将干燥后的颗粒进行过筛整粒；
（5）总混：将整粒后的颗粒倒入混合机中加入硬脂酸镁，搅拌2min后，暂停20-40s，再继续搅拌2min，制备关键中间体Ⅱ进行检测，连续检测20片合格后，进行压片处理，得到成品。
控制所述中间关键体Ⅰ混合均匀度RSD≤3.0%。
控制所述中间关键体Ⅱ的片重范围在95%～105%，硬度在19.6～58.8N内。
实施例2的溶出度为86.2%，有关物质的含量≤0.28%。
实施例3
依折麦布 320
乳糖 2400
交联羧甲基纤维素钠 300
十二烷基硫酸钠 80
聚维酮K30 80
硬脂酸镁 30
30%乙醇 720。
依折麦布片剂的制备方法：
（1）、将休止角为26.4°的依折麦布、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠投入混合机中混合2min，再称取2分之一乳糖加入混合机中，混合2min，再加入剩下的乳糖加入混合机中，继续混合2min，并暂停20-40s，得到混粉a；
（2）将混粉a投入湿法混合制粒机，经搅拌剪切后混合2-6min后得到关键中间体Ⅰ以备检测混粉均匀性；检测合格后，在混粉a中加入部分粘合剂并开启搅拌桨和剪切浆至适当转速，搅拌2-4min，继续缓慢加入剩余的粘合剂并搅拌成干湿均匀的程度，再次剪切后得到湿颗粒，粘合剂为：聚维酮K30和30%乙醇；
（3）干燥：将湿颗粒在40℃±10℃的温度范围内进行干燥，每30min翻动颗粒，干燥至水分≤5.0%即可；
（4）将干燥后的颗粒进行过筛整粒；
（5）总混：将整粒后的颗粒倒入混合机中加入硬脂酸镁，搅拌2min后，暂停20-40s，再继续搅拌2min，制备关键中间体Ⅱ进行检测，连续检测20片合格后，进行压片处理，得到成品。
控制所述中间关键体Ⅰ混合均匀度RSD≤3.0%。
控制所述中间关键体Ⅱ的片重范围在95%～105%，硬度在19.6～58.8N内。
实施例3的溶出度为86.8%，有关物质的含量≤0.25%。
实施例4
依折麦布 320
乳糖 2400
交联羧甲基纤维素钠 300
十二烷基硫酸钠 80
聚维酮K30 80
硬脂酸镁 30
30%乙醇 720。
依折麦布片剂的制备方法：
（1）、将休止角为25.6°的依折麦布、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠投入混合机中混合2min，再称取2分之一乳糖加入混合机中，混合2min，再加入剩下的乳糖加入混合机中，继续混合2min，并暂停20-40s，得到混粉a；
（2）将混粉a投入湿法混合制粒机，经搅拌剪切后混合2-6min后得到关键中间体Ⅰ以备检测混粉均匀性；检测合格后，在混粉a中加入部分粘合剂并开启搅拌桨和剪切浆至适当转速，搅拌2-4min，继续缓慢加入剩余的粘合剂并搅拌成干湿均匀的程度，再次剪切后得到湿颗粒，粘合剂为：聚维酮K30和30%乙醇；
（3）干燥：将湿颗粒在40℃±10℃的温度范围内进行干燥，每30min翻动颗粒，干燥至水分≤5.0%即可；
（4）将干燥后的颗粒进行过筛整粒；
（5）总混：将整粒后的颗粒倒入混合机中加入硬脂酸镁，搅拌2min后，暂停20-40s，再继续搅拌2min，制备关键中间体Ⅱ进行检测，连续检测20片合格后，进行压片处理，得到成品。
控制所述中间关键体Ⅰ混合均匀度RSD≤3.0%。
控制所述中间关键体Ⅱ的片重范围在95%～105%，硬度在19.6～58.8N内。
实施例4的溶出度为87.2%，有关物质的含量≤0.3%。
实施例5
依折麦布 320
乳糖 2400
交联羧甲基纤维素钠 300
十二烷基硫酸钠 80
聚维酮K30 80
硬脂酸镁 30
30%乙醇 720。
依折麦布片剂的制备方法：
（1）、将休止角为27.3°的依折麦布、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠投入混合机中混合2min，再称取2分之一乳糖加入混合机中，混合2min，再加入剩下的乳糖加入混合机中，继续混合2min，并暂停20-40s，得到混粉a；
（2）将混粉a投入湿法混合制粒机，经搅拌剪切后混合2-6min后得到关键中间体Ⅰ以备检测混粉均匀性；检测合格后，在混粉a中加入部分粘合剂并开启搅拌桨和剪切浆至适当转速，搅拌2-4min，继续缓慢加入剩余的粘合剂并搅拌成干湿均匀的程度，再次剪切后得到湿颗粒，粘合剂为：聚维酮K30和30%乙醇；
（3）干燥：将湿颗粒在40℃±10℃的温度范围内进行干燥，每30min翻动颗粒，干燥至水分≤5.0%即可；
（4）将干燥后的颗粒进行过筛整粒；
（5）总混：将整粒后的颗粒倒入混合机中加入硬脂酸镁，搅拌2min后，暂停20-40s，再继续搅拌2min，制备关键中间体Ⅱ进行检测，连续检测20片合格后，进行压片处理，得到成品。
控制所述中间关键体Ⅰ混合均匀度RSD≤3.0%。
控制所述中间关键体Ⅱ的片重范围在95%～105%，硬度在19.6～58.8N内。
实施例5的溶出度为87.1%，有关物质的含量≤0.24%。
如上所述，可较好的实现本发明。
Claims (6)
1.依折麦布片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将休止角为24.5-28.2°的依折麦布、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠投入混合机中混合2min，再称取部分乳糖加入混合机中，混合2min，再加入剩下的乳糖加入混合机中，继续混合2min，并暂停20-40s，得到混粉a；
（2）将混粉a投入湿法混合制粒机，经搅拌剪切后混合2-6min后得到关键中间体Ⅰ以备检测混粉均匀性；检测合格后，在混粉a中加入部分粘合剂并开启搅拌桨和剪切浆至适当转速，搅拌2-4min，继续缓慢加入剩余的粘合剂并搅拌成干湿均匀的程度，再次剪切后得到湿颗粒，粘合剂为：聚维酮K30和30%乙醇；
（3）干燥：将湿颗粒在40℃±10℃的温度范围内进行干燥，每30min翻动颗粒，干燥至水分≤5.0%即可；
（4）将干燥后的颗粒进行过筛整粒；
（5）总混：将整粒后的颗粒倒入混合机中加入硬脂酸镁，搅拌2min后，暂停20-40s，再继续搅拌2min，制备关键中间体Ⅱ进行检测，连续检测20片合格后，进行压片处理，得到成品。
2.根据权利要求1所述的依折麦布片剂的制备方法，其特征在于，依折麦布的休止角为25.6°-27.3°。
3.根据权利要求2所述的依折麦布片剂的制备方法，其特征在于，依折麦布的休止角为26.4°。
4.根据权利要求1所述的依折麦布片剂的制备方法，其特征在于，控制所述中间关键体Ⅰ混合均匀度RSD≤3.0%。
5.根据权利要求1所述的依折麦布片剂的制备方法，其特征在于，控制所述中间关键体Ⅱ的片重范围在95%～105%，硬度在19.6～58.8N内。
6.根据权利要求1所述的依折麦布片剂的制备方法，其特征在于，粘合剂的配制：称量聚维酮K30 80份，加入30%乙醇溶液720份，搅拌溶解均匀后备用。
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