CN105434375A - 一种左乙拉西坦片剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种左乙拉西坦片剂及制备方法。本发明的左乙拉西坦片剂处方合理和制备工艺稳定，对辅料的选择达到较好的效果，生产成本较低。

Description

一种左乙拉西坦片剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种左乙拉西坦片剂及制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

左乙拉西坦(Levetiracetam)是一种高效广谱的抗癫痫药物，由比利时UCB公司研制，商品名为开浦兰，目前已在欧洲医药评价署(EMEA)和美国食品与药物管理局(FDA)注册，并已应用于临床。左乙拉西坦作用机制独特，疗效持续时间长，不良反应较小，安全性及耐受性好，可用于多种类型癫痫发作的加用治疗、辅助用药或单药治疗，有广泛的临床应用前景。

左乙拉西坦的化学名为：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；其英文名为：(S)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide；其分子式为：C₈H₁₄N₂O₂，分子量为：170.21，结构式如式(I)所示：

左乙拉西坦的原研剂型为片剂，原研制备方法为干法制粒。

但是在现有技术中，制备含有左乙拉西坦的药物组合物中存在以下两方面的技术问题：

(1)由于左乙拉西坦为结晶性粉末，流动性差，压缩成形性较差，而且是剂量规格较大，能够加入的辅料比例小，因此难以通过干法制粒以外的制粒工艺进行工业化生产，但是干法制粒工艺过程复杂，影响因素繁多，特别是所制备的颗粒的压实性和粒径分布会对产品质量产生重大的影响，不利于工业化大生产的质量控制。以上因素限制了左乙拉西坦的应用。

(2)在放置的过程中，左乙拉西坦制剂中的活性成分——左乙拉西坦的溶出动力学随着时间推移而发生改变，这可能导致活性成分左乙拉西坦的溶出变慢，并且因此使制剂的稳定性降低，而这种稳定性降低的结果之一是使药物更早失效。

发明内容

为解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种新的左乙拉西坦片剂及其制备方法。

本发明人通过处方筛选确定处方，并进行影响因素试验和体外溶出曲线等试验，各项指标均优异，本发明制剂处方合理和制备工艺稳定，生产过程能得到有效控制，成本较低而质量较高，适合工业化大生产。

具体而言，本发明提供：

一种左乙拉西坦片剂，其由以下组分构成：250重量份的左乙拉西坦、10-20重量份的填充剂、1-3重量份的作为崩解剂的羧甲基淀粉钠、3-5重量份的润滑剂、以及适量的粘合剂。

优选的，其中所述填充剂为乳糖和淀粉的混合物，所述乳糖和所述淀粉的重量比为1:2。

优选的，其中所述羧甲基淀粉钠的含量为2重量份。

优选的，其中所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁的混合物，并且所述二氧化硅和所述硬脂酸镁的重量比为1:1。

优选的，所述粘合剂为聚维酮k30。

优选的，其中，所述左乙拉西坦的含量为250重量份，所述填充剂为乳糖和淀粉，所述乳糖的含量为5重量份，所述淀粉的含量为10重量份，所述羧甲基淀粉钠的含量为2重量份，所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁的混合物，所述二氧化硅的含量为2重量份，所述硬脂酸镁的含量为2重量份，所述粘合剂为聚维酮k30。

本发明所述的左乙拉西坦片剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将左乙拉西坦与填充剂和羧甲基淀粉钠混合均匀，加入粘合剂的水溶液，制软材；

2)将所述软材过筛制备湿颗粒，干燥；

3)整粒，加入润滑剂，混合均匀；

4)压片。

优选的，上述制备方法还包括步骤5)包衣。

优选的，所述粘合剂为聚维酮k30，在上述制备方法的步骤1)中配制成10％(w/w)的聚维酮k30水溶液使用。

本发明左乙拉西坦片剂有以下优点：

(1)处方合理和制备工艺稳定，生产过程能得到有效控制，质量优，适合工业化大生产。本发明质量稳定，处方和工艺的工业可行性强，适合实际的大工业生产，也适合药品的流通和储存。

(2)对辅料的选择及主药和辅料的含量选择达到较好的效果。本发明的处方辅料选择合理，考虑了国内的辅料供应情况，在此基础上，稳定性和溶出曲线等参数指标优于现有技术。

(3)在保证质量的前提下，降低了生产成本。与中国专利文献CN03802710.0和中国专利文献CN200910244388.9相比，本发明左乙拉西坦片剂成本较低，在稳定性和溶出曲线等参数指标优于现有技术的同时，低成本的淀粉所占的比例高于高成本的乳糖所占的比例，从而降低了总成本。

具体实施方式

本发明左乙拉西坦片剂的处方及工艺的研究过程：

处方前研究：

一、辅料相容性试验：

本发明人筛选辅料时主要考虑了辅料的性能是否优越。为考察本品与辅料的相容性，将乳糖、微晶纤维素、淀粉、聚维酮K30、羧甲基淀粉钠、OpadryII、硬脂酸镁、二氧化硅分别与左乙拉西坦按1:20的比例混合均匀后放于一密闭容器内，于高温60℃和光照(4500LX)放置条件下10天，左乙拉西坦同时放置做平行对照，检测其外观性状、含量、有关物质，与原料及0天放置样品比较有无变化，检测有关物质。

结论：左乙拉西坦与上述辅料按比例混合后，于高温60℃和光照(4500LX)下放置10天，性状、有关物质和含量与0天时放置样品及原料平行样比较均无明显变化，性质稳定，说明左乙拉西坦于各辅料的相容性好，处方筛选可选用上述任意辅料。

二、片剂处方及工艺研究：

为了使药片美观，便于识别，本发明的左乙拉西坦片剂还可以制备为包衣片剂，包衣处方及工艺研究如下：

包衣材料选用胃溶性包衣粉OpadryII，包衣处方及工艺如下：

优选的包衣处方为：OpadryII45g

纯化水加至300g

以上为1000g片芯用量

包衣增重2～4％。

优选的包衣液配制方法和包衣工艺为：

包衣液配制：将包衣粉加入到搅拌状态的纯化水中，充分溶解，持续搅拌45分钟，充分混合均匀，过100目筛，备用。

包衣工艺：将片芯加至包衣锅中，调节锅转速，启动热风系统，预热，打开喷枪喷入配制好的包衣粉溶液，随时检查素片包衣程度，控制素片增重量(片重增重约2～4％)，至片剂全部被包裹且表面色泽均匀时，停止喷液，吹冷风使片剂冷却至30℃，至片面完全干燥。

三、影响因素试验：

取本发明左乙拉西坦片剂，根据原料药与药物稳定性试验指导原则，分别将样品置于高温(60℃)、高湿1(RH75％)、高湿2(RH92.5％)、强光(4500LX)条件下放置10天，分别于第5、10天取样，检测各项指标，并与0天结果相比较，考察本发明左乙拉西坦片剂在各个条件下的稳定性。测定结果见表1。

表1本发明左乙拉西坦片剂影响因素试验结果

结论：本发明左乙拉西坦片在高温、高湿、光照条件下放置，各项指标与0天结果相比较均无明显变化，性质稳定。

实施例1：左乙拉西坦片剂

处方：

制备方法：

(1)原辅料分别粉碎过100目筛后备用；

(2)称取聚维酮K30，配制成10％(重量)水溶液；

(3)按照处方量准确称取各原辅料，将左乙拉西坦与乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的10％聚维酮K30水溶液，制软材；

(4)软材过20目筛制备湿颗粒，60℃干燥至颗粒水分2～4％；

(5)干颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁、二氧化硅，混合均匀；

(6)测定主药含量，计算片重；

(7)压片。

实施例2：左乙拉西坦薄膜衣片剂

包衣液处方：

包衣工艺：

(1)包衣液配制：在配液容器中加入计算好的纯化水，启动搅拌器，搅拌浆叶离容器底部高度为液体高度的1/3，使液体完全被搅动，液面刚好形成旋涡且不飞溅液体，将包衣粉以平稳的速度不断撒在旋涡液面上，持续搅拌45分钟至包衣剂完全溶散，过100目筛，备用；

(2)包衣：将实施例1中得到的片芯加至包衣锅中，调节锅转速，启动热风系统，预热，打开喷枪喷入配制好的包衣粉溶液，随时检查素片包衣程度，控制素片增重量(片重增重约2％～6％)，至片剂全部被包裹且表面色泽均匀时，停止喷液，吹冷风使片剂冷却至30℃，至片面完全干燥。

Claims (9)

1.一种左乙拉西坦片剂，其由以下组分构成：250重量份的左乙拉西坦，10-20重量份的填充剂，1-3重量份的作为崩解剂的羧甲基淀粉钠，3-5重量份的润滑剂，以及粘合剂。

2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦片剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖和淀粉的混合物，所述乳糖和所述淀粉的重量比为1:2。

3.根据权利要求1所述的左乙拉西坦片剂，其特征在于，所述羧甲基淀粉钠的含量为2重量份。

4.根据权利要求1所述的左乙拉西坦片剂，其特征在于，所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁的混合物，并且所述二氧化硅和所述硬脂酸镁的重量比为1:1。

5.根据权利要求1所述的左乙拉西坦片剂，其特征在于，所述粘合剂为聚维酮k30。

6.根据权利要求1所述的左乙拉西坦片剂，其特征在于，所述左乙拉西坦的含量为250重量份；所述填充剂为乳糖和淀粉，所述乳糖的含量为5重量份，所述淀粉的含量为10重量份；所述羧甲基淀粉钠的含量为2重量份；所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁的混合物，所述二氧化硅的含量为2重量份，所述硬脂酸镁的含量为2重量份；所述粘合剂为聚维酮k30。

7.权利要求1-6任一项所述的左乙拉西坦片剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将左乙拉西坦与填充剂和羧甲基淀粉钠混合均匀，加入粘合剂的水溶液，制软材；

2)将所述软材过筛制备湿颗粒，干燥；

3)整粒，加入润滑剂，混合均匀；

4)压片。

8.根据权利要求7所述的左乙拉西坦片剂的制备方法，其特征在于，还包括步骤5)包衣。

9.根据权利要求7所述的左乙拉西坦片剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中所述粘合剂的水溶液是重量百分含量为10％的聚维酮k30水溶液。