CN101172105A - 左乙拉西坦在制备益智药物中的用途 - Google Patents

左乙拉西坦在制备益智药物中的用途 Download PDF

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陈瑞晶
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Abstract

本发明涉及左乙拉西坦在制备益智药物中的用途，左乙拉西坦目前是一种疗效很好的抗癫痫药物，由于其与脑益智药吡拉西坦结构存在很大相似性，所以本发明意在进一步探索左乙拉西坦在脑益智方面的作用。为脑血管疾病造成的智力损伤寻找一种疗效更为显著，更安全可靠的治疗药物。左乙拉西坦的正常服用剂量为500～1500mg/次，每日2～3次，左乙拉西坦可与药学上可接受的辅料制成口服片剂，胶囊剂，颗粒剂。

Description

左乙拉西坦在制备益智药物中的用途
技术领域
本发明涉及左乙拉西坦在制备益智药物中的用途，属于医药技术领域。
背景技术
脑血管病又称脑血管意外，脑中风或脑卒中。是由脑部血液循环障碍，导致以局部神经功能缺失为特征的一组疾病。见于中老年人。发生脑血管意外后多产生以瘫痪、失语、失认、痴呆为主要表现形式的功能障碍和留下各种不同程度的后遗症，既给本人造成极大的痛苦，又给家庭带来沉重的负担。
较大范围或复发多次的脑血管病，可留有精神和智力障碍。表现为记忆力和计算力下降、反应迟钝、不能看书写字，最后发展为痴呆。甚至连吃饭、大小便均不能自理。还有的病人会出现胡言乱语、抑郁狂躁、哭笑无常等病态人格。
目前对于智能损害疾病，无特效治疗，重点在于护理和维持治疗。目前用于改善脑功能，益智的药物主要有：抗缺氧类，胆碱酯酶抑制剂，钙离子拮抗剂。抗缺氧类药物疗效较好，代表药物为吡拉两坦，它能激活、保护脑神经元，改善各种类型脑缺氧及理化因素造成的脑损伤。促进大脑利用磷脂、氨基酸、葡萄糖和储存能量。改善微循环，促进红细胞柔韧性，抑制血小板凝集等。用于脑动脉硬化及脑血管意外所致的记忆和思维功能减退。对弱智儿童和轻中度老年痴呆亦有益智作用。
左乙拉西坦是比利时ucb(优时比)公司开发研制的一种新型抗癫痫药，于2000年4月获FDA批准，在美国和欧盟上市，主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫。目前在全球超过66个国家和地区上市，全球有超过100万人的治疗记录，是目前美国癫痫治疗中应用最多的新型抗癫痫药物。2007年3月10日正式在中国上市。
左乙拉西坦的化学名称为(S)α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，
结构式为：
Figure S2007101781465D00011
左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，化学结构与现有的抗癫痫药无相关性。抗癫痫作用机制与其它抗癫痫药的作用机制不同.主要和脑内的特殊受体--突触囊泡蛋白SV2A结合，具有中枢选择性，通过参与囊泡的聚合与泡吐作用调节神经递质释放而发挥作用，对于此受体水平之上的作用机制尚在进一研究中。
为了进一步探索左乙拉西坦在脑益智方面的作用，为改善脑功能治疗提供一种新型的，疗效更确切、更安全可靠、使用方便的药物，现将本发明介绍如下
发明内容
本发明为左乙拉西坦在制备益智药物中的用途，是左乙拉西坦新的临床应用
所述的用途，其特征在于，其益智作用为，治疗智力损伤
所述的用途，其特征在于，其智力损伤由脑血管病、脑外伤引起
所述的用途，其特征在于，左乙拉西坦可口服，每日2～3次
所述的用途，其特征在于，左乙拉西坦的单次服用剂量为500～1500mg
所述的用途，其特征在于，左乙拉西坦可与药学上可接受的辅料制成口服制剂
所述的用途，其特征在于，其口服制剂可为片剂，胶囊剂，颗粒剂中的任意一种。
通过以下实验进一步说明左乙拉西坦在脑益智方面的作用：
1.左乙拉西坦长期大剂量用药对小鼠学习记忆的影响：
方法：(1)小鼠学习能力测试：采用Y迷宫法，训练时电迷宫仪电压为38V。小鼠73只，分为4组。第一第三组ig生理盐水(Ns)，第二、第四组ig左乙拉西坦600mg/kg，连续30天，于第30天给药后1小时进行迷宫训练，第一、第二组于训练前10分钟igNs，第三、四组ig氯胺酮8.5mg/kg。(2)脑内游离氨基酸的提取和测定：小鼠14只，分为2组。第一组igNS，第二组ig左乙拉西坦600mg/kg，  连续30天，于第30天给药后24小时将小鼠断头处死，快速冷冻，取脑(去小脑和嗅脑).加0.5mlNs匀浆后加人2.5ml甲醇，摇匀，10000r/min离心10分钟，取上清液100μl衍生化后取2oμl进样，用HPLC荧光法检测，氨基酸的组织含量以微摩尔/克脑组织表示。
结果：左乙拉西坦对小鼠学习能力的影响见表1。
表1左乙拉西坦对小鼠空间辨别学习能力的影响
    药物     例数     结果
    NS+NSPir+NSNS+ketPir+ket     22161718     34.2±19.618.0±12.535.2±16.628.6±12.4
由表1可见，与NS+Ns组相比，Pir+NS组训练次数明显减少(P＜0.01组差别均无显著性。Pir+ket组与Ns+ket组相比差别无显著性。这些均提示左乙拉西坦能明显提高小鼠的空间辨别学习能力，氯胺酮单独应用没有造成学习记忆障碍，但此剂量的氯胺酮已可拮抗左乙拉西坦的促进记忆作用。
2.左乙拉西坦改善血管性痴呆患者的行为、判定力的作用
方法：脑出血后痴呆32例，脑梗死痴呆32例，总计64例.其中男50例，女14例。年龄53～86岁，平均年龄69岁根据美国精神病学对痴呆的诊断标准。(1)记忆力减退；(2)抽象思维；(3)语言障碍；(4)判定下降；(5)行为.件常。其中具备两项者即可诊断。该组患者均符合诊断标准。治疗办法：治疗组：应用左乙拉西坦口服，1g/次，每日2次，对照组：应用吡拉丁坦口服1.2g/次，每日3次，疗程均为8周。
结果：临床观察全部有效和显效，无1例无效者，治疗后治疗组病人临床症状恢复明显好于对照组，各种临床症状都有较为明改善，尤其判定和行为异常改善明。见表2
表2两组治疗症状改善情况(％)
    组别     记忆力下降     抽象思维     语言障碍     判断力下降     行为异常
    治疗组对照组     82.9*47.1     86.1*26.6     76.2*46.8     90.3^86.3     92.1^92.1
注：两组比较(^P＞0.05*P＜0.01)
3.左乙拉西坦治疗轻中型脑伤所致智力障碍的作用
方法：入选病例共60例，其中男性42例，女性18例，经CT检查及临床诊断符合轻、中型脑伤标准。脑外伤超过3 d以上，病情已平稳，无意识障碍，无失语症，且无严重的心、肝、肾疾病及重度糖尿病者，伤后原发昏迷时间数分钟至6 h，无继发性昏迷，服药时距受伤时间3 d至3周，将其分为左乙拉西坦试验组和吡拉西坦对照组，每组30例。试验药：左乙拉西坦胶囊，500mg/粒，每次500mg，口服，每日3次。对照药：吡拉西坦胶囊，400mg/粒。每次800mg，口服，每日3次。8周为1个疗程，治疗期间禁止服用其他促智药及采用其他治疗方法。
结果：根据MMSE量表评分。服药后增加5分以上(包括5分)为显效，增加1～4分为有效，不增加为无效。韦氏记忆量表(WMS)测定：根据WMS测定治疗前后记忆商(MQ)改变，凡MQ提高≥20分为显效，MQ提高≥10分为有效，MQ提高＜10分为无效。显效及有效例数标准：治疗后MSE与WMS二者任一达到显效的为显效例数、任一达到有效的为有效例数，否者为无效例数。结果见表3.
表3左乙拉西坦治疗组与吡拉西坦治疗组各自疗效分析
    量表     左乙拉西坦     吡拉西坦
    治疗前     治疗后     治疗前   治疗后
    MMSEWMS     16.67±2.3971.00±8.23     28.24±3.2186.95±6.24     17.23±1.9670.27±8.06   24.45±4.1280.68±7.05
结果显示左乙拉西坦治疗组服药后各项均有明显改善(P＜0.01)。吡拉西坦治疗组治疗也有一定疗效(P＜0.01)。与治疗前比较左乙拉西坦治疗组与吡拉西坦治疗组显效率分别为40％、27％，有效率分别为53％、40％，其疗效经x检验有显著性差异(x＝7.20，P＜0.01)，说明左乙拉西坦疗效优于吡拉西坦。
具体实施方式
实施例1片剂
处方：
    组分     用量
    左乙拉西坦淀粉硬脂酸镁CMS-Na90％乙醇共制成     500g35g5g10g适量1000片
按照常规制剂工艺制成片剂。
用法：口服，每次1-2片，每天2-3次
实施例2：胶囊剂
处方：
    组分     用量
    左乙拉丁坦微晶纤维素微粉硅胶90％乙醇共制成     500g20g5g适量1000粒
按照常规制剂工艺制成胶囊剂。
用法：口服，每次1-2粒，每天2-3次
实施例3：咀嚼片剂
处方：
    组分     用量
    左乙拉西坦木糖醇山梨醇甜橙香精     500g20025015g
    阿斯巴甜2％PVP-k30乙醇溶液共制成     15g适量1000片
按照常规制剂工艺制成咀嚼片剂。
用法：口服，每次1-2片，每天2-3次
实施例4：泡腾片剂
处方
    组分     用量
    左乙拉西坦柠檬酸碳酸氢钠蔗糖牛奶香精甜橙香精微粉硅胶75％乙醇溶液共制成     1000g250g280g1500g50g10g10g适量1000袋
按照常规制剂工艺制成泡腾剂
用法：口服，每次1片，每天1-2次

Claims (7)

1.本发明为左乙拉西坦新的临床应用，其特征在于，是在制备益智药物中的用途。
2.权利要求1中所述的用途，其特征在于，其益智作用为，治疗智力损伤。
3.权利要求2中所述的用途，其特征在于，其智力损伤由脑血管病、脑外伤引起。
4.权利要求1中所述的用途，其特征在于，左乙拉西坦可口服，每日2～3次。
5.权利要求1中所述的用途，其特征在于，左乙拉西坦的单次服用剂量为500～1500mg。
6.权利要求1-4中所述的用途，其特征在于，左乙拉西坦可与药学上可接受的辅料制成口服制剂。
7.权利要求5中所述的用途，其特征在于，其口服制剂包括但不仅限于片剂，胶囊剂，颗粒剂、咀嚼片、泡腾片中的任意一种。
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