CN104147146B - 一种促进排铅的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种促进排铅的药物组合物，其原料药由如下重量配比的组分组成：车前草20‑35份、金钱草12‑24份、黄芪13‑16份、EDTA铁钠0.05‑1份。本发明将车前草、金钱草、黄芪3味传统中药与EDTA铁钠配伍使用后，发挥了协同增效作用。本发明所述中药组合物可以促进排铅，并缓解或预防铅毒对人体的损害，无毒副作用，适用于血铅偏高人群长期服用，具有很好的推广应用价值。

Description

一种促进排铅的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种促进排铅的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

铅是一种具有神经毒素的重金属元素，属于一种累积性毒素，在人体内无任何生理作用，理想的血铅浓度为零。铅对机体组织有很强的亲和力，且排出体外速度很慢，并通过影响人体必需的元素，扰乱人体中必需元素的生理组合及比例关系的平衡，从而扰乱机体内酶系统及生物大分子的生理活性，使机体内酶系统失去正常生理活性及其他调节机体功能平衡的调节作用发生紊乱，进而影响人体多个系统，其中以神经系统和造血系统对铅最为敏感。具体表现为：影响智力的发育和骨骼发育，造成消化不良和内分泌失调，导致贫血、高血压和心律失常，破坏肾功能和免疫功能等。此外，铅还具有致癌的作用。

世界卫生组织(WHO)最新数据统计，全球范围内每年因铅中毒而新增的智障儿童多达60万，发展中地区每年因铅中毒死亡人数高达143人。

学龄儿童和青少年由于经常接触玩具、铅笔等学习用品，以及食用含铅的灌装食品、饮料、糖果、松花蛋、爆米花及油彩的袋装食品，加上工业排放大气中的铅污染以及居室装饰含油漆和涂料的使用等环境因素，使得他们成为铅接触的最大受害者；另外，世界卫生组织、国家疾病预防控制中心以及营养学会等机构的专家指出，与成人相比，儿童肠道敏感程度更高，更易吸收铅等重金属，也就更加容易受到铅的毒性效应，按照国际儿童铅中毒诊断标准(血铅值>100μg/L)，我国城市儿童铅中毒流行率在30％-40％之间，部分城市工业污染区将近100％，即使是没有明显工业污染的普通市区，也有10％-30％的儿童血铅超标。儿童铅中毒已成为全球性的环境卫生问题，是儿童身心健康和智力水平的“隐形杀手”，保护儿童免受铅损伤是国内外儿童保健的一项长期任务。

铅中毒对成年人的伤害也是非常严重的，长期从事采矿、冶炼、化工等铅接触工作的人体内铅含量往往超标，经常出现神经系统、消化系统、血液系统(贫血)、心血管系统(高血压、心律不齐等)、肾功能损害、生殖器官受损等方面的疾病。妇女怀孕期间，如果体内血铅含量超标，将会导致流产、死产、早产或新生儿体重轻、畸形儿严重后果。

铅对健康的潜在危害，已日益引起人们的关注。

目前，预防和治疗铅中毒的方法包括食疗、服用排铅类保健品及药物等途径，临床上多采用二巯基丁二酸(DMSA)或中草药组合物治疗铅中毒。其中DMSA必须通过静脉注射使用，虽排铅效果好，能很快降低体内铅负荷，但其对人体其他微量元素会有很强的络合作用，会在排铅同时将铁、锌等对人体有益的微量元素排除体外，长期使用还会引起肾损害等副作用；中草药制剂对人体副作用小，但是排铅速度较慢，效果不明显。

发明内容

本发明的目的在于提供一种促进排铅的药物组合物。本发明的另一目的在于提供该组合物的制备方法和用途。

具体地，本发明提供了一种促进排铅的药物组合物，其原料药由如下重量配比的组分组成：

车前草20-35份、金钱草12-24份、黄芪13-16份、EDTA铁钠0.05-1份。

本发明研究表明，本发明药物组合物具有明显排铅作用，且作用好于无金钱草组或无黄芪组，即本发明将车前草、金钱草和黄芪组合使用后，其排铅作用显著提高，证明三种药材组合使用后，发挥了协同增效作用。

所述排铅，即将体内铅元素从机体中排除，降低机体内的铅含量。

进一步地，其原料药由如下重量配比的组分组成：

车前草20-30份、金钱草15-25份、黄芪15-16份、EDTA铁钠0.05-1份。

本发明一个具体实施方式中，提供的原料药由如下重量配比之一的组分组成：

配比1：车前草20份、金钱草12份、黄芪13份，EDTA铁钠0.05份；

配比2：车前草24份、金钱草15份、黄芪15份，EDTA铁钠0.5份；

配比3：车前草28份、金钱草18份、黄芪16份，EDTA铁钠0.8份；

配比4：车前草35份、金钱草24份、黄芪16份，EDTA铁钠1份。

其中，它是以车前草、金钱草、黄芪的药粉、水提取物、乙醇提取物或/和超临界二氧化碳提取物，加上EDTA铁钠和药学上常用的辅料或/和辅助性成分制备而成的剂型。

本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质，包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包含0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氧钠和磷酸氢二钠)等；乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。

所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述化合物或衍生物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明化合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。

进一步地，所述剂型为经胃肠道吸收剂型。

本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，它包括如下操作步骤：

(1)按配比称取原料药；

(2)取车前草、金钱草、黄芪，合并水提，所得水提物备用；或者，取车前草、金钱草、黄芪，分别水提，所得各药材水提物备用；

(3)将水提物和EDTA铁钠合并制剂，即可。

进一步地，步骤(2)中，提取方法为煎煮或超声。

进一步地，步骤(2)中，加水提取的具体操作为：

取车前草、金钱草和黄芪，加水煎煮3次，第一次加入药材重量6倍量的水，浸泡1小时，然后煎煮2小时，第二次加入药材重量5倍量水，煎煮1小时，第三次加药材重量4倍水，煎煮1小时；

或者，取车前草、金钱草、黄芪，各药材分别加水煎煮3次，第一次加入药材重量6倍量的水，浸泡1小时，然后煎煮2小时，第二次加入药材重量5倍量水，煎煮1小时，第三次加药材重量4倍水，煎煮1小时。

本发明还提供了上述药物组合物在制备排铅的药物中的用途。

本发明将车前草、金钱草、黄芪3味传统中药与EDTA铁钠配伍使用后，发挥了协同增效作用。本发明所述中药组合物可以促进排铅，并缓解或预防铅毒对人体的损害，无毒副作用，适用于血铅偏高人群长期服用，具有很好的推广应用价值。

具体实施方式

实施例1 本发明药物组合物的制备方法

处方：车前草20份、金钱草12份、黄芪13份、EDTA铁钠0.05份

制法：

1.分别取车前草、金钱草和黄芪，加水煎煮三次。第一次加入其重量6倍量的水，浸泡1小时，然后煎煮2小时；第二次加其重量5倍量水，煎煮1小时；第三次加其重量4倍水，煎煮1小时，滤过，合并滤液，加热浓缩至在60-65℃下相对密度为1.09-1.12；

2.将上述浓缩液通过高速离心喷雾干燥机喷雾干燥，制备成80-120目干浸膏粉；

3.根据车前草、金钱草和黄芪单味药材提取率，按照配方比例称取各干浸膏粉混合均匀，再加入适量EDTA铁钠以及辅料，进一步按常规工艺制备口服液即可。

实施例2 本发明药物组合物的制备方法

处方：车前草24份、金钱草15份、黄芪15份、EDTA铁钠0.5份

制法：

1.分别取车前草、金钱草和黄芪，加水煎煮三次。第一次加入其重量6倍量的水，浸泡1小时，然后煎煮2小时；第二次加其重量5倍量水，煎煮1小时；第三次加其重量4倍水，煎煮1小时，滤过，合并滤液，加热浓缩至在60-65℃下相对密度为1.09-1.12；

2.将上述浓缩液通过高速离心喷雾干燥机喷雾干燥，制备成80-120目干浸膏粉；

3.根据车前草、金钱草和黄芪单味药材提取率，按照配方比例称取各干浸膏粉混合均匀，再加入适量EDTA铁钠以及辅料，进一步按常规工艺制备胶囊剂即可。

实施例3 本发明药物组合物的制备方法

处方：车前草28份、金钱草18份、黄芪16份、EDTA铁钠0.8份

制法：

1.分别取车前草、金钱草和黄芪，加水煎煮三次。第一次加入其重量6倍量的水，浸泡1小时，然后煎煮2小时；第二次加其重量5倍量水，煎煮1小时；第三次加其重量4倍水，煎煮1小时，滤过，合并滤液，加热浓缩至在60-65℃下相对密度为1.09-1.12；

2.将上述浓缩液通过高速离心喷雾干燥机喷雾干燥，制备成80-120目干浸膏粉；

3.根据车前草、金钱草和黄芪单味药材提取率，按照配方比例称取各干浸膏粉混合均匀，再加入适量EDTA铁钠以及辅料，进一步按常规工艺制备片剂即可。

实施例4 本发明药物组合物的制备方法

处方：车前草35份、金钱草24份、黄芪16份、EDTA铁钠1份

制法：

1.分别取车前草、金钱草和黄芪，加水煎煮三次。第一次加入其重量6倍量的水，浸泡1小时，然后煎煮2小时；第二次加其重量5倍量水，煎煮1小时；第三次加其重量4倍水，煎煮1小时，滤过，合并滤液，加热浓缩至在60-65℃下相对密度为1.09-1.12；

2.将上述浓缩液通过高速离心喷雾干燥机喷雾干燥，制备成80-120目干浸膏粉；

3.根据车前草、金钱草和黄芪单味药材提取率，按照配方比例称取各干浸膏粉混合均匀，再加入适量EDTA铁钠以及辅料，进一步按常规工艺制备冲剂皆可。

本发明中所述EDTA铁钠是市售的EDTA铁钠。

以下通过试验例具体说明本发明的有益效果：

试验例1 本发明组合物与不同中药材组方后的排铅作用效果对比

受试样品：取实施例2制得的车前草干浸膏粉、金钱草干浸膏粉、黄芪干浸膏粉，加入适量EDTA铁钠配制相应受试样品。即按车前草24份、金钱草15份、黄芪15份、EDTA铁钠0.5份混合均匀，并配制成浓度为3.4g/kg(以粉末重量计)的溶液，作为本发明组合物受试样品。按车前草24份、黄芪15份、EDTA铁钠0.5份混合均匀，并配制成浓度为3.4g/kg(以粉末重量计)的溶液，作为无金钱草组受试样品。按车前草24份、金钱草15份、EDTA铁钠0.5份混合均匀，并配制成浓度为3.4g/kg(以粉末重量计)的溶液，作为无黄芪组受试样品。

选取体重20±2g的健康昆明种小鼠60只，雄雌各半，随机分为5组(即空白对照组，染铅模型组，本发明组合物组，无金钱草组，无黄芪组)，每组12只；每只小鼠每天腹腔注射40mg/kg醋酸铅蒸馏水溶液，建立小鼠染铅动物模型。连续染毒7天后停止染毒，让小鼠自由进食、饮水，恢复3天，第10天开始各组小鼠分别灌胃蒸馏水或各受试样品。连续给药共8周。给药结束后，取小鼠右股静脉血40μl，放入盛有0.36ml1％硝酸的带盖塑料离心管摇匀；取一侧50％股骨，称重后进行消化，加稀硝酸定容至5ml；同法取肝脏及脑组织，用原子分光光度计测定血、骨、肝及脑等组织铅含量；上述数据统计用T检验。结果见表1。

表1 本发明组合物、无金钱草组、无黄芪组对小鼠血铅、骨铅、肝铅及脑铅含量(mg/kg)的影响

注：与模型组对照比较，*代表P＜0.05，**代表P＜0.01 Δ代表与空白组对照比较P＜0.01

由表1可知，本发明组合物对血铅、骨铅、肝铅及脑铅含量影响明显，与模型组比较有显著性差异P＜0.01，而无金钱草组、无黄芪组对骨铅含量、肝铅含量、脑铅含量有影响，与模型组比较有显著性差异P＜0.05。结果表明，本发明药物组合物具有明显排铅作用，且作用好于无金钱草组和无黄芪组，即本发明将车前草、金钱草和黄芪组合使用后，其排铅作用显著提高，证明三种药材组合使用后，发挥了协同增效作用。

试验例2 本发明组合物药物不同配比的排铅效果比较

受试样品：分别取车前草、金钱草和黄芪，加水煎煮三次。第一次加入其重量6倍量的水，浸泡1小时，然后煎煮2小时；第二次加其重量5倍量水，煎煮1小时；第三次加其重量4倍水，煎煮1小时，滤过，合并滤液，加热浓缩至在60-65℃下相对密度为1.09-1.12。将上述浓缩液通过高速离心喷雾干燥机喷雾干燥，制备成80-120目干浸膏粉。

受试样品1：取车前草20份、金钱草12份、黄芪13份，加入EDTA铁钠0.05份混合均匀，并配制成浓度为3.4g/kg(以粉末重量计)的溶液，作为本发明组合物受试样品1。

受试样品2：取车前草24份、金钱草15份、黄芪15份，加入EDTA铁钠0.5份混合均匀，并配制成浓度为3.4g/kg(以粉末重量计)的溶液，作为本发明组合物受试样品2。

受试样品3：取车前草28份、金钱草18份、黄芪17份，加入EDTA铁钠0.8份混合均匀，并配制成浓度为3.4g/kg(以粉末重量计)的溶液，作为本发明组合物受试样品3。

受试样品4：按车前草35份、金钱草24份、黄芪16份，加入EDTA铁钠1份混合均匀，并配制成浓度为3.4g/kg(以粉末重量计)的溶液，作为本发明组合物受试样品4。

选取体重20±2g的健康昆明种小鼠72只，雄雌各半，随机分为6组(即空白对照组，染铅模型组，本发明组合物组受试样品1组、受试样品2组、受试样品3组、受试样品4组)，每组12只；每只小鼠每天腹腔注射40 mg/kg醋酸铅蒸馏水溶液，建立小鼠染铅动物模型。连续染毒7天后停止染毒，让小鼠自由进食、饮水，恢复3天，第10天开始各组小鼠分别灌胃蒸馏水或各受试样品。连续给药共8周。给药结束后，取小鼠右股静脉血40μl，放入盛有0.36ml1％硝酸的带盖塑料离心管摇匀；取一侧50％股骨，称重后进行消化，加稀硝酸定容至5ml；同法取肝脏及脑组织，用原子分光光度计测定血、骨、肝及脑等组织铅含量；上述数据统计用T检验。结果见表2。

表2 本发明组合物不同配比对小鼠血铅、骨铅、肝铅及脑铅含量(mg/kg)的影响

注：**代表与模型组对照比较P＜0.01 Δ代表与空白组对照比较P＜0.01

由表2可知，本发明组合物受试样品1、2、3、4都对血铅、骨铅、肝铅及脑铅含量影响明显，与模型组比较有显著性差异P＜0.01；结果表明，本发明药物组合物受试样品1、2、3、4具有明显排铅作用。

试验例3 临床统计

60例高铅血症儿童(5-13岁)服用上述实施例2制备的药物组合物后，血铅均明显下降，治疗前69.43±10.37μg/L，治疗后44.52±12.64μg/L，平均下降24.91±9.89μg/L。

典型病例：

(1)李某，男，5岁，有好动、厌食、注意力不集中等典型症状，血铅含量为105μg/L。给予本发明药物组合物每次2-4粒胶囊，每天1次，连续服用3周后，好动和厌食明显好转，复查血铅含量为71.4μg/L，治疗有效。

(2)王某某，男，9岁，有好动、厌食、学习困难，血铅为76.9μg/L。给予本发明药物组合物每次2-4粒胶囊，每天1次，连续服用3周后，好动、厌食明显好转，复查血铅含量为63.5μg/L，治疗有效。

(3)孙某，女，6岁，有好动、厌食、易激怒等症状，血铅为75μg/L。给予本发明药物组合物每次2-4粒胶囊，每天1次，连续服用3周后，好动、厌食明显好转，复查血铅含量为45.7μg/L，治疗有效。

试验例4 毒性试验

样品：本发明实施例2所制得的产品，剂量以胶囊内容物粉末重量计，用无菌水配制成相应浓度溶液灌胃。

实验动物及环境：清洁级健康昆明种小鼠，驯养观察1周。实验动物室温度：22±2℃，相对湿度：50～70％。

1.急性毒性试验

采用最大受试药物量法进行试验。选用SD健康小鼠40只，雌雄各20只，体重18.0～22.0g。实验前动物禁食16h，自由饮水。一次灌胃给予剂量3.4g/kg，相当于人体推荐剂量的100倍(以成人体重60kg计，本发明组合物的人体推荐剂量为2g/d，计0.034g/kg/d)。第一次灌胃后间隔8h进行第二次灌胃，连续观察14d。试验观察期内，本发明组合物对小鼠体重无明显影响，各组动物饮食和活动正常，未见任何中毒表现，无死亡。因此，本发明组合物经口服给药无明显毒副作用。

2.长期毒性试验

选用清洁级SD健康小鼠80只。本发明组合物人体推荐剂量为2g/d(以60kg体重计)，根据人体推荐剂量的30、60、100倍设1.00、2.00、3.40g/kg体重三个剂量组，以及阴性对照组，每组20只，雌雄各半。受试样品为实施例2制得胶囊内容物，用无菌水配制成溶液灌胃，每天1次，对照组灌胃等量无菌水，连续灌胃90d。实验结束后，与对照组比较，本发明组合物对实验动物的体重、饮食、活动无明显影响，未见血液生化指标、脏器组织病理检查指标异常。说明本发明组合物经口服连续给药无明显毒副作用。

Claims (8)

1.一种促进排铅的药物组合物，其特征在于：其原料药由如下重量配比的组分组成：

车前草20-30份、金钱草15-24份、黄芪15-16份、EDTA铁钠0.05-1份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：其原料药由如下重量配比之一的组分组成：

配比1：车前草24份、金钱草15份、黄芪15份，EDTA铁钠0.5份；

配比2：车前草28份、金钱草18份、黄芪16份，EDTA铁钠0.8份。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：它是以车前草、金钱草、黄芪的药粉、水提取物、乙醇提取物或/和超临界二氧化碳提取物，加上EDTA铁钠和药学上常用的辅助性成分制备而成的剂型。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述剂型为经胃肠道吸收剂型。

5.权利要求1～4任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

(1)按配比称取原料药；

(2)取车前草、金钱草、黄芪，合并水提，所得水提物备用；或者，取车前草、金钱草、黄芪，分别水提，所得各药材水提物备用；

(3)将水提物和EDTA铁钠合并制剂，即可。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，提取方法为煎煮或超声。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，合并水提的具体操作为：

取车前草、金钱草和黄芪，加水煎煮3次，第一次加入药材重量6倍量的水，浸泡1小时，然后煎煮2小时，第二次加入药材重量5倍量水，煎煮1小时，第三次加药材重量4倍水，煎煮1小时；

或者，取车前草、金钱草、黄芪，各药材分别加水煎煮3次，第一次加入药材重量6倍量的水，浸泡1小时，然后煎煮2小时，第二次加入药材重量5倍量水，煎煮1小时，第三次加药材重量4倍水，煎煮1小时。

8.权利要求1～4任意一项所述药物组合物在制备排铅的药物中的用途。