CN114831960A - 一种左乙拉西坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种左乙拉西坦的制备方法，包括以下步骤：S1、按照重量份分别配置5～20份胶囊壁材组分和1～5份左乙拉西坦组分，然后进行混合；S2、通过均质，将左乙拉西坦分散在胶囊壁材中制备成乳液；S3、通过低温真空喷雾干燥，将上述乳液干燥制成微胶囊。本发明通过降低工艺过程温度，降低了左乙拉西坦生产过程中左乙拉西坦组分的损耗，制备工艺简单，提高了产品的储存稳定性，提升了产品的溶解速度，减小了溶解后分散在水中的粒径，提高了服用时的吸收率。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种左乙拉西坦的制备方法。
背景技术
左乙拉西坦由比利时UCB公司研发，于1999年在美国首先上市片剂，最初用于成人部分性癫痈发作；2003年7月批准其溶液剂上市；2006年7月批准其注射液上市；2008年9月批准其缓释片上市。左乙拉西坦片国产申报注册情况：国内目前仅原研企业比利时优时比公司进口产品销售，有国内企业在申请6类药仿制至今仍在审评中。左乙拉西坦注射液、缓释片未见进口注册申请，国内有企业正申请临床注册。左乙拉西坦作为一种全新抗癫痫药物，具有良好的线性药代动力学，以原型从肾脏排出，无肝脏毒性，药物间相互作用少，有效率高，耐受性强，无严重不良反应。有望在全面性和部分癫痫中得到广泛应用。
因此，一种制备工艺简单，且损耗低的左乙拉西坦的制备方法亟待提出。
发明内容
为解决现有技术存在的缺陷，本发明提供一种左乙拉西坦的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
本发明提供一种左乙拉西坦的制备方法，包括以下步骤：
S1、按照重量份分别配置5～20份胶囊壁材组分和1～5份左乙拉西坦组分，然后进行混合；
S2、通过均质，将左乙拉西坦分散在胶囊壁材中制备成乳液；
S3、通过低温真空喷雾干燥，将上述乳液干燥制成微胶囊。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤S1中胶囊壁材组分按照重量份由1～20份糖胺聚糖、1～20份聚糖、1～20份琥珀酸淀粉钠、1～20份蔗糖酯和1～100份水混合而成。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤S1中混合时将左乙拉西坦组分加热至20～25℃进行溶解，然后加入配置好的胶囊壁材组分中。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤S2中先将混合好的胶囊壁材组分和左乙拉西坦组分进行高速均质，再进行高压均质；高速均质的转速为15000～25000rpm，高速均质的时间为0.5～10分钟；高压均质的压力为1000～2000bar，高压均质的遍数为1～20遍。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤S3中将步骤S2中均质完成的物料放到干燥腔内进行雾化，同时通入干燥气体并利用真空泵在干燥腔内产生负压促进物料所含水分蒸发，以降低所需的干燥气体的温度。
作为本发明的一种优选技术方案，干燥腔内的真空度为-0.1～-0.01Mpa，干燥腔进风温度为20～25℃，干燥腔出风温度为15～20℃。
本发明相较于现有技术，具有以下有益效果：
本发明通过降低工艺过程温度，降低了左乙拉西坦生产过程中左乙拉西坦组分的损耗，制备工艺简单，提高了产品的储存稳定性，提升了产品的溶解速度，减小了溶解后分散在水中的粒径，提高了服用时的吸收率。
本发明在接近室温的温度下就可完成干燥，避免了高温，同时，本发明使用氮气作为干燥气体，完全避免了使用空气作为干燥气体导致的左乙拉西坦组分在加工过程中的氧化，整套干燥工艺中左乙拉西坦组分的损耗量几乎为零，远远优于现存技术。
本发明使用糖胺聚糖、聚糖、琥珀酸淀粉钠、蔗糖酯作为壁材原料，避免了动物源胶类、蛋白类等物质的使用，能够降低生产成本，同时，相比于其他壁材组分，本发明使用的壁材组分储存稳定性更优。壁材的水溶性也远远优于现存工艺所使用的壁材材料，使得制备而成的产品的溶解速度大大提高。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例提供一种左乙拉西坦的制备方法，包括以下步骤：
S1、按照重量份分别配置5份胶囊壁材组分和1份左乙拉西坦组分，然后将左乙拉西坦组分加热至20℃进行溶解，加入配置好的胶囊壁材组分中混合；胶囊壁材组分按照重量份由1份糖胺聚糖、10份聚糖、1份琥珀酸淀粉钠、1份蔗糖酯和1份水混合而成。
S2、先将混合好的胶囊壁材组分和左乙拉西坦组分进行高速均质，再进行高压均质；高速均质的转速为15000rpm，高速均质的时间为0.5分钟；高压均质的压力为1000bar，高压均质的遍数为1遍，制备成乳液；
S3、将步骤S2中均质完成的物料放到干燥腔内进行雾化，同时通入干燥气体并利用真空泵在干燥腔内产生负压促进物料所含水分蒸发，以降低所需的干燥气体的温度，制成微胶囊。其中，干燥腔内的真空度为-0.01Mpa，干燥腔进风温度为20℃，干燥腔出风温度为15℃。
实施例2
本实施例提供一种左乙拉西坦的制备方法，包括以下步骤：
S1、按照重量份分别配置20份胶囊壁材组分和5份左乙拉西坦组分，然后将左乙拉西坦组分加热至25℃进行溶解，加入配置好的胶囊壁材组分中混合；胶囊壁材组分按照重量份由20份糖胺聚糖、20份聚糖、20份琥珀酸淀粉钠、20份蔗糖酯和100份水混合而成。
S2、先将混合好的胶囊壁材组分和左乙拉西坦组分进行高速均质，再进行高压均质；高速均质的转速为25000rpm，高速均质的时间为10分钟；高压均质的压力为2000bar，高压均质的遍数为20遍，制备成乳液；
S3、将步骤S2中均质完成的物料放到干燥腔内进行雾化，同时通入干燥气体并利用真空泵在干燥腔内产生负压促进物料所含水分蒸发，以降低所需的干燥气体的温度，制成微胶囊。其中，干燥腔内的真空度为-0.1Mpa，干燥腔进风温度为25℃，干燥腔出风温度为20℃。
实施例3
本实施例提供一种左乙拉西坦的制备方法，包括以下步骤：
S1、按照重量份分别配置10份胶囊壁材组分和2份左乙拉西坦组分，然后将左乙拉西坦组分加热至22℃进行溶解，加入配置好的胶囊壁材组分中混合；胶囊壁材组分按照重量份由10份糖胺聚糖、10份聚糖、10份琥珀酸淀粉钠、10份蔗糖酯和50份水混合而成。
S2、先将混合好的胶囊壁材组分和左乙拉西坦组分进行高速均质，再进行高压均质；高速均质的转速为20000rpm，高速均质的时间为5分钟；高压均质的压力为1500bar，高压均质的遍数为10遍，制备成乳液；
S3、将步骤S2中均质完成的物料放到干燥腔内进行雾化，同时通入干燥气体并利用真空泵在干燥腔内产生负压促进物料所含水分蒸发，以降低所需的干燥气体的温度，制成微胶囊。其中，干燥腔内的真空度为-0.05Mpa，干燥腔进风温度为22℃，干燥腔出风温度为18℃。
下面对本发明所举实施例中进行分析检测，具体如下：
（1）粒径检测
将按本发明所述方法制备的微胶囊用纯水按重量比1：25溶解，待颗粒完全溶解后在25℃使用光相关性纳米粒径分布仪测定粒径分布。
（2）左乙拉西坦组分含量测定
将左乙拉西坦组分按重量比1：50放入丙酮中。待左乙拉西坦组分完全溶解后，取上清液装入一个干净的容器。向上述丙酮溶液中按体积比1：1加入含有胆固醇酯酶的Tris-HCl pH7.0的缓冲液，缓冲液中胆固醇酯酶浓度为4单元/mL。在37℃下反应45分钟，将左乙拉西坦组分转化为游离左乙拉西坦组分。按体积比1：1向上述溶液中加入石油醚将游离左乙拉西坦组分萃取到石油醚中。离心使得石油醚和还有丙酮的水相分离，将石油醚小心取出后放入一个洁净的容器。使用氮气在低温下将石油醚蒸发，将干燥后的遗留物溶解到与丙酮稀释液体积比为1：1的高纯丙酮中。将20mL的上述高纯丙酮溶液用高效液相色谱仪进行分析（安捷伦，Infinity 1260，美国；柱为InfinityLab 120 HILIC 2.1x150mm，2.7mm，安捷伦，美国；流动相为82：18的己烷：丙酮；流速1mL/分钟；定量波长474nm）。最终左乙拉西坦组分的浓度根据左乙拉西坦组分的标准曲线计算得到（左乙拉西坦组分标准≥98%，西格玛，德国）。
（3）微胶囊左乙拉西坦组分含量测定
称取5mg按本发明所述方法制备的微胶囊放入1mL丙酮中，用细胞破碎机（奥盛，Bioprep-24，中国）破碎（10颗2.8mm不锈钢珠，30秒，6.5m/s，9循环），离心后取出上清液装入干净容器，将沉淀物继续用1mL的丙酮萃取4次，每次萃取并离心后的上清液汇入装有破碎离心上清液的同一容器。将此容器中的丙酮溶液稀释10倍得到丙酮稀释液。向上述丙酮稀释液按体积比1：1加入含有胆固醇酯酶的Tris-HCl pH7.0的缓冲液，缓冲液中胆固醇酯酶浓度为4单元/mL。在37℃下反应45分钟，将左乙拉西坦组分酯转化为游离左乙拉西坦组分。按体积比1：1向上述溶液中加入石油醚，将游离左乙拉西坦组分萃取到石油醚中。离心使得石油醚和还有丙酮的水相分离，将石油醚小心取出后放入一个洁净的容器。使用氮气在低温下将石油醚蒸发，将干燥后的遗留物溶解到与丙酮稀释液体积比为1：1的高纯丙酮中。将20mL的上述高纯丙酮溶液用高效液相色谱仪进行分析（Infinity 1260， 安捷伦，美国；柱为InfinityLab 120 HILIC 2.1x150mm，2.7mm，安捷伦，美国；流动相为82：18的己烷：丙酮；流速1mL/分钟；定量波长474nm）。最终左乙拉西坦组分的浓度根据左乙拉西坦组分的标准曲线计算得到（左乙拉西坦组分标准≥98%，西格玛，德国）。
（4）血清左乙拉西坦组分含量测定
将小鼠血液离心后取上清液获得血清，向血清中加入体积比为1：1的石油醚，将游离左乙拉西坦组分萃取到石油醚中。离心使得石油醚和含有丙酮的水相分离，将石油醚小心取出后放入一个洁净的容器。使用氮气在低温下将石油醚蒸发，将干燥后的遗留物溶解到与丙酮稀释液体积比为1：1的高纯丙酮中。将20mL的上述高纯丙酮溶液用高效液相色谱仪进行分析（Infinity 1260， 安捷伦，美国；柱为InfinityLab 120 HILIC 2.1x150mm，2.7mm，安捷伦，美国；流动相为82：18的己烷：丙酮；流速1mL/分钟）。最终左乙拉西坦组分的浓度根据左乙拉西坦组分的标准曲线计算得到（左乙拉西坦组分标准≥98%，西格玛，德国）。
（5）内服实验
向小鼠一次性喂食含有2g左乙拉西坦组分微胶囊的饲料，在喂食1、2、4、8小时后采集血液进行血清中左乙拉西坦组分含量的分析。
（6）外用实验
将1g左乙拉西坦组分微胶囊溶解于10g的纯水中，将所得溶液涂抹与无毛小鼠背部，5分钟后用纯水清洗涂抹区域后使用光谱仪结合左乙拉西坦组分的吸收光谱进行皮肤左乙拉西坦组分吸收率的分析。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、按照重量份分别配置5～20份胶囊壁材组分和1～5份左乙拉西坦组分，然后进行混合；
S2、通过均质，将左乙拉西坦分散在胶囊壁材中制备成乳液；
S3、通过低温真空喷雾干燥，将上述乳液干燥制成微胶囊。
2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中胶囊壁材组分按照重量份由1～20份糖胺聚糖、1～20份聚糖、1～20份琥珀酸淀粉钠、1～20份蔗糖酯和1～100份水混合而成。
3.根据权利要求1所述的左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中混合时将左乙拉西坦组分加热至20～25℃进行溶解，然后加入配置好的胶囊壁材组分中。
4.根据权利要求1所述的左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中先将混合好的胶囊壁材组分和左乙拉西坦组分进行高速均质，再进行高压均质；高速均质的转速为15000～25000rpm，高速均质的时间为0.5～10分钟；高压均质的压力为1000～2000bar，高压均质的遍数为1～20遍。
5.根据权利要求4所述的左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，步骤S3中将步骤S2中均质完成的物料放到干燥腔内进行雾化，同时通入干燥气体并利用真空泵在干燥腔内产生负压促进物料所含水分蒸发，以降低所需的干燥气体的温度。
6.根据权利要求5所述的左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，干燥腔内的真空度为-0.1～-0.01Mpa，干燥腔进风温度为20～25℃，干燥腔出风温度为15～20℃。
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