CN112263559A - 一种左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法，包括如下组分和重量份数：崩解剂0.3‑6份，粘合剂0.3‑3份，助流剂0.5‑4份，润滑剂0.1‑0.6份，92.6份左乙拉西坦。本发明制备的左乙拉西坦药物组合物的稳定性高，公开的制备方法与现有湿法制粒和干法制粒相比，具有工艺简单、操作时间短、劳动强度低等特点，且制备的中间体颗粒流动性好，压制的片剂稳定。

Description

一种左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。

背景技术

左乙拉西坦(Levetiracetam)，其化学名为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式为C8H14N2O2，分子量为170.20900，为抗癫痫药，主要用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。目前临床上使用的主要为片剂。

由于左乙拉西坦为结晶性粉末，流动性很差，所以常规制备工艺为湿法制粒压片、干法制粒压片、熔融制粒压片。

在专利(申请号200680001279.9)中，UCB医药有限公司对左乙拉西坦采用干法制粒工艺制备片剂，考虑到干法制粒工艺操作过程繁琐，需要循环制粒、过筛，制得的颗粒一般较硬且不规则，压片后容易出现麻面现象，且过程产生很大的粉尘，使得污染和交叉污染的风险提高。

湿法制粒工序较多，增加了劳动强度劳动强度，时间和能源。

流化床制粒技术是一步法全封闭操作制粒技术，流化床是现代药厂中普遍使用的常用设备，由于多种组分在同一容器中混合、制粒与干燥，该技术与其他湿法制粒相比，具有工艺简单、操作时间短、劳动强度低等特点，可减少物料搬运次数并缩短各工序所需时间，从而减少对物料和环境的污染。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术的缺点，提供一种左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。

为实现发明目的，本发明采用的技术方案是：一种左乙拉西坦的药物组合物，其特征在于，包括如下组分和重量份数：

崩解剂0.3-6份，粘合剂0.3-3份，助流剂0.5-4份，润滑剂0.1-0.6份，其余为左乙拉西坦。

进一步的，所述崩解剂是羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠中的一种或几种，优选交联羧甲纤维素钠。

进一步的，所述粘合剂是羟丙纤维素、甘露醇、山梨醇、聚维酮k30、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000中的一种或几种，优选聚乙二醇6000。

进一步的，所述助流剂是滑石粉、淀粉、二氧化硅、胶体二氧化硅中的一种或几种，优选胶体二氧化硅。

进一步的，所述润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁、氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠、滑石粉中的一种或几种，优选硬脂酸镁。

进一步的，所述崩解剂、助流剂、粘合剂和润滑剂的重量小于或等于组合物的10％。

另外，本发明还提供了一种左乙拉西坦的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、将左乙拉西坦、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠加入整粒机中过筛，设置整粒机转速600rpm、孔径1.2mm、垫片4.0mm并开启，直至物料全部过筛整粒后停止运行；

S2、将聚乙二醇6000加入到纯化水中，聚乙二醇6000与纯化水的质量比为1:39，制得粘合剂溶液。

S3、将步骤S1中经过过筛整粒的物料放入干燥机中，设置干燥机进风温度60-70℃，排风频率10-35Hz，开启加热，当物料温度达到40-45℃时，喷入粘合剂溶液，设置喷速15-21rpm，雾化气压0.24-0.36MPa，干燥过程采用快速水分测定仪检测干燥失重，干燥至颗粒LOD＜1％停止干燥；

S4、将干燥后的中间颗粒放入整粒机中，设置整粒刀转速300-600rpm、孔径1.2mm、垫片4.0mm，进行整粒；

S5、将步骤S4中整粒好的中间颗粒加入混合料斗中，并加入硬脂酸镁，设置混合料斗转速12rpm，混合10分钟；

S6、将步骤S5中混合的物料压片、包衣即得。

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：1、本发明制备的左乙拉西坦药物组合物的稳定性高；2、本发明的制备方法与现有湿法制粒和干法制粒相比，具有工艺简单、操作时间短、劳动强度低等特点；3、可减少物料搬运次数并缩短各工序所需时间，节约成本；4、制备的中间体颗粒流动性好，压制的片剂稳定性好。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。

实施例1

一种左乙拉西坦的药物组合物，包括0.3份交联羧甲纤维素钠，3份聚乙二醇6000，4份胶体二氧化硅，0.1份硬脂酸镁，92.6份左乙拉西坦。

所述的左乙拉西坦的药物组合物的制备方法如下：

S1、将左乙拉西坦、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠加入整粒机中过筛，设置整粒机转速600rpm、孔径1.2mm、垫片4.0mm并开启，直至物料全部过筛整粒后停止运行；

S2、将聚乙二醇6000加入到117份纯化水中，制得粘合剂溶液。

S3、将步骤S1中经过过筛整粒的物料放入干燥机中，设置干燥机进风温度60，排风频率10Hz，开启加热，当物料温度达到40℃时，喷入粘合剂溶液，设置喷速15rpm，雾化气压0.24MPa，干燥过程采用快速水分测定仪检测干燥失重，干燥至颗粒LOD＜1％停止干燥；

S4、将干燥后的中间颗粒放入整粒机中，设置整粒刀转速300rpm、孔径1.2mm、垫片4.0mm，进行整粒；

S5、将步骤S4中整粒好的中间颗粒加入混合料斗中，并加入硬脂酸镁，设置混合料斗转速12rpm，混合10分钟；

S6、将步骤S5中混合的物料压片、包衣即得。

实施例2

一种左乙拉西坦的药物组合物，包括3.5份交联羧甲纤维素钠，1.5份聚乙二醇6000，2份胶体二氧化硅，0.4份硬脂酸镁，92.6份左乙拉西坦。

所述的左乙拉西坦的药物组合物的制备方法如下：

S1、将左乙拉西坦、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠加入整粒机中过筛，设置整粒机转速600rpm、孔径1.2mm、垫片4.0mm并开启，直至物料全部过筛整粒后停止运行；

S2、将聚乙二醇6000加入到58.5份纯化水中，制得粘合剂溶液。

S3、将步骤S1中经过过筛整粒的物料放入干燥机中，设置干燥机进风温度65℃，排风频率22Hz，开启加热，当物料温度达到42℃时，喷入粘合剂溶液，设置喷速18rpm，雾化气压0.3MPa，干燥过程采用快速水分测定仪检测干燥失重，干燥至颗粒LOD＜1％停止干燥；

S4、将干燥后的中间颗粒放入整粒机中，设置整粒刀转速450rpm、孔径1.2mm、垫片4.0mm，进行整粒；

S5、将步骤S4中整粒好的中间颗粒加入混合料斗中，并加入硬脂酸镁，设置混合料斗转速12rpm，混合10分钟；

S6、将步骤S5中混合的物料压片、包衣即得。

实施例3

一种左乙拉西坦的药物组合物，包括6份交联羧甲纤维素钠，0.3份聚乙二醇6000，0.5份胶体二氧化硅，0.6份硬脂酸镁，92.6份左乙拉西坦。

所述的左乙拉西坦的药物组合物的制备方法如下：

S1、将左乙拉西坦、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠加入整粒机中过筛，设置整粒机转速600rpm、孔径1.2mm、垫片4.0mm并开启，直至物料全部过筛整粒后停止运行；

S2、将聚乙二醇6000加入到35.1份纯化水中，制得粘合剂溶液。

S3、将步骤S1中经过过筛整粒的物料放入干燥机中，设置干燥机进风温度70℃，排风频率35Hz，开启加热，当物料温度达到45℃时，喷入粘合剂溶液，设置喷速21rpm，雾化气压0.36MPa，干燥过程采用快速水分测定仪检测干燥失重，干燥至颗粒LOD＜1％停止干燥；

S4、将干燥后的中间颗粒放入整粒机中，设置整粒刀转速600rpm、孔径1.2mm、垫片4.0mm，进行整粒；

S5、将步骤S4中整粒好的中间颗粒加入混合料斗中，并加入硬脂酸镁，设置混合料斗转速12rpm，混合10分钟；

S6、将步骤S5中混合的物料压片、包衣即得。

对比实施例1

一种左乙拉西坦的药物组合物，包括92.6份左乙拉西坦，1.5份聚乙二醇6000，2份胶体二氧化硅，3.5份交联羧甲纤维素钠，0.4份硬脂酸镁。

所述的左乙拉西坦的药物组合物的制备方法如下：

S1、将左乙拉西坦、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠加入整粒机中过筛，设置整粒机转速600rpm、孔径1.2mm、垫片4.0mm并开启，直至物料全部过筛整粒后停止运行；

S2、将聚乙二醇6000加入到58.5份纯化水中，制得粘合剂溶液；

S3、将步骤S1中经过过筛整粒的物料放入湿法制粒机中，设置湿法制粒机搅拌速度150，切割速度1000，混合3min；

S4、设置湿法制粒机搅拌速度150，切割速度1500，边搅拌边加入粘合剂溶液，加入粘合剂溶液持续2min，停止加入粘合剂溶液后，继续搅拌切割制粒15s；

S5、将步骤S4的湿颗粒放入流化床中干燥，设置流化床进风温度65℃，开启加热，控制物料温度不超过45℃，用快速水分测定仪检测干燥失重，干燥至干颗粒LOD＜2％停止干燥；

S6、将干燥后的中间颗粒放入整粒机中，设置整粒刀转速500rpm、孔径1.2mm、垫片4.0mm，进行整粒；

S7、将步骤S6中整粒好的中间颗粒加入混合料斗中，并加入硬脂酸镁，设置混合料斗转速15rpm，混合10分钟；

S8、将步骤S7中混合的物料压片、包衣即得。

对比实施例2

一种左乙拉西坦的药物组合物，包括92.6份左乙拉西坦，1.5份聚乙二醇6000，2份胶体二氧化硅，3.5份交联羧甲纤维素钠，0.4份硬脂酸镁。

所述的左乙拉西坦的药物组合物的制备方法如下：

S1、将左乙拉西坦、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、聚乙二醇6000加入整粒机中过筛，设置整粒机转速600rpm、孔径1.2mm、垫片4.0mm并开启，直至物料全部过筛整粒后停止运行；

S2、将过好筛的物料进行预混合，混合时间为15min，混合转速为15rpm；

S3、在步骤S2中加入硬脂酸镁继续混合，混合时间为5min，混合转速为15rpm；

S4、将步骤S3中混合的物料压片、包衣即得。

对比实施例1、2在物料的选取上与实施例2相同，制备方法不同，对比实施例1、2使用的是现有的制备方法。

各实施例的测试结果如下：

表一是各实施例得到的中间体颗粒(中间体颗粒为压片前一步骤得到的物料颗粒)的粉体学指标

由表一可知，本发明实施例1、2、3制备的中间体颗粒流动性好，压片过程顺利、硬度高，脆碎度能满足包衣要求。对比实施例1制备的中间体颗粒可压性差，硬度低，脆碎度检测时出现松片现象，不能用于包衣。对比实施例2制备的中间体颗粒细粉过多，可压性差，流动性差，压制的片硬度低，脆碎度检测时出现断片现象，不能用于包衣。

表二是各实施例得到的产品的生产指标

由表二可知，从生产周期、成本、及劳动强度、以及中间体颗粒的性状方面比较，本发明的制备方法均比现有制备方法有明显的优势。

本发明实施例2得到的样品与市面上的左乙拉西坦片在加速稳定性试验质量进行对比，结果如下：

本发明实施例2得到的样品的数据如下：

市面上的左乙拉西坦片的数据如下：

由上述两份数据比对可知，本发明制备的样品在加速稳定性过程中产品质量稳定，且优于市面左乙拉西坦片。

Claims (7)

1.一种左乙拉西坦的药物组合物，其特征在于，包括如下组分和重量份数：

崩解剂0.3-6份，粘合剂0.3-3份，助流剂0.5-4份，润滑剂0.1-0.6份，92.6份左乙拉西坦。

2.如权利要求1所述的一种左乙拉西坦的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂是羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠中的一种或几种。

3.如权利要求1所述的一种左乙拉西坦的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂是羟丙纤维素、甘露醇、山梨醇、聚维酮k30、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000中的一种或几种。

4.如权利要求1所述的一种左乙拉西坦的药物组合物，其特征在于，所述助流剂是滑石粉、淀粉、二氧化硅、胶体二氧化硅中的一种或几种。

5.如权利要求1所述的一种左乙拉西坦的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁、氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠、滑石粉中的一种或几种。

6.如权利要求1所述的一种左乙拉西坦的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂、助流剂、粘合剂和润滑剂的重量小于或等于组合物的10％。

7.一种左乙拉西坦的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、将左乙拉西坦、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠加入整粒机中过筛，设置整粒机转速600rpm、孔径1.2mm、垫片4.0mm并开启，直至物料全部过筛整粒后停止运行；

S2、将聚乙二醇6000加入到纯化水中，聚乙二醇6000与纯化水的质量比为1:39，制得粘合剂溶液。

S3、将步骤S1中经过过筛整粒的物料放入干燥机中，设置干燥机进风温度60-70℃，排风频率10-35Hz，开启加热，当物料温度达到40-45℃时，喷入粘合剂溶液，设置喷速15-21rpm，雾化气压0.24-0.36MPa，干燥过程采用快速水分测定仪检测干燥失重，干燥至颗粒LOD＜1％停止干燥；

S4、将干燥后的中间颗粒放入整粒机中，设置整粒刀转速300-600rpm、孔径1.2mm、垫片4.0mm，进行整粒；

S5、将步骤S4中整粒好的中间颗粒加入混合料斗中，并加入硬脂酸镁，设置混合料斗转速12rpm，混合10分钟；

S6、将步骤S5中混合的物料压片、包衣即得。