CN102038657A - 左乙拉西坦片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种左乙拉西坦片，其至少包括作为活性成分的左乙拉西坦，和相当于片剂总重量的大于6％的粘合剂。本发明还涉及上述左乙拉西坦片的制备方法。改进的左乙拉西坦片生产工艺简单，成本低廉，适合商业化生产。

Description

左乙拉西坦片及其制备方法

技术领域

本发明涉及左乙拉西坦片及其制备方法。

背景技术

左乙拉西坦是比利时UCB公司开发研制的一种抗癫痫药，于2000年4月获得FDA批准在美国上市，2007年3月正式在中国上市，主要用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。

左乙拉西坦的化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，结构式为：

中国专利申请CN200680001279.9(申请人为UCB医药有限公司)公开了含有左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。该组合物包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物总重量的2.0至9.0％重量的崩解剂，0.0至3.0％重量的助流剂，0.5至6.0％重量的粘合剂，和0.0至1.0％重量的润滑剂。并使用药剂学上称作干法制粒的工艺进行制备。

另外CN200680001279.9还公开了UCB公司早期使用的左乙拉西坦组合物的处方和制备方法，该处方包含作为活性成分的左乙拉西坦，和相当于药物组合物总重量的：17.3％的玉米淀粉，2.2％的聚乙烯吡咯烷酮，1.2％的无水胶体二氧化硅，1.5％的滑石，0.1％的硬脂酸镁，以及3.0％的Opadry

包衣材料。并通过药剂学上称作湿法制粒的工艺制备。

公开的资料显示，通过湿法制粒工艺制备的左乙拉西坦组合物泡罩包装后在40℃和相对湿度为75％的条件下储存6个月后，其溶出动力学明显变差，具体表现在15分钟时的溶出度显著降低。此外，所述的湿法制粒的工艺不仅会使药物在制备过程中接触高温和高湿条件，增加了药物的不稳定性。并且湿法制粒繁杂的工艺过程不利于降低成本，也不利于商业化生产的质量控制。

虽然中国专利CN200680001279.9公开的新的药物组合物及其制备方法，在一定程度上提高了药物溶出动力学的稳定性，但其所选用的在药剂学上被称作干法制粒的方法，工艺过程复杂，影响因素繁多，特别是所制备的颗粒的压实性和粒径分布会对产品质量产生重大的影响，不利于商业化大生产的质量控制。

发明内容

本发明提供了一种左乙拉西坦片，该片剂采用原辅料混合直接压片的工艺制备，免除了制粒过程对产品质量的影响，工艺控制简便，能更有效的控制产品质量的稳定性，并能显著降低生产成本，更利于实现商业化生产。

现有的左乙拉西坦片均采用湿法制粒或干法制粒的工艺生产，其主要原因在于直接压片的工艺通常不适用于活性成分含量太高的药物。这是由于较高的活性成分含量通常会导致混合物料的流动性和可压缩性显著变差，不再适合于高速压片的生产过程。

左乙拉西坦片的常用规格为500mg，或者1000mg，为了合理的缩小片剂尺寸，以增强给药的顺应性，通常需要控制产品的活性成分含量在75％，或者80％，甚至是85％以上。

这就必然导致通常意义的处方设计，不能满足左乙拉西坦片直接压片的需要。

本发明提供的左乙拉西坦片配方，通过合理的原辅料配比，以及适宜的活性成分质量控制，极大的改善了混合物料的分体学性质，从而使本发明提供的左乙拉西坦片可以通过直接压片的生产工艺生产。

同时本发明提供的左乙拉西坦片，相比于现有技术的产品(UCB公司的开浦兰左乙拉西坦片)，具有更好的溶出动力学稳定性。

因此，在一个方面，本发明提供了左乙拉西坦片，其至少包括作为活性成分的左乙拉西坦，和相当于片剂总重量的大于6％的粘合剂。本发明人惊奇的发现当在组合物中加入大于6％的粘合剂时，可以极大的改善混合物料的性质，包括流动性和可压缩性，从而使该混合物料适合于直接压片的工艺。

根据本发明的左乙拉西坦片，为了合理的缩小片剂尺寸，以增强给药的顺应性，通常含有相当于片剂总重量的75％至90％的左乙拉西坦。

优选的，根据本发明的左乙拉西坦片，含有相当于片剂总重量的75％至85％的左乙拉西坦。

通常的，为了使混合物料有更好的流动性，需控制左乙拉西坦的粒径Dv(0.9)大于100um，优选的粒径是150um≤Dv(0.9)≤400um，更优选的粒径是250um≤Dv(0.9)≤350um。

根据本发明的左乙拉西坦片，粘合剂的实例是聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)，共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物)，甲基纤维素，羟丙纤维素，羟丙甲纤维素。

根据本发明优选的粘合剂实例是共聚维酮和羟丙纤维素。

根据本发明更优选的粘合剂实例是共聚维酮。

通常的，为了改善混合物料的性质使适合于直接压片，根据本发明的左乙拉西坦片剂包含有相当于片剂总重量的大于6％的粘合剂。

特别的，根据本发明的左乙拉西坦片剂包含有相当于片剂总重量的大于6％至不超过15％的粘合剂。

优选的，根据本发明的左乙拉西坦片剂包含有相当于片剂总重量的6.2％至12.0％的粘合剂。

更优选的，根据本发明的左乙拉西坦片剂包含有相当于片剂总重量的6.3％至10.0％的粘合剂，更优选的6.3％至8.0％的粘合剂。

如本领域技术人员所熟知，根据本发明的左乙拉西坦片，在左乙拉西坦和粘合剂之外，还可以包含有填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂以形成完整的配方。

如有需要，根据本发明的左乙拉西坦片还可以包含甜味剂、芳香剂、色素等药物助剂用以改善产品的口感、气味和外观性状。

根据本发明的左乙拉西坦片，填充剂的实例是微晶纤维素、优化微晶纤维素、部分预胶化淀粉、乳糖、甘露醇中的一种或几种。

显然的，更新型的直接压片用辅料如乳糖微晶纤维素复合物，淀粉乳糖复合物，乳糖与聚维酮、交联聚维酮的复合物等也可以用作于本发明的左乙拉西坦片的填充剂。

根据本发明的左乙拉西坦片，通常含有相当于片剂总重量的0％至8％的填充剂。

根据本发明的左乙拉西坦片，崩解剂的实例是交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素。

根据本发明，优选的崩解剂实例是交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素。

根据本发明，更优选的崩解剂实例是交联羧甲基纤维素钠。

通常的，根据本发明的左乙拉西坦片包含有相当于片剂总重量0％至10％的崩解剂，优选的含有0％至4％的崩解剂，更优选的含有1％至2％的崩解剂。

根据本发明的左乙拉西坦片，助流剂的实例是二氧化硅、胶态二氧化硅(又名微粉硅胶)。与中国专利CN99814629.3所公开的类似，本发明人也发现当使用较大量的二氧化硅时可以进一步改善混合物料的可压缩性，有利于提高片子硬度，特别是当2％至4％的二氧化硅与4％至8％的微晶纤维素合用时，对硬度的改善效果更加明显。

通常的，根据本发明的左乙拉西坦片包含有相当于片剂总重量的0.2％至5.0％的助流剂。

根据本发明的左乙拉西坦片，润滑剂的实例是硬脂酸镁。

根据本发明的左乙拉西坦片，通常包含有相当于片剂总重量的0.1％至0.5％的润滑剂。

根据本发明的左乙拉西坦片，优选的包含有1％至6％的包衣材料，更优选的包含有2％至4％的包衣材料。

根据本发明，优选的包衣材料是欧巴代

更优选的包衣材料选自欧巴代85F10497、欧巴代85F90606。

在一个可选的实施方案中，根据本发明的左乙拉西坦片，包含有相当于片剂总重量6.3％至8.0％的共聚维酮。

在上述可选的实施方案中，根据本发明的左乙拉西坦片，进一步的包含有相当于片剂总重量4％至8％的微晶纤维素。

在上述可选的实施方案中，根据本发明的左乙拉西坦片，更进一步的包含有相当于片剂总重量1.0％至2.0％的交联羧甲基纤维素纳。

在上述可选的实施方案中，根据本发明的左乙拉西坦片，再进一步的包含有相当于片剂总重量0.2％至0.5％的胶态二氧化硅。

在上述可选的实施方案中，根据本发明的左乙拉西坦片，更进一步的包含有相当于片剂总重量0.1％至0.5％的硬脂酸镁。

在另一个可选的实施方案中，根据本发明的左乙拉西坦片，包含有相当于片剂总重量0.0％至0.3％的胶态二氧化硅和2.5％至3.5％的二氧化硅，以代替前一可选方案中的0.2％至0.5％的胶态二氧化硅。

本发明涉及一种左乙拉西坦片，包括相当与片剂总重量的：

75％至90％的左乙拉西坦，

大于6％至不超过15％的粘合剂，

0％至8％的填充剂，

0％至10％的崩解剂，

0.2％至5.0％的助流剂，

0.1％至0.5％的润滑剂。

优选的，本发明涉及左乙拉西坦片，包括相当与片剂总重量的：

75％至85％的左乙拉西坦，

6.3％至10.0％的粘合剂，

0.0％至8.0％的填充剂，

1.0％至4.0％的崩解剂，

0.2％至5.0％的助流剂，

0.1％至0.5％的润滑剂。

更优选的，本发明涉及左乙拉西坦片，包括相当与片剂总重量的：

75％至85％的左乙拉西坦，

6.3％至8.0％的粘合剂，

4.0％至8.0％的填充剂，

1.0％至2.0％的崩解剂，

0.2％至0.5％的助流剂，

0.1％至0.5％的润滑剂。

优选的，根据本发明的左乙拉西坦片为薄膜包衣片，包括1％至6％的包衣材料，更优选的包括2％至4％的包衣材料。

优选的，根据本发明的左乙拉西坦片，所述的包衣材料是欧巴代更优选的包衣材料选自欧巴代

85F10497、欧巴代

85F90606。

在一个特定的实施方案中，根据本发明的左乙拉西坦片，包括作为活性成分的左乙拉西坦，和相当与片剂总重量的：

6.3％至8.0％的共聚维酮，

4.0％至8.0％的微晶纤维素，

1.0％至2.0％的交联羧甲基纤维素纳，

0.2％至0.5％的胶态二氧化硅，

0.1％至0.5％的硬脂酸镁。

在进一步的实施方案中，根据本发明的左乙拉西坦片，还包括2％至4％的包衣材料。

本发明在另一方面，提供了一种制备前述左乙拉西坦片的直接压片方法，该方法包括以下步骤：

a.将左乙拉西坦与相当于片剂总重量的大于6％的粘合剂，以及药剂学可接受的填充剂，崩解剂，助流剂混合，

b.将步骤a获得的混合物过筛处理，

c.在步骤b获得的过筛物料中加入硬脂酸镁，混合，

d.压缩步骤c获得的混合物制备片剂。

优选的，左乙拉西坦、填充剂、崩解剂、助流剂在混合前先经过筛处理。

优选的，通过3mm，更优选的通过小于2mm的筛网完成过筛处理。

优选的，该方法包括进一步的包衣步骤，将包衣材料加入到纯化水中分散均匀，并把所得混悬液喷雾到步骤d所得的片剂表面，并且在喷雾的同时进行干燥。

根据本发明的方法，比湿法制粒或干法制粒包括更少的工艺步骤，因此保证了更低的生产成本。而且本发明的方法避免了制粒过程对产品质量的影响，能更好的保证产品质量的稳定。

附图说明

图1表示根据本发明，采用直接压片方法制备的左乙拉西坦片A在加速前后的溶出曲线图。

图2表示现有技术产品的250mg规格片剂(UCB公司的开浦兰

批号：049115)在加速前后的溶出曲线图。

具体实施方式

提供以下实施例仅用于帮助阅读者更好的理解本发明，而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。通过对本发明的学习，本领域的技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下，可以对以下实施例做出常规变化和修改。

实施例1：

根据表1的左乙拉西坦片处方，按照以下步骤制备左乙拉西坦片：

a)将左乙拉西坦过20目筛，

b)将过筛后的左乙拉西坦与部分预胶化淀粉、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶混合均匀，

c)将步骤b获得的混合物料过20目筛处理，

d)在步骤c获得的过筛物料中加入硬脂酸镁，混合，

e)压缩步骤d获得的混合物制备片剂，

f)用包衣材料将所得片剂包衣。

表1

将实施例1中的左乙拉西坦片A，与现有技术产品的250mg规格片剂(UCB公司的开浦兰

批号：049115)，采用相同的铝箔袋包装后，放置在60℃/75％相对湿度的条件下，加速2周后，按照中国药典2005版溶出第二法，桨法，转速50rpm，溶出介质为水，体积900mL，温度37℃，检测其在5min、10min、15min、30min点的溶出百分率，与加速前的相应数据进行对比，结果如表2所示。

表2：

表中“％”表示活性成分溶出量相对于标示量的百分比率。

图1表示根据本发明，采用直接压片方法制备的左乙拉西坦片A在加速前后的溶出曲线图；图2表示现有技术产品的250mg规格片剂(UCB公司的开浦兰

批号：049115)在加速前后的溶出曲线图。

结果提示，根据本发明，采用直接压片工艺制备的左乙拉西坦片具有比现有产品更好的溶出动力学稳定性。

实施例2：

根据表3的左乙拉西坦片处方，按照以下步骤制备左乙拉西坦片：

a)将左乙拉西坦过20目筛，

b)将过筛后的左乙拉西坦与微晶纤维素、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶混合均匀，

c)将步骤b获得的混合物料过20目筛处理，

d)在步骤c获得的过筛物料中加入硬脂酸镁，混合，

e)压缩步骤d获得的混合物制备片剂，

f)用包衣材料将所得片剂包衣。

表3

实施例3：

根据表4的左乙拉西坦片处方，按照以下步骤制备左乙拉西坦片：

a)将左乙拉西坦过20目筛，

b)将过筛后的左乙拉西坦与微晶纤维素、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶混合均匀，

c)将步骤b获得的混合物料过20目筛处理，

d)在步骤c获得的过筛物料中加入硬脂酸镁，混合，

e)压缩步骤d获得的混合物制备片剂，

f)用包衣材料将所得片剂包衣。

表4

实施例4：

根据表5的左乙拉西坦片处方，按照以下步骤制备左乙拉西坦片：

g)将左乙拉西坦过20目筛，

h)将过筛后的左乙拉西坦与微晶纤维素、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶混合均匀，

i)将步骤b获得的混合物料过20目筛处理，

j)在步骤c获得的过筛物料中加入硬脂酸镁，混合，

k)压缩步骤d获得的混合物制备片剂，

l)用包衣材料将所得片剂包衣。

表5

实施例5：

根据表6的左乙拉西坦片处方，按照以下步骤制备左乙拉西坦片：

a)将左乙拉西坦过20目筛，

b)将过筛后的左乙拉西坦与优化微晶纤维素、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅混合均匀，

c)将步骤b获得的混合物料过20目筛处理，

d)在步骤c获得的过筛物料中加入硬脂酸镁，混合，

e)压缩步骤d获得的混合物制备片剂，

f)用包衣材料将所得片剂包衣。

表6

实施例6：

根据表7的左乙拉西坦片处方，按照以下步骤制备左乙拉西坦片：

g)将左乙拉西坦过20目筛，

h)将过筛后的左乙拉西坦与微晶纤维素、甲基纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、二氧化硅混合均匀，

i)将步骤b获得的混合物料过20目筛处理，

j)在步骤c获得的过筛物料中加入硬脂酸镁，混合，

k)压缩步骤d获得的混合物制备片剂，

l)用包衣材料将所得片剂包衣。

表7

Claims (10)

1.一种左乙拉西坦片，其至少包含作为活性成分的左乙拉西坦，和相当于片剂总重量的大于6％至不超过15％的粘合剂。

2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦片，所述的左乙拉西坦的含量为相当于片剂总重量的75％至90％。

3.根据权利要求1所述的左乙拉西坦片，所述的左乙拉西坦的粒径是150um≤Dv(0.9)≤400um。

4.根据权利要求1所述的左乙拉西坦片，包含相当于片剂总重量的6.2％至12.0％的粘合剂。

5.根据权利要求4所述的左乙拉西坦片，包含相当于片剂总重量的6.3％至8.0％的粘合剂。

6.根据权利要求1所述的左乙拉西坦片，所述的粘合剂可以是聚维酮，共聚维酮，甲基纤维素，羟丙纤维素，羟丙甲纤维素中的一种或几种。

7.根据权利要求6所述的左乙拉西坦片，优选的粘合剂是共聚维酮和羟丙纤维素中的一种或几种，更优选的粘合剂是共聚维酮。

8.根据权利要求1所述的左乙拉西坦片，还可以包含有药剂学可接受的载体，如填充剂，崩解剂，助流剂和润滑剂等。

9.根据权利要求8所述的左乙拉西坦片，该药物包括作为有效活性成份的左乙拉西坦和相对于该药物组合物总重量的：

75％至90％的左乙拉西坦，

大于6％至不超过15％的粘合剂，

0％至8％的填充剂，

0％至10％的崩解剂，

0.2％至5.0％的助流剂，

0.1％至0.5％的润滑剂。

10.一种制备如权利要求1所述的左乙拉西坦片的直接压片方法，该方法包括：

a.将左乙拉西坦与相当于片剂总重量的大于6％的粘合剂，以及药剂学可接受的填充剂，崩解剂，助流剂混合，

b.将步骤a获得的混合物过筛处理，

c.在步骤b获得的过筛物料中加入硬脂酸镁，混合，

d.压缩步骤c获得的混合物制备片剂，

e.如有需要，将步骤d获得的片剂包衣。

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