CN102755284B - 一种氟伐他汀缓释药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种氟伐他汀缓释药物组合物，该组合物包含氟伐他汀或其药学上可接受的盐、聚环氧乙烷、含有遮光材料的包衣及其他药物赋形剂。该氟伐他汀缓释药物组合物采用聚环氧乙烷作为控释骨架材料与含有遮光材料的包衣协同配合，可有效的解决以羟丙甲基纤维素作为控释骨架材料存在的长期放置缓释效果明显降低的问题，保证了缓释制剂长期放置后的缓释效果。本发明提供的缓释药物处方中各物料均为十分常见的品种，价廉易得，十分适合于大规模的工业化生产。

Description

一种氟伐他汀缓释药物组合物

技术领域

本发明涉及一种缓释药物组合物，更具体地说，本发明涉及一种包含降血脂治疗的药物氟伐他汀及其可药用的盐和亲水型聚合物的缓释药物组合物体系及其制备方法。

背景技术

氟伐他汀（Fluvastatin），化学名为[R*,S*-（E）]-（±）-7-[3-（4-氟苯基）-1-（1-甲基乙基）-1氢-吲哚-2-基]3,5-二羟-6-庚酸，是抑制3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A的合成的HMG-CoA还原酶抑制剂。其化学结构式（Ⅰ）如下：

氟伐他汀及氟伐他汀钠可在治疗中用于降低胆固醇，特别是治疗高脂蛋白血症和动脉粥样硬化。氟伐他汀钠由诺华公司以LESCOL为商品名投放市场。并且在中国先后申请了专利CN1196481C、CN100457102C和CN1241545C。其中专利CN100457102C和CN1241545C报道了包含氟伐他汀、羟丙甲基纤维素（HPMC）、任选的其他药物赋形剂的药物组合物。

本发明的发明者长期研究发现，以羟丙甲基纤维素作为控释骨架材料的氟伐他汀的缓释制剂在长期放置后（例如贮存18个月以上），其缓释效果明显降低。

国际专利WO2000/021525公开报道了包含HMG-CoA还原酶抑制剂化合物的制剂，所述制剂还含有HPMC和非离子型亲水聚合物，该聚合物选自由数均分子量为90000至1300000的羟乙基纤维素、数均分子量为370000至1500000的羟丙基纤维素和数均分子量为100000至500000的聚环氧乙烷（PEO）组成的组。该技术方案解决了制剂中大量活性成分过早释放的问题，但没有解决氟伐他汀缓释制剂在长期放置后其缓释效果明显降低的问题。

在国际专利WO9815264中公开了一种以氟伐他汀水溶性盐为活性成分的缓释制剂，该缓释制剂单独以聚环氧乙烷为基质，解决了现有缓释制剂技术中需要使用大量缓释赋形剂的技术问题，但是该缓释制剂在长期放置后（例如贮存18个月以上）缓释效果明显降低。

为解决上述技术问题，本发明的发明人通过大量实验研究，通过调整控释骨架材料和薄膜包衣层的组成得到的氟伐他汀及其可药用盐的的缓释药物组合物，克服了现有技术存在的问题，并由此完成了本发明。

发明内容

本发明采用聚环氧乙烷作为控释骨架材料，加入常见的辅料基质制备一种含氟伐他汀的缓释药物制剂，从而解决了以HPMC作为控释骨架材料存在的长期放置缓释效果明显降低的问题，保证了缓释制剂长期放置后的缓释效果。

本发明的目的在于公开了一种包含降血脂治疗的药物氟伐他汀及其可药用的盐和亲水型聚合物的缓释药物组合物。

本发明的另一目的在于提供一种含氟伐他汀及其可药用的盐的缓释药物组合物的制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种氟伐他汀缓释药物组合物，其包含：氟伐他汀或其药学上可接受的盐；聚环氧乙烷；含有遮光材料的包衣及其他药物赋形剂。其中氟伐他汀或其药学上可接受的盐的重量为组合物重量的15%-35%；聚环氧乙烷的重量为组合物重量的8%-80%，优选为组合物重量的20%-50%；包衣的重量为组合物重量的2%-3%；余量为其他药物赋形剂。

所述聚环氧乙烷为亲水型聚合物，有多种型号，如N12K、WSR301、N60K等，所述聚环氧乙烷可以是上述聚环氧乙烷各型号中的一种或两种以上的混合物。

所述聚环氧乙烷的粘度为1000cP或更高，优选粘度为2000cP-5000cP；所述聚环氧乙烷的粘度是指将聚环氧乙烷制备成质量百分浓度为2%的异丙醇-水溶液在25℃下使用BROOKFIELD DV-ⅢULTRA型黏度仪测定得出的粘度，其中异丙醇-水溶液中异丙醇与水的体积比为125：588。

实验证明当聚环氧乙烷的重量为组合物重量的20%-50%，粘度为2000cP-5000cP时，氟伐他汀缓释药物组合物的缓释效果十分良好，因此优选聚环氧乙烷的重量为组合物重量的20%-50%，粘度为2000cP-5000cP。

所述包衣含有遮光材料，还可以含有聚乙烯醇、滑石粉、聚乙二醇8000等。

所述的遮光材料选自滑石粉、二氧化钛、氧化锌、对氨基苯甲酸、二苯甲酮、肉桂酸盐、水杨酸盐或邻氨基苯甲酸盐；所述遮光材料的重量占组合物重量的0.02%-2.5%。

通过实验比较证明该遮光材料与聚环氧乙烷组成的氟伐他汀缓释药物组合物在长期储存过程中的缓释效果良好，可以克服现有技术中存在的氟伐他汀缓释药物组合物在长期储存过程中的缓释效果明显降低的技术问题。

所述氟伐他汀缓释药物组合物中其他药物赋形剂是指填充剂、粘合剂、润滑剂等用于改进制剂性质的成分，其中填充剂选自淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、甘露醇等，填充剂的重量为组合物重量的0%-65%；粘合剂选自乙醇、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶溶液、蔗糖溶液等，粘合剂的重量为为组合物重量的0%-10%；润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸的金属盐、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁、山嵛酸甘油酯等，润滑剂的重量为为组合物重量的0.2%-2.5%。

所述氟伐他汀缓释药物组合物可以是适合药学应用的口服缓释制剂如片剂、微丸剂、颗粒剂、胶囊剂等。

所述氟伐他汀缓释药物组合物的制备方法可以是常规的制剂制备方法如：（1）将氟伐他汀钠、聚环氧乙烷、填充剂称重后放入搅拌制粒机中，低速搅拌和剪切混合混合物过40目筛；（2）配置粘合剂的无水乙醇溶液，然后将粘合剂的无水乙醇溶液与过筛后的混合物混合造粒，过筛，干燥，根据制剂需要，加包衣混粉制备成适合药学应用的口服缓释制剂。

所述氟伐他汀缓释片剂的制备方法为：（1）将氟伐他汀钠、聚环氧乙烷、填充剂称重后放入搅拌制粒机中，低速搅拌和剪切混合混合物过40目筛；（2）配置粘合剂的无水乙醇溶液，然后将粘合剂的无水乙醇溶液与过筛后的混合物混合造粒，过筛，干燥，加入润滑剂，压片，加包衣混粉制备成氟伐他汀缓释片剂。

所述氟伐他汀缓释微丸剂的制备方法为：（1）将氟伐他汀钠、聚环氧乙烷、填充剂、粘合剂称重后放入搅拌制粒机中，低速搅拌和剪切混合混合物过40目筛；（2）配置粘合剂的无水乙醇溶液，然后将粘合剂的无水乙醇溶液与过筛后的混合物混合制备软材，采用挤出滚圆法，制备微丸，干燥，加包衣混粉制备成氟伐他汀缓释微丸。

所述氟伐他汀缓释颗粒剂的制备方法为：（1）将氟伐他汀钠、聚环氧乙烷、填充剂、粘合剂称重后放入搅拌制粒机中，低速搅拌和剪切混合混合物过40目筛；（2）配置粘合剂的无水乙醇溶液，然后将粘合剂的无水乙醇溶液与过筛后的混合物混合造粒，干燥，加包衣混粉制备成氟伐他汀缓释颗粒。

本发明相比现有技术具有如下的优点及有益效果：

1、本发明的含氟伐他汀的缓释药物组合物，以聚环氧乙烷作为缓控释骨架材料与含有遮光材料的包衣协同配合，可有效的解决以HPMC作为缓控释骨架材料存在的长期放置缓释效果明显降低的问题，保证了缓释制剂长期放置后的缓释效果。

2、本发明提供的缓释药物处方中各物料均为十分常见的品种，价廉易得，十分适合于大规模的工业化生产。

附图说明

图1实施例2-6氟伐他汀缓释片剂在介质水中的释放曲线图；

图2实施例4的氟伐他汀缓释片剂与市售制剂放置18个月后在介质水中的释放曲线图；

图3实施例4的氟伐他汀缓释片剂与市售制剂放置18个月后在pH6.8磷酸盐缓冲液介质中的释放曲线图；

图4实施例4和实施例13的氟伐他汀缓释片剂放置18个月后在介质水中的释放曲线图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实施例1

（1）计算和称重氟伐他汀钠、聚环氧乙烷、填充剂，各自放入单独的带标记的容器内，按顺序将处方中各组分转移到搅拌制粒机中，用低速搅拌和剪切混合5分钟，混合物通过40目筛后，再次在搅拌制粒机中剪切混合。

（2）配置质量百分浓度为4%的粘合剂的无水乙醇溶液，然后将该溶液与步骤1所得的混合物混合，使用搅拌制粒机造粒后过24目筛，放置于鼓风干燥箱中50℃干燥。

（3）干燥后的颗粒通过20目筛，计算润滑剂的量并称重，与干颗粒混合，使用压片机压片，压制片剂，控制硬度在75N。

（4）片剂包衣：将包衣混粉与所需纯水混合，得到包衣混粉质量百分比为10%的悬浮液，喷涂药片，直到每片增重3%（w/w）时，停止包衣。

实施例2

包衣混粉中的各组分及各组分占包衣混粉的重量百分比含量：聚乙烯醇（70%w/w）；对氨基苯甲酸（21%w/w）；滑石粉（2.5%w/w）；聚乙二醇8000（4%w/w）；三氧化二铝（2.5%w/w）。

将氟伐他汀钠与下列赋形剂按照实施例1所述方法，制备得到氟伐他汀缓释片剂。

氟伐他汀钠

84.24mg

聚环氧乙烷，N12K（1000cp）	350mg
		聚环氧乙烷，WSR301	65mg
聚氧乙烯吡咯烷酮K30D	4mg
		硬脂酸镁	4mg
包衣混粉	12mg

实施例3

包衣混粉中的各组分及各组分占包衣混粉的重量百分比含量：聚乙烯醇（15%w/w）；邻氨基苯甲酸钠（80%w/w）；聚乙二醇8000（3.5%w/w）；三氧化二铝（1.5%w/w）。

将氟伐他汀钠与下列赋形剂按照实施例1所述方法，制备得到氟伐他汀缓释片剂。

氟伐他汀钠	84.24mg
		微晶纤维素，NF，PH101（AVICEL）	24mg
聚环氧乙烷，N12K	31mg
		聚环氧乙烷，N60K（2000cp）	90mg
聚氧乙烯吡咯烷酮K30D	4mg
		硬脂酸镁	2mg
包衣混粉	7mg

实施例4

包衣混粉中的各组分及各组分占包衣混粉的重量百分比含量：聚乙烯醇（65%w/w）；二氧化钛（25%w/w）；滑石粉（5%w/w）；聚乙二醇8000（4%w/w）；三氧化二铝（1%w/w）。

将氟伐他汀钠与下列赋形剂按照实施例1所述方法，制备得到氟伐他汀缓释片剂。

氟伐他汀钠	84.24mg
		微晶纤维素，NF，PH101（AVICEL）	132mg
聚环氧乙烷，N60K（3000cp）	95mg
		聚氧乙烯吡咯烷酮K30D	4mg
聚乙二醇	3.14mg
		包衣混粉	9.25mg

实施例5

包衣混粉中的各组分及各组分占包衣混粉的重量百分比含量：聚乙烯醇（80%w/w）；滑石粉（0.8%w/w）；聚乙二醇8000（12%w/w）；三氧化二铝（7.2%w/w）。

按照实施例1所述方法，将氟伐他汀钠与下列赋形剂混合，制备得到氟伐他汀缓释片剂。

氟伐他汀钠	84.24mg
		微晶纤维素，NF，PH101（AVICEL）	175mg
聚环氧乙烷，WSR301(5000cp)	70mg
		聚氧乙烯吡咯烷酮K30D	6mg
硬脂酸镁	5mg
		包衣混粉	9.75mg

实施例6

包衣混粉中的各组分及各组分占包衣混粉的重量百分比含量：聚乙烯醇（50%w/w）；水杨酸钠（32%w/w）；滑石粉（8%w/w）；聚乙二醇8000（7.5%w/w）；三氧化二铝（2.5%w/w）。

将氟伐他汀钠与下列赋形剂按照实施例1所述方法，制备得到氟伐他汀缓释片剂。

氟伐他汀钠	84.24mg
		微晶纤维素，NF，PH101（AVICEL）	210mg
聚环氧乙烷，WSR301(8000cp)	32mg
		羟丙基纤维素-H	54mg
聚氧乙烯吡咯烷酮K30D	4mg
		氢化植物油	4mg
包衣混粉	12mg

实施例7氟伐他汀钠缓释微丸的制备

包衣混粉中的各组分及各组分占包衣混粉的重量百分比含量：聚乙烯醇（70%w/w）；二氧化钛（21%w/w）；滑石粉（2.5%w/w）；聚乙二醇8000（4%w/w）；三氧化二铝（2.5%w/w）。

（1）计算和称重氟伐他汀钠、微晶纤维素、聚环氧乙烷、羟丙基纤维素，各自放入单独的带标记的容器内，按顺序将处方中各组分转移到搅拌机中，用低速搅拌和剪切混合5分钟，混合物通过40目筛后再次在搅拌机中剪切混合。

（2）配置质量百分浓度为4%的聚氧乙烯吡咯烷酮的无水乙醇溶液，然后将该溶液与步骤（1）所得的混合物混合，制备软材，采用挤出滚圆法，制备微丸，流化床干燥。

（3）微丸包衣：将包衣混粉与所需纯水混合，得到包衣混粉质量百分比为10%的悬浮液，喷涂微丸，直到增重3%（w/w）时，停止包衣，即得缓释微丸。

氟伐他汀钠	84.24mg
		微晶纤维素，NF，PH101（AVICEL）	90mg
聚环氧乙烷，N60K（3000cp）	110mg
		羟丙基纤维素-H	30mg
聚氧乙烯吡咯烷酮K30D	6mg
		包衣混粉	9.75mg

实施例8氟伐他汀钠缓释胶囊的制备

按实施例7方法制备缓释微丸，装于胶囊中，即得缓释胶囊。

实施例9氟伐他汀钠缓释颗粒的制备

包衣混粉中的各组分及各组分占包衣混粉的重量百分比含量：聚乙烯醇（70%w/w）；二氧化钛（21%w/w）；滑石粉（2.5%w/w）；聚乙二醇8000（4%w/w）；三氧化二铝（2.5%w/w）。

（1）计算和称重氟伐他汀钠、微晶纤维素、聚环氧乙烷、羟丙基纤维素，各自放入单独的带标记的容器内，按顺序将处方中各组分转移到搅拌机中，用低速搅拌和剪切混合5分钟，混合物通过40目筛后再次在搅拌机中剪切混合。

（2）配置质量百分浓度为4%的聚氧乙烯吡咯烷酮的无水乙醇溶液，然后将该溶液与步骤（1）所得的混合物混合，使用搅拌制粒机造粒后过18目筛，于鼓风干燥箱内50℃干燥。

（3）颗粒包衣：将包衣混粉与所需纯水混合，得到包衣混粉质量百分比为10%的悬浮液，喷涂颗粒，直到增重3%（w/w）时，停止包衣，即得缓释颗粒剂。

氟伐他汀钠	84.24mg
		微晶纤维素，NF，PH101（AVICEL）	90mg
聚环氧乙烷，N60K（3000cp）	110mg

羟丙基纤维素-H	30mg
		聚氧乙烯吡咯烷酮K30D	6mg
包衣混粉	9.75mg

实施例10氟伐他汀钠缓释胶囊的制备

按实施例9方法制备缓释颗粒，压制迷你片，装于胶囊中，即得缓释胶囊。

实施例11实施例2-6的溶出行为考察

将实施例2-6按照中国药典2010年版二部附录溶出度法第一法进行溶出行为考察。以1000mL水为溶出介质，温度为37±1℃，转速为50r/min。结果见表1。

表1实施例2-6在介质水中的释放度

	0.5h	2h	4h	8h	12h
						实施例2	10.2%	40.8%	80.5%	102.8%	102.8%
实施例3	5.5%	23.8%	55.4%	103.7%	103.7%
						实施例4	4.2%	20.1%	45.9%	99.2%	101.5%
实施例5	3.7%	18.5%	39.4%	89.6%	102.5%
						实施例6	2.9%	16.9%	34.4%	85.3%	101.5%

由表中结果可知：氟伐他汀缓释药物组合物中所含的聚环氧乙烷可以为一种或几种型号的混合物，粘度（PEO的2%异丙醇-水溶液在25℃时的粘度）为1000cP或更高，用量为组合物重量的8%-80%时，氟伐他汀制剂的缓释效果良好。当选用粘度为2000cP-5000cP，用量为组合物重量的20%-50%时，氟伐他汀制剂的缓释效果十分明显。

实施例12实施例4的氟伐他汀钠缓释片剂与市售制剂放置18个月后的溶出行为考察

市售氟伐他汀钠缓释片剂的组成：氟伐他汀钠、HPMC-K15M、微晶纤维素、羟丙基纤维素-H、聚乙烯吡咯烷酮K30D、碳酸氢钾、HPMC、聚乙二醇6000、滑石粉、二氧化钛、三氧化二铁。

将市售制剂与实施例4，在20±5℃条件下存放18个月，取样，按照中国药典2010年版二部附录溶出度法第一法进行溶出行为考察。以1000mL水为溶出介质，温度为37±1℃，转速为50r/min。结果见表2。

表2市售制剂与实施例4在介质水中的释放度

时间（h）	市售制剂释放度（%）	实施例4释放度（%）
			0.5	8.23	5.7
2	30.69	21.4
			4	63.74	48.3
8	103.25	99.4
			12	103.25	101.3

将市售制剂与实施例4，在20±5℃条件下存放18个月，按照中国药典2010年版二部附录溶出度法第一法进行溶出行为考察。以pH6.8磷酸盐缓冲盐溶液1000mL为溶出介质，温度为37±1℃，转速为50r/min。结果见表3。

表3市售制剂与实施例4在pH6.8磷酸盐缓冲液介质中的释放度

时间（h）	市售制剂释放度（%）	实施例4释放度（%）
			1	7.6	5.1
2	14.8	10.2
			4	28.8	20.6
8	59.5	43.8
			12	76.3	60.5
18	103.5	90.4
			24	103.5	105.8

通过对放置18个月的市售制剂与实施例4的氟伐他汀缓释制剂在不同介质中的释放度进行的比较，表明由聚环氧乙烷、含有遮光材料的包衣及其他药物赋形剂组成的氟伐他汀缓释组合物，长期放置后仍然有较好的缓释效果，并且明显优于长期放置的市售氟伐他汀缓释制剂的缓释效果。

实施例13无遮光材料的氟伐他汀缓释制剂的制备

包衣混粉中的各组分及各组分占包衣混粉的重量百分比含量：聚乙烯醇（95%w/w）；聚乙二醇8000（5%w/w）。

按照实施例1所述方法，将氟伐他汀钠与下列赋形剂混合，制备得到氟伐他汀缓释片剂。

氟伐他汀钠	84.24mg
		微晶纤维素，NF，PH101（AVICEL）	132mg
聚环氧乙烷，N60K（3000cp）	95mg
		聚氧乙烯吡咯烷酮K30D	4mg
硬脂酸镁	3.14mg
		包衣混粉	9.25mg

实施例14实施例4与实施例13放置18个月后的溶出行为考察

将实施例4和实施例13，在20±5℃条件下存放18个月，取样，按照中国药典2010年版二部附录溶出度法第一法进行溶出行为考察。以1000mL水为溶出介质，温度为37±1℃，转速为50r/min。结果见表4。

表4实施例4和实施例13在介质水中的释放度

时间（h）	实施例4释放度（%）	实施例14释放度（%）
			0.5	5.7	7.5
2	21.4	30.8
			4	48.3	65.5
8	99.4	103.5
			12	101.3	103.5

由表中结果可知：氟伐他汀缓释制剂在长期放置后，包衣粉中加入避光材料的缓释制剂较不加组，其缓释效果明显优于不加组，因此说明氟伐他汀缓释制剂的包衣粉中加入避光材料可有效的提高制剂在长期放置后的缓释作用。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种氟伐他汀钠缓释药物组合物，由下述原料制备而成：氟伐他汀钠；聚环氧乙烷，N60K 3000cp；含有遮光材料的包衣混粉及其他药物赋形剂，其中氟伐他汀钠的重量为84.24mg；聚环氧乙烷的重量为95mg；包衣混粉的重量为9.25mg，由聚乙烯醇65%w/w、二氧化钛25% w/w、滑石粉5%w/w、聚乙二醇8000，4%w/w、三氧化二铝1% w/w组合而成；其他药物赋形剂为微晶纤维素NF，PH101 AVICEL，132mg；聚氧乙烯吡咯烷酮K30D，4mg；聚乙二醇3.14mg。

2.如权利要求1所述的氟伐他汀钠缓释药物组合物，其制备工艺为：（1）将氟伐他汀钠、聚环氧乙烷、填充剂称重后放入搅拌制粒机中，低速搅拌和剪切混合混合物过40目筛；（2）配置粘合剂的无水乙醇溶液，然后将粘合剂的无水乙醇溶液与过筛后的混合物混合造粒，过筛，干燥，根据制剂需要，加包衣混粉制备成适合药学应用的口服缓释制剂。