CN103845301A - 一种阿托伐他汀钙药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种可延长阿托伐他汀钙溶出时间的药物组合物，该组合物包含阿托伐他汀钙或其药学上可接受的盐、聚乙二醇、包衣剂及其他药物赋形剂。该阿托伐他汀钙药物组合物采用聚乙二醇作为控释骨架材料与含有遮光材料的包衣协同配合，可有效的解决以羟丙甲基纤维素作为控释骨架材料存在的长期放置缓释效果明显降低的问题，保证了缓释制剂长期放置后的缓释效果。本发明提供的缓释药物处方中各物料均为十分常见的品种，价廉易得，十分适合于大规模的工业化生产。

Description

一种阿托伐他汀钙药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿托伐他汀钙药物组合物及其制备方法，更具体的说，本发明涉及一种可延长阿托伐他汀钙溶出时间的药物组合物及其制备方法。

背景技术

随着人们生活水平的提高和生活习惯的改变，高脂血症的发病率逐年增加，病人的年龄趋向年轻化。据统计，正常人群发病率为20%～40%，我国约有高脂血症病人8000万人，而且每天仍以万人的速度递增。而高脂血症是动脉粥样硬化发病的主要因素，可引起严重的心脑血管疾病，影响人们的身体健康和生活质量。因此，近年来，人们对于高脂血症越来越重视。

高脂血症由于VLDL产生过多或分解代谢减少以及VLDL转变成LDL而导致LDL过多所致。肥胖、糖尿病、酒精过量、肾病综合征或基因缺陷可引起肝脏VLDL产生过多。LDL的清除障碍亦可导致LDL过多，这和载脂蛋白B（ApoB）的结构缺陷有关。另外，LDL清除障碍亦可能由于LDL受体数量减少或功能异常(活力降低)，这可能为基因或饮食因素所致。

在临床上，高脂血症对身体的损害是隐匿、进行性和全身性的，它的直接损害是引起全身动脉粥样硬化，进而导致众多的相关疾病。如心脏和脑部的动脉硬化可导致冠心病、心绞痛、心肌梗死和脑血管意外等疾病；严重乳糜微粒血症可导致急性胰腺炎；脂肪在肝脏中堆积形成脂肪肝，长期加重可演变成肝硬化；肾脏的毛细血管硬化、阻塞，不仅可以引起肾衰竭、顽固性高血压和尿毒症等，还是移植肾排斥和功能丧失的重要原因之一。有些原发性和家族性高脂血症病人还可出现腱状、结节状、掌平面及眼眶周围黄色瘤、青年角膜弓等。此外，高脂血症可促进糖耐量异常、糖尿病及其并发症发展，导致周围血管疾病、高尿酸血症等。

阿托伐他汀钙英文名：Atorvastatin Calcium；化学名为：[R-（R,R）]-2-（4-氟苯基）-β，δ-二羟基-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-[（苯胺）羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物；结构式：

分子式：（C33H34FN2O5）2Ca·3H2O；分子量：1209.42理化性质：本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味苦。

本品在甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中极微溶解，在氯仿、乙醚中几乎不溶或不溶。

药理类型：3-羟基-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。

作用机制：HMG-CoA还原酶催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸盐(MVA)，这是体内胆固醇生物合成的早期限速步骤，阿托伐他汀的结构与HMG-CoA相似，通过竞争性抑制作用，使HMG- CoA还原酶活性显著降低，胆固醇合成量明显减少。

适应证：适应症：高胆固醇血症。

原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症（相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型）患者，如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯（TG）升高。

在纯合子家族性胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。

用法用量：病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果剂量的个体化调整。

常用的起始剂量为10mg每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。

原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗大多数患者服用阿托伐他汀钙10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。

杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗患者初始剂量应为10mg/日。应遵循剂量的个体化原则以每4周为间隔逐步调整剂量至40mg/日。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量80mg/日或以40mg/日，本品可配合使用胆酸螯合剂治疗。

纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗在一项由64例患者参加的慈善性用药研究中，其中46例患者有确认的LDL受体信息，这46例患者的LDL-C平均下降21%。本品的剂量可增至80mg/日。

对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是10-80mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施（如LDL血浆透析法）的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。

阿托伐他汀钙片由辉瑞制药公司开发，1997年2月在美国上市，2000年我国食品药品监督管理局批准进口。阿托伐他汀钙的出现，为他汀类降脂药作为预防用药开创了一个新的纪元，作为第一个被FDA批准用于预防用药的他汀类药物，阿托伐他汀钙的安全性有效性得到了广泛的认可。

阿托伐他汀钙是一种组织选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，能竞争性抑制胆固醇的生物合成，而导致细胞内胆固醇减少，进而反馈调节细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体活力，促进血浆LDL清除，使LDL水平下降。阿托伐他汀钙主要作用部位为肝脏，其对HMG-CoA还原酶的抑制作用选择性较高。口服后，原药在血浆中的t1/2约14h，但其活性代谢产物对HMG-CoA还原酶的抑制作用可长达20～30h，故其降脂作用强且长久，每日一次即可，服用方便，依从性好。同时，阿托伐他汀钙由于降低甘油三酯的作用强，所以，单独用药即可达到同时降低LDL-C和甘油三酯的作用。临床资料显示，无论将阿托伐他汀钙的降脂疗效与洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀作比较，还是与烟酸、树脂类和非诺贝特做比较，总的来说，其降脂作用均强于上述药物。而且，与瑞舒伐他汀钙比，阿托伐他汀钙上市时间长，经过十几年的临床验证，对其药性研究透彻，可用于糖尿病病人，充分说明其安全可靠。对21项已完成临床研究的总结显示，用阿托伐他汀钙长期治疗，患者不良反应轻微，患者用药依从性、耐受性良好。所以，阿托伐他汀钙更加适合高血脂患者的长期用药。

中国专利CN93100650中公开了一种含有他汀类化合物的稳定性药物组合物，该组合物，是通过加入一种能够使该组合物的水溶液或分散液的pH值至少保持在8的碱性介质（例如碳酸盐或碳酸氢盐）来达到稳定作用。然而，发明人在多次实验中发现，单独控制组合物的pH值，还不足以解决瑞舒伐他汀钙组合物的稳定性问题。

国际专利WO2000/021525 公开报道了包含HMG-CoA 还原酶抑制剂化合物的制剂，所述制剂还含有HPMC 和非离子型亲水聚合物，该聚合物选自由数均分子量为90000 至1300000 的羟乙基纤维素、数均分子量为370000 至1500000 的羟丙基纤维素和数均分子量为100000 至500000 的聚环氧乙烷（PEO）组成的组。该技术方案解决了制剂中大量活性成分过早释放的问题，但没有解决阿托伐他汀钙缓释制剂在长期放置后其缓释效果明显降低的问题。

在国际专利WO9815264 中公开了一种以氟伐他汀水溶性盐为活性成分的缓释制剂，该缓释制剂单独以聚环氧乙烷为基质，解决了现有缓释制剂技术中需要使用大量缓释赋形剂的技术问题，但是该缓释制剂在长期放置后（例如贮存18 个月以上）缓释效果明显降低。

为解决上述技术问题，本发明的发明人通过大量实验研究，通过调整控释骨架材料和薄膜包衣层的组成得到的阿托伐他汀钙及其可药用盐的药物组合物，达到延长阿托伐他汀钙溶出时间的目的，克服了现有技术存在的问题，并由此完成了本发明。

发明内容

本发明采用聚乙二醇作为控释骨架材料，加入常见的辅料基质制备一种可延长阿托伐他汀钙溶出时间的药物组合物，从而解决了以HPMC作为控释骨架材料存在的长期放置缓释效果明显降低的问题，保证了本专利所涉及的阿托伐他汀钙药物组合物长期放置后的缓释效果。

本发明的目的在于公开一种可以延长阿托伐他汀钙溶出时间的药物组合物。

本发明的另一目的在于提供一种可延长阿托伐他汀钙溶出时间的药物组合物的制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种延长阿托伐他汀钙溶出时间的药物组合物，其包含：阿托伐他汀钙或其药学上可接受的盐、聚乙二醇、包衣剂及其他药物赋形剂。其中，其中阿托伐他汀钙或其药学上可接受的盐的重量为组合物重量的40%-60%、聚乙二醇的重量为组合物重量的10%-15%、包衣剂的重量为组合物重量的3%-5%，余量为其他药物赋形剂。

所述聚乙二醇为亲水型聚合物，有多种型号，如N12K、WSR301、N60K 等，所述聚乙二醇可以是上述聚乙二醇各型号中的一种或两种以上的混合物。

所述聚乙二醇的粘度为1000cP 或更高，优选粘度为1000cP-2000cP ；所述聚乙二醇的粘度是指将聚乙二醇制备成质量百分浓度为2% 的异丙醇- 水溶液在25℃下使用BROOKFIELD DV- Ⅲ ULTRA 型黏度仪测定得出的粘度，其中异丙醇- 水溶液中异丙醇与水的体积比为125 ：588。

实验证明当聚乙二醇的重量为组合物重量的10%-12%，粘度为1000cP-2000cP时，专利所述的阿托伐他汀钙药物组合物的缓释效果十分良好，因此优选聚乙二醇的重量为组合物重量的10%-12%，粘度为1000cP-2000cP。

所述包衣剂含有聚乙烯醇、滑石粉、聚乙二醇8000 等。

所述的包衣剂还至少包含一种滑石粉、二氧化钛、氧化锌、对氨基苯甲酸、二苯甲酮、肉桂酸盐、水杨酸盐或邻氨基苯甲酸盐中；所述包衣剂的重量占组合物重量的3%-5%。

通过实验比较证明该包衣剂与聚乙二醇组成的专利所述药物组合物在长期储存过程中的缓释效果良好，可以克服现有技术中存在的在长期储存过程中的缓释效果明显降低的技术问题。

所述阿托伐他汀钙药物组合物的制备方法可以是常规的制剂制备方法如：（1）将阿托伐他汀钙、聚乙二醇、填充剂称重后放入搅拌制粒机中，低速搅拌和剪切混合混合物过50 目筛；（2）配置粘合剂的无水乙醇溶液，然后将粘合剂的无水乙醇溶液与过筛后的混合物混合造粒，过筛，干燥，根据制剂需要，加包衣混粉制备成适合药学应用的口服缓释制剂。

本发明相比现有技术具有如下的优点及有益效果：

1、本发明的含阿托伐他汀钙的药物组合物，以聚乙二醇作为缓控释骨架材料与包衣剂协同配合，可有效的解决以HPMC 作为缓控释骨架材料存在的长期放置缓释效果明显降低的问题，保证了缓释制剂长期放置后的缓释效果。

2、本发明提供的缓释药物处方中各物料均为十分常见的品种，价廉易得，十分适合于大规模的工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实施例1

（1）计算和称重阿托伐他汀钙、聚乙二醇、填充剂，各自放入单独的带标记的容器内，按顺序将处方中各组分转移到搅拌制粒机中，用低速搅拌和剪切混合5 分钟，混合物通过50 目筛后，再次在搅拌制粒机中剪切混合；

（2）配置质量百分浓度为4% 的粘合剂的无水乙醇溶液，然后将该溶液与步骤1 所得的混合物混合，使用搅拌制粒机造粒后过40目筛，放置于鼓风干燥箱中50℃干燥；

（3）干燥后的颗粒通过50目筛，计算润滑剂的量并称重，与干颗粒混合，使用压片机压片，压制片剂，控制硬度在60N；

（4）片剂包衣：将包衣混粉与所需纯水混合，得到包衣混粉质量百分比为10% 的悬浮液，喷涂药片，直到每片增重6%（w/w）时，停止包衣。

实施例2

包衣混粉中的各组分及各组分占包衣混粉的重量百分比含量：聚乙烯醇（65%w/ w）；二氧化钛（25%w/w）；滑石粉（5%w/w）；聚乙二醇8000（4%w/w）；三氧化二铝（1%w/w）。

将阿托伐他汀钙与下列赋形剂按照实施例1 所述方法，制备得到阿托伐他汀钙缓释片剂1000片。

阿托伐他汀钙	21g
		微晶纤维素，NF，PH101（AVICEL）	194g
聚环氧乙烷，N60K（1500cp）	142g
		聚氧乙烯吡咯烷酮K30D	8g
包衣混粉	10.06g

实施例3

阿托伐他汀钙缓释片与市售阿托伐他汀钙片的溶出行为比较

按照中国药典2010 年版二部附录溶出度法第一法进行溶出行为考察。以1000mL 水为溶出介质，温度为37±1℃，转速为50r/min。结果见下表：

	0.5h	2h	4h	8h	12h
						阿托伐他汀钙缓释片	4.2%	20.1%	45.9%	99.2%	101.5%
阿托伐他汀钙片	20.1%	50.4%	101.7%	101.7%	101.7%

将市售制剂与专利所述制剂，在20±5℃条件下存放18 个月，取样，按照中国药典2010 年版二部附录溶出度法第一法进行溶出行为考察。以1000mL 水为溶出介质，温度为37±1℃，转速为50r/min。结果见下表：

时间（h）	市售制剂的释放度（%）	专利所述制剂的释放度（%）
			0.5	22.9	5.7
2	51.42	21.4
			4	103.25	48.3
8	103.25	99.4
			12	103.25	101.3

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种可延长阿托伐他汀钙溶出时间的药物组合物，其包含：阿托伐他汀钙或其药学上可接受的盐、聚乙二醇、包衣剂及其他药物赋形剂。

2.如权利要求1所述的阿托伐他汀钙药物组合物，其特征在于：其中阿托伐他汀钙或其药学上可接受的盐的重量为组合物重量的40%-60%、聚乙二醇的重量为组合物重量的10%-15%、包衣剂的重量为组合物重量的3%-5%，余量为其他药物赋形剂。

3.如权利要求1所述的阿托伐他汀钙药物组合物，其特征在于：所述的聚乙二醇的重量为组合物重量的10%-12%。

4.如权利要求1-2所述的阿托伐他汀钙药物组合物，其特征在于：所述的聚乙二醇的粘度为1000cP-2000cP。

5.如权利要求1-2所述的阿托伐他汀钙药物组合物，其特征在于：所述的包衣剂选自滑石粉、二氧化钛、氧化锌、对氨基苯甲酸、二苯甲酮、肉桂酸盐、水杨酸盐或邻氨基苯甲酸盐。

6.如权利要求1-5所述的阿托伐他汀钙药物组合物，其制备工艺为：（1）将阿托伐他汀钙、聚乙二醇、药用填充剂称重后放入搅拌制粒机中，低速搅拌和剪切混合后，过50目筛；（2）配置粘合剂的无水乙醇溶液，然后将粘合剂的无水乙醇溶液与过筛后的混合物混合制粒，过筛，干燥，根据制剂需要，加包衣剂混粉制备成适合药学应用的口服药物组合物。