CN104127391B - 一种含有阿托伐他汀钙的固体药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有阿托伐他汀钙的固体药物组合物及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及一种含有阿托伐他汀钙的固体药物组合物，该组合物可以通过一定的制备工艺进一步制备成肠溶片剂作为具体给药形式。避免了普通片剂在胃酸环境中阿托伐他汀钙降解为其内酯形式而失去降脂活性，并且由于内酯型杂质的减少可以降低不良反应肌痛的发生率。经加速稳定性研究发现，本发明所制备的含有阿托伐他汀钙的肠溶片剂质量稳定，可控，可以为临床提供一种有效的阿托伐他汀钙口服固体制剂。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有阿托伐他汀钙的固体药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
随着医药科学的不断发展，人们认识到胆固醇、脂肪等含量过高是发生心血管疾病的基本病因，高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。因此，人们开始把血脂调节药的开发作为防治心血管疾病的重点。自20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效之佳是其它各类调节血脂药物所不能相比的。
十多年来，几个国际大规模冠心病防治试验的完成，证实他汀类药物可以降低冠心病的发病率和死亡率，而且能使已经形成的动脉粥样硬化斑块发展减缓，甚至减退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念，由"他汀"引发的一场血脂革命正在全球兴起。目前，医药界对调脂药在防治心血管疾病方面的作用充满信心，调脂疗法将成为21世纪预防心血管疾病的主要方法。
阿托伐他汀(Atorvastatin)是第三代他汀类调脂药，其化学名称为:[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2：1)三水合物，结构如下：
阿托伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的选择性、竞争性抑制剂。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶A转化成甲羟戊酸,即包括胆固醇在内的固醇前体。
在动物模型中，阿托伐他汀通过抑制肝脏内3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受体数以增强低密度脂蛋白(LDL)的摄取和分解代谢；阿托伐他汀也降低低密度脂蛋白(LDL)生成和颗粒数。还可以降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(Familial hypercholesterolemia,FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。
阿托伐他汀钙(立普妥，Lipitor)是目前全球处方量最多的降胆固醇药物，由美国辉瑞公司研制，自1997年在全球上市以来，销售额节节攀升。2002年销售额达到79.72亿美元，成为全球最畅销药物，2004年销售额更是突破100亿美元大关，独领风骚。近几年增幅有所放缓，2007年全球销售额为126.75亿美元，同比轻微下降了1.64％，首次出现负增长。据辉瑞公司年度报告显示，最近三年(2011-2013年)立普妥的全球销售额仍然分别拥有95.8亿，39.5亿以及23.2亿美元的销售额。其销售额的降低，主要是由于其化合物专利到期，仿制药的出现所导致的，这从另一个侧面说明，阿托伐他汀钙仍然是最畅销的降胆固醇药物。
中国专利CN1911209A公开了阿托伐他汀钙它具有高亲脂性，水溶性差，且具有较强的苦味，对潮湿、光、热和低pH等均敏感，特别在低pH情况下可被降解成内酯的事实。
Pallavi VUKKUM等在专业期刊《Scientia Pharmaceutica》中发表文章《StressDegradation Behavior of Atorvastatin Calcium and Development of a SuitableStability-Indicating LC Method for the Determination of Atorvastatin,itsRelated Impurities,and its Degradation Products》，2013年81期，93-114，公开了阿托伐他汀钙(阿托伐他汀的钙盐，即阿托伐他汀的药物应用形式)在强制降解条件下的降解动力学，其中阿托伐他汀钙在酸性条件下(0.1M HCl)形成内酯型杂质H，如下式所示：
Monica Hermann博士等在其文章《Exposure of atorvastatin is unchangedbutlactone and acid metabolites are increased several-fold in patients withatorvastatin-induced myopathy》，CLINICAL PHARMACOLOGY&THERAPEUTICS，2006；79(6)532-539.指出：阿托伐他汀内酯并无降脂活性，但是其会通过直接的毒性作用或在细胞内转变为阿托伐他汀的形式引发肌痛的副作用。
众所周知，健康成人胃液成酸性，大致与0.1M盐酸相当，并且正常的药物胃排空时间大约为2小时左右，阿托伐他汀钙的固体制剂经口服后，在胃液中滞留2小时，无可避免地会发生降解。
综上所述，阿托伐他汀钙在酸性条件下，具体的讲，是胃酸条件下会降解为其内酯形式，该内酯形式的分子并没有降脂活性，但是会引起众所周知的他汀类药物的肌痛的副作用。
发明内容
针对上述存在的问题，即阿托伐他汀钙在胃酸条件下会降解为其内酯形式，该内酯形式的分子并没有降脂活性，但是会引起众所周知的他汀类药物的肌痛的副作用。
为了避免阿托伐他汀钙在胃酸性环境中被破坏，增强药物的稳定性，降低其肌痛副作用的发生率，更好的发挥药物的作用，方便患者服用，本发明提供一种阿托伐他汀钙的药物组合物，具体的形式为肠溶片剂，它到达小肠时，崩解并迅速地释放出活性组分，由于在胃中肠溶衣不会溶解，从而避免了在胃液中主药成分降解，形成其内酯形式，提高了药物在胃部的稳定性，可以大大降低不良反应肌痛的发生率，且所制备肠溶片剂稳定性好，易于保存。
本发明所述的含有阿托伐他汀钙的固体药物组合物，由阿托伐他汀钙或其水合物为主药成分，与药学上可以接受的辅料组成，其中阿托伐他汀钙以三水合物的形式存在，单剂量组合物中，以阿托伐他汀计，含有阿托伐他汀钙三水合物5mg-80mg，该组合物可以进一步制备成片剂。
本发明所述的阿托伐他汀钙肠溶片剂由片芯和药学上可以接受的隔离层及肠溶层组成。
其中，片芯的包括：阿托伐他汀钙和可药用的辅料，优选微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。
其中，隔离层优选的组分包括：羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇2000溶，十二烷基硫酸钠，包衣增重2-8％，优选6％。
其中，肠溶包衣层优选的组分包括：尤特奇L30D-55、柠檬酸三乙酯、滑石粉，其包衣增重为片芯重量的10-45％，优选30％。
具体的，本发明所述肠溶片剂，组成如下表所示：
| 原辅料 | 用量 |
| 片芯： | |
| 阿托伐他汀钙三水合物(以阿托伐他汀计) | 5g-80g |
| 微晶纤维素 | 50g-100g |
| 一水乳糖 | 25g-50g |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2g-10g |
| 硬脂酸镁 | 0.5g-2g |
| 隔离层： | |
| 羟丙基甲基纤维素 | 5g-10g |
| 聚乙二醇2000 | 0.5g-1g |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.5g-1g |
| 肠溶包衣层： | |
| 尤特奇L30D-55 | 21g-42g |
| 柠檬酸三乙酯 | 6g-12 |
| 滑石粉 | 3g-6g |
| 共制成 | 1000片 |
本发明优选的配方组成在实施例中。
本发明的另一个目的在于提供阿托伐他汀钙肠溶片剂的制备方法。
本发明的阿托伐他汀钙肠溶片剂的制备工艺，包括以下步骤：
1)片芯的制备：
按处方称取阿托伐他汀钙三水合物、微晶纤维素、一水乳糖，交联羧甲基纤维素钠，粉碎，过200目筛，混合均匀，置干法制粒机中，制备干颗粒。将处方量硬脂酸镁加入到干颗粒中，混合均匀，压片，得素片，即含有阿托伐他汀钙的片芯；
2)隔离层包衣液的制备：将处方量十二烷基硫酸钠、聚乙二醇2000、羟丙基甲基纤维素，依次加入到适量纯化水中，搅拌，使成透明溶液，即得到隔离层包衣液；
3)肠溶层包衣液的制备：将处方量尤特奇L30D-55、柠檬酸三乙酯、滑石粉过200目筛，依次加入到纯化水中搅拌，分散得肠溶层包衣液；
4)肠溶片的制备：取阿托伐他汀钙素片，依次包隔离层和肠溶衣层，隔离层增重为素片片重的3％-6％，肠溶衣层增重为素片片重的20％-30％。即得阿托伐他汀钙肠溶片；
5)将上述所得阿托伐他汀钙肠溶片，以白色PVC/铝箔为包装材料进行包装，得成品。
通过本发明处方和工艺制备的阿托伐他汀钙肠溶片避免在胃酸性环境中被破坏，直接到达小肠，迅速溶解并释放出活性组分，由于在胃中不溶，避免了阿托伐他汀钙在酸性胃液环境中的降解为内酯形式，降低其肌痛副作用的发生率，更好的发挥药物的作用。同时，本发明所述肠溶片剂处方及制备工艺简单，可控，质量稳定，易于生产。
具体实施方式
通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。
实施例1辅料相容性实验
将阿托伐他汀钙原料药，填充剂微晶纤维素，一水乳糖，甘露醇，碳酸钙，崩解剂交联羧甲基纤维素钠，按重量比1:5分别混合均匀，将阿托伐他汀钙原料药与润滑剂硬脂酸镁，隔离层包衣粉(羟丙基甲基纤维素：聚乙二醇2000：十二烷基硫酸钠＝10:1:1(质量比))按照总量比20:1，混合均匀，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A,B,C,D,E,F,G，另取阿托伐他汀钙原料一份置同样实验条件下，编号H，作为标准参照。
此外，由于肠溶包衣粉与含有阿托伐他汀钙原料的片芯不直接接触，故无相互作用，所以不列入此实验的考察范围。
将上述样品分别置60℃，RH90％±5％高湿，照度4500Lx±500Lx强光条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测阿托伐他汀钙含量及有关物质。检测数据如下表所示：
表1 阿托伐他汀钙原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃)
表2 阿托伐他汀钙原料药与待选辅料相容性实验结果(高湿)
表3 阿托伐他汀钙原料药与待选辅料相容性实验结果(强光)
如上数据可以看出，所选辅料与原料药阿托伐他汀钙经过60℃高温，高湿和强光条件下存储，与阿托伐他汀钙原料药相比，无明显变化。
实施例2-实施例6(单位：g)处方设计：
为了使片芯到达小肠部位后，迅速吸水崩解，选用孔隙率较高，并且可压性好的填充剂微晶纤维素，同时为了增加片芯硬度方便包衣，再选择一水乳糖作为第二填充剂。同样为了片芯到达小肠后，迅速崩解，选择吸水倍数最大交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂；润滑剂方面，选择常规润滑剂，硬脂酸镁，加入量少，性质稳定，易于压片成型。
得到不同剂量阿托伐他汀钙肠溶片剂处方组成如下：
制备工艺：
1)片芯的制备：
按处方称取阿托伐他汀钙三水合物、微晶纤维素、一水乳糖，交联羧甲基纤维素钠，粉碎，过200目筛，混合均匀，置干法制粒机中，制备40-60目干颗粒。将处方量硬脂酸镁加入到干颗粒中，混合均匀，压片，得素片，即含有阿托伐他汀钙的片芯；
2)隔离层包衣液的制备：将处方量十二烷基硫酸钠、聚乙二醇2000、羟丙基甲基纤维素，依次加入到适量纯化水中，搅拌，使成透明溶液，即得到隔离层包衣液；
3)肠溶层包衣液的制备：将处方量尤特奇L30D-55、柠檬酸三乙酯、滑石粉，粉碎，过200目筛，依次加入到纯化水中搅拌，分散得肠溶包衣液；
4)肠溶片的制备：取阿托伐他汀钙素片，依次包隔离层和肠溶衣层，隔离层增重为素片片重的6％，肠溶衣层增重为素片片重的30％。即得阿托伐他汀钙肠溶片；
5)将上述所得阿托伐他汀钙肠溶片，以白色PVC/铝箔为包装材料进行包装，得成品。
实施例7样品释放度检测
取实施例2-实施例6的成品肠溶包衣片各6片，照中国药典2010版二部释放度测定法(附录X D第二法)，采用溶出度测定法(附录X C第一法，转篮法)装置，以盐酸溶液(9→lOOOmL)750mL为释放介质，溶出液温度为37±0.5℃，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟，立即将转篮升出液面，将盐酸溶液弃去，立即加入预热至37℃的磷酸盐缓冲液(pH6.8)1000ml,继续依法操作，经45分钟时，取样检测，结果如下表所示：
表4 实施例2～实施例6样品释放度检验结果
上述结果完全符合中国药典2010版二部中对于肠溶片释放度的要求，即120min酸中释放量不大于5％，45min缓冲液中释放量均高于85％。
实施例86个月加速稳定性实验
取实施例2～实施例6中各阿托伐他汀钙肠溶片样品(含包装)置25℃±2℃，60％±5％RH条件下存储6个月，分别于0月，1月，2月，3月，6月取样测定相关性质，得到数据，如下表所示：
由上表可以看出，依本发明所述实施例2～实施例6处方和工艺所制备的各个规格阿托伐他汀钙肠溶片剂，在加速条件下，6个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均未下降至97％以下，最大单一杂质均小于0.5％，总杂质均低于1.5％，虽有变化，但是这可能是由于阿托伐他汀钙原料药本身的不稳定性质带来的，并且并未超出国家食品药品监督管理局颁布的阿托伐他汀片剂标准(WS1-(X-106)-2003Z)，并且释放度检测均合格，达到了本发明的目的。
Claims (8)
1.一种含有阿托伐他汀钙的固体药物组合物，以阿托伐他汀钙三水合物为主药成分，单剂量该组合物中含有阿托伐他汀5mg～80mg，该组合物进一步制备成肠溶片剂，其特征在于处方组成如下：
。
2.一种含有阿托伐他汀钙的固体药物组合物，以阿托伐他汀钙三水合物为主药成分，单剂量该组合物中含有阿托伐他汀5mg～80mg，该组合物进一步制备成肠溶片剂，其特征在于处方组成如下：
3.一种含有阿托伐他汀钙的固体药物组合物，以阿托伐他汀钙三水合物为主药成分，单剂量该组合物中含有阿托伐他汀5mg～80mg，该组合物进一步制备成肠溶片剂，其特征在于处方组成如下：
。
4.一种含有阿托伐他汀钙的固体药物组合物，以阿托伐他汀钙三水合物为主药成分，单剂量该组合物中含有阿托伐他汀5mg～80mg，该组合物进一步制备成肠溶片剂，其特征在于处方组成如下：
5.一种含有阿托伐他汀钙的固体药物组合物，以阿托伐他汀钙三水合物为主药成分，单剂量该组合物中含有阿托伐他汀5mg～80mg，该组合物进一步制备成肠溶片剂，其特征在于处方组成如下：
。
6.如权利要求1～5中的任何一项所述含有阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于所述片芯的制备工艺中以干法制粒为颗粒制备工艺。
7.如权利要求1～5中的任何一项所述含有阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于包括如下制备步骤：
1)片芯的制备：
按处方称取阿托伐他汀钙三水合物、微晶纤维素、一水乳糖，交联羧甲基纤维素钠，粉碎，过200目筛，混合均匀，置干法制粒机中，制备40-60目干颗粒，将处方量硬脂酸镁加入到干颗粒中，混合均匀，压片，得素片，即含有阿托伐他汀钙的片芯；
2)隔离层包衣液的制备：
将处方量十二烷基硫酸钠、聚乙二醇2000、羟丙基甲基纤维素，依次加入到适量纯化水中，搅拌，使成透明溶液，即得到隔离层包衣液；
3)肠溶层包衣液的制备：
将处方量尤特奇L30D-55、柠檬酸三乙酯、滑石粉过200目筛，依次加入到纯化水中搅拌，分散得肠溶层包衣液；
4)肠溶片的制备：
取阿托伐他汀钙素片，依次包隔离层和肠溶衣层，隔离层增重为素片片重的6％，肠溶衣层增重为素片片重的30％，即得阿托伐他汀钙肠溶片；
5)将上述所得阿托伐他汀钙肠溶片，以白色PVC/铝箔为包装材料进行包装，得成品。
8.如权利要求1～5中的任何一项所述含有阿托伐他汀钙的药物组合物，其特征在于按《中国药典》2010版，释放度测定法检测，120分钟酸中释放量小于5％，45min缓冲液中释放量大于85％。
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