CN115887396B - 一种醋甲唑胺口崩片及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本申请实施例提供了一种醋甲唑胺口崩片及其制备方法和应用。一种醋甲唑胺口崩片包括：醋甲唑胺、可溶性淀粉、甘露醇、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和矫味剂。本方案提供的固体组合物不必用水送服，唾液即可使其溶解，因此适合野外饮水不便者使用，也较适合老人、儿童以及吞服困难的人群用药。

Description

一种醋甲唑胺口崩片及其制备方法和应用

技术领域

本申请涉及药物制剂领域，特别涉及一种醋甲唑胺口崩片及其制备方法和应用。

背景技术

高原病通常指人体由平原进入高原，或由高原进入更高海拔地区，由于对低氧环境的适应能力不全或失调而发生的综合征。高原病的临床表现有头痛、头昏、心慌、气促、恶心、呕吐、乏力、失眠、眼花 、嗜睡、手足麻木、唇指发绀、心律增快等。

目前，治疗高原病的药物有红景天、高原安优胶囊和高原康等，但是，这些药物均为口服固体制剂，需用水送服，不利于吞服困难的人群用药。

发明内容

有鉴于此，本申请提供了一种醋甲唑胺口崩片及其制备方法和应用，以至少部分解决上述问题。

为了达到上述目的，本申请是通过如下技术方案实现的：

第一方面，本申请提供了一种醋甲唑胺口崩片，包括：

所述固体组合物由以下组分按质量份组成：醋甲唑胺和药用辅料，其中，

所述醋甲唑胺为1份；

所述药用辅料包括：可溶性淀粉10-16份、甘露醇5-8份、崩解剂2-4份、粘合剂2-5份、润滑剂1.5-4份、助流剂0.5-1份和矫味剂0.05-0.2份；

所述醋甲唑胺的粒径分布为1-10 μm；

所述药用辅料的粒径分布为25-50 μm。

具体地，药物中活性成分和辅料的粒径，会影响活性成分的溶解速度和程度。因此，为了控制该固体组合物的溶出速率，对醋甲唑胺和药用辅料的粒径进行分别控制。

针对醋甲唑胺的粒径来说，1-10是指1至10范围内的任意值，比如，1、2、3、4、5、5.5、6、6.5、7、8、8.5、9以及10。

针对药用辅料的粒径来说，25-50是指25至50范围内的任意值，比如，25、27、29、30、32、34、36、37、38、40、42、43、45、47、48以及50。

具体地，针对可溶性淀粉的质量份来说，10-16是指10至16范围内的任意值，比如，10、11、12、13、14、15以及16。

具体地，针对甘露醇的质量份来说，5-8是指5至8范围内的任意值，比如，5、5.5、6、6.5、7、7.5以及8。

具体地，针对崩解剂的质量份来说，2-4是指2至4范围内的任意值，比如，2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.2、3.4、3.6、3.8以及4。

具体地，针对粘合剂的质量份来说，2-5是指2至5范围内的任意值，比如，2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.2、3.4、3.6、3.8、4、4.2、4.4、4.6、4.8以及5。

具体地，针对润滑剂的质量份来说，1.5-4是指1.5至4范围内的任意值，比如，1.5、1.8、2、2.3、2.5、2.7、3、3.2、3.5、3.8以及4。

具体地，针对助流剂的质量份来说，0.5-1是指0.5至1范围内的任意值，比如，0.5、0.6、0.7、0.8、0.9以及1。

具体地，针对矫味剂的质量份来说，0.05-0.2是指0.05至0.2范围内的任意值，比如，0.05、0.07、0.1、0.12、0.14、0.16、0.18以及0.2。

优选地，所述固体组合物中醋甲唑胺的含量为25-100mg。

针对醋甲唑胺的含量来说，25-100是指25至100范围内的任意值，比如，25、30、35、38、40、45、50、53、55、60、62、65、68、70、75、78、80、85、90、93、95、97以及100。

优选地，为了使得醋甲唑胺口崩片既能成型又避免影响其水溶性，所述可溶性淀粉的质量份为14份。

优选地，为了进一步使得醋甲唑胺口崩片既能成型又避免影响其水溶性，所述甘露醇的质量份为6份。

优选地，为了提高崩解效果，所述崩解剂可以是玉米淀粉，也可以是马铃薯淀粉；

当所述崩解剂包括玉米淀粉时，所述玉米淀粉的质量份为2.4份；

当所述崩解剂包括马铃薯淀粉时，所述马铃薯淀粉的质量份为3.6份。

优选地，为了利于醋甲唑胺口崩片成型，所述粘合剂包括：凝结多糖3.5份。

优选地，所述润滑剂和所述助流剂均为：滑石粉，所述滑石粉的总质量份为2.8份。

优选地，为了既能起到矫味又能够降低矫味剂对糖尿病等患者的影响，所述矫味剂包括：木糖醇0.12份。

目前大多数药物中都具有苦味、金属味等不良气味，严重影响患者顺应性，从而限制了药品的临床使用。因此，为了提高患者顺应性，本申请的醋甲唑胺口崩片中还包括掩味剂，掩味剂可以是水果香精。例如，水蜜桃味的香精、草莓味的香精、樱桃味的香精、哈密瓜味的香精、苹果味的香精、葡萄味的香精、香蕉味的香精、柠檬味的香精、木瓜味的香精、蓝莓味的香精、西柚味的香精以及橄榄味的香精等，但不限于此。

第二方面，本申请提供了一种如第一方面所述的醋甲唑胺口崩片的制备方法，包括：

所述醋甲唑胺口崩片由以下组分按质量份制成：

将醋甲唑胺1份进行湿法制粒，得到制粒后的醋甲唑胺，其中，所述制粒后的醋甲唑胺的粒径分布为1-10 μm；

将可溶性淀粉10-16份、甘露醇5-8份、崩解剂2-4份、第一用量的粘合剂、润滑剂1.5-4份、助流剂0.5-1份和矫味剂0.05-0.2份进行湿法制粒，得到制粒后的辅料，其中，所述制粒后的药用辅料的粒径分布为25-50 μm；

将所述醋甲唑胺与所述制粒后的药用辅料混合均匀，并进行压片处理，得到待包衣组合物；

利用第二用量的粘合剂制备包衣液，其中，所述粘合剂的总质量份为2-5份；

利用所述包衣液对所述待包衣组合物进行包衣处理，得到醋甲唑胺口崩片。

第三方面，本申请提供了如第一方面所述的醋甲唑胺口崩片在制备用于治疗抗高原反应疾病的药物中的应用。

由上述技术方案可知，本申请提供了一种醋甲唑胺口崩片及其制备方法和应用，醋甲唑胺口崩片中包括作为活性成分的醋甲唑胺、可作为填充剂的可溶性淀粉及甘露醇、用于使药物崩解成颗粒的崩解剂、用于使不同辅料粘合在一起的粘合剂、用于降低物料摩擦的润滑剂和助流剂、用于改善或屏蔽不良味道的矫味剂，每一类辅料均不可或缺。本申请提供的醋甲唑胺口崩片因其在口中能够迅速崩解，因此大部分的药物能够经口腔吸收，故药物起效快、生物利用度高且首过效应较小。另外由于本申请的醋甲唑胺口崩片不必用水送服，唾液即可使其溶解，因此适合野外饮水不便者使用，也较适合老人、儿童以及吞服困难的人群用药。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本申请实施例4提供的可溶性淀粉用量的考察结果；

图2是本申请实施例5提供的甘露醇用量的考察结果；

图3是本申请实施例6提供的玉米淀粉用量的考察结果；

图4是本申请实施例7提供的凝结多糖用量的考察结果；

图5是本申请实施例8提供的滑石粉的用量的考察结果；

图6是本申请实施例9提供的矫味剂用量的考察结果；

图7是本申请实施例10提供的粒径分布的考察结果；

图8是本申请实施例12提供的药效学考察结果。

具体实施方式

为了使本领域的人员更好地理解本申请实施例中的技术方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请所提供的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请实施例保护的范围。

下面以实施例的方式对本申请提供的醋甲唑胺口崩片进行详细说明。

实施例1

醋甲唑胺口崩片的处方1至处方5，如表1所示：

表1

实施例2：上述处方1至处方5的样品的制备方法如下所示：

将醋甲唑胺进行湿法制粒，得到制粒后的醋甲唑胺，其中，制粒后的醋甲唑胺的粒径分布为1-10 μm；

将可溶性淀粉、甘露醇、崩解剂、第一用量的凝结多糖、滑石粉和木糖醇进行湿法制粒，得到制粒后的辅料，其中，制粒后的药用辅料的粒径分布为25-50 μm；

将醋甲唑胺与制粒后的药用辅料混合均匀，并进行压片处理，得到待包衣组合物；

利用第二用量的粘合剂制备包衣液；

利用包衣液对待包衣组合物进行包衣处理，得到醋甲唑胺口崩片。

实施例3：崩解时限考察

对实施例1中的处方1至处方5的样品进行崩解时限的考察，考察结果如表2所示。

表2

通过上述表2可见，本申请处方1至处方5的样品在1min内可全部崩解，符合崩解要求。

实施例4：可溶性淀粉用量的考察

本实施例以实施例1的处方2作为对比处方，通过单一因素的变动的方式考察可溶性淀粉的用量对醋甲唑胺口崩片的影响，考察结果如图1所示。具体考察内容如表3所示：

表3

图1为可溶性淀粉用量的考察结果。

通过图1中崩解时限和溶出度的结果可以看出：

处方2的样品可在1min内全部崩解，能够满足口崩片的崩解要求；在10min时的溶出度也能够达到90%以上，能够实现快速崩解、在短时间内释放药物的目的。

处方2-1的样品的溶出度虽然能够在10min时达到90%以上，但其无法在1min内完全崩解，从而无法满足药物快速崩解的目的。

处方2-2的样品可在1min内完全崩解，满足快速崩解的要求，但是其在10min的溶出度无法达到90%以上，因此，无法满足快速释放药物的目的。

综上，当可溶性淀粉的质量份为14时，可以使样品既能够快速崩解又能够快速释放药物。当可溶性淀粉的质量份为8.5时无法快速崩解，而当可动性淀粉的质量份为17时则无法满足快速释放药物的目的，因此，结合实施例1中各处方崩解时限及可溶性淀粉用量可以得出，可溶性淀粉的质量份为10-16，以实现快速崩解、在短时间内溶出的目的。

实施例5：甘露醇用量的考察

本实施例以实施例1的处方2作为对比处方，通过单一因素的变动的方式考察甘露醇的用量对醋甲唑胺口崩片的影响，考察结果如图2所示。具体考察内容如表4所示：

表4

本实施例通过单一因素的变动的方式考察了甘露醇的用量对醋甲唑胺口崩片的影响。图2为甘露醇用量的考察结果。

如图2所示：

处方2的样品在10min时的溶出度可以达到90%以上。甘露醇质量份较少的处方2-3，以及甘露醇的质量份较多的处方2-4的样品在10min时的溶出度均无法达到90%以上。

综上，结合实施例1中的各个处方的崩解时限、溶出度、甘露醇的用量，本申请甘露醇的质量份在5-8范围内，能够实现快速崩解、快速溶出的目的。

实施例6：玉米淀粉用量的考察

本实施例以实施例1的处方2作为对比处方，通过单一因素的变动的方式考察玉米淀粉的用量对醋甲唑胺口崩片的影响，考察结果如图3所示。具体考察内容如表5所示：

表5

图3为玉米淀粉用量的考察结果。

通过图3可以看出，处方2可以在1min内完全崩解。处方2-5的崩解时限已超过10min，崩解速度较慢。处方2-6能够在1min内全部崩解，但是玉米淀粉的用量较多时，压片后片剂易松散，不满足压片要求。

综上，结合实施例1中各处方崩解时限、溶出度、玉米淀粉的用量及马铃薯淀粉的用量，本申请的崩解剂质量份在2-4范围内时，能够满足口崩片快速崩解、短时间内溶出以及压片的需求。

实施例7：凝结多糖用量的考察

本实施例以实施例1的处方2作为对比处方，通过单一因素的变动的方式考察凝结多糖的用量对醋甲唑胺口崩片的影响，考察结果如图4所示。具体考察内容如表6所示：

表6

图4为凝结多糖用量的考察结果。

如图4所示，处方2、处方2-7的溶出度可以在10min时均达到90%以上。但是处方2样品压成片后，片子紧实不易松散，而处方2-7样品在压片后片子易松散。处方2-8在压成片后，片子很紧实、硬度较大，溶出度在10min时无法达到90%以上，样品溶出速度较慢。

综上，结合实施例1中各处方的崩解时限、溶出度和凝结多糖用量可以得出，凝结多糖质量份在2-5范围内时，能够满足压片需求，实现快速崩解、短时间内溶出的目的。

实施例8：滑石粉的用量的考察

本实施例以实施例1的处方2作为对比处方，通过单一因素的变动的方式考察滑石粉的用量对醋甲唑胺口崩片的影响，考察结果如图5所示。具体考察内容如表7所示：

表7

表7中每个处方的样品分为三组，每组10片，分别进行药物含量的检测，滑石粉用量考察结果如图5所示。

通过图5可以看出，处方2、处方2-9、处方2-10样品的药物含量的平均值约为100%。但是，处方2-9的样品在压片时，物料的流动性很差，误差线较大，表明药物均匀度也不达标。处方2-10的样品在压片后，片子容易松散，脆碎度较低。

通过处方2、处方2-9、处方2-10样品压片可以看出，滑石粉的用量较少时物料的流动性差。滑石粉用量较多时则会出现片子易松散等情况，因此，结合实施例1中各处方的崩解时限、溶出度、滑石粉的用量可以得出，滑石粉的用量在2-5范围内时，制备出的片剂的质量、药物均匀度均符合要求。

实施例9：矫味剂用量的考察

本实施例以实施例1的处方2作为对比处方，通过单一因素的变动的方式考察矫味剂的用量对醋甲唑胺口崩片的影响，考察结果如图6所示。具体考察内容如表8所示：

表8

图6为矫味剂用量的考察结果。

试验对象：30位试验人员。

口感评分标准：口感苦涩难以接受打-1分，口感适中打0分，口感能接受但过于甜打1分。

本实施例将处方2、处方2-11、处方2-12制备的样品分别给试验对象品尝。依据每位试验对象给出的评分，得出处方2、处方2-11、处方2-12样品的口感评分。

通过图6可以看出，处方2-11样品的最终口感评分为低于0，处方2-11样品的口感较差，未被大多数试验对象接受。处方2和处方2-12样品的最终口感评分均大于0且小于1，但是处方2口感相对更能被大多数试验对象接受，而处方2-12的口感相对偏甜。

综上，结合实施例1中各处方的考察结果及木糖醇的用量，木糖醇的质量份定为0.05-0.2，该范围内的口感较易被接受。

实施例10：粒径分布的考察

本实施例以实施例1的处方2作为对比处方，通过单一因素的变动的方式考察醋甲唑胺原料药和药用辅料的粒径对醋甲唑胺口崩片的影响，考察结果如图7所示。具体考察内容如表9所示：

表9

表9中每个处方的样品分为三组，每组10片，分别进行药物含量的检测，粒径分布考察结果如图7所示。

通过图7可以看出，表9中各处方的药物含量均在100%左右，但是，处方2-13至处方2-20的误差线较大，表明处方2-13至处方2-20各组的药物含量不均匀。

结合实施例1中各处方的考察结果及图7的结果，醋甲唑胺原料药的粒径在1-10μm，药用辅料的粒径在25-50 μm范围内时，能够达到药物含量均匀、片剂质量稳定的要求。

实施例11：安全性考察

试验样品：实施例1中处方2的样品。

试验对象：200-220g雄性的SD大鼠60只。

分组情况：将SD大鼠分为空白对照组、模型组、供试品组、市售组，每组各15只。

试验对象检查：对适应性饲养3天后的SD大鼠进行检查，检查内容包括：一般观察、眼科检查、尿液检查，以及体重、摄食量、食物利用率、各剂量组受试物实际摄入量(g/kg)的记录与计算。

试验对象试验前检查结果：各组SD大鼠的被毛、行为活动、饮水、眼科检查以及尿液外观未见明显异常。尿液相对密度、pH、尿蛋白、尿糖和潜血检测指标均无组间差异（P>0.05），未见其他明显中毒体征或死亡。模型组、供试品组和市售组的生长情况、进食量及食物利用率均与空白对照组无差异。

给药情况：对模型组、供试品组和市售组的SD大鼠，每日早晚各一次给予处方2的样品2.7mg/kg·d（按醋甲唑胺计），用4ml水溶解后灌胃，连续给药5天。

给药结束后，按照上述的试验对象检查项目对各组的SD大鼠进行检查。

试验对象连续5天给药后检查结果：各组SD大鼠的被毛、行为活动、饮水、眼科检查以及尿液外观仍未见明显异常。尿液相对密度、pH、尿蛋白、尿糖和潜血检测指标也均无组间差异（P>0.05），均未见其他明显中毒体征或死亡。模型组、供试品组和市售组的生长情况、进食量及食物利用率均与空白对照组无差异，表明实施例2样品符合安全性要求，可进行药效学考察。

实施例12：药效学考察

试验对象：实施例11的SD大鼠。

建立模型：将模型组、供试品组和市售组的SD大鼠放入人工试验舱饲养30天。其中，人工试验饲养舱参数为：模拟海拔5000m；温度为20±2℃；湿度为40%±10%；压力为54.1kPa；氧分压为13.01kPa。

人工试验舱饲养30天后，具体如下：

模型组：给予蒸馏水4ml/kg·d，灌胃15天。

市售组：2.7mg/kg·d（按醋甲唑胺计），将市售的醋甲唑胺片与4ml纯化水混合后灌胃15天。

供试品组：2.7mg/kg·d（按醋甲唑胺计），处方2的样品与4ml纯化水混合后灌胃15天。

需要说明的是，市售组和供试品组的每只SD大鼠给药时，需要分别在1min内将市售的醋甲唑胺片、处方2的样品碾碎，并与纯化水混合后灌胃。

上述各组SD大鼠最后一次干预治疗0.5小时后，检测所有SD大鼠的肺动脉压力。

表10为空白对照组、模型组、市售组、供试品组的SD大鼠的肺动脉压力值。图8为空白对照组、模型组、市售组、供试品组的SD大鼠的肺动脉压力测试结果。如图8所示，与空白对照组相比，模型组、供试品组和市售组的SD大鼠的肺动脉压力均显著升高，差异均有统计学意义。相较于模型组，市售组和供试品组的肺动脉压力明显下降，差异具有统计学意义，但市售组的肺动脉压力明显高于供试品组。

表10

还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、商品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、商品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个......”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、商品或者设备中还存在另外的相同要素。

本说明书中的各个实施例均采用递进的方式描述，各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处。

最后需要说明的是，以上所述仅为本申请的实施例而已，仅用于说明本发明的技术方案，并不用于限制本申请。对于本领域技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的权利要求范围之内。

Claims (4)

1.一种醋甲唑胺口崩片，其特征在于，所述醋甲唑胺口崩片由以下组分按质量份组成：醋甲唑胺和药用辅料，其中，

所述醋甲唑胺1份；

所述药用辅料由可溶性淀粉、甘露醇、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和矫味剂组成；

所述醋甲唑胺的粒径分布为1-10μm；

所述药用辅料的粒径分布为25-50μm；

所述崩解剂为玉米淀粉，质量份为2.4份；

所述粘合剂为：凝结多糖3.5份；

所述润滑剂和所述助流剂均为：滑石粉，所述滑石粉的总质量份为2.8份；

所述可溶性淀粉的质量份为14份；

所述甘露醇的质量份为6份；

所述矫味剂为：木糖醇0.12份。

2.根据权利要求1所述的醋甲唑胺口崩片，其特征在于，

所述醋甲唑胺口崩片中醋甲唑胺的含量为25-100mg。

3.一种如权利要求1或2所述的醋甲唑胺口崩片的制备方法，其特征在于，包括：

将醋甲唑胺1份进行湿法制粒，得到制粒后的醋甲唑胺，其中，所述制粒后的醋甲唑胺的粒径分布为1-10μm；

将可溶性淀粉、甘露醇、崩解剂、第一用量的粘合剂、润滑剂、助流剂和矫味剂进行湿法制粒，得到制粒后的辅料，其中，所述制粒后的药用辅料的粒径分布为25-50μm；

将所述醋甲唑胺与所述制粒后的药用辅料混合均匀，并进行压片处理，得到待包衣组合物；

利用第二用量的粘合剂制备包衣液；

利用所述包衣液对所述待包衣组合物进行包衣处理，得到醋甲唑胺口崩片；

其中，所述崩解剂为玉米淀粉，所述粘合剂为凝结多糖，所述润滑剂和所述助流剂均为滑石粉，所述矫味剂为木糖醇。

4.一种如权利要求1所述的醋甲唑胺口崩片在制备用于治疗高原病的药物中的应用。

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