CN101780054A - 一种复方缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方缓释制剂及其制备方法，该复方缓释制剂包含作为有效成分的爱普列特和盐酸特拉唑嗪，以及药学可接受的辅料；其中，爱普列特制成缓释部分，盐酸特拉唑嗪制成常释部分，使得两种药物在体内达到并保持有效的血药浓度范围，并减少药物的副作用以及减少给药频率，提高用药安全性和有效性及病人的顺应性等优点。

Description

一种复方缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种复方缓释制剂及其制备方法，特别是涉及爱普列特和盐酸特拉唑嗪组成的复方缓释制剂及其制备方法。

背景技术

良性前列腺增生症(BPH)是一种老年男性常见病和多发病，表现在排尿异常，如排尿困难、尿频、尿急、尿线变细、夜尿增多、排尿不尽等，威胁老年男性身体健康，显著影响其生活质量。前列腺增生引起的排尿异常是由两种因素构成：一是增生的前列腺组织对前列腺部尿道的压迫引起的静力因素；二是与拟交感神经兴奋有关的动力因素。药物治疗在BPH的治疗中起到重要的作用，目前临床上广泛应用的口服药物主要有5α-还原酶抑制剂和α肾上腺素能受体阻滞剂，另外还有植物类药物。

爱普列特(Epristeride)，化学名17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-羧酸，是一种选择性的和非竞争性的类固醇II型5α-还原酶抑制剂，通过抑制睾酮转化双氢睾酮而降低前列腺体内双氢睾酮的含量，导致增生的前列腺体萎缩，而治疗良性前列腺增生症。

盐酸特拉唑嗪(Terazosin Hydrochloride)是哌唑嗪的同类物，具有选择性阻滞突触后α1肾上腺素受体的作用，能使膀胱颈、前列腺、前列腺包膜平滑肌松弛，尿道阻力和压力、膀胱阻力降低而减轻尿道症状，临床用于治疗良性前列腺增生。

爱普列特药代动力学研究表明，其消除半衰期(T1/2β)为7.5小时，已上市的爱普列特片需每次1片(5mg)，每日早晚各一次，以维持体内有效的血药浓度，达到治疗的效果。

盐酸特拉唑嗪药代动力学表明，其消除半衰期(T1/2β)为12小时，临床上用治疗良性前列腺增生的用量为每日1次，每次1片(2mg)，服用后可以维持24小时有效的血药浓度。

爱普列特和盐酸特拉唑嗪均是比较理想的治疗男性良性前列腺增生的临床药物，他们作用机制不同，通过不同的作用途径，达到了相同的治疗效果，但他们在临床意义上分别起着治“本”和治“标”的药理作用，将这两种药物联合应用来治疗男性良性前列腺增生，起到很好的发挥药物协同互补的作用，双重的作用达到“标本”兼治。

此外，爱普列特治疗良性前列腺增生症需长期服药，每日多次给药，一般疗程为4个月，不仅给患者和医生带来不便，而一旦在用药上出现差错，则达不到良好的治疗。

目前有关爱普列特制剂的中国专利有：1、一种治疗前列腺良性增生的控释微丸及制备方法(专利号：99117214.0)；2、爱普列特滴丸及其制备方.法(申请号：200410030368.0)；3、爱普列特缓释制剂(专利号200610041255.8)，但目前尚未见有复方爱普列特缓释制剂专利及其相关文献报道和公开发表的文献。

发明内容

本发明的目的是提供一种缓释制剂，其包含作为有效成分的爱普列特和盐酸特拉唑嗪，以及药学可接受的辅料；其中，爱普列特制成缓释部分，盐酸特拉唑嗪制成常释部分。

本发明所描述的缓释制剂，每个制剂单位含活性成分爱普列特的量可以是5-50mg，含活性成分盐酸特拉唑嗪的量可以是1-10mg；爱普列特的量最好是10mg，盐酸特拉唑嗪的量最好是2mg。

本发明所述的复方缓释制剂包括缓释片剂、缓释颗粒剂或缓释胶囊剂。

本发明所述的复方缓释制剂，其缓释部分所含的药用辅料可以包括阻滞剂、填充剂、润湿剂、粘合剂、包衣剂和/或润滑剂；常释部分所含的辅料可以包括填充剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂和/或润滑剂。

本发明所述的复方缓释制剂，其阻滞剂可以包括羟丙甲基纤维素、聚维酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇中的一种或多种；填充剂可以包括淀粉、乳糖、微晶纤维素中的一种或多种；润湿剂可以包括水、乙醇中的一种或多种；粘合剂可以包括羟丙基甲基纤维素、聚维酮、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇中的一种或多种；崩解剂可以包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮中的一种或多种；包衣剂可以包括乙基纤维素、丙烯酸树脂II、聚乙二醇6000中的一种或多种；润滑剂可以包括硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、微分硅胶中的一种或多种。

本发明所述的复方缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：

1)按处方称取爱普列特，与阻滞剂、填充剂、润湿剂、包衣剂和粘合剂中的至少一种制成缓释部分；

2)按处方称盐酸特拉唑嗪，与填充剂、粘合剂、包衣剂和崩解剂中的至少一种制成常释部分；

3)将步骤1)所得缓释部分与步骤2)所得缓释部分组合制成复方缓释制剂。

本发明所述的复方缓释制剂的制备方法，还可包括如下步骤：

1)按处方称取爱普列特，加入阻滞剂、填充剂、润湿剂和粘合剂中的至少一种，混合均匀，制软材，制粒，干燥，备用；

2)按处方称盐酸特拉唑嗪，加入填充剂、粘合剂和崩解剂中的至少一种，混合均匀，制软材，制粒，干燥，备用；

3)将步骤1)和步骤2)所得两种颗粒混合均匀，按照常规方法制成复方缓释制剂。

本发明所述的复方缓释制剂的制备方法，还可包括如下步骤：

1)按处方称取爱普列特，加入阻滞剂以及填充剂、润湿剂和粘合剂中的至少一种，混合均匀，制软材，制粒，干燥，备用；

2)按处方称取包衣剂加入到乙醇溶液中，溶解，再加入处方量的盐酸特拉唑嗪，搅拌溶解，作为缓释包衣液，用此缓释包衣液对步骤1)所得颗粒进行包衣；

3)将步骤2)所得包衣颗粒按照常规方法制成复方缓释制剂。

本发明所述的复方缓释制剂的制备方法，进一步包括如下步骤：

1)按处方称取爱普列特，加入阻滞剂以及填充剂、润湿剂和粘合剂中的至少一种，混合均匀，制软材，制粒，干燥，压片；

2)按处方称取包衣剂加入到乙醇溶液中，溶解，再加入处方量的盐酸特拉唑嗪，搅拌溶解，作为缓释包衣液，用此缓释包衣液对步骤1)所得片芯进行包衣。

在两者的药物组合中，将爱普列特制成缓释部分、盐酸特拉唑嗪制成常释部分来组成复方缓释制剂，控制爱普列特在体内吸收部位缓慢的释放，而盐酸特拉唑嗪在体内吸收部位按常释方式释放，使得两种药物在体内达到并保持有效的血药浓度范围内，临床用药可以1日1次，不需要频繁给药，减少药物的副作用并减少给药频率，患者一次用药就可以在24小时内保持两者药物的有效血药浓度，与普通制剂相比，具有明显临床应用优势，提高用药安全性和有效性及病人的顺应性等优点。

显然，根据本发明的上述内容，本领域的技术人员在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

本发明提供了一种复方缓释制剂，同时提供了这种复方缓释制剂的制备方法，以下通过实施例的形式对本发明的上述内容作进一步的说明。

实施例一

复方爱普列特双层缓释片

缓释部分：

爱普列特            10g

乳糖                100g

微晶纤维素          60g

羟丙甲纤维素(K15M)  30g

乙醇                150ml

硬脂酸镁            适量

常释部分：

盐酸特拉唑嗪                2g(以特拉唑嗪计)

羧甲基淀粉钠                2.5g

微晶纤维素                  50g

淀粉                        40g

乳糖                        30g

羟丙甲基纤维素(4％水溶液)   50g

硬酯酸镁                    适量

制备工艺操作如下：

原辅料粉碎过100目筛，按处方称取缓释部分爱普列特、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素(K15M)，混匀后，用乙醇制软材，24目筛制粒，50～60℃干燥，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，备用；按处方称取常释部分盐酸特拉唑嗪、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖，混匀后，用4％羟丙甲基纤维素水溶液制软材，24目筛制粒，50～60℃干燥，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀。将两部分分别填料后，适当压力下制成双层片。

实施例二

复方爱普列特薄膜包衣缓释片

爱普列特片芯

爱普列特                    10g

乳糖                        110g

微晶纤维素                  80g

乙醇                        150ml

硬脂酸镁                    适量

含盐酸特拉唑嗪的包衣液

盐酸特拉唑嗪                2g(以特拉唑嗪计)

乙基纤维素                  25g

丙烯酸树脂II                10g

聚乙二醇6000                5g

无水乙醇                    500ml

制备工艺操作如下：

原辅料粉碎过100目筛，按处方称取爱普列特、乳糖、微晶纤维素，混匀后，用乙醇制软材，24目筛制粒，50～60℃干燥，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，备用；按处方称取乙基纤维素、丙烯酸树脂II、聚乙二醇6000加入到无水乙醇溶液中，溶解，再加入处方量的盐酸特拉唑嗪，充分搅拌使之完全溶解，作为缓释包衣液，对爱普列特片芯包衣，得复方爱普列特缓释片。

实施例三

复方爱普列特缓释颗粒

爱普列特缓释微丸

爱普列特                 10g

盐酸特拉唑嗪             2g(以特拉唑嗪计)

十六醇                   80g

乳糖                     80g

微晶纤维素               100g

聚维酮K30                20g

50％乙醇溶液             适量

2％HPMC水溶液            适量

硬脂酸镁                 适量

制备工艺操作如下：

原辅料粉碎过100目筛，按处方称取爱普列特，加入到熔融的十六醇中搅拌混匀，在加入聚维酮K30作为致孔剂混合均匀，放冷凝固后粉碎，加入50g微晶纤维素、50g乳糖混合均匀，用50％乙醇溶液制软材，12-18目筛制粒，50～60℃干燥，备用；按处方称盐酸特拉唑嗪、剩余量的微晶纤维素和乳糖混合均匀，用2％HPMC水溶液制软材，同上法制粒，干燥，备用。两种载药颗粒混合均匀后制成缓释颗粒剂。

当然，所属技术领域的技术人员可以认识到，上述两种载药颗粒的制备方法还可以很容易地进一步改进，例如将缓释部分和常释部分中的一种或者将两种都制备成微丸，其制备方法可以是：将软材过12-18目筛制成条状，再滚圆约30分钟，50～60℃干燥即可。

实施例四

复方爱普列特包衣微丸缓释胶囊

爱普列特                10g

盐酸特拉唑嗪            2g(以特拉唑嗪计)

10％乙基纤维素水溶液    250g

微晶纤维素      150g

乳糖            90g

50％乙乙醇溶液  适量

2％HPMC水溶液   适量

硬脂酸镁        适量

制备工艺操作如下：

原辅料粉碎过100目筛，按处方称取爱普列特、85g微晶纤维素、30g乳糖，混和均匀，用50％乙醇溶液制软材，12-18目筛制粒，备用；按处方称盐酸特拉唑嗪、剩余量的微晶纤维素和乳糖混合均匀，用2％HPMC水溶液制软材，同上法制粒，干燥，备用。取含爱普列特载药颗粒，以10％乙基纤维素水溶液包衣，50～60℃干燥，两种载药微丸加入硬脂酸镁混合均匀后填装入胶囊。

当然，所属技术领域的技术人员可以认识到，上述两种载药颗粒的制备方法还可以很容易地进一步改进，例如将缓释部分和常释部分中的一种或者将两种都制备成微丸，其制备方法可以是：将软材过12-18目筛制成条状，再滚圆约30分钟，50～60℃干燥即可。

实施例六

复方爱普列特薄膜包衣缓释片

爱普列特片芯

爱普列特        5g

乳糖            110g

微晶纤维素      80g

乙醇(75％)      150ml

硬脂酸镁        适量

含盐酸特拉唑嗪的包衣液

盐酸特拉唑嗪      1g(以特拉唑嗪计)

乙基纤维素        25g

丙烯酸树脂II      10g

聚乙二醇6000      5g

无水乙醇          500ml

制备工艺操作如下：

原辅料粉碎过100目筛，按处方称取爱普列特、乳糖、微晶纤维素，混匀后，用乙醇制软材，24目筛制粒，50～60℃干燥，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，备用；按处方称取乙基纤维素、丙烯酸树脂II、聚乙二醇6000加入到无水乙醇溶液中，溶解，再加入处方量的盐酸特拉唑嗪，充分搅拌使之完全溶解，作为缓释包衣液，对爱普列特片芯包衣，得复方爱普列特缓释片。

实施例七

复方爱普列特双层缓释片

缓释部分：

爱普列特          50g

乳糖              100g

微晶纤维素        60g

羟丙甲纤维素(K15M)30g

乙醇(75％)        150ml

硬脂酸镁          适量

常释部分：

盐酸特拉唑嗪      10g(以特拉唑嗪计)

羧甲基淀粉钠      2.5g

微晶纤维素                50g

淀粉                      40g

乳糖                      30g

羟丙甲基纤维素(4％水溶液) 50g

硬酯酸镁                  适量

制备工艺操作如下：

原辅料粉碎过100目筛，按处方称取缓释部分爱普列特、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素(K15M)，混匀后，用乙醇制软材，24目筛制粒，50～60℃干燥，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，备用；按处方称取常释部分盐酸特拉唑嗪、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖，混匀后，用4％羟丙甲基纤维素水溶液制软材，24目筛制粒，50～60℃干燥，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀。将两部分分别填料后，适当压力下制成双层片。

实施例八

复方爱普列特双层缓释片

缓释部分：

爱普列特        10g

淀粉            100g

微晶纤维素      60g

羧甲基纤维素钠  30g

乙醇            150ml

硬脂酸镁        适量

常释部分：

盐酸特拉唑嗪    2g(以特拉唑嗪计)

羧甲基淀粉钠    2.5g

微晶纤维素                50g

淀粉                      40g

乳糖                      30g

羟丙甲基纤维素(4％水溶液) 50g

硬酯酸镁                  适量

制备工艺操作如下：

原辅料粉碎过100目筛，按处方称取缓释部分爱普列特、淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠，混匀后，用乙醇制软材，24目筛制粒，50～60℃干燥，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，备用；按处方称取常释部分盐酸特拉唑嗪、羧甲基淀粉钠、淀粉、乳糖，混匀后，用4％羟丙甲基纤维素水溶液制软材，24目筛制粒，50～60℃干燥，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀。将两部分分别填料后，适当压力下制成双层片。

实验例1

本实验例为本发明产品中爱普列特释放度和盐酸特拉唑嗪溶出度试验。

本发明所描述的缓释制剂包括缓释片、缓释颗粒或缓释胶囊。通过药剂学新技术、新方法制备成爱普列特为缓释部分、盐酸特拉唑嗪为常释部分的复方缓释制剂。所述的爱普列特部分在体外释放度试验中爱普列特第1小时溶出释放5～15％，第2小时溶出释放10～30％，第4小时溶出释放20～50％，第8小时溶出释放50～80％，第12小时溶出释放75％以上；所述的盐酸特拉唑嗪部分在体外溶出度试验中30分达到标示量的75％以上。

(1)爱普列特释放度测定方法

取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC)第一法的装置，以0.001mol/L氢氧化钠溶液800ml为溶出介质，转速为每分钟80转，依法操作，在1小时、2小时、4小时、8小时和12小时分别取溶液10ml，滤过，并及时向溶出杯中补充溶出介质10ml；分别取续滤液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在267nm的波长处测定吸收度；另精密称取爱普列特对照品，精密称定，用乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中含1.25mg的溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，同法测定。分别计算出每片在1小时、2小时、4小时、8小时和12小时不同时间的释放量。

(2)盐酸特拉唑嗪溶出度测定方法

取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)，以盐酸溶液(9→1000)500ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在246nm波长处测定吸收度；另取盐酸特拉唑嗪对照品适量，精密称定，加盐酸溶液(9→1000)制成每1ml中约含4μg的对照品溶液，同法测定，计算每片片剂的溶出量。

(3)爱普列特释放度及盐酸特拉唑嗪溶出度试验结果

表1爱普列特释放度

表2盐酸特拉唑嗪溶出度

试验批次	实施例一	实施例二	实施例三	实施例四
					溶出度(％)	91.5	89.6	92.5	93.6
试验批次	实施例五	实施例六	实施例七	实施例八
					溶出度(％)	88.9	90.8	93.1	94.2

Claims (10)

1.一种复方缓释制剂，其特征在于包含作为有效成分的爱普列特和盐酸特拉唑嗪，以及药学可接受的辅料；其中，爱普列特制成缓释部分，盐酸特拉唑嗪制成常释部分。

2.根据权利要求1所述的复方缓释制剂，其特征在于每制剂单位含有爱普列特5-50mg，盐酸特拉唑嗪1-10mg。

3.根据权利要求2所述的复方缓释制剂，其特征在于每制剂单位含有爱普列特10mg，盐酸特拉唑嗪2mg。

4.根据权利要求1-3任一项所述的复方缓释制剂，其特征在于所述的缓释制剂为缓释片剂、缓释颗粒剂或缓释胶囊剂。

5.根据权利要求1所述的复方缓释制剂，其特征在于缓释部分所含的药用辅料包括阻滞剂、填充剂、润湿剂、粘合剂、包衣剂和/或润滑剂；常释部分所含的药用辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂和/或润滑剂。

6.根据权利要求5所述的复方缓释制剂，其特征在于阻滞剂包括羟丙甲基纤维素、聚维酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇中的一种或多种；填充剂包括淀粉、乳糖、微晶纤维素中的一种或多种；润湿剂包括水、乙醇中的一种或多种；粘合剂包括羟丙基甲基纤维素、聚维酮、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇中的一种或多种；崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮中的一种或多种；包衣剂包括乙基纤维素、丙烯酸树脂II、聚乙二醇6000中的一种或多种；润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、微分硅胶中的一种或多种。

7.权利要求1所述的复方缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)按处方称取爱普列特，与阻滞剂、填充剂、润湿剂、包衣剂和粘合剂中的至少一种制成缓释部分；

2)按处方称盐酸特拉唑嗪，与填充剂、粘合剂、包衣剂和崩解剂中的至少一种制成常释部分；

3)将步骤1)所得缓释部分与步骤2)所得缓释部分组合制成复方缓释制剂。

8.权利要求7所述的复方缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)按处方称取爱普列特，加入阻滞剂、填充剂、润湿剂和粘合剂中的至少一种，混合均匀，制软材，制粒，干燥，备用；

2)按处方称盐酸特拉唑嗪，加入填充剂、粘合剂和崩解剂中的至少一种，混合均匀，制软材，制粒，干燥，备用；

3)将步骤1)和步骤2)所得两种颗粒混合均匀，按照常规方法制成复方缓释制剂。

9.权利要求7所述的复方缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)按处方称取爱普列特，加入阻滞剂以及填充剂、润湿剂和粘合剂中的至少一种，混合均匀，制软材，制粒，干燥，备用；

2)按处方称取包衣剂加入到乙醇溶液中，溶解，再加入处方量的盐酸特拉唑嗪，搅拌溶解，作为缓释包衣液，用此缓释包衣液对步骤1)所得颗粒进行包衣；

3)将步骤2)所得包衣颗粒按照常规方法制成复方缓释制剂。

10.权利要求7所述的复方缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)按处方称取爱普列特，加入阻滞剂以及填充剂、润湿剂和粘合剂中的至少一种，混合均匀，制软材，制粒，干燥，压片；

2)按处方称取包衣剂加入到乙醇溶液中，溶解，再加入处方量的盐酸特拉唑嗪，搅拌溶解，作为缓释包衣液，用此缓释包衣液对步骤1)所得片芯进行包衣。