CN107744507A - 一种阿托伐他汀钙药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及阿托伐他汀钙药物组合物，该组合物的剂型为分散片，本分散片通过处方筛选，提供了一种体内外溶出效率均较高的产品，而体内溶出效果能真正反映在体内的吸收状况，对于临床应用具有重要意义。

Description

一种阿托伐他汀钙药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙药物组合物及其制备方法。

背景技术

阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内 HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表明的肝脏LDL受体以增强LDL的摄取和代谢，临床上本品可治疗总胆固醇升高，低密度脂蛋白胆固醇升高，载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。

阿托伐他汀钙已经被制备成片剂、胶囊、分散片等各种剂型，其中分散片由于分散时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高而受到关注。目前的分散片还主要考虑的是其体外的溶出速度和分散时间，但是制剂进入人体内后其吸收、代谢过程均十分复杂，制剂的体外溶出和分散并不能代表其体内也是如此，也是基于该原因，目前国家药品行政管理部门对相关药品的生物等效和一致性评价提出了要求，而体内的过程才能真正反映制剂的实际临床应用效果，现有技术专利申请CN104069078A公开了一种阿托伐他汀钙分散片，其中发现以碳酸钙、预胶化淀粉与主药以特定比例混合，具有较好的稳定性，但没有对其体内溶出情况进行研究。

发明内容

基于现有技术上述缺陷，本申请的目的是提供一种体内外生物利用度均提高的阿托伐他汀钙药物组合物，其剂型优选为分散片；

本申请还提供了该阿托伐他汀钙分散片的制备方法。

本申请还提供了该阿托伐他汀钙分散片的制备方法。

本申请的分散片可以显著提高阿托伐他汀钙分散片的体外生物利用度的同时，也能显著提高其在体内的生物利用度，有利于真正提高药物的临床使用疗效。

本申请的一种阿托伐他汀钙组合物，即考虑了制剂的成型效果、分散时间以及常规稳定性，又考虑了制剂的体内外效果。

本申请的阿托伐他汀钙组合物，选择了对分散片稳定性较好的碳酸钙和预胶化淀粉组合，同时其中粘合剂选择为羟丙基纤维素，并且选择加入吐温80作为溶出促进剂，上述组分在整个组合物中的综合作用，使得制剂具备了良好的稳定性，同时体内和体外的溶出效果都得到了提高和改善。

本申请的阿托伐他汀钙组合物，其重量份组成为：

本申请组合物优选重量份组成为：

本申请组合物更进一步优选重量份组成为：

上述组合物各组分每重量份相当于1g或2g，并共制备成1000片分散片，即其规格可以为每片含阿托伐他汀10mg或者20mg。

其中10mg规格分散片1000片的具体处方为：

其中20mg规格分散片1000片具体处方为：

本申请还提供了上述阿托伐他汀钙组合物的制备方法，其中包含以下步骤：

1)粘合剂配制：称取处方量羟丙纤维素分散至适量纯化水中制成4.0％ (W/W)的粘合剂，待溶解完全后，再加入处方量吐温80，待吐温80溶解完全，即得粘合剂，备用；

2)配料：各原辅料过80目筛备用；

3)干混：将阿托伐他汀钙与碳酸钙、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和内加微粉硅胶置于湿法混合制粒机中，混合，再向湿法混合制粒机中加入乳糖和微晶纤维素，混合；

4)制粒；

5)干燥；

6)整粒；

7)总混：在颗粒中加入处方量交联聚维酮和外加微粉硅胶，混合；再加入硬脂酸镁，糖精钠和薄荷香精，混合；

8)压片；

9)包装。

其制备方法优选为：

1)粘合剂配制，称取处方量羟丙纤维素分散至适量纯化水中制成4.0％ (W/W)的粘合剂，待溶解完全后，再加入处方量吐温80，待吐温80溶解完全，既得粘合剂，备用；

2)配料：各原辅料过80目筛备用；

3)干混：将阿托伐他汀钙与碳酸钙、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和内加微粉硅胶置于湿法混合制粒机中，开启搅拌桨300转，切刀800转，混合5min。再向湿法混合制粒机中加入乳糖和微晶纤维素，开启搅拌桨300转，切刀800转，混合5min；

4)制粒：调整粘合剂加入速度，总加入时间为5-15分，第一阶段，加入粘合剂70％，搅拌桨线速度为2.62m/s，第二阶段，加入粘合剂剩下30％，搅拌桨线速度6.54m/s，湿颗粒阶段搅拌桨线速度为10.0m/s，切刀转数为2000转，剪切时间30秒；

5)干燥：进风温度为75℃，干燥风量15m³/h；

6)整粒：整粒目数24目

7)总混：加入处方量交联聚维酮和外加微粉硅胶，三维混合器，15转/min，混合10-20min；再加入硬脂酸镁，糖精钠和薄荷香精，三维混合器，15转/min，混合5-10min；

8)压片：压力范围：4-7kg。

9)包装：聚酰胺/铝箔/聚氯乙烯制成的成膜和由铝箔/乙烯基热封层制成的背衬组成。

本申请通过筛选确定了分散片的基本处方，其处方筛选考虑了成型要求和分散片的崩解时间等要素。之后考察了分散片的体内外溶出效果，实验中发现在分散片体外溶出效果均相当的情况下，其体内的血药浓度变化并不一致，因此本申请通过体内外实验最终确定了本申请的最后处方。

制备实施例和比较例(原辅料单位：g)

实施例1(10mg规格，共制备成1000片)

共制备成1000片分散片。

制备方法：

1)粘合剂配制，称取处方量羟丙纤维素分散至适量纯化水中制成4.0％ (W/W)的粘合剂，待溶解完全后，再加入处方量吐温80，待吐温80溶解完全，既得粘合剂，备用；

2)配料：各原辅料过80目筛备用；

3)干混：将阿托伐他汀钙与碳酸钙、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和内加微粉硅胶置于湿法混合制粒机中，开启搅拌桨300转，切刀800转，混合5min。再向湿法混合制粒机中加入乳糖和微晶纤维素，开启搅拌桨300转，切刀800转，混合5min

4)制粒：调整粘合剂加入速度，总加入时间为5-15分，第一阶段，加入粘合剂70％，搅拌桨线速度为2.62m/s，第二阶段，加入粘合剂剩下30％，搅拌桨线速度6.54m/s，湿颗粒阶段搅拌桨线速度为10.0m/s，切刀转数为2000转，剪切时间30秒；

5)干燥：进风温度为75℃，干燥风量15m³/h；

6)整粒：整粒目数24目

7)总混：加入处方量交联聚维酮和外加微粉硅胶，三维混合器，15转/min，混合10-20min；再加入硬脂酸镁，糖精钠和薄荷香精，三维混合器，15转/min，混合5-10min；

8)压片：压力范围：4-7kg。

9)包装：聚酰胺/铝箔/聚氯乙烯制成的成膜和由铝箔/乙烯基热封层制成的背

衬组成。

实施例2(20mg规格，共制备成1000片)

共制备成1000片分散片。

制备方法同实施例1。

比较例1(10mg规格，共制备成1000片，以十二烷基硫酸钠代替吐温80)

共制备成1000片分散片。

制备方法参照实施例1。

比较例2(10mg规格，共制备成1000片，以PEG6000代替吐温80)

共制备成1000片分散片。

制备方法参照实施例1。

比较例3(10mg规格，共制备成1000片，以HPMC代替羟丙基纤维素)

共制备成1000片分散片。

制备方法参照实施例1。

比较例4(10mg规格，共制备成1000片，以淀粉浆代替羟丙基纤维素)

共制备成1000片分散片。

制备方法参照实施例1。

比较例5(10mg规格，共制备成1000片，以聚维酮代替羟丙基纤维素)

共制备成1000片分散片。

制备方法参照实施例1。

比较例6(10mg规格，共制备成1000片，未使用预胶化淀粉)

共制备成1000片分散片。

制备方法参照实施例1。

分散时间测定

按照中国药典分散片分散均匀性的测定方法测定阿托伐他汀钙分散片各组的分散时间，每组测定6片，计算各组的平均分散时间，测定结果见下表1。

表1 阿托伐他汀钙分散片分散时间测定

样品	全部通过710μm孔径筛的时间
		实施例1	1分05秒
实施例2	1分12秒
		比较例1	1分19秒
比较例2	1分21秒
		比较例3	1分08秒
比较例4	1分31秒
		比较例5	1分31秒
比较例6	1分16秒

由以上结果可知，实施例1-2和比较组各样品的分散均匀性均比较好，分散时间短，符合药典对于分散片分散均匀性的规定。

体内溶出度比较

按中国药典溶出度测定方法的第二法测定分散片的体外溶出度，溶出介质为水900ml，其中转速为50转/分钟，在5、10、15、30、45min时分别对样品进行取样测定，照分光光度法测定吸收度并计算各组别样品的溶出结果，结果见下表2。

表2 溶出度比较表

从试验结果看，各实验组样品5min时体外溶出百分率均高于70％，10min均高于80％，15min时均已超过90％，表明各分散片样品在体外均具有比较好的体外溶出度。

总杂质测定

按照已知方法以HPLC法测定分散片各组样品在室温条件下长期放置的总杂质含量变化情况，结果见表3。

表3 长期放置总杂质测定

长期放置的杂质测定结果表明在本申请的组成中预胶化淀粉是必要和不可缺少的，比较例未选用预胶化淀粉时长期放置过程杂质变化较大，超出了总杂质的限量，因此后续体内溶出实验中没有对比较6进行进一步测定，而本申请样品和比较例样品1-5总杂质含量均相对较稳定。

体内溶出效果比较

将21只beagle犬随机分为7组，各组分散片用水分散后给予实验犬灌胃给药，给药剂量为100mg，给药后0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、 12小时由犬的腿部采血3毫升，血液处理后以HPLC-MS法测定血药浓度，结果见表4。

表4 不同时间血药浓度测定结果(单位：微克/升)

由上述比较实验结果可以看出，本申请的组合物制备得到的分散片体内血药浓度达峰浓度显著高于比较例各组样品(提高幅度达到25％-30％)，达峰时间更快，表明本申请的组合物的特定辅料组合产生更显著的超出本领域技术人员预期的效果，在体外溶出效果无显著差异时，本申请的组合物进入动物体内后更利于体内的快速吸收，生物利用度显著提高，比较实验表明对于本申请特定组成的阿托伐他汀分散片组成来说，其中对于吐温80和羟丙基纤维素替换其中任何一种，即以其它具有相同功能的辅料替代这两者时，都会使得其体内溶出效果显著降低或者达不到本申请的体内溶出效果，体现了本申请特定组合的贡献。

Claims (9)

1.一种阿托伐他汀钙组合物，其特征在于组合物的重量份组成为：

2.根据权利要求1的阿托伐他汀钙组合物，其重量份组成为：

3.根据权利要求2的阿托伐他汀钙组合物，其中分散片规格为10mg/片或20mg/片。

4.根据权利要求2的阿托伐他汀钙组合物，其中阿托伐他汀钙为10mg/片。

5.根据权利要求2的阿托伐他汀钙组合物，其中阿托伐他汀钙为20mg/片。

6.根据权利要求1-5任意一项的阿托伐他汀钙组合物，其中润滑剂为硬脂酸镁，矫味剂为糖精钠，香精为薄荷香精。

7.根据权利要求2-6任意一项的阿托伐他汀钙组合物，其中微粉硅胶内加量1.0份，外加量1.5份。

8.权利要求1-6任一项的阿托伐他汀钙组合物的制备方法，包含以下步骤：

1)粘合剂配制，称取处方量羟丙纤维素分散至适量纯化水中制成4.0％(W/W)的粘合剂，待溶解完全后，再加入处方量吐温80，待吐温80溶解完全，既得粘合剂，备用；

2)配料：各原辅料过80目筛备用；

3)干混：将阿托伐他汀钙与碳酸钙、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和内加微粉硅胶置于湿法混合制粒机中，混合，再向湿法混合制粒机中加入乳糖和微晶纤维素，混合；

4)制粒；

5)干燥；

6)整粒；

7)总混：加入处方量交联聚维酮和外加微粉硅胶，混合；再加入硬脂酸镁，糖精钠和薄荷香精，混合；

8)压片；

9)包装。

9.根据权利要求7的阿托伐他汀钙组合物的制备方法，包含以下步骤：

1)粘合剂配制，称取处方量羟丙纤维素分散至适量纯化水中制成4.0％(W/W)的粘合剂，待溶解完全后，再加入处方量吐温80，待吐温80溶解完全，既得粘合剂，备用；

2)配料：各原辅料过80目筛备用；

3)干混：将阿托伐他汀钙与碳酸钙、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和内加微粉硅胶置于湿法混合制粒机中，开启搅拌桨300转，切刀800转，混合5min。再向湿法混合制粒机中加入乳糖和微晶纤维素，开启搅拌桨300转，切刀800转，混合5min；

4)制粒：调整粘合剂加入速度，总加入时间为5-15分，第一阶段，加入粘合剂70％，搅拌桨线速度为2.62m/s，第二阶段，加入粘合剂剩下30％，搅拌桨线速度6.54m/s，湿颗粒阶段搅拌桨线速度为10.0m/s，切刀转数为2000转，剪切时间30秒；

5)干燥：进风温度为75℃，干燥风量15m³/h；

6)整粒：整粒目数24目

7)总混：加入处方量交联聚维酮和外加微粉硅胶，三维混合器，15转/min，混合10-20min；再加入硬脂酸镁，糖精钠和薄荷香精，三维混合器，15转/min，混合5-10min；

8)压片：压力范围：4-7kg。

9)包装：聚酰胺/铝箔/聚氯乙烯制成的成膜和由铝箔/乙烯基热封层制成的背衬组成。