CN104069078A - 阿托伐他汀钙药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙药物组合物，剂型具体为分散片，其特征在于其中包含起稳定性作用辅料碳酸钙和预胶化淀粉联合使用，其中碳酸钙∶预胶化淀粉∶阿托伐他汀钙重量比为2-5∶3-5∶1，优选3∶3∶1，分散片组成还包括崩解剂、赋形剂、矫味剂、助流剂、润滑剂、促溶出剂和粘合剂。稳定性试验表明该分散片具有更好的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙药物组合物及其制备方法，所述组合物为分散片。
背景技术
阿托伐他汀钙，英文名为Atorvastatin Calcium，本品为他汀类血脂调节药，属HMG-CoA还原酶抑制剂。本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。临床用于原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的II a和II b型)患者，如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意，可应用本品。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其他降脂疗法合用或单独使用(当无其他治疗手段时)，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。
阿托伐他汀钙已经被制备成片剂、胶囊、分散片等各种剂型，其中分散片由于分散时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高而受到关注。阿托伐他汀钙对于湿、热的稳定性较差，特别是对温度比较敏感，因此在放置过程中常有有关物质明显增加的缺陷，目前的分散片的稳定性需要进一步提高。
发明内容
本申请的目的是提供一种药物稳定性提高的阿托伐他汀钙药物组合物，其剂型为分散片。
本申请还提供了该阿托伐他汀钙分散片的制备方法。
本申请的分散片可以显著提高阿托伐他汀钙分散片的稳定性，使其长期放置过程中有关物质变化比较小，避免了药物长期放置后的降解，有利于延长药物有效期。
本申请的一种阿托伐他汀钙组合物，其特征在于包含起稳定性作用辅料碳酸钙和预胶化淀粉联合使用，其组成为碳酸钙∶预胶化淀粉∶阿托伐他汀钙重量比为2-5∶3-5∶1，所述组合物为分散片。
本申请的阿托伐他汀钙组合物，其还包括崩解剂、赋形剂、矫味剂、助流剂、润滑剂、促溶出剂和粘合剂。
本申请的阿托伐他汀钙组合物，其组成为：
共制备成1000片分散片。
上述阿托伐他汀钙组合物，其特征在于碳酸钙∶预胶化淀粉∶阿托伐他汀钙的重量比优选为3∶3∶1.
上述阿托伐他汀钙组合物，其中优选碳酸钙为30g，预胶化淀粉为30g。
上述阿托伐他汀钙组合物，其中所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠；赋形剂选自微晶纤维素、乳糖；矫味剂选自蛋白糖、阿斯巴甜；助流剂为微粉硅胶；润滑剂为硬脂酸镁，促溶出剂为十二烷基硫酸钠；粘合剂为聚维酮。
上述阿托伐他汀钙组合物，其中所述崩解剂为交联聚维酮；赋形剂为微晶纤维素；矫味剂为蛋白糖；助流剂为微粉硅胶；润滑剂为硬脂酸镁，促溶出剂为十二烷基硫酸钠；粘合剂为聚维酮。
本申请还提供了上述阿托伐他汀钙组合物的制备方法，其中包含以下步骤：
1)先将原辅料分别过100目筛，再分别称取处方量的阿托伐他汀钙、碳酸钙、预胶化淀粉、崩解剂、赋形剂、矫味剂混合混匀。
2)将粘合剂配制成液体，加入混匀的物料中，制成适用于制粒的软材，用24目筛网制粒。
3)将制好的湿颗粒置于烘箱内60℃左右干燥，控制颗粒水分约3％，过24目筛整粒。将助流剂、润滑剂、促溶出剂加入烘干的颗粒中混匀。
4)压片。
碳酸钙和预胶化淀粉组合加入的高温影响因素实验
申请人根据现有技术，阿托伐他汀钙分散片的状况在研究中制备得到了多种分散片，但影响因素试验结果表明制剂高温放置过程中有关物质变化明显。为了解决目前制剂的稳定性问题，申请人对现有技术的大量辅料进行了筛选，意外发现碳酸钙和预胶化淀粉与阿托伐他汀钙的特定比例的组合对题提高阿托伐他汀钙分散片的稳定性效果明显。
为了进一步考察其具体影响，根据影响因素的测定方法，选择将不同比例的碳酸钙和预胶化淀粉与阿托伐他汀钙的组合制备分散片来比较高温(60℃)下的有关物质即杂质(分别测定了H杂质和总杂质)的变化，结果如下表1：
表1阿托伐他汀钙分散片高温影响因素试验(％)
上述初步试验可以看出当碳酸钙和预胶化淀粉与阿托伐他汀钙按照一定比例配合如碳酸钙∶预胶化淀粉∶阿托伐他汀钙重量比为2-5∶3-5∶1时，其相对于使用碳酸钙和预胶化淀粉中的一种的配方而言，杂质含量小，尤其高温10天的稳定性显著改善。
基于以上初步实验结果，申请人优化得出了分散片的处方，同时为了进一步验证上述结果，并制备了具体的实施例产品和比较例，考察了本申请分散片的质量以及长期稳定性结果。
制备实施例和比较例
实施例1
共制备成1000片分散片。
制备方法：
1)先将原辅料分别过100目筛，再分别称取处方量的阿托伐他汀钙、碳酸钙、预胶化淀粉、交联聚维酮、微晶纤维素、蛋白糖混合混匀。
2)将聚维酮配制成溶液，加入混匀的物料中，制成适用于制粒的软材，用24目筛网制粒。
3)将制好的湿颗粒置于烘箱内60℃左右干燥，控制颗粒水分约3％，过24目筛整粒。将微粉硅胶、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠加入烘干的颗粒中混匀。
4)压片。
实施例2
共制备成1000片分散片。
制备方法同实施例1。
实施例3
共制备成1000片分散片。
制备方法同实施例1。
比较例1
共制备成1000片分散片。
制备方法同实施例1。
比较例2
共制备成1000片分散片。
制备方法同实施例1。
比较例3
共制备成1000片分散片。
制备方法同实施例1。
本申请阿托伐他汀钙分散片测定结果见下表3：
表3阿托伐他汀钙分散片测定
| 实施例 | 外观 | 分散均匀性 | 硬度 | 片重差异 |
| 1 | 光洁 | 1分10秒 | 合格 | 合格 |
| 2 | 光洁 | 1分18秒 | 合格 | 合格 |
| 3 | 光洁 | 1分13秒 | 合格 | 合格 |
由以上结果可知，实施例1-3的分散均匀性好，分散时间短。
阿托伐他汀钙分散片与普通片溶出度比较
按中国药典溶出度测定第二法，转速为50转/分钟，溶出介质为水900ml，分别于5、10、20、30、45min时取样，滤过，照分光光度法测定吸收度并计算实施例1样品的溶出百分率，结果见下表4。
表4溶出度比较表
从试验结果看，5min时分散片药物溶出百分率高于70％，20min时已超过95％，而普通片20min时溶出百分率仍小于50％。可见分散片的溶出速率明显优于普通片。
长期稳定性比较实验
将上述实施例和对比实施例分散片用上市包装在室温下储存，分别用HPLC方法测定不同时间药物的有关物质(H杂质和总杂质含量)，结果见下表5和6：
表5H杂质测定结果(％)
| 0月 | 12月 | 24月 | 36月 | |
| 本发明实施例1 | 0.09 | 0.11 | 0.24 | 0.30 |
| 本发明实施例2 | 0.13 | 0.16 | 0.29 | 0.37 |
| 本发明实施例3 | 0.11 | 0.16 | 0.27 | 0.38 |
| 对比实施例1 | 0.24 | 0.38 | 0.52 | 0.68 |
| 对比实施例2 | 0.14 | 0.31 | 0.47 | 0.65 |
| 对比实施例3 | 0.18 | 0.34 | 0.46 | 0.67 |
表6总杂质测定结果(％)
| 0月 | 12月 | 24月 | 36月 |
| 本发明实施例1 | 0.52 | 0.57 | 0.74 | 0.89 |
| 本发明实施例2 | 0.56 | 0.60 | 0.82 | 0.99 |
| 本发明实施例3 | 0.55 | 0.61 | 0.79 | 0.96 |
| 对比实施例1 | 0.78 | 0.98 | 1.22 | 1.54 |
| 对比实施例2 | 0.62 | 0.95 | 1.16 | 1.58 |
| 对比实施例3 | 0.65 | 0.96 | 1.15 | 1.47 |
由上述比较实验结果可以看出，本申请的组合物制备得到的分散片长期放置稳定性(有关物质)变化显著比对比例更小(具有显著性意义)，而由对比例可以看出未加入碳酸钙和预胶化淀粉、或者只加入碳酸钙和预胶化淀粉其中一种制备得到的分散片都会导致分散片长期放置中有关物质显著变化，可以看出本申请的分散片处方由于组合使用碳酸钙和预胶化淀粉显著提高了制剂稳定性，并且由比较试验证实了碳酸钙和预胶化淀粉在其中产生了协同提高稳定性效果，因为使用其中一种时其稳定性效果提高并不明显或无提高，因此本申请的分散片有利于提高制剂的长期放置稳定性并进而延长目前药物的有效使用时间，起到了预料不到的技术效果。
Claims (8)
1.一种阿托伐他汀钙组合物，其特征在于包含起稳定性作用辅料碳酸钙和预胶化淀粉联合使用，其组成重量比为碳酸钙∶预胶化淀粉∶阿托伐他汀钙为2-5∶3-5∶1，所述组合物为分散片。
2.根据权利要求1的阿托伐他汀钙组合物，其还包括崩解剂、赋形剂、矫味剂、助流剂、润滑剂、促溶出剂和粘合剂。
3.根据权利要求2的阿托伐他汀钙组合物，其组成为：
共制备成1000片分散片。
4.根据权利要求1或2的阿托伐他汀钙组合物，其特征在于碳酸钙∶预胶化淀粉∶阿托伐他汀钙的重量比为3∶3∶1。
5.根据权利要求3的阿托伐他汀钙组合物，其中碳酸钙为30g，预胶化淀粉为30g。
6.根据权利要求2或3的阿托伐他汀钙组合物，其中所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠；赋形剂选自微晶纤维素、乳糖；矫味剂选自蛋白糖、阿斯巴甜；助流剂为微粉硅胶；润滑剂为硬脂酸镁，促溶出剂为十二烷基硫酸钠；粘合剂为聚维酮。
7.根据权利要求2或3或5的阿托伐他汀钙组合物，其中所述崩解剂为交联聚维酮；赋形剂为微晶纤维素；矫味剂为蛋白糖；助流剂为微粉硅胶；润滑剂为硬脂酸镁，促溶出剂为十二烷基硫酸钠；粘合剂为聚维酮。
8.权利要求3或5或7的阿托伐他汀钙组合物的制备方法，包含以下步骤：
1)先将原辅料分别过100目筛，再分别称取处方量的阿托伐他汀钙、碳酸钙、预胶化淀粉、崩解剂、赋形剂、矫味剂混合混匀；
2)将粘合剂配制成液体，加入混匀的物料中，制成适用于制粒的软材，用24目筛网制粒；
3)将制好的湿颗粒置于烘箱内60℃左右干燥，控制颗粒水分约3％，过24目筛整粒。将助流剂、润滑剂、促溶出剂加入烘干的颗粒中混匀；
4)压片。
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