CN102351771A - 高生物利用度的阿托伐他汀钙化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种式I的阿托伐他汀钙化合物及其制备方法,阿托伐他汀钙为一种新的晶型,具有的优点:化学纯度高,最大杂质小于1‰,光学纯度高,易溶于水中,制备成制剂稳定性好,尤其是对湿的稳定性好,生物利用度高;本发明所述化合物生产成本低,质量稳定,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及阿托伐他汀钙化合物及其制备方法。
背景技术
随着人们生活水平的提高和生活习惯的改变,高脂血症的发病率逐年增加,病人的年龄趋向年轻化。据统计,正常人群发病率为20%~40%,我国约有高脂血症病人8000万人,而且每天仍以万人的速度递增[2]。而高脂血症是动脉粥样硬化发病的主要因素,可引起严重的心脑血管疾病,影响人们的身体健康和生活质量。因此,近年来,人们对于高脂血症越来越重视。
高脂血症由于VLDL产生过多或分解代谢减少以及VLDL转变成LDL而导致LDL过多所致。肥胖、糖尿病、酒精过量、肾病综合征或基因缺陷可引起肝脏VLDL产生过多。LDL的清除障碍亦可导致LDL过多,这和载脂蛋白B(ApoB)的结构缺陷有关。另外,LDL清除障碍亦可能由于LDL受体数量减少或功能异常(活力降低),这可能为基因或饮食因素所致。
在临床上,高脂血症对身体的损害是隐匿、进行性和全身性的,它的直接损害是引起全身动脉粥样硬化,进而导致众多的相关疾病。如心脏和脑部的动脉硬化可导致冠心病、心绞痛、心肌梗死和脑血管意外等疾病;严重乳糜微粒血症可导致急性胰腺炎;脂肪在肝脏中堆积形成脂肪肝,长期加重可演变成肝硬化;肾脏的毛细血管硬化、阻塞,不仅可以引起肾衰竭、顽固性高血压和尿毒症等,还是移植肾排斥和功能丧失的重要原因之一。有些原发性和家族性高脂血症病人还可出现腱状、结节状、掌平面及眼眶周围黄色瘤、青年角膜弓等。此外,高脂血症可促进糖耐量异常、糖尿病及其并发症发展,导致周围血管疾病、高尿酸血症等。
阿托伐他汀钙
英文名:Atorvastatin Calcium;
化学名为:[R-(R,R)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物;
结构式:
分子式:(C33H34FN2O5)2Ca??3H2O;
分子量:1209.42
理化性质:本品为白色或类白色的结晶性粉末;无臭,味苦。
本品在甲醇中易溶,在乙醇或丙酮中微溶,在水中极微溶解,在氯仿、乙醚中几乎不溶或不溶。
药理类型: 3-羟基-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。
作用机制:HMG-CoA还原酶催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸盐(MVA),这是体内胆固醇生物合成的早期限速步骤,阿托伐他汀的结构与HMG-CoA相似,通过竞争性抑制作用,使HMG- CoA还原酶活性显著降低,胆固醇合成量明显减少。
适应证:
适应症:高胆固醇血症。
原发性高胆固醇血症患者,包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型)患者,如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意,应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯(TG)升高。
在纯合子家族性胆固醇血症患者,阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法(如LDL血浆透析法)合用或单独使用(当无其它治疗手段时),以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。
用法用量:病人在开始本品治疗前,应进行标准的低胆固醇饮食控制,在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果剂量的个体化调整。
常用的起始剂量为10mg每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用,并不受进餐影响。
原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗
大多数患者服用阿托伐他汀钙10mg每日一次,其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效,治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。
杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗
患者初始剂量应为10mg/日。应遵循剂量的个体化原则以每4周为间隔逐步调整剂量至40mg/日。如果仍然未达到满意疗效,可选择将剂量调整至最大剂量80mg/日或以40mg/日,本品可配合使用胆酸螯合剂治疗。
纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗
在一项由64例患者参加的慈善性用药研究中,其中46例患者有确认的LDL受体信息,这46例患者的LDL-C平均下降21%。本品的剂量可增至80mg/日。
对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者,本品的推荐剂量是10-80mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施(如LDL血浆透析法)的辅助治疗。或当无这些治疗条件时,本品可单独使用。
阿托伐他汀钙片由辉瑞制药公司开发,1997年2月在美国上市,2000年我国食品药品监督管理局批准进口。阿托伐他汀钙的出现,为他汀类降脂药作为预防用药开创了一个新的纪元,作为第一个被FDA批准用于预防用药的他汀类药物,阿托伐他汀钙的安全性有效性得到了广泛的认可。
阿托伐他汀钙是一种组织选择性HMG-CoA还原酶抑制剂,能竞争性抑制胆固醇的生物合成,而导致细胞内胆固醇减少,进而反馈调节细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体活力,促进血浆LDL清除,使LDL水平下降。阿托伐他汀钙主要作用部位为肝脏,其对HMG-CoA还原酶的抑制作用选择性较高。口服后,原药在血浆中的t1/2约14h,但其活性代谢产物对HMG-CoA还原酶的抑制作用可长达20~30h,故其降脂作用强且长久,每日一次即可,服用方便,依从性好。同时,阿托伐他汀钙由于降低甘油三酯的作用强,所以,单独用药即可达到同时降低LDL-C和甘油三酯的作用。临床资料显示,无论将阿托伐他汀钙的降脂疗效与洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀作比较,还是与烟酸、树脂类和非诺贝特做比较,总的来说,其降脂作用均强于上述药物[6]。而且,与瑞舒伐他汀钙比,阿托伐他汀钙上市时间长,经过十几年的临床验证,对其药性研究透彻,可用于糖尿病病人,充分说明其安全可靠。对21项已完成临床研究的总结显示,用阿托伐他汀钙长期治疗,患者不良反应轻微,患者用药依从性、耐受性良好。所以,阿托伐他汀钙更加适合高血脂患者的长期用药。
关于阿托伐他汀钙晶型及制备的专利文献比较多,阿托伐他汀钙可以以无定形形式或至少四种已知的结晶形式(形式Ⅰ、形式Ⅱ、形式Ⅲ和形式Ⅳ)之一的存在,这些形式公开在专利申请WO97/3959和WO97/3959中。已知许多药物的无定形形式与结晶形式相比表现出不同的溶解特征和生物利用度模式(konno T,chem..pharm,bull,1990;38;2003-2007)。对于许多治疗适应症,生物利用度是关键参数之一,并取决于药物配方中所用的物质形式,有时难以分别进行无定形物质的结晶和制备方法,作为产物,得到两种形式的的可变比率的无定形-结晶混合物,即产物为结晶性是而不是无定形形式,和相反的情况。由于各种阿托伐他汀形式的溶解度有所不同,如专利申请WO97/3960特别强调的,并且还间接影响其生物利用度,因此确保药物配方中所用物质的均一性非常重要,而且在试验中观察到,在酸性环境下中,所有掺入药物配方中的阿托伐他汀钙都不能溶解,因为阿托伐他汀钙的溶解度低,使得不可能制备在治疗学上稳定等效的药物配方。
阿托伐他汀钙的均一性问题可以通过在最后步骤中采用提供稳定的产物物理性质的方法来解决。该问题发生在使用相互可变物理性质的来自多种不同来源的阿托伐他汀钙制备药物配方时。任选地,可以通过以下方法来解决问题:分别制备单独的结晶形式的阿托伐他汀钙(WO97/3958、WO97/3959)和单独的无定形形式(WO97/3960、WO01/42209和斯洛文尼亚专利申请P-9900271)的阿托伐他汀钙,然后将他们参入该配方中,它要求使用附加操作,导致5~10%的损失。由于应该给患者提供无论参入药物配方中的阿托伐他汀钙是何种形式(物理是何种物理性质)都在治疗学上稳定等效的药物,我们决定解决不同形式的阿托伐他汀钙的溶解度及其导致的配方水平的生物利用度问题。这一决定的进一步理由是以下事实,即阿托伐他汀钙是及其昂贵的物质,可能使物质损失的所有附加操作都显著降低经济的生产方法。
专利文献描述阿托伐他汀钙为不稳定物质,并提供了多种提供稳定的阿托伐他汀药物配方的解决方案。因此,例如,可以通过以下方法提供配方的稳定性:向配方中加入碱性或缓冲剂(WO00/35425、WO94/16603),即根据与专申请WO01/93860中所描述的用于普伐他汀钠的方法类似的方法来稳定物质。为了制备稳定的无定形物质,可以使用WO01/93860、斯洛文尼亚专利申请P-9900271和WO01/42209中公开的方法组合。这些专利中没有描述有关阿托伐他汀钙的物理参数(分别为结晶和无定形形式)的均一性和相关的提供阿托伐他汀钙药物配方的治疗学等效性的困难问题。
药物活性物质的纯度已经一直被认为是确保药物安全性和质量的重要因素。在本领域众所周知的是,在生产药物活性物质的过程中,多步不同复杂步骤的结果不仅是所需要的产物,而且还包括结构与化合物的密切相关的杂质。此外,许多药物活性物质对环境的影响敏感,例如温度、PH、湿度、光、气体、氧气、二氧化碳,以及在处理或储存过程中环境介质的反应活性。这些环境因素的影响可导致药物活性化合物转变为有效性通常低于活性化合物的降解产物。降解产物除活性较低外,还可能引起不期望的副作用,从而对用药安全产生不利影响。即使在活性物质中较少百分比的杂质或降解产物也可能显著损害药物的安全性。因此,用药时药物活性物质尽可能纯是非常重要的;这意味着在药物活性物质中存在的降解产物和杂质的百分比应该最小。
在研究过程中,重复上述专利文献的方法,得到各种晶型或非结晶形式的的阿托伐他汀钙,杂质总量较高,光学纯度低,生物利用度低。本发明得到的阿托伐他汀钙,为一种新的晶型,具有的优点:化学纯度高,最大杂质小于1‰,光学纯度高,易溶于水中,制备成制剂稳定性好,尤其是对湿的稳定性好,生物利用度高。
发明内容
本发明的一个目的,公开了一种阿托伐他汀钙化合物。
本发明的另一个目的,公开了阿托伐他汀钙化合物的制备方法。
本发明的又一个目的,公开了包含阿托伐他汀钙化合物的药物组合物。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种阿托伐他汀钙化合物(式Ⅰ所示),
(Ⅰ)
卡尔费休法(Karl Fischer法)是一种测定物质中水分的各类化学方法中,对水最为专一、最为准确的方法,已被列为许多物质中水分测定的标准方法,尤其是有机化合物,结果可靠。经6个批次测定,其水分在3.5-5.5%:
批次 | 水分(%) | 批次 | 水分(%) |
1 | 4.3 | 4 | 4.2 |
2 | 4.4 | 5 | 4.3 |
3 | 4.3 | 6 | 4.1 |
该阿托伐他汀钙化合物晶体,采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定,测定条件:Cu Ka靶,管电压40KV,管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)和D值如下,
峰数 | 2θ角(°)实测值 | d(??)实测值 | I/I0 |
1 | 4.900 | 18.0193 | 74 |
2 | 9.580 | 9.2245 | 16 |
3 | 9.880 | 8.9451 | 31 |
4 | 14.440 | 6.1289 | 4 |
5 | 14.880 | 5.9487 | 23 |
6 | 15.240 | 5.8090 | 8 |
7 | 18.300 | 4.8439 | 6 |
8 | 19.440 | 4.5624 | 100 |
9 | 20.440 | 4.3414 | 23 |
10 | 21.040 | 4.2189 | 10 |
11 | 21.660 | 4.0995 | 10 |
12 | 22.880 | 3.8836 | 8 |
13 | 23.360 | 3.8049 | 11 |
14 | 25.120 | 3.5421 | 5 |
15 | 25.520 | 3.4875 | 5 |
16 | 26.240 | 3.3934 | 6 |
17 | 26.660 | 3.3409 | 10 |
18 | 27.300 | 3.2640 | 6 |
19 | 28.940 | 3.0827 | 7 |
20 | 30.220 | 2.9550 | 7 |
见图1。
本发明中2θ值的测定使用光源,精度为±0.2°,因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围,其误差范围为±0.2°。
本发明的另外一个目的,公开了阿托伐他汀钙化合物晶体的制备方法,
具体包括下列步骤:
1) 将各晶型及无定形等单独或混合物的阿托伐他汀钙加入5-10倍(重量—体积比)甲醇中,向上述甲醇溶液中加入阿托伐他汀钙1%—2%的二甲基甲酰胺(DMF),搅拌60分钟,过滤,滤液冷却至10℃-15℃,备用;
2) 将阿托伐他汀钙15-20倍乙腈—丙酮=3:5的混合液冷却至 10℃-15℃,加入上述备用溶液,保温15-20小时,析出结晶,过滤,经干燥得到。化学纯度高达99.9%,最大杂质小于1‰,光学纯度高达99.9%ee以上,易溶于水的阿托伐他汀钙。
上述制备方法中,阿托伐他汀钙易溶于水,稳定性好,能保证药物制剂的质量。
所用阿托伐他汀钙的化学结构经元素分析测定,证明化学结构是正确的。
本发明的又一个目的,提供了包含阿托伐他汀钙化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的阿托伐他汀钙化合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下:使用标准和常规的技术,使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合,以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂、脂质体制剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用,所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节,活性化合物的量范围为组合物的1%~50%(重量)。
稳定性试验
发明人对本发明的晶型的稳定性进行了研究,考察条件为高温(60℃±2℃)、强光照射(4500Lx±500lx),高湿(92.5%,RH)考察指标为外观,含量及有关物质。
结果:在强光、高温、高湿条件下从0—15天,外观,有关物质、含量没有改变,说明化学稳定性良好,适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃,不同相对湿度(RH)条件(75%,92.5%)下, 阿托伐他汀钙化合物晶体中水分的测定:
结果:在40℃,不同相对湿度(RH)条件(75%,92.5%)下,水分保持恒定,说明稳定性良好,适合药物制剂的制造及长期储存。
说明书附图:
图1,阿托伐他汀钙化合物晶体的X射线衍射图;
具体实施方式:
下面结合实施例对本发明做进一步的说明,使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的,决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的阿托伐他汀钙纯度98.3%(HPLC归一化法),光学纯度99.1%ee,它的化学结构经元素分析测定,证明化学结构是正确的。
元素分析结果:
实测值(计算值),C: 65.55 (65.55),H:6.17(6.17),Ca:3.31(3.30),F3.14(3.13), N:4.63(4.62),O:17.20(17.20)。;
证明化学结构是正确的。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的500ml反应瓶中,加入60克阿托伐他汀钙和300毫升水,向上述水溶液中加入1克二甲基甲酰胺(DMF),搅拌30分钟,过滤,滤液冷却至12℃,备用。
将1150ml乙腈—丙酮=5:3的混合液冷却至 13℃,搅拌下加入上述备用溶液,保温18小时,析出结晶,过滤,经干燥得到白色结晶53.1克。经卡尔费休法测定3次,取均值,含有4.1%(重量百分比)的水分。纯度99.9%(HPLC归一化法),光学纯度99.96%ee(手性HPLC)。
元素分析结果:
实测值(计算值),C: 65.55 (65.54),H:6.17(6.16),Ca:3.31(3.30),F3.14(3.14), N:4.63(4.62),O:17.20(17.19)。
该结晶的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件:日本理学D/max 2500型衍射仪; CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围:0-50°。
实施例2
含有阿托伐他汀钙化合物胶囊
处方:阿托伐他汀钙化合物 20克,甘露醇100克,乳糖140克,碳酸钙50克,硬脂酸镁5克,5%乙基纤维素溶液适量,制成1000片。
工艺:取阿托伐他汀钙化合物、甘露醇、乳糖、碳酸钙混合均匀;加入适量粘合剂8%乙基纤维素溶液制软材,20目筛网制粒,40℃±2℃烘干,整粒,加入外掺硬脂酸镁混合均匀,压片,即得。
Claims (5)
1.一种式Ⅰ所示阿托伐他汀钙化合物,
(Ⅰ)
所述阿托伐他汀钙化合物的晶体,用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中,其图谱具有下列2θ衍射角和D值,
2θ衍射角的误差为±0.2。
2. 根据权利要求1所述阿托伐他汀钙化合物晶体的制备方法,包括如下步骤:
1) 将各晶型及无定形等单独或混合物的阿托伐他汀钙加入5-10倍(重量—体积比)甲醇中,向上述甲醇溶液中加入阿托伐他汀钙1%—2%的二甲基甲酰胺(DMF),搅拌60分钟,过滤,滤液冷却至10℃-15℃,备用;
2) 将阿托伐他汀钙15-20倍乙腈—丙酮=3:5的混合液冷却至 10℃-15℃,加入上述备用溶液,保温15-20小时,析出结晶,过滤,经干燥得到。化学纯度高达99.9%,最大杂质小于1‰,光学纯度高达99.9%ee以上,易溶于水的阿托伐他汀钙。
3. 根据权利要求1所述阿托伐他汀钙化合物晶体,其特征在于,其水分在3.5-5.5%范围内。
4.根据权利要求1所述阿托伐他汀钙化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的阿托伐他汀钙化合物的组合物。
5. 根据权利要求4所述的组合物,其特征在于该组合物用于制备固体制剂、注射剂、脂质体制剂。
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