CN105030698A - 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物颗粒剂 - Google Patents
一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物颗粒剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物颗粒剂,属于医药技术领域。该组合物由阿托伐他汀钙、蔗糖、甘油磷酸钙、对羟基叔丁基茴香醚、纯化水、糖精钠、滑石粉制成。所述的阿托伐他汀钙为新晶型化合物,使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示,是一种不同于现有技术报道的阿托伐他汀钙,经试验发现,该新晶型结构的化合物具有明显改善的吸湿性,提高了药物在酸性介质和水中的溶解性,水分及杂质含量低、稳定性好,避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境中被破坏,降低了其肌痛副作用的发生率,其制得的颗粒剂稳定性好、生物利用度高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物颗粒剂。
背景技术
阿托伐他汀钙(AtorvastatinCalcium)属于羟甲戊二酰CoA(HMG-CoA)还原酶抑制剂,通过抑制肝脏内HMG-COA还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度,并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白受体以增强低密度脂蛋白的摄取和代谢。阿托伐他汀钙可有效降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性胆固醇血症以及混合型脂类代谢障碍患者血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白及甘油三酯水平,同时不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白Al水平。阿托伐他汀钙有10mg、20mg、40mg和80mg等多种规格,剂型有片剂、分散片、胶囊等。
阿托伐他汀钙它具有高亲脂性,水溶性差,且具有较强的苦味,对潮湿、光、热和低pH等均敏感,特别在低pH情况下可被降解成内酯的事实。阿托伐他汀钙在酸性环境中溶解性较差,在酸性环境下中,所有掺入药物配方中的阿托伐他汀钙都不能溶解,因为阿托伐他汀钙的溶解度低,使得不可能制备出生物活性稳定、效果一致的制剂。经检测,市售品(立普妥,辉瑞制药)在pH1.2盐酸介质中10min溶出度大概在36%左右。如何提高制剂稳定性及药物在酸性介质中溶出度一直困扰着药剂学人员。
阿托伐他汀钙在酸性条件下,具体的讲,是胃酸条件下会降解为其内酯形式,该内酯形式的分子并没有降脂活性,但是会引起众所周知的他汀类药物的肌痛的副作用。
中国专利CN102920675A公开了一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法,采用湿法制粒压片。该专利加有22.01份的碳酸钙作为填充剂,并包有薄膜衣,同时加有聚山梨酯80作为溶出促进剂,其中的碳酸钙可以起到稳定作用,但仍然不能完全解决贮存过程中有关物质升高的问题。
中国专利CN103705484A公开了一种稳定的阿托伐他汀钙片及其制备方法,包括片芯和薄膜衣层,片芯由阿托伐他汀钙和填充剂、崩解剂、润滑剂以及适当用量的复合稳定剂组成,薄膜衣层含有碳酸钙、氧化镁、碳酸氢钠等稳定剂。
以上专利均通过加入碳酸钙等碱性物质,使得阿托伐他汀钙在碱性条件下稳定,减少了杂质的产生。但是大量的碳酸钙会与胃酸反应,导致便秘、胃肠胀气、消化不良等不良反应。
中国专利CN1911209A公开了一种快速崩解的阿托伐他汀钙片及其制备方法,采用湿法制粒制备阿托伐他汀钙片,配方中加入大量崩解剂。但是大量崩解剂带来的问题是容易吸潮,从而导致阿托伐他汀钙的降解。再者,配方中加入一定量的十二烷基硫酸钠,提高体外溶出度,但是表面活性剂的加入会带来胃肠道刺激。
中国专利CN102309462A提供一种阿托伐他汀钙片剂,采用干法二次制粒技术,工艺较为复杂,稳定性较差,且在酸中不能完全溶出。
中国专利CN102138910A采用直接压片技术,将阿托伐他汀钙、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、硬脂酸镁混匀,压片即得。但在酸中30min仅溶出60%,未能完全快速溶出。同时,乳糖为偏酸性物质,会导致阿托伐他汀钙的降解。
总之,在已有的研究报告和专利文献报道的阿托伐他汀钙晶型化合物制备的方法中,获得的各种晶型或非结晶形式的的阿托伐他汀钙仍然杂质总量较高,光学纯度较低,生物利用度小。鉴于阿托伐他汀钙常规晶型对空气环境因子的敏感性、生物活性的不稳定性、制剂加工条件的苛刻性。
本发明人从阿托伐他汀钙固体化学物质存在状态研究入手,经过大量的试验制备出了一种新的阿托伐他汀钙晶体化合物,经过试验惊喜地发现,该新晶型结构的化合物具有明显改善的吸湿性,提高了药物在酸性介质和水中的溶解性,水分及杂质含量低、稳定性好,避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境中被破坏,降低了其肌痛副作用的发生率,其制得的颗粒剂稳定性好、生物利用度高。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物颗粒剂。
为了完成本发明的目的,采用的技术方案为:
一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物颗粒剂,所述组合物由阿托伐他汀钙、蔗糖、甘油磷酸钙、对羟基叔丁基茴香醚、纯化水、糖精钠、滑石粉制成;所述的阿托伐他汀钙为晶体,使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
作为优选,所述组合物由1重量份的阿托伐他汀钙、20-21.7重量份的蔗糖、5-7重量份的甘油磷酸钙、1-2重量份的对羟基叔丁基茴香醚、4-6重量份的纯化水、0.15-0.25重量份的糖精钠、0.4-0.6重量份的滑石粉制成。
作为优选,所述组合物由1重量份的阿托伐他汀钙、20.85重量份的蔗糖、6重量份的甘油磷酸钙、1.5重量份的对羟基叔丁基茴香醚、5重量份的纯化水、0.2重量份的糖精钠、0.5重量份的滑石粉制成。
作为优选,所述组合物的制备方法包括以下步骤:
1)根据工艺处方量称量;
2)预混:选择三维运动混合机,将处方量的阿托伐他汀钙与蔗糖用等量递加的方式混合,混合速度12r/min,每次混合5min,混合完成后粉粹过100目筛;
3)混合制粒:将预混粉碎完的原辅料与处方量的甘油磷酸钙、对羟基叔丁基茴香醚加到湿法混合制粒机中,开启搅拌电机干混10分钟,加入处方量的纯化水,湿混切割140-180秒制软材,选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒;
4)干燥过筛:将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中,60℃干燥至水分<3.5%,将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-30目之间的颗粒;
5)总混:将整粒后的干颗粒和处方量的糖精钠、滑石粉加入到混合机中,混合速度12r/min,开启混合机混合15分钟;
6)包装:将颗粒加入到颗粒包装机中包装,控制装量差异符合内控标准。
作为优选,所述组合物中的阿托伐他汀钙晶体的制备方法包括以下步骤:
配制30℃的阿托伐他汀钙粗品饱和乙醇溶液,然后加入体积为饱和乙醇溶液体积的8倍的异丁醇和石油醚的混合溶剂,所述的异丁醇、石油醚的体积比为2:3,搅拌均匀后,边降温边搅拌,降温速度为10℃/小时,搅拌速度为105转/分钟,同时加入体积为异丁醇和石油醚的混合溶剂体积2倍的乙醚,降温至0℃后停止搅拌,静置养晶3小时,过滤,减压干燥后得到阿托伐他汀钙晶体化合物。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明:
本发明通过对结晶条件的精细控制,制备出了一种与现有技术不同的阿托伐他汀钙新晶型,该阿托伐他汀钙晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质,经试验发现,该新晶型结构的化合物具有明显改善的吸湿性,提高了药物在酸性介质和水中的溶解性,水分及杂质含量低、稳定性好,避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境中被破坏,降低了其肌痛副作用的发生率,其制得的颗粒剂稳定性好、生物利用度高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的阿托伐他汀钙晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明,但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1:阿托伐他汀钙晶体的制备
配制30℃的阿托伐他汀钙粗品饱和乙醇溶液,然后加入体积为饱和乙醇溶液体积的8倍的异丁醇和石油醚的混合溶剂,所述的异丁醇、石油醚的体积比为2:3,搅拌均匀后,边降温边搅拌,降温速度为10℃/小时,搅拌速度为105转/分钟,同时加入体积为异丁醇和石油醚的混合溶剂体积2倍的乙醚,降温至0℃后停止搅拌,静置养晶3小时,过滤,减压干燥后得到阿托伐他汀钙晶体化合物。
制备得到的阿托伐他汀钙晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2:阿托伐他汀钙颗粒剂的制备:
处方:以重量份计如表1
表1阿托伐他汀钙组合物处方
制备方法:
(1)根据处方量称量原辅料;
(2)预混:选择三维运动混合机,将原料与淀粉用等量递加的方式混合,混合速度12r/min,每次混合5min,混合完成后粉粹过100目筛;
(3)粘合剂的配制:取处方量纯化水置于不锈钢桶中,边搅拌边加入处方量的聚维酮K30和聚山梨酯80,搅拌均匀;
(4)混合制粒:将预混粉碎完的原辅料与其他内加辅料糊精、淀粉甘醇酸钠、氧化镁、磷酸氢钙加到湿法混合制粒机中,开启搅拌电机干混10分钟,加入准备好的粘合剂,湿混切割90-120秒制软材,选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒;
(5)干燥:将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中,60℃温度条件下干燥;
(6)总混:将整粒后的干颗粒和外加辅料二氧化硅加入到混合机中,混合速度12r/min,开启混合机混合15分钟;
(7)压片:选择高速压片机压片,调节压力使片子能成型且硬度在4-8kgf;
(8)包装。
实施例3:阿托伐他汀钙颗粒剂的制备
处方:以重量份计如表2
表2阿托伐他汀钙组合物处方
制备方法:
(1)根据处方量称量原辅料;
(2)预混:选择三维运动混合机,将原料与淀粉用等量递加的方式混合,混合速度12r/min,每次混合5min,混合完成后粉粹过100目筛;
(3)粘合剂的配制:取处方量纯化水置于不锈钢桶中,边搅拌边加入处方量的聚维酮K30和聚山梨酯80,搅拌均匀;
(4)混合制粒:将预混粉碎完的原辅料与其他内加辅料糊精、淀粉甘醇酸钠、氧化镁、磷酸氢钙加到湿法混合制粒机中,开启搅拌电机干混10分钟,加入准备好的粘合剂,湿混切割90-120秒制软材,选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒;
(5)干燥:将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中,60℃温度条件下干燥;
(6)总混:将整粒后的干颗粒和外加辅料二氧化硅加入到混合机中,混合速度12r/min,开启混合机混合15分钟;
(7)压片:选择高速压片机压片,调节压力使片子能成型且硬度在4-8kgf;
(8)包装。
实施例4:阿托伐他汀钙颗粒剂的制备
处方:以重量份计如表3
表3阿托伐他汀钙组合物处方
制备方法:
(1)根据处方量称量原辅料;
(2)预混:选择三维运动混合机,将原料与淀粉用等量递加的方式混合,混合速度12r/min,每次混合5min,混合完成后粉粹过100目筛;
(3)粘合剂的配制:取处方量纯化水置于不锈钢桶中,边搅拌边加入处方量的聚维酮K30和聚山梨酯80,搅拌均匀;
(4)混合制粒:将预混粉碎完的原辅料与其他内加辅料糊精、淀粉甘醇酸钠、氧化镁、磷酸氢钙加到湿法混合制粒机中,开启搅拌电机干混10分钟,加入准备好的粘合剂,湿混切割90-120秒制软材,选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒;
(5)干燥:将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中,60℃温度条件下干燥;
(6)总混:将整粒后的干颗粒和外加辅料二氧化硅加入到混合机中,混合速度12r/min,开启混合机混合15分钟;
(7)压片:选择高速压片机压片,调节压力使片子能成型且硬度在4-8kgf;
(8)包装。
试验例1:吸湿性试验
本试验例比较了本发明提供的阿托伐他汀钙化合物和进口阿托伐他汀钙原料药的吸湿性。
试验方法:分别在湿度60%和90%的条件下,室温,各取样品1g置于电子天平上,定时记录重量,以检测吸湿程度,结果见表4。
表4样品吸湿性测定结果
其中:
样品1-3:本发明实施例1制得的阿托伐他汀钙3批样品;
样品4:进口原料药产品。
从上述试验结果可以看出,与现有技术的阿托伐他汀钙相比,本发明所提供的阿托伐他汀钙具有明显改善的吸湿性。
试验例2:溶解性能及内酯含量测定试验
在体外模拟本发明的阿托伐他汀钙晶体化合物(实施例1制得3批样品),在酸性胃环境中的溶解性能及内酯含量。在PH约为3的模拟胃液,更具体的说是900ml0.001M的HCL水溶液中进行溶解性试验,然后10分钟间隔测量溶解的阿托伐他汀的浓度以及内酯含量,结果见表5:
表5溶解性能及内酯含量测定试验结果
由上述试验结果可知,本发明阿托伐他汀钙晶体化合物在胃酸环境中的溶解性大大提高,且内酯含量低,变化小,避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境中被破坏,增强了药物的稳定性,降低其肌痛副作用的发生率,更好的发挥药物的作用,方便患者服用。
试验例3:水溶性实验
按中国药典的方法测定,本发明的阿托伐他汀钙晶体化合物在水中的溶解度为0.75mg/ml,而进口产品的溶解度不足0.24mg/ml。
试验例4:稳定性试验
对实施例2所制备的阿托伐他汀钙颗粒剂进行影响因素研究,按照《中国药典》二部2010年版相关规定进行影响因素稳定性试验,结果见表6。
表6影响因素试验结果
由上述试验结果可知,本发明实施例2产品不仅水分、内酯及总杂含量低,而且在高温、高湿及强光条件下基本无变化,稳定性好。
对其他实施例进行了相同实验,得到了相似结果。
由上述试验可知,本发明新晶型化合物具有明显改善的吸湿性,提高了药物在酸性介质和水中的溶解性,水分及杂质含量低、稳定性好,避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境中被破坏,降低了其肌痛副作用的发生率,其制得的颗粒剂稳定性好、生物利用度高。
Claims (5)
1.一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物颗粒剂,其特征在于:所述的组合物由阿托伐他汀钙、蔗糖、甘油磷酸钙、对羟基叔丁基茴香醚、纯化水、糖精钠、滑石粉制成;所述的阿托伐他汀钙为晶体,使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物颗粒剂,其特征在于:所述组合物由1重量份的阿托伐他汀钙、20-21.7重量份的蔗糖、5-7重量份的甘油磷酸钙、1-2重量份的对羟基叔丁基茴香醚、4-6重量份的纯化水、0.15-0.25重量份的糖精钠、0.4-0.6重量份的滑石粉制成。
3.根据权利要求2所述的治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物颗粒剂,其特征在于:所述组合物由1重量份的阿托伐他汀钙、20.85重量份的蔗糖、6重量份的甘油磷酸钙、1.5重量份的对羟基叔丁基茴香醚、5重量份的纯化水、0.2重量份的糖精钠、0.5重量份的滑石粉制成。
4.根据权利要求1-3任一所述的治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物颗粒剂,其特征在于,所述组合物的制备方法包括以下步骤:
1)根据工艺处方量称量;
2)预混:选择三维运动混合机,将处方量的阿托伐他汀钙与蔗糖用等量递加的方式混合,混合速度12r/min,每次混合5min,混合完成后粉粹过100目筛;
3)混合制粒:将预混粉碎完的原辅料与处方量的甘油磷酸钙、对羟基叔丁基茴香醚加到湿法混合制粒机中,开启搅拌电机干混10分钟,加入处方量的纯化水,湿混切割140-180秒制软材,选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒;
4)干燥过筛:将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中,60℃干燥至水分<3.5%,将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-30目之间的颗粒;
5)总混:将整粒后的干颗粒和处方量的糖精钠、滑石粉加入到混合机中,混合速度12r/min,开启混合机混合15分钟;
6)包装:将颗粒加入到颗粒包装机中包装,控制装量差异符合内控标准。
5.根据权利要求1所述的治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物颗粒剂,其特征在于,所述的阿托伐他汀钙的晶体的制备方法包括以下步骤:
配制30℃的阿托伐他汀钙粗品饱和乙醇溶液,然后加入体积为饱和乙醇溶液体积的8倍的异丁醇和石油醚的混合溶剂,所述的异丁醇、石油醚的体积比为2:3,搅拌均匀后,边降温边搅拌,降温速度为10℃/小时,搅拌速度为105转/分钟,同时加入体积为异丁醇和石油醚的混合溶剂体积2倍的乙醚,降温至0℃后停止搅拌,静置养晶3小时,过滤,减压干燥后得到阿托伐他汀钙晶体化合物。
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