CN104370794A - 阿托伐他汀钙化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及阿托伐他汀钙三水合物及其制备方法，本发明还涉及含有上述晶型的阿托伐他汀钙三水合物的药物组合物及在制造治疗原发性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症和混和性高脂血症等各种类型的血脂异常的药物中的应用。

Description

阿托伐他汀钙化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及阿托伐他汀钙三水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种晶体制造治疗原发性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症和混和性高脂血症等各种类型的血脂异常的药物中的应用。
背景技术
动脉粥样硬化(Atherosclemsis，AS)是大多数心脑血管疾病的重要病理基础。随着对高脂血症的不断研究和综合治疗经验的积累，治疗高脂血症的药物品种及其使用情况也在不断地发生变化，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂，简称他汀类(statins)药物，由于作用机制新颖，应用范围较广，疗效显著，毒副反应小，耐受性好，被认为是目前最为经典和有效的调血脂药,是调脂药物中的首选药物，具有广阔的市场前景。
阿托伐他汀钙（atorvastatin calcium，商品名为立普妥，Lipitor）是第3代HMG—CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，是由美国Warner-Lambert公司和辉瑞(Pfizer)公司共同开发的他汀类血脂调节药，1997年在英国率先上市，对原发性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症和混和性高脂血症等各种类型的血脂异常均有效。成人常用量 口服：10-20mg，每日1次，晚餐时服用。剂量可按需要调整，但最大剂量不超过每日80mg。
化学名：(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯氨基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5一二羟基庚酸钙盐(2：1) 三水合物
　　分子式：（ C33H34 FN2O5）2Ca·3H2O
分子量：1209.42
其结构式如下：
由于阿托伐他汀钙大大降低总胆固醇和低密度脂蛋白的含量，活性优于在它之前的所有他汀类药物，且毒副作用小，并影响机体炎症反应、血管内皮功能、血栓形成等病理生理过程，在延缓动脉粥样硬化进展、减少急性心脑血管事件的发生方面发挥着重要作用，因此一经上市就表现出不同凡响的上升势头，2000年后一跃成为全球销售额最高的药物，2004年全球销售收入高达120亿美元。
阿托伐他汀钙三水合物有多种晶型，如美国专利5，959，156；6，121，461；20020183378；WO01/36384; WO03/099785,中国专利00818409.7；01818384.0；01822340.0；02813022.7等。阿托伐他汀钙三水合物以无定形形式和结晶形式存在，阿托伐他汀钙三水合物的水溶性小，结晶形式比无定形形式的水溶性更小。在研究过程中，重复上述文献的方法，得到的阿托伐他汀钙三水合物杂质个数较多，杂质总量较高，放大后晶型难以重复。
令人惊奇地，本发明得到的阿托伐他汀钙三水合物具有：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好；在生产规模重复性好；良好的水溶解性能。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种阿托伐他汀钙三水合物。
本发明的另一个目的，公开了阿托伐他汀钙三水合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含阿托伐他汀钙三水合物的药物组合物。
本发明还公开了阿托伐他汀钙三水合物在制造治疗原发性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症和混和性高脂血症等各种类型的血脂异常药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种阿托伐他汀钙三水合物（式Ⅰ所示），
该阿托伐他汀钙三水合物，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，见图1：
谱线号 2θ（度） 晶面间距（d） I/I0
1 5.280 16.7233 88
2 12.380 7.1438 5
3 15.960 5.5485 7
4 18.020 4.9186 100
5 19.000 4.6670 25
6 19.420 4.5670 41
7 19.740 4.4937 14
8 20.400 4.3498 16
9 20.820 4.2630 56
10 21.360 4.1564 72
11 22.620 3.9277 11
12 23.100 3.8471 11
13 23.420 3.7953 12
14 24.380 3.6480 12
15 25.320 3.5146 20
16 25.900 3.4372 15
17 26.780 3.3262 64
18 27.100 3.2877 42
19 27.980 3.1862 29
20 28.980 3.0785 23
21 30.080 2.9684 12
22 30.560 2.9229 11
23 31.660 2.8238 15
24 32.080 2.7878 46
25 32.920 2.7185 24
26 33.820 2.6482 37
27 34.180 2.6211 17
28 35.200 2.5475 10
29 35.820 2.5048 10
30 37.720 2.3829 16
31 38.600 2.3306 18
32 39.920 2.2565 13
33 40.720 2.2140 10
34 41.460 2.1762 16
35 42.040 2.1475 14
36 43.520 2.0778 10
37 44.380 2.0395 11
38 45.400 1.9960 9
39 46.520 1.9506 8
40 47.480 1.9133 11
41 48.280 1.8835 10
42 48.740 1.8668 16
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
本发明的另外一个目的，公开了阿托伐他汀钙三水合物的制备方法，通过将阿托伐他汀钙三水合物在丙酮—乙腈-氨水溶液中加热溶解，分阶段降温得到。
其特征在于包括下列步骤：阿托伐他汀钙三水合物加入10-12倍（重量—体积比）丙酮—乙腈-氨水=9：1-0.5：0.3-0.7的混合液中，加热至50℃-55℃，保温20分钟，趁热过滤。滤液35℃-38℃，保温1-2小时；再自然冷却至室温，保温2-3小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得到高纯度上述阿托伐他汀钙三水合物。
在研究中，大量研究结果显示，丙酮-乙腈-氨水的比例，加入的倍数，分阶段降温都是得到本发明阿托伐他汀钙三水合物的保证。氨水含氨28%～29%。
同时，生成晶型形式的阿托伐他汀钙三水合物的方法，需要适合工业化生产，也就是在工业规模上能获得均匀的晶型，并且很好的重现。
该方法重复性好，放大到中试规模，含量和晶型均能很好重现。
所用阿托伐他汀钙三水合物，根据文献US5273995提供的方法合成，经乙酸乙酯-己烷（5：3）混合物重结晶进一步纯化得到，合成的阿托伐他汀钙三水合物的化学结构经核磁共振谱、元素分析等证明化学结构是正确的。也可方便的购买得到。
本发明的又一个目的，提供了包含阿托伐他汀钙三水合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的阿托伐他汀钙三水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明晶体与制剂学上可接受的液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明晶体）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～20％（重量）。
本发明还提供了阿托伐他汀钙三水合物在制造治疗原发性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症和混和性高脂血症等各种类型的血脂异常药物中的应用。
稳定性试验
发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。 
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
引湿性实验：按中国药典的方法测定，吸湿0.11%。
水溶性实验：按中国药典的方法测定，为0.66mg/ml,而具有Ⅰ型特征的阿托伐他汀钙三水合物为0.20mg/ml。
说明书附图：
图1，阿托伐他汀钙三水合物晶体的X射线衍射图；
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的阿托伐他汀钙三水合物根据文献US5273995提供的方法合成，粗品用乙酸乙酯-己烷（5：3）混合物重结晶进一步纯化，得白色结晶，纯度97.04%(HPLC归一化法)；再精制1次，得白色结晶，纯度提高至98.06%(HPLC归一化法)，第三次精制，得白色结晶，纯度不再提高。合成的阿托伐他汀钙三水合物的化学结构经核磁共振谱、高分辨质谱、元素分析证明化学结构是正确的。
MS:558.25
用卡尔费休法测得的水分为4.40%。 
实施例1
在100L反应釜中，加入6公斤阿托伐他汀钙三水合物(纯度98.06%,HPLC)和65L的丙酮—乙腈-氨水=9：1：0.5的混合液中，加热至50℃-55℃，保温20分钟，趁热过滤。滤液35℃-38℃，保温1.5小时；再自然冷却至室温，保温2.5小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得白色晶体5.71公斤，纯度99.91%，溶剂残留检测符合要求。用卡尔费休法测得的水分为4.45%。
该结晶的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa  40Kv  100mA; 2θ扫描范围：0－50°。
实施例2
在100L反应釜中，加入6公斤阿托伐他汀钙三水合物(纯度98.06%,HPLC)和60L的丙酮—乙腈-氨水=9：0.8：0.3的混合液中，加热至50℃-53℃，保温20分钟，趁热过滤。滤液35℃-36℃，保温1小时；再自然冷却至室温，保温2小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得白色晶体5.56公斤，纯度99.92%，溶剂残留检测符合要求。用卡尔费休法测得的水分为4.44%。
测得的X射线衍射图同实施例1的X射线衍射图（图1）。
实施例3
在100L反应釜中，加入6公斤阿托伐他汀钙三水合物(纯度98.06%,HPLC)和70L的丙酮—乙腈-氨水=9：0.5：0.7的混合液中，加热至52℃-54℃，保温20分钟，趁热过滤。滤液37℃-38℃，保温2小时；再自然冷却至室温，保温3小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得白色晶体5.66公斤，纯度99.92%，溶剂残留检测符合要求。用卡尔费休法测得的水分为4.47%。
测得的X射线衍射图同实施例1的X射线衍射图（图1）。
实施例4
在100L反应釜中，加入4公斤阿托伐他汀钙三水合物(纯度98.06%,HPLC)和47L的丙酮—乙腈-氨水=9：1：0.5的混合液中，加热至54℃-55℃，保温20分钟，趁热过滤。滤液35℃-37℃，保温1.5小时；再自然冷却至室温，保温3小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得白色晶体3.77公斤，纯度99.91%，溶剂残留检测符合要求。用卡尔费休法测得的水分为4.46%。
测得的X射线衍射图同实施例1的X射线衍射图（图1）。
使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例5
含有阿托伐他汀钙三水合物的片剂
处方：阿托伐他汀钙三水合物21.7克，N-甲基葡糖胺5克，聚乙烯吡咯烷酮20克，微晶纤维素255克，羧甲基淀粉钠190克，硬脂酸镁15克，蒸馏水适量，制成10000片。
工艺：将阿托伐他汀钙三水合物和赋形剂溶于80℃蒸馏水中，加入微晶纤维素的百分之五量，混匀后真空干燥，粉碎，过100目筛，与其它物料混匀后压片。

Claims (6)

1.式（Ⅰ）的阿托伐他汀钙三水合物，
（Ⅰ）
其特征在于：用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列
2θ衍射角，D值和相对强度，
谱线号 2θ（度） 晶面间距（d） I/I0 1 5.280 16.7233 88 2 12.380 7.1438 5 3 15.960 5.5485 7 4 18.020 4.9186 100 5 19.000 4.6670 25 6 19.420 4.5670 41 7 19.740 4.4937 14 8 20.400 4.3498 16 9 20.820 4.2630 56 10 21.360 4.1564 72 11 22.620 3.9277 11 12 23.100 3.8471 11 13 23.420 3.7953 12 14 24.380 3.6480 12 15 25.320 3.5146 20 16 25.900 3.4372 15 17 26.780 3.3262 64 18 27.100 3.2877 42 19 27.980 3.1862 29 20 28.980 3.0785 23 21 30.080 2.9684 12 22 30.560 2.9229 11 23 31.660 2.8238 15 24 32.080 2.7878 46 25 32.920 2.7185 24 26 33.820 2.6482 37 27 34.180 2.6211 17 28 35.200 2.5475 10 29 35.820 2.5048 10 30 37.720 2.3829 16 31 38.600 2.3306 18 32 39.920 2.2565 13 33 40.720 2.2140 10 34 41.460 2.1762 16 35 42.040 2.1475 14 36 43.520 2.0778 10 37 44.380 2.0395 11 38 45.400 1.9960 9 39 46.520 1.9506 8 40 47.480 1.9133 11 41 48.280 1.8835 10 42 48.740 1.8668 16
2θ衍射角的误差为0.2。
2.权利要求1所述阿托伐他汀钙三水合物的制备方法，通过将阿托伐他汀钙三水合物在丙酮—乙腈-氨水溶液中加热溶解，分阶段降温得到。
3.权利要求2所述阿托伐他汀钙三水合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：阿托伐他汀钙三水合物加入10-12倍（重量—体积比）丙酮—乙腈-氨水=9：1-0.5：0.3-0.7的混合液中，加热至50℃-55℃，保温20分钟，趁热过滤，滤液35℃-38℃，保温1-2小时；再自然冷却至室温，保温2-3小时，过滤析出的结晶，经室温自然干燥，得到高纯度上述阿托伐他汀钙三水合物。
4.一种含有权利要求1所述阿托伐他汀钙三水合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的组合物。
5.权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备片剂，胶囊。
6.权利要求1所述阿托伐他汀钙三水合物在制造治疗原发性高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症和混和性高脂血症等各种类型的血脂异常的药物中的应用。
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