CN102764254A - 一种左乙拉西坦药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种左乙拉西坦药物组合物及其制备方法。该药物组合物为薄膜衣片，由占片重重量百分数70%～85%的左乙拉西坦，10%～20%的填充剂，2%～7%的粘合剂，0.5%～3%的润滑剂和0.5%～3%的包衣剂组成，制粒过程采用有机溶剂湿法常规方法制粒。该左乙拉西坦药物组合物在多种pH介质中崩解和释药性质稳定，活性成分的稳定性好，制备工艺简单，易于重现，适合工业化生产。

Description

一种左乙拉西坦药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种左乙拉西坦药物组合物及其制备方法，此药物组合物主要用于治疗癫痫症。 

背景技术

GB1309692，公开了化合物乙拉西坦(α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)并说明该化合物可以用于治疗目的，例如，用于治疗运动病、运动过度、引力亢进和癫痫。欧洲专利EP0162036对乙拉西坦的对映体进行了拆分，发现左旋对映体左乙拉西坦的抗缺氧(antihypoxia)保护作用比外消旋体大10倍，以及抗局部缺血(antiischema)保护作用(比外消旋体)大4倍。另外，CN1402637A公开了左乙拉西坦在治疗和预防两极神经细胞失调、躁狂症、偏头疼、慢性或神经性疼痛中特别有用。 

1999年，UCB公司的左乙拉西坦片以商品名KEPPRA^TM在美国上市，用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗；为了提高治疗效果、降低不良事件发生率并提高患者依从性，UCB公司继续开发左乙拉西坦的延长释放制剂，UCB公司500mg和750mg左乙拉西坦缓释制剂KEPPRA XR^TM分别于2008年和2009年在美国上市，用于16岁及以上癫痫部分性发作患者的辅助治疗。 

WO2006102750，公开了一种左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法，其将左乙拉西坦、聚维酮和淀粉采用加入纯化水混合后，进行流化床制粒，加入助流剂无水胶体二氧化硅和润滑剂硬脂酸镁混合压片，进一步采用欧巴代Opadry包衣；其主要解决了水作溶剂常规湿法制粒中易产生糊状化和所得片剂药物组合物硬度不足的问题，简化了制备工艺；但实践中发现，流化床制粒易导致原辅料损失较大，大大增加生产成本。 

CN101068534A，公开了一种左乙拉西坦片剂药物组合物，包含相对于药物组合物的总重量80%至95%重量作为活性成分的左乙拉西坦，2.0至9.0％重量的交联羧甲基纤维素纳(崩解剂)，0.0至3.0%重量的无水胶体二氧化硅(助流剂)，0.5至6.0%重量的聚乙二醇6000(粘合剂)，和0.0至1.0%重量的硬脂酸镁(润滑剂)，所述片剂药物组合物是通过干法制粒法制备；其解决了用水作溶剂湿法制粒，保存6个月后崩解减慢的问题。因该药物组合物采用干法制粒和压片，对处方的选择和比例要非常苛刻时才能达到良好的可压性，该法的重现性差，制得的片剂药物组合物不同批次各片之间存在含量和释放差异较大的问题。 

CN101360493A，公开了一种实质上无助流剂的左乙拉西坦药物组合物，包含左乙拉西坦，聚维酮、淀粉和交联羧甲基纤维素纳，其采用加入水湿法制粒制备，其中组合物实质上无任何颗粒外的助流剂。该药物组合物存在制粒中易糊状化和经储存后崩解减慢的问题。 

为了提供释药性质稳定，工艺简单的左乙拉西坦片剂药物组合物，该领域仍需进一步研究。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种左乙拉西坦药物组合物及其制备方法，处方中不含有助流剂，如胶体二氧化硅，和崩解剂，如交联羧甲基纤维素纳，采用有机溶剂作为制粒溶剂，常规湿法制备方法制备，制备工艺简单，所得药物组合物经长期留样后释药性质稳定，活性成分稳定性好。 

本发明左乙拉西坦药物组合物，为片剂，单片药物组合物在pH4.5或pH 6.8的900mL缓冲水溶液介质中45分钟内完全释放。 

本发明左乙拉西坦药物组合物，由占片重重量百分数70%～85%的左乙拉西坦，10%～20%的填充剂，2%～7%的粘合剂，0.5%～3%的润滑剂和0.5%～3%的包衣剂组成，制粒过程采用有机溶剂湿法常规方法制粒。 

其中，填充剂和粘合剂的重量比为3：1～7：1，优选重量比为4：1～5：1。 

所述填充剂为淀粉或微晶纤维素中的一种或两种组成的混合物。 

所述粘合剂为聚维酮，优选聚维酮K30。 

所述润滑剂包括本领域一般技术人员已知的润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物等。 

所述有机溶剂选自乙醇，乙醇和水的混合溶剂，异丙醇，丙酮或它们的混合物的组，其中，乙醇和水的混合溶剂中，乙醇和水的重量比大于7：1，可避免原辅料湿法制粒时原料易糊状化的情况。 

其中，有机溶剂的用量优选为药物组合物总重量的10%～20%，可使得制粒过程中原辅料较短时间内充分混匀，避免溶剂的浪费，缩短湿颗粒的干燥时间，避免干燥温度过高和/或时间过长导致异构体或其他杂质的产生。 

所述包衣剂包括但不限于羟丙甲纤维素、滑石粉和聚乙二醇6000组成的混合物，或市售包衣产品，例如欧巴代(OPADRY 03B28796)等胃溶型薄膜包衣预混剂；其中以羟丙甲纤维素、滑石粉和聚乙二醇6000组成的混合物时，优选羟丙甲纤维素、滑石粉和聚乙二醇6000的重量比为12～19.5：80～85：0.5～3。 

包衣材料采用浓度为乙醇，乙醇和水的混合溶剂混悬，制备得到质量浓度为5%～20%的混悬液，其中，乙醇和水的混合溶剂比大于7：1。 

本技术方案，因处方组成和制粒过程采用有机溶剂制粒，制得的颗粒具有良好的流动性和崩解效果，无需加入特定的助流剂和崩解剂。 

助流剂的主要作用是增加颗粒的流动性，使之顺利地通过加料斗，进入冲模，用于直接压片时，还可防止粉末的分层现象。在药物的制粒和颗粒干燥之后，根据颗粒的流动性及压片的粘冲情况，一般会向药物组合物中加入助流剂材料，以促进干燥颗粒的流动。 

助流剂材料，特别是胶状二氧化硅，往往是松散的、块状的，需要进行筛分后使用。在筛分过程中，常常会产生大量的在空气中散播的颗粒物，这些在空气中散播的颗粒物是一种潜在的安全隐患，工人需要使用安全设备和其他安全措施来处理这里颗粒物。另外，助流剂材料例如胶体二氧化硅筛分后颗粒非常小，但质地轻具有非常大的比表面积，因为其在药物组合物中占的体积大而可能导致药物组合物的不稳定性。 

崩解剂是指能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用。这类物质大都具有良好的吸水性和膨胀性，从而实现片剂的崩解。 

本发明药物组合物因活性成分左乙拉西坦的比例较高，占到药物组合物总重量的75%以上，崩解剂的选择和比例需要严格控制，才能有效解决药物的突释或释放慢、以及不同片间崩解差异大的问题；另外，因崩解剂在不同介质中，其崩解速率存在差异，常会影响到其在人体胃肠环境下的稳定释放。 

本发明左乙拉西坦药物组合物为薄膜衣片，所述薄膜衣是指为了保证片剂质量和方便服用，在药物组合物压片后的片芯表层包裹适宜的衣层材料，使片剂中的药物与外界隔离，从而达到防潮、避光、隔绝空气氧化、增强药物保存的稳定性，掩盖片剂中的不良嗅味和减少药物刺激的目的。本发明的薄膜衣在水或在人体胃肠道液体中有良好的分散性，但其不具有影响药物组合物崩解及调节药物释放的目的。 

本发明的左乙拉西坦药物组合物依赖于其处方组成采用本领域固体制剂湿法常规方法即可制备得到，所述湿法常规方法优选但不限于以下制备方法步骤： 

一种制备本发明的左乙拉西坦药物组合物的方法，包括以下几个步骤：

(1)、将粘合剂加入有机溶剂中混合均匀，得粘合剂的混合溶液；

(2)、将左乙拉西坦和填充剂混合均匀后加入上述粘合剂的混合溶液，制成软材；

(3)、软材过筛制成湿颗粒，后于40～55℃干燥；

(4)、整粒，加入润滑剂混合均匀后，压片，包衣。

所述左乙拉西坦药物组合物， 在pH4.5或pH6.8的缓冲水溶液介质中测定体外溶出度具有如下结果：在5min(分钟)、10min、15min、30min和45min体外溶出度分别为44%±2%、78%±2%、91%±2%、98%±2%、101%±2%。 

体外溶出度测定方法为：取本发明的左乙拉西坦药物组合物，采用溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC)中第二法，以pH4.5或pH6.8的磷酸盐缓冲水溶液900mL为溶出介质，转数为50rpm，依法操作，在5min、10min、15min、30min和45min自动取样5mL，同时自动补液5mL。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定溶出度。 

色谱仪器及条件可以根据文献，李丹等，手性拆分左乙拉西坦原料药中的异构体，安徽医药，2008，12(12)：1134-1136，或其他公开的HPLC测定左乙拉西坦的文献方法或相应改进方法进行测定。 

本发明左乙拉西坦药物组合物，因处方中不含有崩解剂和助流剂，相对于现有技术为新品，而本发明药物组合物根据其处方组成，采用除有机溶剂制粒外的其他制剂方法较难实现相应的效果，所以，当产品处方组成与本发明相同或近似，且溶出效果按照上述测定方法在所述范围内或接近时，则应当理解为该产品落入本发明的保护范围，或者说与本发明的精神实质一致。 

本发明所述左乙拉西坦药物组合物相对于现有技术具有如下的优点及有益效果： 

1、采用有机溶剂制粒，特别是无水乙醇、或者乙醇和水的混合溶剂(重量比大于7:1)，避免左乙拉西坦遇水溶解后与填充剂、粘合剂等产生吸附，易糊状化，干燥过程时间长、需较高干燥温度，干燥后产物易结粘块等问题，影响制粒过程中的流动性、可压性。

2、处方中无需添加具体的助流性质辅料，如二氧化硅等，避免了助流剂粉尘对工人的安全隐患，以及其对药物组合物的稳定性的影响。 

3、处方中填充剂(本发明主要为淀粉、微晶纤维素)和粘合剂(本发明主要为聚维酮)的重量比为3：1～7：1时，无需添加具体的崩解性质辅料，如羧甲基纤维素钠等，制粒颗粒有良好的可压性，所得药物组合物具有良好的硬度和脆碎度，并且在多种介质中有良好的崩解效果，长期留样后，其崩解效果良好；特别是填充剂淀粉或者微晶纤维素和粘合剂聚维酮的重量比为4：1～5：1时，各片间崩解差异更是进一步缩小。 

4、本发明药物组合物，具有良好的稳定性，活性成分的含量稳定，有关物质和异构体含量很低。 

5、采用常规湿法制粒即可制备，制得药物组合物片间含量差异小，不同批次重现性好，有效避免因干法对片芯可压性要求高，导致重现性差、片间差异大等问题；设备要求简单，无需流化床等特殊设备，避免采用流化床制粒造成的原辅料损失。 

附图说明

图1是实施例3左乙拉西坦片(保存15月后)和市售产品在pH4.5介质中的体外溶出度曲线。 

图2是实施例3左乙拉西坦片(保存15月后)和市售产品在pH6.8介质中的体外溶出度曲线。 

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。 

  

实施例1：左乙拉西坦片药物组合物

处方：   左乙拉西坦       70%

         淀粉             18%

         聚维酮K30        6%

         硬脂酸镁          3% 

制备方法：将左乙拉西坦与淀粉过60目筛，按上述比例混合均匀，用异丙醇溶解上述比例的聚维酮K30得到质量浓度为10%的混悬溶液，加入混合粉末中制成软材，过筛得湿制粒，干燥，过20目筛整粒，加上述比例硬脂酸镁混匀，压片，片芯用包衣剂(重量比为19.5：80：0.5的羟丙甲纤维素、滑石粉和聚乙二醇6000)与溶剂(无水乙醇)制得的重量浓度为5%(W/W) 的混悬溶液包衣，包衣后包衣剂占片重的3%。

  

实施例2：左乙拉西坦片药物组合物

处方：   左乙拉西坦       85%

         微晶纤维素       14%

         聚维酮K30       2%

         硬脂酸           0.5% 

制备方法：将左乙拉西坦与微晶纤维素过60目筛，按上述比例混合均匀，用乙醇和水重量比为7：1的溶液溶解上述比例的聚维酮K30得到质量浓度为20%的混悬溶液，加入混合粉末中制成软材，过筛得湿制粒，干燥，过20目筛整粒，加上述比例硬脂酸混匀，压片，片芯用包衣剂(重量比优选为的12：85：3羟丙甲纤维素、滑石粉和聚乙二醇6000)与溶剂(乙醇和水重量比为7：1)制得的重量浓度为15%(W/W)的混悬溶液包衣，包衣后包衣剂占片重的0.5%。

  

实施例3：左乙拉西坦片药物组合物

处方：   左乙拉西坦       80%

         淀粉             14%

         聚维酮K30        3%

         硬脂酸镁          1% 

制备方法：将左乙拉西坦与淀粉过60目筛，按上述比例混合均匀，用乙醇和水重量比为9：1的溶液溶解上述比例的聚维酮K30得到质量浓度为15%的混悬溶液，加入混合粉末中制成软材，过筛得湿制粒，干燥，过20目筛整粒，加上述比例硬脂酸混匀，压片，片芯用包衣剂(重量比优选为的14：84：2羟丙甲纤维素、滑石粉和聚乙二醇6000)与溶剂(乙醇和水重量比为9：1)制得的重量浓度为20%(W/W)的混悬溶液包衣，包衣后包衣剂占片重的2%。

  

实施例4：左乙拉西坦片药物组合物

处方：   左乙拉西坦       82%

         微晶纤维素       12%

         聚维酮K30       3%

         硬脂酸镁         1.5% 

制备方法：将左乙拉西坦与微晶纤维素过60目筛，按上述比例混合均匀，用丙酮溶解上述比例的聚维酮K30得到质量浓度为12%的混悬溶液，加入混合粉末中制成软材，过筛得湿制粒，干燥，过20目筛整粒，加上述比例硬脂酸镁混匀，压片，片芯用包衣剂(欧巴代OPADRY 03B28796)与溶剂(乙醇和水重量比为8：1)制得的重量浓度为5%(W/W)的混悬溶液包衣，包衣后包衣剂占片重的1.5%。

  

实施例5：左乙拉西坦片药物组合物

处方：   左乙拉西坦        80%

              淀粉               15%

             聚维酮K30        3%

             硬脂酸             1%

制备方法：将左乙拉西坦与淀粉过60目筛，按上述比例混合均匀，用无水乙醇溶解上述比例的聚维酮K30得到质量浓度为15%的粘合剂，加入粘合剂制软材，过筛得湿颗粒，干燥，过20目筛整粒，加上述比例硬脂酸镁混匀，压片，片芯用包衣剂(欧巴代OPADRY 03B28796)与溶剂(无水乙醇)制得的浓度为8%(W/W)的包衣液，包衣后包衣剂占片重的2%。

  

实施例6：对实施例1～5处方比例及制备方法制得的左乙拉西坦片进行体外溶出度测定。

体外溶出度测定方法为：取本发明的左乙拉西坦片药物组合物(各实施例分别取片6片，溶出结果为6片的平均值)，采用溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC)中第二法，以pH4.5或pH6.8的磷酸盐缓冲水溶液900mL为溶出介质，转数为50rpm，依法操作，在5min、10min、15min、30min和45min自动取样5mL，同时自动补液5mL。参照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定溶出度。 

色谱仪器及条件参照文献，李丹等，手性拆分左乙拉西坦原料药中的异构体，安徽医药，2008，12(12)：1134-1136。 

实施例1～5处方比例及制备方法制得的左乙拉西坦片药物组合物，测定pH4.5或pH6.8的介质中溶出度为：在5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟体外溶出度分别为44%±2%、78%±2%、91%±2%、98%±2%、101%±2%，均具有良好的崩解和溶出效果，且在不同pH介质中有一致的结果；并且实施例3～5处方比例及制备方法制得的左乙拉西坦片药物组合物在45分钟内的片间溶出差异优于实施例1～2，可能与药物组合物中填充剂淀粉或微晶纤维素和粘合剂聚维酮的比例有关。 

实施例7：对实施例3处方比例及制备方法制得的左乙拉西坦片进行长期留样后，与市售产品进行体外溶出度测定。 

取实施例3的左乙拉西坦片，采用片剂普通常用包材包装，置于温度为25±2℃，相对湿度为60±10%的环境中，保存15个月后取出，与市售的产品进行体外溶出度测定，测定条件和方法如实施例6，实验结果分别如图1和图2，说明实施例3的左乙拉西坦片的溶出效果经保存后，并未在15min内有降低的情况，与新购得的市售产品基本一致。 

  

实施例8：对实施例3处方比例及制备方法制得的左乙拉西坦片进行长期留样后，进行有关物质和异构体测定。

取实施例3的左乙拉西坦片，采用片剂普通常用包材包装，置于温度为25±2℃，相对湿度为60±10%的环境中，保存31个月后取出，进行有关物质和异构体测定，实验结果如下表1： 

表1、左乙拉西坦片长期留样31月

说明实施例3的左乙拉西坦片经长期留样后，具有良好的稳定性，活性成分的含量稳定，有关物质和异构体含量很低。

  

实施例9：对实施例1～5处方比例及制备方法制得的左乙拉西坦片进行硬度和脆碎度考察：

具体方法：取实施例1～5处方比例及制备方法制得的未包衣左乙拉西坦片各20片，用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次，取出，同法除去粉末，精密称重，观察断裂、龟裂及粉碎的情况。

实验结果：重量减失均不超过0.8%，且无断裂、龟裂及粉碎片的情况。 

 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。 

Claims (10)

1.一种左乙拉西坦药物组合物，其特征在于：由占片重重量百分数70%～85%的左乙拉西坦，10%～20%的填充剂，2%～7%的粘合剂，0.5%～3%的润滑剂和0.5%～3%的包衣剂组成，制粒过程采用有机溶剂湿法常规方法制粒。

2.如权利要求1所述的左乙拉西坦药物组合物，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇、重量比大于7：1的乙醇和水的混合溶剂、异丙醇、丙酮或它们组合的混合物。

3.如权利要求1所述的左乙拉西坦药物组合物，其特征在于：所述填充剂为淀粉或微晶纤维素中的一种或两种组成的混合物；所述粘合剂为聚维酮。

4.如权利要求2所述的左乙拉西坦药物组合物，其特征在于：所述填充剂为淀粉或微晶纤维素中的一种或两种组成的混合物；所述粘合剂为聚维酮。

5.如权利要求1至4任一权利要求所述的左乙拉西坦药物组合物，其特征在于：所述填充剂和粘合剂的重量比为3：1～7：1。

6.如权利要求1至4任一权利要求所述的左乙拉西坦药物组合物，其特征在于：所述包衣剂为重量比等于12～19.5：80～85：0.5～3的羟丙甲纤维素、滑石粉和聚乙二醇6000组成的混合物，或者欧巴代。

7.如权利要求5所述的左乙拉西坦药物组合物，其特征在于：所述包衣剂为重量比等于12～19.5：80～85：0.5～3的羟丙甲纤维素、滑石粉和聚乙二醇6000组成的混合物，或者欧巴代。

8.如权利要求1、2、3、4或7任一权利要求所述的左乙拉西坦药物组合物，其特征在于：所述填充剂和粘合剂的重量比为4：1～5：1。

9.如权利要求5或6所述的左乙拉西坦药物组合物，其特征在于：所述填充剂和粘合剂的重量比为4：1～5：1。

10.一种制备如权利要求1至9任一权利要求所述的左乙拉西坦药物组合物的方法：

(1)、将粘合剂加入有机溶剂中混合均匀，得粘合剂的混合溶液；

(2)、将左乙拉西坦和填充剂混合均匀后加入粘合剂的混合溶液，制成软材；

(3)、将软材过筛制成湿颗粒，后于40～55℃干燥；

(4)、整粒，加入润滑剂混合均匀后，压片，包衣。

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