CN104523602B

CN104523602B - 一种富马酸二甲酯肠溶微片及其制备方法

Info

Publication number: CN104523602B
Application number: CN201410764111.XA
Authority: CN
Inventors: 齐宜广; 李绍安; 徐军
Original assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Current assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date: 2014-12-12
Filing date: 2014-12-12
Publication date: 2018-06-05
Anticipated expiration: 2034-12-12
Also published as: CN104523602A

Abstract

本发明提供了一种富马酸二甲酯肠溶微片，包含核心、中间包衣层和肠溶层，其中中间包衣层的包衣材料为共聚维酮，所述的中间包衣层相对于核心，按照重量百分数计算，增重为4％～40％；肠溶微片可进一步填充胶囊制备成胶囊剂，或混合其它辅料制备成片剂，或混合其它辅料制备成混悬剂。即使当中间包衣层重量的增加，所述制备的肠溶微片药物仍然能保持较快的释放速率。本发明提供的制备工艺简单易行，适合工业化生产。

Description

一种富马酸二甲酯肠溶微片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种富马酸二甲酯肠溶微片及其制备方法。

背景技术

富马酸二甲酯，是一种用于治疗多发性硬化症(MS)的药物,结构如下式(I),

多发性硬化症是一种中枢神经系统疾病，典型发展过程呈慢性或间歇性，对肌体的影响可由较小的躯体不便发展到较大的主要功能丧失。富马酸二甲酯通过激活核因子-2样通路发挥作用，这一通路使得体内细胞有能力抵御伴随MS等疾病而来的炎症和氧化应激的伤害。目前上市的有BiogenIdec公司的富马酸二甲酯缓释胶囊，商品名Tecfidera。

富马酸二甲酯接触酸性物质会导致水解，接触氧化性酸会导致明显的反应药物，在水分存在下容易水解，因此富马酸二甲酯制剂，需要避免和强酸、强氧化性物质、碱和强还原性物质接触，为了解决此问题，在制剂中常采用将活性药物包被肠溶包衣，以避免胃部酸性环境。但一般肠溶包衣为酸性材料，对药物活性造成不利的影响，目前解决这一问题的途径是通过增加中间包衣层，但是增加中间包衣层后，虽然增加了药物稳定性，但往往药物的释放减慢，影响药物的吸收。

发明内容

本发明人在研究过程中，很意外地发现在中间包衣层中使用共聚维酮作为包衣材料，其为一种非水溶性包衣材料，不仅能够有效隔离酸性肠溶包衣对药物的影响，而且惊喜的发现增加包衣层后，药物仍然能保持较快的释放，而且即使随着中间包衣层用量增加，药物释放行为仍然不受影响，当中间包衣层增重为 4％～40％时，相应肠溶微片在0.1MHCL耐酸2小时后在pH6.8缓冲液中仍然表现出快速溶解性质，15min 不少于85％。

发明概述

本发明提供了一种富马酸二甲酯肠溶微片，制备的微片质量稳定，药物快速溶出。

本发明另外一方面还提供了一种富马酸二甲酯肠溶微片的制备方法，该制备方法工艺简单易行，适合工业化生产。

术语定义

术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。

发明详述

本发明提供了一种富马酸二甲酯肠溶微片，包含核心、中间包衣层和肠溶层，其中中间包衣层的包衣材料为共聚维酮。

所述的中间包衣层相对于核心，按照重量百分数计算，增重为4％～40％。在一些实施方案中，增重为 10％～35％(w/w)。

所述的共聚维酮的型号为共聚维酮S630或共聚维酮VA64。

所述的核心包含富马酸二甲酯和至少一种药学上可接受的辅料。

所述的至少一种药学上可接受的辅料包含填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和助流剂。

所述的填充剂选自但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、磷酸氢盐、碳酸盐或其组合。在一些实施方案中，所述的填充剂，按照重量百分数计算，占肠溶微片核心重量的0～60％，或为10％～40％。

所述的粘合剂选自但不限于聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、海藻酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸盐、明胶或其组合。在一些实施方案中，所述的粘合剂，按照重量百分数计算，占肠溶微片核心重量的1％～20％，或2％～15％。

所述的润滑剂选自但不限于硬脂酸、硬脂酸的碱性金属盐如硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠或其组合。在一些实施方案中，所述的润滑剂，按照重量百分数计算，占肠溶微片核心重量的0.1％～2％，或0.5％～2％。

所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或其组合。在一些实施方案中，所述的崩解剂，按照重量百分数计算，占肠溶微片核心重量的0.5％～20％，或3％～10％。

所述的助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、聚乙二醇或其组合。在一些实施方案中，所述的助流剂，按照重量百分数计算，占肠溶微片核心重量的0.1％～10％，或0.5％～5％。

所述的肠溶微片的核心的平均粒径不超过3mm。其中粒径采用手动筛分法测量，具体方法参考《中国药典》2010版附录IX：取颗粒置于固定相应型号大小的筛网中，筛上加盖。按照水平方面旋转振摇至少3 分钟，并不时在垂直方向轻叩筛，取筛下的颗粒，称定重量，计算所占比例范围为40％～60％。

所述的肠溶包衣层的包衣材料选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸树脂、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、虫胶或其组合。在一些实施方案中，肠溶包衣材料为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯(商品名为EudragitL30D-55或Eudragit L100-55)。

所述的中间包衣层和肠溶包衣层还进一步包含增塑剂、表面活性剂和助流剂。所述的增塑剂选自丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、聚山梨酯、蓖麻油或其组合；所述的表面活性剂选自聚山梨酯类、单双硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯或其组合；所述的助流剂选自滑石粉、微粉硅胶或其组合。

本发明第二方面还提供了富马酸二甲酯肠溶微片的制备方法，其中核心可采用常规标准工艺制备，例如粉末直压、干法制粒或粉末层积等，中间包衣层及肠溶包衣层可采用流化床底喷包衣或高效包衣机包衣工艺，得到的肠溶微片。

其中干法制粒法是通过将大量混合物压缩，随后再粉碎并将这些碎片制成更小的颗粒以形成颗粒，然后再填充至胶囊或压缩成大的平片或药丸。

粉末直压法是不经过制粒过程直接把药物和辅料过筛，混合均匀，进行填充胶囊或压片。

粉末层积法是在离心造粒机中，同时喷洒粉末和粘合剂制备颗粒的方法。

在一些实施方案中，一种制备富马酸二甲酯肠溶微片的方法，包括以下步骤：

1)核心制备：将富马酸二甲酯及其他辅料过筛，混合，用压片机压制素片，得到核心；

2)中间包衣：将包衣材料配置成包衣液，加入其他辅料，高速剪切乳化，持续搅拌；将步骤1)中得到的核心置于多功能流化床中，设置包衣参数，喷入中间包衣层包衣液，完成包衣，干燥；

3)肠溶包衣：将除包衣材料外的辅料溶于水中，制备得到混悬液；将该混悬液缓慢加入包衣材料中，持续搅拌得到肠溶包衣液，将步骤2)中得到的中间包衣层微片于多功能流化床中，设置包衣参数，喷入上述肠溶包衣层包衣溶液，完成包衣，干燥。

制备得到的肠溶微片可进一步填充胶囊制备成胶囊剂，或混合其它辅料制备成片剂，或混合其它辅料制备成混悬剂。

本发明制备得到的制剂使用USP第二法(桨法),100rpm，在0.1M HCL耐酸2小时后在pH6.8介质中15分钟释放不少于85％。

本发明制备得到的肠溶微片采用共聚维酮作为中间包衣层的材料，不仅能有效避免酸性肠溶包衣对药物稳定性的影响，而且即使当中间包衣层重量的增加，药物仍然能保持较快的释放速率；制备的制剂释放快速，稳定性好；另外，制备方法简单易行，适合工业化生产。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

本发明中，mg表示毫克，mL表示毫升，h表示小时，min表示分钟。

实施例1肠溶微片制备

制备工艺：

1)核心制备：

将富马酸二甲酯、一水乳糖Flowtac100、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和微粉硅胶依次过 comill整理机(032R筛网)，于混合料斗中以转速10rpm混合10min，加入硬脂酸镁以转速10rpm混合 5min。使用菲特压片机压制素片，片剂冲模尺寸为3mm，压片过程中检测硬度和脆碎度符合规定。

2)中间包衣层制备

将处方量的共聚维酮S630溶解于异丙醇中，搅拌至澄清透明，将处方量的滑石粉在搅拌下加入共聚维酮溶液中，用高速剪切乳化机匀化约10分钟，包衣过程中不断搅拌以防止滑石粉沉淀。

将第一步得到的微片核心置于GPCG2.0多功能流化床中，设置包衣参数，喷入上述中间包衣层包衣溶液，完成包衣，干燥至干燥失重符合规定。

3)肠溶包衣层制备：

将柠檬酸三乙酯、单双硬脂酸甘油酯和吐温80溶于适量的70～80℃热水中，搅拌10min，加入剩余处方量的纯化水，搅拌下降温至室温，得到乳白色混悬液，将该混悬液缓慢加入Eudragit L30D-55中，持续搅拌30min，包衣液过100目筛，得到肠溶层包衣液。

将第二步得到的中间包衣层微片置于GPCG2.0多功能流化床中，设置包衣参数，喷入上述中间包衣层包衣溶液，完成包衣，干燥至干燥失重符合规定。

4)填装胶囊：

将制得的肠溶微片使用NJP-2000型胶囊填充机填充0#胶囊，检验外观和装量差异符合规定。

实施例2肠溶微片制备

制备工艺同实施例1。

实施例3肠溶微片制备

制备工艺：

1)核心制备

将干法制粒部分的富马酸二甲酯、一水乳糖Flowtac100、微晶纤维素PH102、交联羧甲基纤维素钠和微粉硅胶依次过comill整理机(032R筛网)，于混合料斗中以转速10rpm混合10min，加入硬脂酸镁，转速10rpm混合5min，使用费斯派克干法制粒机IR220制粒，整粒。

将整粒后的颗粒和部分外加部分物料一水乳糖Flowtac100、微晶纤维素PH102、交联羧甲基纤维素钠置于混合料斗中以转速10rpm混合10min，加入硬脂酸镁，转速10rpm混合5min，使用菲特压片机压制素片，片剂冲模尺寸为3mm，压片过程中检测硬度和脆碎度符合规定。

2)中间包衣层制备

3)肠溶包衣层制备

4)填装胶囊

将制得的肠溶微片使用NJP-2000型胶囊填充机填充0号胶囊，检验外观和装量差异符合规定。

实施例4释放度考察

将实施例1～3中的肠溶胶囊装于HDPE瓶中，每瓶30粒，密封，在40℃/75％RH下放置6个月，检测0.1M HCl耐酸2h后的耐酸力(通过耐酸后肠溶微片内药物含量验证)和之后pH6.8缓冲液中15min的释放度，测试结果如表所示。

表1.加速条件(40℃/RH75％)药物释放结果(pH6.8缓冲液，桨法，100rpm)

讨论：实施例1、2、3制备的富马酸二甲酯肠溶胶囊在加速条件下放置6月后药耐酸后含量和15min 药物释放结果可见，本品耐酸后药物含量和0天相比无差异，0天时药物释放15min大于85％，快速释药，并且加速条件下放置6个月后15min药物释放度和0天无明显差异，15min均大于85％，上述结果说明本品耐酸后含量和药物释放度稳定性良好。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims

1.一种富马酸二甲酯肠溶微片，包含核心、中间包衣层和肠溶层；按照重量百分数计算，核心包含富马酸二甲酯70％～80％、硅化微晶纤维素及一水乳糖10-40％、交联羧甲基纤维素钠3％～10％、硬脂酸镁0.5％～2％和微粉硅胶0.5％～5％，所述核心中各组分含量之和为100％；所述核心为富马酸二甲酯及硅化微晶纤维素及一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶依次过筛后，混合，加入硬脂酸镁混合后，压制的素片；所述中间包衣层包含共聚维酮及滑石粉，所述的中间包衣层相对于核心，按照重量百分数计算，增重为4％～40％；所述肠溶层包含Eudragit L30D-55、柠檬酸三乙酯、单双硬脂酸甘油酯、聚山梨酯80。

2.一种富马酸二甲酯肠溶微片，包含核心、中间包衣层和肠溶层；所述核心是将干法制粒部分的240mg富马酸二甲酯、44.0mg微晶纤维素PH102及30.0mg一水乳糖Flowlac100、9.8mg交联羧甲基纤维素钠和1.6mg微粉硅胶依次过comill整粒机的032R筛网后，于混合料斗中以转速10rpm混合10min，加入1.6mg硬脂酸镁，转速10rpm混合5min，干法制粒机IR220制粒，整粒，将整粒后的颗粒和部分外加10.5mg微晶纤维素PH102及8.0mg一水乳糖Flowlac100、3.3mg交联羧甲基纤维素钠置于混合料斗中以转速10rpm混合10min，加入1.6mg硬脂酸镁，转速10rpm混合5min后，使用菲特压片机，冲模尺寸为3mm，压制素片；所述中间包衣层包含24.0mg共聚维酮S630及12.0mg滑石粉；所述肠溶层包含38.4mg EudragitL30D-55、3.8mg柠檬酸三乙酯、1.9mg单双硬脂酸甘油酯、0.8mg聚山梨酯80。