JP6453380B2 - ヒドロコドン放出制御製剤 - Google Patents

ヒドロコドン放出制御製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP6453380B2
JP6453380B2 JP2017096704A JP2017096704A JP6453380B2 JP 6453380 B2 JP6453380 B2 JP 6453380B2 JP 2017096704 A JP2017096704 A JP 2017096704A JP 2017096704 A JP2017096704 A JP 2017096704A JP 6453380 B2 JP6453380 B2 JP 6453380B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydrocodone
hours
controlled release
formulation
release
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2017096704A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2017160250A (ja
Inventor
ベンジャミン，オシュラック
ファン，ファ−ピン
トネーリ，アルフレッド，ピー．
マッスリンク，ジョン
Original Assignee
ユーロ−セルティーク エス．エイ．
ユーロ−セルティーク エス．エイ．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22922708&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP6453380(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ユーロ−セルティーク エス．エイ．, ユーロ−セルティーク エス．エイ． filed Critical ユーロ−セルティーク エス．エイ．
Publication of JP2017160250A publication Critical patent/JP2017160250A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6453380B2 publication Critical patent/JP6453380B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

本発明はヒト患者に投与する場合に少なくとも約２４時間かそれより長時間、治療効果
を示すヒドロコドン製剤に関する。
１日１回用の徐放性オピオイド製剤は米国特許第５，４７８，５７７号；第５，６７２
，３６０号；第５，９５８，４５９号；第６，１０３，２６１号；第６，１４３，３３２
号；第５，９６５，１６１号；第５，９５８，４５２号および第５,９６８，５５１号に
開示されている。上記のものを含め、本明細書で引用した全ての文書は目的に応じてその
内容を参照して組み込む。
本発明の１つの目的は、中等度の疼痛を有するヒト患者における疼痛対処の有効性およ
びその質を実質的に改善することに関する。
本発明の特定の実施形態の目的は、疼痛対処の有効性およびその質を実質的に改善する
１日１回投与に適する生体利用性のあるヒドロコドン製剤を提供することである。
本発明の特定の実施形態の目的は、即時放出ヒドロコドン製剤と比較して実質的に増大
した作用持続時間を与える１日１回の投与に適する生体利用性のある放出制御ヒドロコド
ン製剤を提供することである。
本発明の特定の実施形態の目的は、治療効果の早期の顕在化をもたらし、投与間欠期の
間に最大濃度まで上昇した後、比較的平坦な血清血漿中動態を示す、即ち、オピオイド血
漿中濃度が約０．５５〜約１．０のＣ24／Ｃmax比を示し、それにより患者に有効な疼痛
の緩解をもたらす、１日１回投与に適する経口投与可能な放出制御オピオイド製剤を提供
する。
上記した目的およびその他の目的は本発明により達成されるものであり、本発明は、特
定の実施形態において、ヒドロコドンまたは製薬上許容しうるその塩の鎮痛有効量、およ
び１日１回投与に適するものとする放出制御物質の十分量、を含有する固体経口放出制御
製剤を与えるものであり、この製剤は１人のヒト患者または患者集団に投与した後、イン
ビボでヒドロコドンの血漿中最大濃度到達時間が約４〜約１４時間（Ｔmax）であり、Ｃ2
4／Ｃmax比が０．５５〜１．０となるものである。
本発明の特定の実施形態において、該製剤は、インビボのヒドロコドンの血漿中最大濃
度到達時間（Ｔmax）が投与後約６〜約１２時間、約８時間〜約１０時間、約４時間〜約
１０時間、または約８時間〜約１４時間となるものである。
本発明の特定の実施形態において、該製剤は０．５５〜１．０、０．５５〜約０．８５
、０．５５〜０．７５、または０．６０〜約０．７０のＣ24／Ｃmax比を示す。
特定の好ましい実施形態において、放出制御製剤は、３７℃で人工胃液（ＳＧＦ）７０
０ｍｌ中で１時間、その後３７℃でｐＨ７．５のリン酸塩緩衝液９００ｍｌに交換して１
００ｒｐｍでＵＳＰバスケット法により測定した場合に、４時間放出においてヒドロコド
ンまたはその塩の少なくとも２０重量％、８時間放出においてヒドロコドンまたはその塩
の約２０〜約６５重量％、１２時間放出においてヒドロコドンまたはその塩の約４５〜約
８５重量％、かつ２４時間放出においてヒドロコドンまたはその塩の少なくとも８０重量
％であるようなインビトロの放出を示す。インビトロの放出速度は所望によりｐＨ非依存
性またはｐＨ依存性の何れかであってよいが、本発明の好ましい実施形態においては、ヒ
ドロコドンの放出はｐＨ非依存性である。
特定の好ましい実施形態においては、放出制御製剤は、３７℃でｐＨ１．２の水性緩衝
液７００ｍｌ中で１００ｒｐｍでＵＳＰバスケット法により測定した場合に、ヒドロコド
ンのインビトロ放出が１時間放出においてヒドロコドンまたはその塩の少なくとも１０〜
約４５重量％であるものである。
本発明の特定の実施形態において、該製剤は、３７℃でｐＨの１．６〜７．２の水性緩
衝液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでＵＳＰバスケット法により測定した場合に、１時間で
０〜約３５％、４時間で約１０〜約７０％、８時間で約２０〜約７５％、１２時間で約３
０〜約８０％、１８時間で約４０〜約９０％、かつ２４時間で約６０％より高値のヒドロ
コドンまたは製薬上許容しうるその塩のインビトロ放出速度を与え；インビトロの放出速
度はｐＨに実質的に非依存性であり、即ち、ある所定の時間において、あるｐＨにおいて
放出されるオピオイドの量と他のｐＨにおける放出量との差が、水性緩衝液９００ｍｌ中
で１００ｒｐｍで米国薬局方ＸＸＩＩ（１９９０）のＵＳＰパドル法を用いてインビトロ
で測定した場合に、多くとも１０％である。
特定の好ましい実施形態において、本発明の徐放性経口製剤は、４〜２２時間のヒドロ
コドンのＷ50により特徴付けられる、２４時間おきの投与に有効であるヒドロコドン血漿
中濃度を与える。特定の実施形態において、Ｗ50は少なくとも４時間、好ましくは少なく
とも１２時間、より好ましくは少なくとも１８時間である。
特定の実施形態において、本発明の徐放性経口製剤は、徐放性物質およびヒドロコドン
または製薬上許容しうるその塩を含有するマトリクスを含む。特定の実施形態において、
マトリクスは圧縮成型して錠剤としてよく、かつ、場合により該マトリクス内の徐放性物
質のほかに、製剤からのヒドロコドンまたは製薬上許容しうるその塩の放出を制御して活
性成分の血中濃度を長時間に渡り治療範囲内に維持するようなコーティングで重ねて被覆
してもよい。特定の代替実施形態において、該マトリクスはカプセル化されている。
特定の実施形態において、本発明の徐放性経口製剤は、ヒドロコドンまたは製薬上許容
しうるその塩を含む製薬上許容しうる複数の徐放性マトリクスを含み、該製剤は患者に投
与した場合に、長時間に渡り治療範囲内にヒドロコドンの血中濃度を維持する。
特定の実施形態において本発明の徐放性経口製剤は、ヒドロコドンまたは製薬上許容し
うるその塩を含む単層または２層のコア部；膨張性重合体；コアを包囲する半透過性膜；
およびヒドロコドンまたは製薬上許容しうるその塩の徐放出のために半透過性膜内に配置
された通路を有し、これにより患者に投与した場合に、長時間に渡り治療範囲内に活性成
分の血中濃度が維持されるようにした浸透圧製剤である。
本発明の特定の好ましい実施形態において、等価量の即時放出ヒドロコドン対照製剤（
例えばロルタブ（登録商標））のＣmaxの約６０％未満、約５０％未満または約４０％未
満のヒドロコドンＣmaxを与え、そして２４時間の投与間欠期に有効な鎮痛をもたらす、
ヒドロコドンの１日１回経口投与用の放出制御製剤が提供される。
本発明の特定の好ましい実施形態においては、経口投与後Ｔmax〜約２４時間の期間に
おける吸収速度が、同じ期間における消失速度の約４５％〜約８５％であるような１日１
回経口投与用のヒドロコドン放出制御製剤が提供される。
特定の好ましい実施形態においては、本発明の製剤は投与後少なくとも約２４時間治療
効果を与える。
特定の実施形態においては、上記したインビボのパラメーターの何れかまたは全ては、
１人のヒト患者またはヒト患者集団への製剤の初回投与後に達成される。
特定の実施形態においては、上記したインビボのパラメーターの何れかまたは全ては、
１人のヒト患者またはヒト患者集団への製剤の定常的投与後に達成される。
「ヒドロコドン」とは、本発明の目的のためには、ヒドロコドンの遊離塩基並びにヒド
ロコドンの製薬上許容しうる塩および錯体を包含するものとして定義する。
「ＵＳＰパドル法またはバスケット法」という用語は、例えば米国薬局方ＸＸＩＩ（１
９９０）（参照して本明細書に組み込まれる）に記載されているパドル法およびバスケッ
ト法である。
「ｐＨ依存性」という用語は、本発明の目的のためには、環境のｐＨに従って変動する
特性（即ち溶解性）を有するものとして定義される。
「ｐＨ非依存性」という用語は、本発明の目的のためには、ｐＨに実質的に影響を受け
ない特性（即ち溶解性）を有するものとして定義される。
「生体利用性」という用語は本発明の目的のためには、薬剤（例えばヒドロコドン）が
単位製剤から吸収される程度として定義される。
「放出制御」という用語は、本発明の目的のためには、約１２時間かそれより長時間の
期間に渡り、治療効果範囲内であるが毒性濃度より低く血中（例えば血漿中）濃度を維持
するような速度での薬剤（例えばヒドロコドン）の放出として定義される。
「Ｃmax」という用語は、投与間欠期において得られる最大血漿中濃度を意味する。
「Ｃ24」という用語は、本明細書においては、投与後２４時間における血漿中濃度であ
る。
「Ｔmax」という用語は、最大血漿中濃度（Ｃmax）に至るまでの時間を指す。
「Ｗ50」という用語は、本明細書においては、血漿中濃度が最高濃度の５０％以上であ
る持続時間である。
「Ｃ24／Ｃmax比」という用語は、本発明の目的のためには、投与間欠期内に達成され
る薬剤の最高血漿中濃度に対する投与後２４時間における血漿中濃度の比として定義され
る。
「半透過性壁部」という用語は、本発明の目的のためには、使用環境、例えば胃腸管に
おける水性または生物学的液体のような外部液体の通過に対しては透過性であるが、薬剤
に対しては非透過性であることを意味する。
「最小有効鎮痛濃度」即ち「ＭＥＡＣ」という用語は、ヒドロコドンのようなオピオイ
ドの濃度については極めて定量が困難である。しかしながら一般的にはこれ未満では鎮痛
作用が得られないという血漿中ヒドロコドンの最小有効鎮痛濃度が存在する。例えば血漿
中ヒドロコドン濃度および鎮痛作用との間には間接的な関係があるが、より高いそして長
時間持続する血漿中濃度が一般的にはより優れた疼痛緩解に関わっている。最高血漿中ヒ
ドロコドン濃度の時間と最高薬効の時間との間には時間差またはヒステリシスが存在する
。このことは一般的にオピオイド鎮痛剤による疼痛の治療における真実である。
本発明の目的のためには、特段の記載がない限り、「患者」という用語は個々の患者ま
たは被験者の薬物動態パラメーターに考察（または請求項）が関わる場合を意味する。
「患者集団」という用語は、少なくとも２人の患者または被験者の平均薬物動態パラメ
ーターに考察（または請求項）が関わる場合を意味する。
「即時放出ヒドロコドン対照製剤」という用語は、本発の目的のためには、等量のヒド
ロコドンを有するＵＣＢファーマ社から市販されているロルタブ（登録商標）またはヒド
ロコドンまたはその塩の即時放出を与える医薬品である。
本発明の目的のためには、本明細書に開示した放出制御製剤および即時放出製剤は用量
比例的である。このような製剤においては、薬物動態パラメーター（例えばＡＵＣおよび
Ｃmax）は異なる用量強度間で直線的に増大する。従って、特定用量の薬物動態パラメー
ターは、異なる用量の同じ製剤型のパラメーターから推定することができる。
「初回投与」という用語は、個々の患者または患者集団に対する治療の開始時における
本発明の単回投与を意味する。
「定常状態」という用語は、系に到達する薬剤の量と、系を離れる薬剤の量とがほぼ同
じであることを意味する。即ち、「定常状態」においては、血流への吸収を介して薬剤が
患者の系に利用される速度とほぼ同じ速度で、薬剤が患者の身体から排除されている。
本発明の放出制御性経口固体製剤は、オピオイド節約的である。本発明の放出制御性経
口固体製剤は、従来の即時放出品と比較して実質的に低い一日用量で投与してよく、鎮痛
作用には差がない。同等の一日用量においては、従来の即時放出品と比較して、本発明の
放出制御性経口固体製剤を用いることによりより大きい薬効が得られる。
上記した本発明の実施形態は当業者の知る種々の放出制御製剤を修正することにより得
ることができる。例えば、米国特許第４，８６１，５９８号、第４，９７０，０７５号、
第５，９５８，４５２号および第５，９６５，１６１号に記載の材料および方法を修正し
て本発明の調製を行なうことができる。これらの参考文献を参照して本明細書に組み込む
。
活性剤
本発明の放出制御性経口製剤は、好ましくは約０．５ｍｇ〜約１２５０ｍｇのヒドロコ
ドンまたは等量の製薬上許容しうるその塩を含む。より好ましくは、該製剤は約５〜約６
０ｍｇ（例えば３０ｍｇ）のヒドロコドンまたはその塩を含有する。ヒドロコドンの製薬
上許容しうる塩の適当なものとしては重酒石酸ヒドロコドン、重酒石酸ヒドロコドン水和
物、塩酸ヒドロコドン、ｐ−トルエンスルホン酸ヒドロコドン、リン酸ヒドロコドン、ヒ
ドロコドンチオセミカルバゾン、硫酸ヒドロコドン、トリフルオロ酢酸ヒドロコドン、ヒ
ドロコドンヘミ５水和物、ペンタフルオロプロピオン酸ヒドロコドン、ヒドロコドンｐ−
ニトロフェニルヒドラゾン、ヒドロコドンｏ−メチルオキシム、ヒドロコドンセミカルバ
ゾン、臭化水素酸ヒドロコドン、ムチン酸ヒドロコドン、オレイン酸ヒドロコドン、２塩
基性リン酸ヒドロコドン、１塩基性リン酸ヒドロコドン、ヒドロコドンの無機塩、ヒドロ
コドンの有機塩、酢酸ヒドロコドン３水和物、ビス（ヘプタフルオロ酪酸）ヒドロコドン
、ビス（メチルカルバミン酸）ヒドロコドン、ビス（ペンタフルオロプロピオン酸）ヒド
ロコドン、ビス（ピリジンカルボン酸）ヒドロコドン、ビス（トリフルオロ酢酸）ヒドロ
コドン、ヒドロコドンクロロ水和物、硫酸ヒドロコドン５水和物が挙げられる。好ましく
はヒドロコドンは重酒石酸塩として存在する。
本発明の製剤は更にまた本発明のヒドロコドン鎮痛剤と相乗的にまたは非相乗的に作用
する１つ以上の追加の薬剤も含有してよい。このような別の薬剤の例としては非ステロイ
ド抗炎症剤、例えばイブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフ
ェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インド
プロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ム
ロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェ
ン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、ズリンダック、トルメチン、ゾ
メピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナ
ック、オキシピナック、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、ニフ
ルミン酸、トルフェナミン酸、ジフルリザル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシ
カムまたはイソキシカム等が挙げられる。このような非ステロイド抗炎症剤にはまた、シ
クロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばセレコキシブ（ＳＣ−５８６３５）、ＤＵＰ−６９７
、フロスリド（ＣＧＰ−２８２３８）、メロキシカム、６−メトキシ−２−ナフチル酢酸
（６−ＭＮＡ）、ビオックス（ＭＫ−９６６）、ナブメトン（６−ＭＮＡのプロドラッグ
）、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、ＳＣ−５８２１５およびＴ−６１４、
即ちアマンタジン（１−アミノアダマンチン）およびメマンチン（３，５ジメチルアミノ
アダマントン）、これらの混合物および製薬上許容しうるその塩が包含される。
その他、追加の薬剤としては、非毒性ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、例えば、デキストロファ
ン、デキストロメトルファン、３−（１−ナフタレニル）−５−（ホスホノメチル）−Ｌ
−フェニルアラニン、３−（１−ナフタレニル）−５−（ホスホノメチル）−ＤＬ−フェ
ニルアラニン、１−（３，５−ジメチルフェニル）ナフタレンおよび２−（３，５−ジメ
チルフェニル）ナフタレン、２ＳＲ，４ＲＳ−４−（（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）メチル）オキシ）ピペリジン−２−カルボン酸；２ＳＲ，４ＲＳ−４−（（（（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）メチル）オキシ）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸；Ｅお
よびＺ型の２ＳＲ−４−（Ｏ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ケトキシイミ
ノ）ピペリジン−２−カルボン酸；２ＳＲ，４ＲＳ−４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）チオ）ピペリジン−２−カルボン酸；２ＳＲ，４ＲＳ−４−（（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）チオ）ピペリジン−２−カルボン酸；２ＳＲ，４ＲＳ−４−（５−メルカ
プト−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−２−カルボン酸；２ＳＲ，４ＲＳ−
４−（５−メルカプト−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン−２−カルボン酸；
２ＳＲ，４ＲＳ−４−（５−メルカプト−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン−
２−カルボン酸；２ＳＲ，４ＲＳ−４−（５−メルカプト−２Ｈ−テトラゾール−２−イ
ル）ピペリジン−２−カルボン酸；２ＳＲ，４ＲＳ−４−（（（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）チオ）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸；２ＳＲ，４ＲＳ−４−（（５−メ
ルカプト−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸；また
は２ＳＲ，４ＲＳ−４−（（５−メルカプト−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）
ピペリジン−２−カルボン酸、これらの混合物および製薬上許容しうるその塩が挙げられ
る。
本発明の製剤に含有させてよい他の適当な追加の薬剤としては、アセトアミノフェン、
アスピリン、神経活性ステロイド（例えば１９９８年２月２０日に出願の米国特許出願０
９／０２６，５２０号（参照して本明細書に組み込まれる）に記載のもの）および他の非
オピオイド鎮痛剤が挙げられる。
例えば第２の（非オピオイド）薬剤を製剤に含有させる場合、その薬剤は放出制御剤型
または即時放出剤型内に含有させてよい。追加の薬剤はオピオイドと共に放出制御マトリ
クス内に配合し；放出制御コーティング内に配合し；別個の放出制御層または即時放出層
として配合してもよく、或いは、粉末、顆粒等として本発明の基剤と共にゼラチンカプセ
ル内に配合してもよい。
本発明の特定の好ましい実施形態において、有効量の即時放出剤型ヒドロコドンを、投
与する放出制御単位用量ヒドロコドン製剤内に含有させる。即時放出剤型ヒドロコドンは
、好ましくは血中（例えば血漿中）ヒドロコドンのＣmaxに至る時間を短縮するのに有効
な量で含有させる。即時放出剤型オピオイドは、好ましくは、血中（例えば血漿中）のオ
ピオイドの最大濃度に至る時間を短縮化するのに有効である、即ちＴmaxを例えば約４時
間〜約１０時間、または約６〜約８時間の時間まで短縮化させるような量で含有させる。
このような実施形態において、有効量の即時放出剤型ヒドロコドンを本発明の基剤上にコ
ーティングしてもよい。例えば、製剤からのヒドロコドン放出の延長が放出制御コーティ
ングによるものである場合、即時放出層は放出制御コーティングの上面に重層化される。
一方、即時放出層を、放出制御マトリクス内においてヒドロコドンを配合している基剤の
表面上にコーティングしてよい。ヒドロコドンの有効単位用量を含む複数の徐放性基剤（
例えばペレット、球体、ビーズ等を含む多粒子系）をハードゼラチンカプセルに配合する
場合は、オピオイドの即時放出部分量を、カプセル内への粉末または顆粒としての十分量
の即時放出ヒドロコドンの封入を介して、ゼラチンカプセル内に配合してよい。或いは、
ゼラチンカプセルそのものをヒドロコドンの即時放出層によりコーティングしてもよい。
単位製剤中に即時放出ヒドロモルホン部分を配合するための更に別の代替法は当業者の知
るとおりである。このような代替法は請求項に包含されるものとする。単位製剤中に即時
放出ヒドロコドンの上記有効量を含有させることにより、患者における比較的高水準の疼
痛が有意に低減されうる。
剤型
放出制御製剤は、場合によりヒドロコドンと共にマトリクスに配合される、または薬剤
を含む基剤上に徐放性コーティングとして適用される放出制御物質を含有してよい（「基
剤」という用語はビーズ、ペレット、球体、錠剤、錠剤コア部等を含む）。放出制御物質
は所望により疎水性でも親水性でもよい。本発明の経口製剤は例えば顆粒、球体、ペレッ
トまたは他の多粒子系製剤として提供してよい。長時間に渡り所望の量のオピオイドを提
供するのに有効な量の多粒子をカプセル内に入れるか、他の適当な経口固体剤型内に配合
してよく、例えば圧縮成型して錠剤としてよい。一方、本発明の経口製剤は、放出制御コ
ーティングにより被覆された錠剤コアとして、または薬剤と放出制御物質とのマトリクス
、更に場合により他の製薬上望ましい成分（例えば希釈剤、バインダー、着色料、潤滑剤
等）を含む錠剤として調製してよい。また本発明の放出制御製剤はビーズ製剤または浸透
圧製剤として調製してもよい。
放出制御マトリクス製剤
本発明の特定の好ましい実施形態において、放出制御製剤は、以下に記載する放出制御
物質を含有するマトリクス（例えばマトリクス錠剤）を介して達成される。放出制御マト
リクスを含有する剤型は、好ましい範囲内のオピオイドのインビトロ溶解速度を示し、ｐ
Ｈ依存性またはｐＨ非依存性の態様でオピオイドを放出する。放出制御マトリクス内に含
有させるのに適する物質はマトリクスを形成するために使用する方法により異なる。該経
口製剤は親水性または疎水性の放出制御物質少なくとも１種を１〜８０重量％で含有して
よい。
本発明の放出制御マトリクス内に含有させてよい適当な放出制御物質の非限定的な例と
しては、親水性および／または疎水性の物質、例えばガム、セルロースエーテル、アクリ
ル樹脂、蛋白質誘導体、ワックス、シェラック、及び油脂、例えば水添ひまし油、水添植
物油が挙げられる。しかしながら、オピオイドの放出制御性を付与することが可能な如何
なる製薬上許容しうる疎水性または親水性の放出制御物質も本発明に使用してよい。好ま
しい放出制御性重合体はアルキルセルロース、例えば、エチルセルロース、アクリル酸お
よびメタクリル酸の重合体および共重合体、およびセルロースエーテル類、特にヒドロキ
シアルキルセルロース類（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびカルボキ
シアルキルセルロースである。好ましいアクリル酸およびメタクリル酸の重合体および共
重合体にはメチルメタクリレート、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタ
クリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポ
リ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミン共重合体、ポリ
（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポ
リアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）およびグリシジルメタクリレート共重合
体が包含される。特定の好ましい実施形態では本発明のマトリクス中で上記した放出制御
物質の任意の混合物が利用される。
また該マトリクスはバインダーを含有してよい。このような実施形態においては、バイ
ンダーは好ましくは放出制御マトリクスからのヒドロコドンの放出制御に寄与する。
好ましい疎水性バインダー物質は水不溶性で、ある程度の顕著な親水性および／または
疎水性の特徴を示す。本発明で使用してよい好ましい疎水性バインダー物質は消化性の長
鎖（Ｃ8〜Ｃ50、特にＣ12〜Ｃ40）の置換または未置換の炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪
アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物油および植物油、天然および合成のワッ
クスおよびポリアルケングリコール類を包含する。好ましくは、本発明で有用な疎水性バ
インダー物質は約３０〜約２００℃、好ましくは約４５〜約９０℃の融点を有する。疎水
性物質が炭化水素である場合、炭化水素は好ましくは２５〜９０℃の融点を有する。長鎖
（Ｃ8〜Ｃ50）炭化水素のうち、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。経口製剤は消化
性長鎖炭化水素少なくとも１種を８０重量％以下で含有してよい。
好ましくは、経口製剤はポリアルキレングリコール少なくとも１種を８０重量％以下で
含有する。疎水性バインダー物質は天然または合成のワックス、脂肪アルコール（例えば
ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルまたは好ましくはセトステアリルアルコール
）、脂肪酸、例えば、限定でなく、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ、ジおよび
トリグリセリド）、水添脂肪、炭化水素、標準ワックス、ステアリン酸、ステアリルアル
コール、および炭化水素骨格を有する疎水性および親水性の物質を含んでよい。適当なワ
ックスには、例えばミツロウ、グリコワックス、ひまし油ワックスおよびカルナウバワッ
クスが包含される。本発明の目的のためには、ワックス様物質は室温で通常は固体であり
、約３０〜約１００℃の融点を有する何れかの物質として定義される。
特定の好ましい実施形態においては、疎水性バインダー物質２種以上を該マトリクス製
剤に含有させる。追加の疎水性バインダー物質を含有させる場合は、それは好ましくは天
然および合成のワックス、脂肪酸、脂肪アルコールおよびこれらの混合物から選択される
。例としてはミツロウ、カルナウバワックス、ステアリン酸およびステアリルアルコール
が挙げられる。これらの例には限定されない。
１つの特に適する放出制御マトリクスは、水溶性ヒドロキシアルキルセルロース少なく
とも１種、Ｃ12〜Ｃ36、好ましくはＣ14〜Ｃ22脂肪族アルコール少なくとも１種、および
場合によりポリアルキレングリコール少なくとも１種を含む。ヒドロキシアルキルセルロ
ースは好ましくは、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび特にヒドロキシエチルセル
ロースである。本発明の経口製剤中の少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロースの
量はとりわけ、必要とされるオピオイド放出の厳密な速度により決定される。脂肪族アル
コールは例えばラウリルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコール
であってよい。しかしながら、本発明の特に好ましい実施形態においては、脂肪族アルコ
ール少なくとも１種は、セチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。本発
明の経口製剤中の脂肪族アルコールの量は上記したとおり、必要とされるオピオイド放出
の厳密な速度により決定される。これはまた経口製剤にポリアルキレングリコール少なく
とも１種が存在するかしないかによっても異なる。ポリアルキレングリコール少なくとも
１種が存在しない場合は、経口製剤は好ましくは脂肪族アルコールを２０〜５０重量％で
含有する。ポリアルキレングリコールが経口製剤中に存在する場合は、脂肪族アルコール
とポリアルキレングリコールを合わせた重量は好ましくは総量の２０〜５０重量％を構成
する。
１つの好ましい実施形態においては、例えば少なくとも１種のヒドロキシアルキルセル
ロースまたはアクリル樹脂の、少なくとも１種の脂肪族アルコール／ポリアルキレングリ
コールに対する比が、かなりの程度で、製剤からのオピオイドの放出速度を決定する。ヒ
ドロキシアルキルセルロースの、脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対する
比が１：２〜１：４であるのが好ましく、１：３〜１：４が特に好ましい。
ポリアルキレングリコールは例えばポリプロピレングリコール、または好ましくはポリ
エチレングリコールであってよい。少なくとも１種のポリアルキレングリコールの数平均
分子量は好ましくは１０００〜１５，０００、特に１，５００〜１２，０００である。
別の適当な放出制御マトリクスは、アルキルセルロース（特にエチルセルロース）、Ｃ
12〜Ｃ36脂肪族アルコールおよび場合によりポリアルキレングリコールを含む。
上記した成分に加えて、放出制御マトリクスは製薬分野で従来より使用されている他の
物質、例えば希釈剤、潤滑剤、バインダー、造粒促進剤、着色料、香料および滑沢剤を適
量含有してよい。
本発明の固体の放出制御経口製剤の調製を容易にするために、本発明の更に別の態様に
おいて、放出制御マトリクス中にオピオイドまたはその塩を配合することを含む、本発明
の固体放出制御経口製剤の調製方法が提供される。マトリクスへの配合は例えば、下記工
程：
（ａ）上記した疎水性および／または親水性物質少なくとも１種（例えば水溶性ヒドロキ
シアルキルセルロース）をヒドロコドンと共に含有する顆粒を形成すること；
（ｂ）疎水性および／または親水性物質少なくとも１種を含有する顆粒を、Ｃ12〜Ｃ36脂
肪族アルコール少なくとも１種と混合すること、および、
（ｃ）場合により顆粒を圧縮成型すること、
により行なってよい。
顆粒は製剤分野の当業者のよく知る操作法の何れかにより形成してよい。例えば、１つ
の好ましい方法においては、顆粒はヒドロキシアルキルセルロース／オピオイドを水と共
に湿式造粒することにより形成してよい。この調製法の特に好ましい実施形態においては
、湿式造粒工程において添加する水の量は好ましくはオピオイドの乾燥重量の１．５〜５
倍、特に１．７５〜３．５倍である。
特定の実施形態において、該製剤は上記した複数のマトリクスを含む。
また本発明のマトリクスは溶融ペレット化を介して調製してもよい。このような状況に
おいて、微細分割されたオピオイドをバインダー（これも粒状形態である）および他の任
意の不活性成分と共に混合し、その後混合物を、例えば高剪断回転ミキサー中で混合物を
機械的に処理してペレット（顆粒、球体）とすることにより、ペレット化する。その後、
そのペレット（顆粒、球体）を通篩して所望の粒径のペレットを得る。バインダー物質は
好ましくは粒状であり、約４０℃より高い融点を有する。適当なバインダー物質の例とし
ては、水添ひまし油、水添植物油、他の水添脂肪、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂
肪酸グリセリド等が挙げられる。
また放出制御マトリクスは例えば溶融造粒法または溶融押出し法により調製することも
できる。一般的に、溶融造粒法では、通常は固体の疎水性バインダー物質、例えばワック
スを溶融させ、そこに粉末化した薬剤を配合する。放出制御製剤を得るためには、疎水性
の放出制御物質、例えばエチルセルロースまたは水不溶性アクリル重合体を、溶融したワ
ックスの疎水性バインダー物質中に配合することが必要である。溶融造粒法を介して調製
された放出制御製剤の例は、例えば米国特許第４，８６１，５９８号（本発明の被譲渡者
に譲渡され、参照してその内容全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
疎水性バインダー物質は、１種以上の水不溶性ワックス様熱可塑性物質を、該１種以上
の水不溶性ワックス様物質よりも疎水性の低い１種以上のワックス様熱可塑性物質と混合
された状態で含有してよい。放出制御を達成するためには、製剤中の個々のワックス様物
質は初期の放出段階の間、胃腸液中で実質的に非分解性および不溶性でなければならない
。有用な水不溶性ワックス様バインダー物質は約１；５，０００（ｗ／ｗ）より小さい水
溶性を有するものでよい。
上記した成分に加えて、放出制御マトリクスは所望により粒子の約５０重量％までの量
で、製薬分野で従来から使用されている他の物質、例えば、希釈剤、潤滑剤、バインダー
、造粒促進剤、着色料、香料および流動促進剤の適量を含有してもよい。上記した追加の
物質の量は所望の製剤に所望の作用を付与するために十分なものとする。
本発明の、適当な溶融押出しマトリクスの調製は、例えば放出制御物質および好ましく
はバインダー物質と共にオピオイド鎮痛剤をブレンドして均質な混合物を得る工程を包含
する。次にその均質な混合物を少なくとも混合物が押出し可能となるまで十分に軟化する
のに十分な温度まで加熱する。得られた均質な混合物を、次に例えばツインスクリュー押
出機を用いて押出してストランドとする。押出し物は好ましくは冷却し、当該分野で知ら
れた何れかの手段により切断して多粒子とする。該ストランドを冷却し、切断して多粒子
とする。次にその多粒子を単位用量に分割する。押出し物は好ましくは約０．１〜約５ｍ
ｍの直径を有し、約８時間から少なくとも約２４時間までの期間に渡り治療活性剤の放出
制御をもたらす。
本発明の溶融押出し製剤を調製するための任意の別の調製法は、押出機に疎水性放出制
御物質、治療活性剤および任意のバインダー物質を直接計量投入すること；その均質な混
合物を加熱すること；その均質な混合物を押出してストランドを形成すること；均質な混
合物を含有するストランドを冷却すること；そのストランドを約０．１ｍｍ〜約１２ｍの
大きさを有する粒子に切断すること；および該粒子を単位用量に分割することを包含する
。本発明のこの態様において、比較的連続した製造方法を実施できる。
可塑剤、例えば本明細書に記載するものを溶融押出しマトリクス内に含有させてよい。
可塑剤は好ましくはマトリクスの約０．１〜約３０重量％の量で含有させる。他の製薬用
賦形剤、例えばタルク、単糖類または多糖類、着色料、香料、滑沢剤等も本発明の放出制
御マトリクスに所望により含有させてよい。含有量は達成すべき所望の特性により異なる
。
押出機の開口部または吐出部の直径を調節することにより押出しストランドの厚みを変
化させることができる。更にまた、押出機の吐出部は丸形である必要は無く、楕円や長方
形などであってもよい。吐出されたストランドをホットワイヤカッター、ギロチンなどを
用いて粒子にまで小さくする。
溶融押出し多粒子系は、例えば押出機の吐出オリフィスに応じて顆粒、球体またはペレ
ットの形態であることができる。本発明の目的のためには、「溶融押出し多粒子」および
「溶融押出し多粒子系」および「溶融押出し粒子」という用語は、好ましくは一定範囲内
の同様の大きさおよび／または形状であり、１種以上の活性物質および１種以上の賦形剤
、好ましくは本明細書に記載した疎水性放出制御物質、を含有する複数の単位を指す。好
ましくは、溶融押出し多粒子は長さが約０．１〜約１２ｍｍであり、直径が約０．１〜約
５ｍｍである。更にまた、溶融押出し多粒子はこの大きさの範囲内であれば、如何なる幾
何学的形状のものでもよい。あるいは、押出し物を単に所望の長さに切断し、球状化工程
を用いることなく治療活性剤の単位用量に分割してもよい。
１つの好ましい実施形態において、溶融押出し多粒子の有効量をカプセル内に含有する
経口製剤を調製する。例えば摂取後に胃液と接触した際に、有効な放出制御量を与えるの
に十分な量でゼラチンカプセル内に複数の溶融押出し多粒子を封入する。
別の好ましい実施形態においては、多粒子押出し物の適量を標準的な方法を用いて従来
の錠剤成型機を用いて圧縮して経口錠剤とする。錠剤（圧縮成型）、カプセル（ハードお
よびソフトゼラチン）および丸薬を作成するための方法および組成は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ａｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌ
編），１５５３−１５９３（１９８０）（参照して本明細書に組み込まれる）に記載され
ている。
更に別の実施形態において、押出し物は米国特許第４，９５７，６８１号（Ｋｌｉｍｅ
ｓｃｈら）（参照して本明細書に組み込まれる）に記載の通りに錠剤に成型することがで
きる。
場合により、上記した放出制御コーティングのような放出制御コーティングを用いて、
放出制御マトリクス多粒子系または錠剤をコーティングすることができ、またはゼラチン
カプセルを更にコーティングすることができる。このようなコーティングは好ましくは、
約２〜約２５％の重量増加を得るために十分な量の疎水性および／または親水性の放出制
御物質を含有するが、ただし特には、例えば使用する特定のオピオイド鎮痛剤の物理特性
および所望の放出速度等に応じて、オーバーコーティングを更に増量してもよい。
本発明の製剤はさらにオピオイド鎮痛剤１種以上を含有する溶融押出し多粒子の組み合
わせを包含する。更にまた該製剤は、即座の治療効果のために一定量の即時放出治療活性
剤を含有することができる。即時放出治療活性剤は例えばゼラチンカプセル内の別のペレ
ットとして配合してもよく、或いは、例えば溶融押出し多粒子の表面上にコーティングし
てもよい。本発明の単位剤型はまた、所望の効果を達成するために、例えば制御放出性ビ
ーズおよびマトリクス多粒子の組み合わせを含有してもよい。
本発明の放出制御製剤は、好ましくは摂取後、胃液、次いで腸液に曝露された場合に治
療活性剤を徐々に放出する。本発明の溶融押出し製剤の制御放出性特性は、例えば放出制
御物質の量を変化させることにより；他のマトリクス成分、疎水性物質に対する可塑剤の
量を変化させることにより；更に別の成分または賦形剤を含有させることにより；製造方
法を変更することにより、変化させることができる。
本発明の別の実施形態において、溶融押出し製剤は治療活性剤を含有させないで調製し
、これを後に押出し物に添加する。このような製剤では典型的には治療活性剤を押出しマ
トリクス物質とともにブレンドし、その後混合物を錠剤成型して徐放出製剤とする。この
ような製剤は、例えば製剤に含有された治療活性剤が疎水性物質および／または遅延物質
を軟化させるために必要な温度に対して感受性を示す場合に好都合である。
本発明において使用するために適する典型的な溶融押出し製造システムは、可変速度お
よび定トルク制御、開始終了制御および電流計を有する適当な押出機駆動モーターを含む
。更にまた、該製造システムは、温度センサー、冷却手段および温度計を押出機の全長に
渡り保有する温度制御コンソールを含む。更にまた、該製造システムは、押出機、例えば
、吐出部に開口またはダイを有するシリンダーまたはバレル内に封入された２本の逆回転
する相互かみ合ったスクリューよりなるツインスクリュー押出機を含む。供給材料を供給
材料ホッパーに投入し、スクリューによりバレル内を通過させ、強制的にダイを通過させ
ることによりストランドとし、次にこれを連続移動ベルトなどにより搬送することにより
冷却し、ペレット作成機または押出し紐を多粒子系とする他の適当な装置に投入する。ペ
レット作成機はローラー、固定ナイフ、回転カッター等からなる。適当な機器およびシス
テムはＣ．Ｗ．ブラベンダーインスツルメントインク（Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ Ｉｎｓｔｒ
ｕｍｅｎｔｓ,Ｉｎｃ）、サウス・ハッケンサック、ニュージャージー（Ｓｏｕｔｈ Ｈ
ａｃｋｅｎｓａｃｋ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｇｅｙ）のような業者から入手可能である。他の適
当な装置は当業者の知るとおりである。
本発明の更に別の態様は、押出し品中に含まれる空気量を制御するような、上記した溶
融押出し多粒子の調製に関する。押出し物に含まれる空気量を制御することにより、例え
ば多粒子押出し物からの治療活性剤の放出速度を大きく変化させることができる。特定の
実施形態において、押出し品のｐＨ依存性も変えることができる。
即ち、本発明の更に別の態様において、溶融押出し品は、該調製法の押出し段階の間に
空気を実質的に排除するように調製する。これは例えば真空装置を有するライストリッツ
(Leistritz)押出機を用いて行なうことができる。特定の実施形態において、真空下にラ
イストリッツ押出機を用いて本発明により調製された押出し多粒子は種々の物理的性質を
有する溶融押出し品を与える。特に、押出し物は、例えば走査電子顕微鏡で拡大し、ＳＥ
Ｍ（走査電子顕微鏡写真）を得た場合、実質的に非多孔性である。この様に実質的に非多
孔性の製剤は真空を用いずに調製された同様の製剤と比較して治療活性剤のより急速な放
出をもたらす。真空下に押出機を用いて調製された多粒子はＳＥＭから極めて平滑であり
、該多粒子は真空を用いずに調製された多粒子よりも頑健性が高い傾向にある。特定の製
剤においては、真空下の押出しを使用することにより、真空を用いずに調製された該当す
る製剤よりもｐＨ依存性がより高い押出された多粒子品が提供される。或いは、溶融押出
し品はべルナーフライデラー社（Ｗｅｌｎｅｒ−Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ）のツインスクリ
ュー押出機を用いて調製される。
特定の実施形態においては、球状化剤を顆粒または本発明の多粒子に添加し、次に球状
化して制御放出性球体を生成する。次に球体を場合により本明細書に記載した方法により
放出制御コーティングによりオーバーコーティングする。
本発明の多粒子製剤を調製するために使用してよい球状化剤は、当業界に周知の任意の
球状化剤を包含する。セルロース誘導体が好ましく、微結晶セルロースが特に好ましい。
適当な微結晶セルロースは、例えばアビセルＰＨ１０１（商品名）（ＦＭＣコーポレーシ
ョン）として販売されているものである。球状化剤は好ましくは多粒子の約１〜約９９重
量％として含有される。
該球体は、活性成分および球状化剤のほかに、バインダーも含有してよい。適当なバイ
ンダー、例えば低粘度の水溶性重合体は製薬分野の当業者の知るとおりである。しかしな
がら、水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース
が好ましい。
本発明の多粒子製剤は、オピオイド鎮痛剤および球状化剤のほかに、上記したような放
出制御物質を含有してよい。多粒子製剤に含有させるのに好ましい放出制御物質には、ア
クリル酸およびメタクリル酸の重合体または共重合体およびエチルセルロースが包含され
る。製剤中に存在する場合、放出制御物質は多粒子の約１〜約８０重量％の量で含有され
る。放出制御物質は好ましくは、多粒子からのオピオイド鎮痛剤の制御放出性をもたらす
のに有効な量で多粒子製剤中に含有される。
バインダー、希釈剤等の医薬調製用補助剤を多粒子製剤中に含有してよい。製剤に含有
されるこれらの物質の量は、製剤により示されるべき所望の効果により変動する。
本発明の経口製剤を製剤するために使用してよい製薬上許容しうる担体および賦形剤の
特定の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅ
ｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（
１９８６）（参照して本明細書に組み込まれる）に記載されている。
多粒子は、例えば上記の放出制御物質を含む放出制御コーティングでオーバーコーティ
ングしてよい。放出制御コーティングは約５〜約３０％の重量増加となるように適用する
。放出制御コーティングの量は、種々の要因、例えば多粒子の組成およびオピオイド鎮痛
剤（即ちヒドロコドン）の化学的および／または物理的特性に応じて変化する。
またマトリクス多粒子は、例えば湿式造粒により球状化剤とオピオイド鎮痛剤とを造粒
することにより調製してもよい。次に顆粒を球状化してマトリクス多粒子とする。マトリ
クス多粒子はその後場合により前述の方法により放出制御コーティングによりオーバーコ
ーティングされる。
マトリクス多粒子を調製するための別の方法は、例えば（ａ）水溶性ヒドロキシアルキ
ルセルロース少なくとも１種、およびオピオイドまたはオピオイド塩を含む顆粒を形成す
ること；（ｂ）ヒドロキシアルキルセルロース含有顆粒を、Ｃ12〜Ｃ36脂肪族アルコール
少なくとも１種と混合すること；および（ｃ）場合により圧縮成型して顆粒とすることに
よる。好ましくは、顆粒は、ヒドロキシアルキルセルロース／オピオイドを水と共に湿式
造粒することにより形成する。この調製法の特に好ましい実施形態において、湿式造粒工
程の間に添加する水の量は、好ましくはオピオイドの乾燥重量の１．５〜５倍、特に１．
７５〜３．５倍である。
更に別の実施形態において、球状化剤を活性成分と共に球状化して球状化物とすること
ができる。微結晶セルロースが好ましい。適当な微結晶セルロースは例えばアビセルＰＨ
１０１（商品名）（ＦＭＣコーポレーション）として販売されているものである。このよ
うな実施形態において球体は、活性成分および球状化剤のほかに、バインダーを含有して
よい。適当なバインダー、例えば低粘度の水溶性重合体は製薬分野の当業者の知るとおり
である。しかしながら水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロ
ピルセルロースが好ましい。その他（または代替として）、球体は水不溶性重合体、特に
アクリル重合体、アクリル共重合体、例えばメタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体ま
たはエチルセルロースを含有してよい。このような実施形態において、徐放性コーティン
グは一般的には、水不溶性物質、例えば（ａ）ワックスを、単独でまたは脂肪アルコール
との混合物として；または（ｂ）シェラックまたはゼインを含有する。
本発明の球体は、前述したマトリクス製剤または後述する直径０．１ｍｍ〜２．５ｍｍ
、特に０．５ｍｍ〜２ｍｍを有するビーズ製剤を含む。
好ましくは球体は、水性媒体中に制御された速度でオピオイド（または塩）を放出させ
ることのできる放出制御物質でコーティングされたフィルムである。フィルムコーティン
グは他の所定の特性と組み合わせて、上述したインビトロの放出速度（例えば１時間後で
少なくとも約１２．５％放出）が達成されるように選択する。本発明の放出制御コーティ
ング製剤は、好ましくは、平滑で繊細で、顔料や他のコーティング添加物を保持すること
が可能で、非毒性で不活性で不粘着性で強靱な連続したフィルムを形成する。
コーティングビーズ製剤の調製
本発明の特定の実施形態において、本発明の経口固体放出制御製剤は複数のコーティン
グされた物質、例えば不活性の製薬上許容しうるビーズ、例えばヌパリエル(nu pariel)
１８／２０ビーズを含む。疎水性物質の水性分散液を用いてビーズをコーティングするこ
とによりヒドロコドンの放出制御を達成できる。特定の実施形態においては、複数の得ら
れた安定化固体放出制御ビーズは、摂取後、環境の液体、例えば胃液または溶解液に接触
した際に、有効な放出制御用量を与えるのに十分な量でゼラチンカプセル内に入れてよい
。
本発明の安定化放出制御ビーズ製剤は、例えば摂取後、胃液、次いで腸液に曝露された
場合に、オピオイド鎮痛剤を徐々に放出する。本発明の製剤の放出制御特性は、例えば、
疎水性放出制御物質の水性分散液によるオーバーコーティングの量を変化させるか；疎水
性放出制御物質の水性分散液への可塑剤の添加様式を変化させるか；疎水性放出制御物質
に対する可塑剤の量を変化させるか；追加の成分または賦形剤を含有させるか；製造方法
を変化させる等により、変えることができる。最終製品の溶解特性はまた、例えば放出制
御コーティングの厚みを増大または低減することにより調節してよい。
治療活性剤によりコーティングされた基剤は、例えば、治療活性剤を水に溶解し、次に
、ウスターインサート(Wuster insert)を用いて、基剤、例えばヌパリエル１８／２０ビ
ーズ上に、その溶液を噴霧することにより調製される。場合により、追加の成分を添加し
たのちにビーズをコーティングすることにより、ビーズへのオピオイドの結着を強化した
り、かつ／または溶液を着色させることなどができる。例えば、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースなどを含有し、着色剤（例えばカラコン社（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ）か
ら入手可能なオパドリー(Opadry)（登録商標））を含む又は含まない製品を該溶液に添加
し、その溶液を混合（例えば約１時間）した後に基剤に適用してよい。得られたコーティ
ングされた基剤を、次に場合によりバリア剤でオーバーコーティングすることにより、治
療活性物質を疎水性放出制御コーティングから隔離させてよい。
適当なバリア剤の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。しか
しながら当該分野に周知の如何なる膜形成物質も用いてよい。バリア剤は最終製品の溶解
速度に影響しないものが好ましい。
次に基剤を本明細書に記載した疎水性放出制御物質の水性分散液によりオーバーコーテ
ィングしてよい。疎水性放出制御物質の水性分散液は、好ましくは更に有効量の可塑剤、
例えばクエン酸トリエチルを含有する。予め調製したエチルセルロースの水性分散液、例
えばアクアコート(Aquacoat)（登録商標）またはスレレアーゼ(Surelease)（登録商標）
を使用してよい。スレレアーゼ（登録商標）を使用する場合は、可塑剤を別途添加する必
要はない。或いは、アクリル重合体、例えば予め調製したオイドラギット(Eudragit)（登
録商標）の水性分散液を使用することもできる。
本発明のコーティング溶液は好ましくは、膜形成剤、可塑剤および溶媒系（即ち水）の
ほかに、着色料を含有することにより繊細さと製品の識別性を得る。あるいは着色料を治
療活性剤の溶液に添加するか、または疎水性物質の水性分散液に加えてもよい。例えば、
アルコールまたはプロピレングリコール系の着色料分散液、ミリングしたアルミニウムレ
ーキおよび不透明化剤、例えば二酸化チタンを用いて、攪拌しながら着色料を水溶性重合
体に添加し、次に低撹拌で可塑化したアクアコート（登録商標）に添加することにより、
着色料をアクアコート（登録商標）に添加することができる。或いは、本発明の製剤に着
色するための任意の適当な方法を用いてよい。アクリル重合体の水性分散液を使用する場
合に、製剤に着色するのに適する成分は、二酸化チタンおよび他の顔料、例えば酸化鉄顔
料である。しかしながら顔料の配合はコーティングの遅延作用を増強する場合がある。
疎水性放出制御物質の可塑化水性分散液は当該分野で知られている何れかの適当な噴霧
装置を用いて噴霧することにより治療活性剤を含有する基剤上に適用してよい。好ましい
方法においては、ワースター(Wurster)流動床システムを用い、その場合、下方から噴射
されるジェット気流がコア物質を流動化し、乾燥化しつつアクリル重合体のコーティング
を噴霧する。コーティング基剤が水溶液、例えば胃液に曝露された場合に、治療活性剤の
所定の放出制御が達成されるのに十分な量の疎水性物質の水性分散液を適用するのが好ま
しく、その際には、治療活性剤の物理的特性、可塑剤の配合方法等を考慮する。疎水性放
出制御物質によるコーティングの後、場合により更にオパドライ（登録商標）のような膜
形成剤をビーズ上にオーバーコーティングする。このオーバーコーティングを行った場合
、これはビーズの凝集を実質的に低減するためのものである。
約２４時間の投与に適する制御放出性ビーズ製剤を製造するための別の方法は粉末積層
によるものである。米国特許５，４１１，７４５号（本発明の被譲渡者に譲渡され、参照
してその内容全体が本明細書に組み込まれる）は本質的に含水乳糖微粉末からなる処理補
助剤を利用した粉末積層法により調製された２４時間モルヒネ製剤の調製を記載している
。粉末積層化ビーズは不活性ビーズ上に水性バインダー溶液を噴霧して粘着性の表面を形
成し、その後、硫酸モルヒネと含水乳糖微粉末との均質混合物である粉末を粘着性ビーズ
上に噴霧することにより調製する。次にビーズを乾燥し、上記した疎水性物質によりコー
ティングすることにより、最終製剤を環境液体に曝露した場合に薬剤の所望の放出が得ら
れる。次に適量の放出制御ビーズを例えばカプセル化することにより約２４時間モルヒネ
の有効血漿中濃度が得らえる最終製剤を得る。
放出制御性浸透圧製剤
本発明の放出制御製剤は、浸透圧製剤としても調製してよい。浸透圧製剤は好ましくは
薬剤層およびデリバリー層またはプッシュ層を含む二層コア部を包含し、ここで二層コア
部は、場合により少なくとも１つの通路を配置した半透過性壁部により包囲される。特定
の実施形態において、二層コア部はヒドロコドンまたはその塩を有する薬剤層および置換
(displacement)層またはプッシュ層を含む。特定の実施形態においては、薬剤層は少なく
とも１つの重合体ヒドロゲルを含んでもよい。重合体ヒドロゲルは約５００〜約６，００
０，０００の平均分子量を有してよい。重合体ヒドロゲルの例としては、限定ではなく、
ｎが３〜７，５００であり、かつ式（Ｃ6Ｈ12Ｏ5）ｎ・Ｈ2Ｏを有するマルトデキストリ
ン重合体であって、その数平均分子量５００〜１，２５０，０００を有するもの；ポリ（
アルキレンオキシド）、例えばポリ（エチレンオキシド）およびポリ（プロピレンオキシ
ド）であって、重量分子量５０，０００〜７５０，０００のもの、より詳細には、ポリ（
エチレンオキシド）であって、少なくとも１種の重量平均分子量が１００，０００、２０
０，０００、３００，０００または４００，０００のもの；カルボキシアルキルセルロー
スアルカリ、ただしアルカリはナトリウムまたはカリウムであり、アルキルはメチル、エ
チル、プロピルまたはブチルであり、重量平均分子量が１０，０００〜１７５，０００の
もの；および、エチレン−アクリル酸、例えばメタクリル酸とエタクリル酸の共重合体で
あって、数平均分子量が１０，０００〜５００，０００のものが挙げられる。
本発明の特定の実施形態においては、デリバリー層またはプッシュ層はオスモポリマー
を含む。オスモポリマーの例としては、限定でなく、ポリアルキレンオキシドおよびカル
ボキシアルキルセルロースからなる群から選択されるものが挙げられる。該ポリアルキレ
ンオキシドは重量平均分子量が１，０００，０００〜１０，０００，０００である。該ポ
リアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレ
ンオキシド、平均分子量１，０００，０００のポリエチレンオキシド、平均分子量５，０
００，０００のポリエチレンオキシド、平均分子量７，０００，０００のポリエチレンオ
キシド、平均分子量１，０００，０００の架橋ポリメチレンオキシド、および平均分子量
１，２００，０００のポリプロピレンオキシドからなる群から選択されるものであってよ
い。典型的なオスモポリマーであるカルボキシアルキルセルロースは、カルボキシアルキ
ルセルロースアルカリ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセル
ロースカリウム、カルボキシエチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース
リチウム、カルボキシエチルセルロースナトリウム、カルボキシアルキルヒドロキシアル
キルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルヒド
ロキシエチルセルロースおよびカルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロースからなる
群から選択されるものを含む。置換層のために使用するオスモポリマーは、半透過性壁部
の内外に渡って浸透圧勾配を示す。オスモポリマーは液体を製剤内に吸収させ、これによ
り浸透圧性ヒドロゲル（オスモゲルとしても知られている）として膨潤して膨大し、これ
によりヒドロコドンまたは製薬上許容しうるその塩を浸透圧製剤から押出す。
プッシュ層は、浸透圧剤(osmagent)かつ浸透圧性有効溶質としても知られている１種以
上の浸透圧上有効な化合物を含有してよい。それらは、環境中の液体を例えば胃腸管から
製剤内に吸収させ、置換層のデリバリー動態に寄与する。浸透圧上活性な化合物の例は、
浸透圧性の塩および浸透圧性の炭化水素からなる群から選択されるものを含む。浸透圧剤
の具体例は、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウ
ム、リン酸リチウム、塩化リチウム、リン酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム
、リン酸カリウム、グルコース、フラクトースおよびマルトースを挙げることができる。
プッシュ層は、場合によりヒドロキシプロピルアルキルセルロース、例えばヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
イソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピ
ルペンチルセルロースからなる群から選択されるものを包含する。
プッシュ層は場合により非毒性の着色料または染料を含有してよい。着色料または染料
の例としては、食品医薬品局認可の着色料（ＦＤ＆Ｃ）、例えばＦＤ＆Ｃ１番青色染料、
ＦＤ＆Ｃ４番赤色染料、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、二酸化チタン、カーボンブラックおよ
びインジゴを挙げることができる。
プッシュ層はまた場合により、成分の酸化を抑制するための抗酸化剤を含んでよい。抗
酸化剤の例としては、限定でなく、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル
化ヒドロキシアニソール、２および３ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、
ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアレチン酸、
ソルビン酸カリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコル
ビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール、アルフ
ァトコフェロールおよび没食子酸プロピルからなる群から選択されるものが挙げられる。
特定の代替実施形態において、該製剤は、ヒドロコドンまたは製薬上許容しうるその塩
、製薬上許容しうる重合体（例えばポリエチレンオキシド）、場合により崩壊剤（例えば
ポリビニルピロリドン）、場合により吸収促進剤（例えば脂肪酸、界面活性剤、キレート
剤、胆汁酸塩等）を含む均質なコア部を含有する。この均質なコア部はヒドロコドンまた
は製薬上許容しうるその塩の放出のための通路（前述において定義した通り）を有する半
透過性の壁部により包囲されている。
特定の実施形態において、上記の半透過性壁部は、セルロースエステル重合体、セルロ
ースエーテル重合体およびセルロースエステル−エーテル重合体からなる群から選択され
るものを含む。代表的な壁部重合体は、セルロースアシレート、セルロースジアシレート
、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルロ
ーストリアセテート、モノ、ジおよびトリセルロースアルケニレート、およびモノ、ジお
よびトリセルロースアルキニレートからなる群から選択されるものを含む。本発明のため
に使用されるポリ（セルロース）は２０，０００〜７，５００，０００の数平均分子量を
有する。
本発明の目的のための別の半透過性重合体は、アセトアルデヒドジメチルセルロースア
セテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカル
バメート、セルロースジアセテート、プロピルカルバメート、セルロースアセテートジエ
チルアミノアセテート；半透過性ポリアミド；半透過性ポリウレタン；半透過性スルホン
化ポリスチレン；米国特許第３，１７３，８７６号；第３，２７６，５８６号；第３，５
４１，００５号；第３，５４１，００６号および第３，５４６，８７６号に開示されてい
るポリアニオンとポリカチオンとの同時沈殿により形成される半透過性架橋重合体；米国
特許３，１３３，１３２号においてLoeb and Sourirajanより開示されている半透過性重
合体；半透過性架橋ポリスチレン；半透過性架橋ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート
）；半透過性架橋ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）；および半透
過性壁部の内外にわたる静水圧または浸透圧の差１気圧に対して示される液体透過性が２
．５ｘ１０-8〜２．５ｘ１０-2（ｃｍ2／ｈｒ・ａｔｍ）である半透過性重合体を含む。
本発明において有用な他の重合体は、米国特許３，８４５，７７０；３，９１６，８９９
および４，１６０，０２０号；およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙ
ｍｅｒｓ，Ｓｃｏｔｔ，Ｊ．ＲおよびＷ．Ｊ．Ｒｏｆｆ，１９７１，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ
，クリーブランド、オハイオ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ）において、当該分野で既
知である。
特定の実施形態において、好ましくは、半透過性壁部は非毒性、不活性であり、かつ薬
剤の使用期限中は物理的および化学的な完全性を維持する。特定の実施形態においては、
該製剤は上記したバインダーを含有する。
特定の実施形態において、該製剤は潤滑剤を含み、これをダイの壁部やパンチの表面へ
の付着を防止するために製剤の製造中に使用してよい。潤滑剤の例としては、限定でなく
、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸カ
ルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸、オレイン酸カリウム、カプリル酸、ナ
トリウムステアリルフマレートおよびパルミチン酸マグネシウムが挙げられる。
コーティング
本発明の製剤は場合により、放出制御のために、または製剤の保護のために適する１種
以上のコーティングを適用してよい。１つの実施形態において、該コーティングは、例え
ば胃腸内の液体に曝露された場合にｐＨ依存性またはｐＨ非依存性の放出をもたらすよう
に提供される。ｐＨ非依存性のコーティングが望まれる場合は、コーティングは環境の液
体、例えばＧＩ管のｐＨの変化にかかわらず、最適放出を達成するように設計される。他
の好ましい実施形態は、患者に対して少なくとも約１２時間、好ましくは２４時間まで鎮
痛作用を与えることが可能な吸収特性が得られるように、胃腸（ＧＩ）管の所望の領域、
例えば胃または小腸においてオピオイドを放出するｐＨ依存性コーティングを包含する。
ＧＩ管の所望の１箇所の領域、例えば胃において用量の一部を放出し、その用量の残りは
ＧＩ管の別の領域、例えば小腸で放出するような組成物を製剤することも可能である。
またｐＨ依存性コーティングを利用する本発明の製剤は、反復作用効果を有するもので
もよく、これにより、未保護の薬剤を腸溶性コーティング上にコーティングし、これは胃
内で放出され、一方、残りの部分、即ち腸溶性コーティングで保護されているものは、胃
腸管の更に下部において放出される。本発明に従って使用してよいｐＨ依存性のコーティ
ングには、放出制御物質、例えばシェラック、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ
）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、および、メタクリル酸エステル共重合体、ゼイン等が包含される。
別の好ましい実施形態において、本発明は（ｉ）アルキルセルロース、（ｉｉ）アクリ
ル重合体、または（ｉｉｉ）これらの混合物から選択される疎水性放出制御物質によりコ
ーティングされたオピオイドを含む安定化固体制御製剤に関する。このコーティングは有
機性または水性の溶液または分散液の形態で適用してよい。
特定の好ましい実施形態においては、放出制御コーティングは、疎水性放出制御物質の
水性分散液から誘導される。オピオイドを含有するコーティングされた基剤（例えば錠剤
コア部または不活性の製薬用ビーズまたは球体）は次に、その基剤が安定な溶解性を示す
終点に達するまで硬化される。この硬化終点は、硬化直後の製剤の溶解特性（曲線）を、
例えば温度４０℃、相対湿度７５％で少なくとも１ヶ月間という加速保存条件に曝露した
後の製剤の溶解特性（曲線）と比較することにより求めてよい。これらの製剤は、米国特
許５，２７３，７６０および５，２８６，４９３号（本発明の被譲渡者に譲渡され、参照
してその内容全体が本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されている。本発明に従って
使用してよい放出制御製剤およびコーティングの他の例は、米国特許５，３２４，３５１
；５，３５６，４６７および５，４７２，７１２号（被譲渡者所有；参照してその内容全
体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
好ましい実施形態において、放出制御コーティングは、本文に記載した可塑剤を含有す
る。
特定の実施形態において、放出制御製剤を得るためには、例えばアルキルセルロースま
たはアクリル重合体の水性分散液の十分な量で、オピオイド鎮痛剤を含有する基剤を、約
２〜約５０％、例えば約２〜約２５％の重量増加となるように、オーバーコーティングす
ることが必要となる。オーバーコーティングは、治療活性剤の物理的性質および所望の放
出速度、水性分散液中の可塑剤の存在およびその配合方法等により多少変動する場合があ
る。
アルキルセルロース重合体
アルキルセルロースなどのセルロース系の物質および重合体は、本発明の基剤、例えば
ビーズ、錠剤等をコーティングするのに十分に適する放出制御物質である。単なる例示で
あるが、１つの好ましいアルキルセルロース系重合体はエチルセルロースであるが、当業
者の知るとおり他のセルロースおよび／またはアルキルセルロース重合体も単独または組
み合わせて、本発明の疎水性コーティングの全体または部分として容易に使用される。
１つの市販されているエチルセルロースの水性分散液はアクアコート（登録商標）（Ｆ
ＭＣ社、フィラデルフィア、ペンシルベニア、米国）である。アクアコート（登録商標）
はエチルセルロースを水混和性の有機溶媒に溶解し、次にこれを界面活性剤および安定化
剤の存在下に水中に乳化することにより調製する。ホモジナイズによりサブミクロンの液
滴を形成した後、その有機溶媒を真空下に蒸発させ、擬似ラテックスとする。可塑剤は製
造段階において擬似ラテックス中に配合しない。即ちこれをコーティング剤として使用す
る前に、アクアコート（登録商標）を適当な可塑剤と十分に混合してから使用する。
エチルセルロースの別の水性分散液はスレレアーゼ（登録商標）（カラコン社、ウエス
トポイント、ペンシルベニア、米国）として市販されている。この製品は製造工程の間に
分散液に可塑剤を配合することにより調製する。重合体、可塑剤（セバシン酸ジブチル）
および安定化剤（オレイン酸）の熱溶解物を均質な混合物として調製し、次にこれをアル
カリ溶液で希釈し、得られた水性分散液を直接基剤に適用することができる。
アクリル重合体
本発明の別の好ましい実施形態において、放出制御コーティングを含む放出制御物質は
製薬上許容しうるアクリル重合体、例えば、限定でなく、アクリル酸およびメタクリル酸
の共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート、シアノエ
チルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキ
ルアミド共重合体、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチル
メタクリレート）共重合体、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合
体、ポリ（無水メタクリル酸）、および、グリシジルメタクリレート共重合体である。
特定の好ましい実施形態において、アクリル重合体は、１種以上のアンモニオメタクリ
レート共重合体よりなる。アンモニオメタクリレート共重合体は当該分野でよく知られて
おり、第４アンモニウム基の含量が低いアクリル酸とメタクリル酸エステルとが完全重合
した共重合体としてＮＦＸＶＩＩに記載されている。
所望の溶解特性を得るためには、物理的特性が異なる、例えば中性の（メタ）アクリル
エステルに対する第４アンモニウム基のモル比が異なる２種以上のアンモニオメタクリレ
ート共重合体を配合する必要がありうる。
特定のメタクリル酸エステル型重合体は本発明において使用してよいｐＨ依存性コーテ
ィングを調製するために有用である。例えば、ジエチルアミノエチルメタクリレートおよ
び他の中性のメタクリル酸エステルから合成される一連の共重合体が存在し、これらはメ
タクリル酸共重合体または重合体メタクリレートとしても知られており、ロームテック(R
ohm Tech, Inc)からオイドラギット(Eudragit)（登録商標）として市販されている。数種
類のオイドラギットが存在する。例えば、オイドラギットＥは酸性媒体中で膨潤して溶解
するメタクリル酸共重合体の例である。オイドラギットＬはｐＨ＜約５．７では膨潤せず
、ｐＨ＞約６で可溶であるメタクリル酸共重合体である。オイドラギットＳはｐＨ＜約６
．５では膨潤せず、ｐＨ＞約７で可溶である。オイドラギットＲＬおよびオイドラギット
ＲＳは水膨潤性であり、これらの重合体により吸収される水の量はｐＨ依存性であるが、
オイドラギットＲＬおよびオイドラギットＲＳでコーティングされた製剤はｐＨ非依存性
である。
特定の好ましい実施形態において、このアクリルコーティングは、オイドラギット（登
録商標）ＲＬ３０Ｄおよびオイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄの商品名でそれぞれロ
ームファーマ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）から市販されている２種のアクリル樹脂ラッカ
ーの混合物を含む。オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄおよびオイドラギット（登録
商標）ＲＳ３０Ｄは、第４アンモニウム基の含量が低いアクリル酸とメタクリル酸の共重
合体であり、残存する中性（メタ）アクリル酸エステルに対するアンモニウム基のモル比
は、オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄで１：２０、オイドラギット（登録商標）Ｒ
Ｓ３０Ｄで１：４０である。平均分子量は約１５０，０００である。コード表示のＲＬ（
高透過性）およびＲＳ（低透過性）はこれらの物質の透過性を示す。オイドラギット（登
録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は水および消化液に不溶である。しかしながら、これらから形
成されたコーティングは水性溶液および消化液中で膨潤可能であり、透過性である。
本発明のオイドラギット（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散液は所望の溶解特性を有する放出
制御製剤を最終的に得るために如何なる所望の比率で混合してもよい。所望の放出制御製
剤は、例えば１００％オイドラギット（登録商標）ＲＬ；５０％オイドラギット（登録商
標）ＲＬおよび５０％オイドラギット（登録商標）ＲＳ；並に１０％オイドラギット（登
録商標）ＲＬおよびオイドラギット（登録商標）９０％ＲＳから得てよい。当然ながら、
当業者の知るとおり、他のアクリル重合体、例えばオイドラギット（登録商標）Ｌも使用
してよい。
可塑剤
コーティングが疎水性放出制御物質の水性分散液を含む本発明の実施形態において、疎
水性物質の水性分散液中に有効量の可塑剤を含有させることは放出制御コーティングの物
理的特性を更に改善する。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有し
、通常のコーティング条件下では可撓性膜を形成しないため、放出制御コーティングを含
有するエチルセルロースコーティングには、これをコーティング材料として使用する前に
、可塑剤を配合することが好ましい。一般的にはコーティング溶液中に含有される可塑剤
の量は膜形成物質の濃度に基づき、最も頻繁には膜形成物質の約１〜約５０重量％である
。しかしながら、可塑剤の濃度は特定のコーティング溶液および適用方法を用いて慎重に
実験を行なった後に適切に決定されるのみである。
エチルセルロースのための適当な可塑剤の例は、不溶性可塑剤、例えばセバシン酸ジブ
チル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチン
であるが、他の水不溶性可塑剤（例えばアセチル化モノグリセリド、フタレートエステル
、ひまし油等）を使用することも可能である。クエン酸トリエチルは本発明のエチルセル
ロースの水性分散液のための特に好ましい可塑剤である。
本発明のアクリル重合体に適する可塑剤の例としては、これらに限定されないが、クエ
ン酸エステル、例えばクエン酸トリエチルＮＦＸＶＩ、クエン酸トリブチル、フタル酸ジ
ブチルおよび場合により１，２−プロピレングリコールが挙げられる。オイドラギット（
登録商標）ＲＬ／ＲＳラッカー溶液のようなアクリル系膜から形成される膜の弾性を増強
するのに適することが知られている他の可塑剤には、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコール、ジエチルフタレート、ひまし油およびトリアセチンが包含される。クエン
酸トリエチルは本発明のエチルセルロースの水性分散液のための特に好ましい可塑剤であ
る。
特定の実施形態において、放出制御コーティングへの少量のタルクの添加は、調製操作
中に水性分散液が付着する傾向を低減し、光沢剤としても機能する。
本発明の放出制御製剤からの治療活性剤の放出は、１種以上の放出調節剤の添加により
、またはコーティングを通過する１個以上の通路を設けることにより、更に影響を受けさ
せる、即ち、所望の速度に調節されることが可能である。水溶性物質に対する疎水性放出
制御物質の比率は、種々の要因の中でも、必要な放出速度および選択された物質の溶解度
特性により決定される。
孔形成剤としての機能を有する放出調節剤は有機性または無機性のものであってよく、
かつコーティングから使用環境に溶出、抽出または滲出することのできる物質を包含する
。孔形成剤は１種以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースのような疎水性物質を含む
。
また本発明の放出制御コーティングは、澱粉およびガム類のような腐食促進剤を含有で
きる。
また本発明の放出制御コーティングは、使用環境において多孔性膜を形成するのに有用
な物質、例えば重合体鎖中にカーボネート基が反復して存在する、線状の炭素酸ポリエス
テルよりなるポリカーボネートも含有することもできる。
また放出調節剤は半透過性重合体を含んでもよい。特定の実施形態においては、放出調
節剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、金属ステアリン酸塩およびこれらの
混合物から選択される。
また本発明の放出制御コーティングは、吐出手段、例えば通路、オリフィス等を少なく
とも１つ含んでよい。通路は米国特許３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；４，０
６３，０６４および４，０８８，８６４号（参照して本明細書に組み込まれる）に開示さ
れているような方法により形成してよい。通路は丸型、三角形、正方形、楕円形、不規則
な形など、如何なる形状を有することもできる。
以下の実施例は本発明の種々の特徴を説明している。これらは請求項を如何様にも制約
するものではない。
実施例１
ヒドロコドン徐放性錠剤を以下の表１Ａに記載する処方で製造した。
表１Ａ
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
成分 量／単位（ｍｇ） 量／バッチ（グラム）
重酒石酸ヒドロコドン ３０．０ １５０．０
噴霧乾燥乳糖 ９０．０ ４５０．０
ポビドン ８．０ ４０．０
オイドラギットRS30D(固体） ３０．０ １５０．０
トリアセチン ６．０ ３０．０
ステアリルアルコール ５０．０ ２５０．０
タルク ４．０ ２０．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０ １０．０
オパドライレッドYS1-15597-A １０．０ ５０．０
精製水 ＊ ＊
総量 ２３０．０ １１５０．０
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
＊製造時に使用し、製品中には残留水分としてのみ残存。
以下の調製法に従った。
１．造粒：オイドラギット／トリアセチン分散液を、流動床造粒装置を用いて酒石酸ヒド
ロコドン、噴霧乾燥乳糖およびポビドン上に噴霧する。
２．ミリング：顆粒を排出し、ミルを通過させる。
３．ワクシング：ステアリルアルコールを溶融させ、ミキサーを用いてミリングされた顆
粒に添加する。放冷する。
４．ミリング：冷却した顆粒をミルに通す。
５．潤滑化：ミキサーを用いてタルクおよびステアリン酸マグネシウムで顆粒を潤滑化す
る。
６．圧縮：錠剤プレス機を用いて顆粒を圧縮成型して錠剤とする。
７．フィルムコーティング：錠剤に水性のフィルムコーティングを適用する。
次に錠剤の溶解性について以下の操作法により試験した。
１．装置：ＵＳＰＩ型（バスケット）。１００ｒｐｍ。
２．溶媒：最初の５５分間は７００ｍｌＳＧＦ、その後リン酸塩緩衝液ｐＨ７．５で９０
０ｍｌとする。
３．サンプリング時間：１、２、４、８および１２時間。
４．分析法：高速液体クロマトグラフィー
溶解性パラメーターを以下の表１Ｂに示す。
表１Ｂ
――――――――――――
時間（時） 溶解度％
１ ２５．５
２ ３１．７
４ ４１．５
８ ５４．７
１２ ６５．０
――――――――――――
実施例２
ヒドロコドン徐放性錠剤を以下の表２Ａに示す処方で製造した。
表２Ａ
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
成分 量／単位（ｍｇ） 量／バッチ（グラム）
重酒石酸ヒドロコドン １５．０ １８７．５
オイドラギットＲＳＰＯ ７８．０ ９７５．０
ステアリルアルコール ２７．０ ３３７．５
総量 １２０．０ １５００．０
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
以下の調製法に従った。
１．ミリング：ミルにステアリルアルコールフレークを通す。
２．ブレンディング：重酒石酸ヒドロコドン、オイドラギットおよびミリングされたステ
アリルアルコールを混合する。
３．ブレンドした材料を連続してツインスクリュー押出機に供給し、得られたストランド
をコンベアー上に回収する。
４．冷却：コンベアー上でストランドを放冷する。
５．ペレット化：冷却したストランドをペレタイザーによりペレット化する。
６．スクリーニング：ペレットをスクリーニングにかけ、所望の分篩部分を回収する。
溶解方法：
１．装置：ＵＳＰ Ｉ型（バスケット）。１００ｒｐｍ。
２．溶媒：最初の１時間は７００ｍｌ ＳＧＦ、その後リン酸塩緩衝液ｐＨ７．５で９０
０ｍｌとする。
３．サンプリング時間：１、２、４、８および１２時間。
４．分析法：高速液体クロマトグラフィー。
溶解性パラメーターを以下の表２Ｂに示す。
表２Ｂ
――――――――――――――
時間（時） 溶解度％
ＳＧＦ／ＳＩＦ
１ １９．５
２ ２６．３
４ ３８．２
８ ５４．０
１２ ６３．８
――――――――――――――
実施例３
ヒドロコドン徐放性浸透圧錠剤を以下の表３Ａに示す処方で製造する。
表３Ａ
――――――――――――――――――――――――
成分 比率
薬剤層 薬剤層の比率
重酒石酸ヒドロコドン ２５．４
ポリエチレンオキシド ７０．１
ポビドン ４
ステアリン酸マグネシウム ０．５
置換層 置換層の比率
ポリエチレンオキシド ６８．５７
塩化ナトリウム ２６
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．５
酸化鉄 ０．６
ステアリン酸マグネシウム ０．２５
ＢＨＴ ０．０８
半透過性壁部 半透過性壁部の比率
セルロースアセテート ９５
ポリエチレングリコール ５
――――――――――――――――――――――――
上記した処方の製剤は以下の操作法に従って調製する。
必要量の重酒石酸ヒドロコドン、平均分子量２００，０００のポリ（エチレンオキシド
）およびポリ（ビニルピロリドン）を遊星型ミキサーボウルに添加し、混合する。次に変
性無水エチルアルコールをゆっくり混合物に添加し、その間混合を１５分継続することに
より湿性顆粒を得る。次に、新しく調製した湿性顆粒を２０メッシュスクリーンに通し、
室温で乾燥し、１６メッシュスクリーンに通す。次に顆粒を遊星型ミキサーに移し、必要
量のステアリン酸マグネシウムと混合して潤滑化する。
プッシュ組成物は以下のとおり調製する。即ち先ず、必要量のヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースを水に溶解することによりバインダー溶液を調製する。次にブチル化ヒドロ
キシトルエンを変性無水アルコールに溶解する。混合を継続しながらヒドロキシプロピル
メチルセルロース／水溶液をブチル化ヒドロキシトルエン／アルコール溶液に添加する。
次に再度混合を継続しながら、残りのヒドロキシプロピルメチルセルロース／水溶液を、
ブチル化ヒドロキシトルエン／アルコール溶液に添加する事によりバインダー溶液の調製
を終了する。
次に、必要量の塩化ナトリウムをクワドロコーミル(Quadro Comil)（登録商標）ミルを
用いてサイジングし、塩化ナトリウムの粒径を小さくする。その材料を２１メッシュスク
リーンでサイジングする。次に酸化鉄を４０メッシュスクリーンに通す。次に平均分子量
７，０００，０００の製薬上許容しうるポリ（エチレンオキシド）およびヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを、全てスクリーニングした物質として、グラット(Glatt)流動床
造粒機のボウルに添加する。ボウルを造粒機に連結し、造粒処理を開始して造粒する。次
にバインダー溶液を粉末に噴霧する。
溶液噴霧の終了時に、得られたコーティングされた顆粒を乾燥処理に付す。コーティン
グされた顆粒はクワドロコーミルを用いて８メッシュスクリーンでサイジングする。顆粒
を必要量のステアリン酸マグネシウムと混合して潤滑化する。
次に重酒石酸ヒドロコドン薬剤組成物およびプッシュ組成物をキリアン(Kilian)（登録
商標）タブレットプレスにより二層錠剤に圧縮成型する。先ず、重酒石酸ヒドロコドン組
成物をダイキャビティーに添加し、予備圧縮し、次に、プッシュ組成物を添加し、層を加
圧して二層構造物とする。
二層構造物を半透過性壁によりコーティングする。壁部形成組成物はアセチル含量３９
．８％のセルロースアセテート９５％およびポリエチレングリコール５％を含む。壁部形
成組成物をアセトン：水（９５：５ｗｔ：ｗｔ）共溶媒に溶解して、４％固形分の溶液と
する。壁部形成組成物を２４インチ径ベクターＨｉ（登録商標）コーター中で二層体の周
囲上に噴霧する。
次に２つの３０ミル（０．７６２ｍｍ）の吐出用通路を半透過性壁部に開通させること
により薬剤層を製剤システムの外部に連絡させる。４８時間５０℃、湿度５０％で乾燥す
ることにより残留溶媒を除去する。次に浸透圧製剤を４時間５０℃で乾燥して過剰の水分
を除去する。
本発明の他の多くの変形は当業者の容易に知るものであり、本発明添付の請求項の範囲
内に包含される。

Claims (2)

  1. ヒト患者への２４時間おきの投与に適する固体経口放出制御製剤であって、
    (i) ０．５〜１２５０ｍｇのヒドロコドンと等価な量の重酒石酸ヒドロコドン、
    (ii)アクリル酸およびメタクリル酸の共重合体、またはヒドロキシアルキルセルロースを含む放出制御物質、および
    (iii) 脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物油、植物油、天然ワックス、合成ワックス、およびポリアルキレングリコールからなる群より選択されるバインダー物質であって、４５〜９０℃の融点を有する該バインダー物質
    を含む製薬上許容しうるマトリクスを含む圧縮された錠剤を含み、
    前記放出制御物質が、前記製剤中に１〜８０重量％含まれ、
    ヒト患者への投与後に０．５５〜０．８５のＣ２４／Ｃｍａｘ比を有し、かつ、少なくとも２４時間制御された速度で重酒石酸ヒドロコドンを放出し、１時間で０〜３５％、４時間で１０〜７０％、８時間で２０〜７５％、１２時間で３０〜８０％、１８時間で４０〜９０％、かつ２４時間で６０％より高値の重酒石酸ヒドロコドンが放出される、前記固体経口放出制御製剤。
  2. (i)０．５〜１２５０ｍｇのヒドロコドンと等価な量の重酒石酸ヒドロコドン、
    (ii)１日１回の投与に適する製剤にするのに十分な量の放出制御物質であって、アクリル酸およびメタクリル酸の共重合体、またはヒドロキシアルキルセルロースを含む放出制御物質、および
    (iii) 脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物油、植物油、天然ワックス、合成ワックス、およびポリアルキレングリコールからなる群より選択されるバインダー物質であって、４５〜９０℃の融点を有する該バインダー物質
    を含有するマトリックスを含む固体経口放出制御製剤であって、
    前記マトリックスが、錠剤に圧縮されており、
    前記製剤が、３７℃でｐＨ１．６〜７．２の水性緩衝液９００ｍｌ中で１００ｒｐｍでＵＳＰバスケット法により測定した場合に、１時間で０〜３５％、４時間で１０〜７０％、８時間で２０〜７５％、１２時間で３０〜８０％、１８時間で４０〜９０％、かつ２４時間で６０％より高値の重酒石酸ヒドロコドンのインビトロ放出速度を有し、
    前記製剤が、個々の患者または患者集団への最初の投与後に、０．５５〜１．０のＣ２４／Ｃｍａｘ比を有する、前記固体経口放出制御製剤。
JP2017096704A 2000-10-30 2017-05-15 ヒドロコドン放出制御製剤 Expired - Lifetime JP6453380B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24442400P 2000-10-30 2000-10-30
US60/244,424 2000-10-30

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015221350A Division JP6174662B2 (ja) 2000-10-30 2015-11-11 ヒドロコドン放出制御製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017160250A JP2017160250A (ja) 2017-09-14
JP6453380B2 true JP6453380B2 (ja) 2019-01-16

Family

ID=22922708

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002538911A Pending JP2004512354A (ja) 2000-10-30 2001-10-30 ヒドロコドン放出制御製剤
JP2008100149A Expired - Lifetime JP5322482B2 (ja) 2000-10-30 2008-04-08 ヒドロコドン放出制御製剤
JP2012097745A Expired - Lifetime JP5661062B2 (ja) 2000-10-30 2012-04-23 ヒドロコドン放出制御製剤
JP2014182108A Expired - Lifetime JP6042387B2 (ja) 2000-10-30 2014-09-08 ヒドロコドン放出制御製剤
JP2015221350A Expired - Lifetime JP6174662B2 (ja) 2000-10-30 2015-11-11 ヒドロコドン放出制御製剤
JP2017096704A Expired - Lifetime JP6453380B2 (ja) 2000-10-30 2017-05-15 ヒドロコドン放出制御製剤

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002538911A Pending JP2004512354A (ja) 2000-10-30 2001-10-30 ヒドロコドン放出制御製剤
JP2008100149A Expired - Lifetime JP5322482B2 (ja) 2000-10-30 2008-04-08 ヒドロコドン放出制御製剤
JP2012097745A Expired - Lifetime JP5661062B2 (ja) 2000-10-30 2012-04-23 ヒドロコドン放出制御製剤
JP2014182108A Expired - Lifetime JP6042387B2 (ja) 2000-10-30 2014-09-08 ヒドロコドン放出制御製剤
JP2015221350A Expired - Lifetime JP6174662B2 (ja) 2000-10-30 2015-11-11 ヒドロコドン放出制御製剤

Country Status (14)

Country Link
US (25) US6733783B2 (ja)
EP (5) EP2263658A1 (ja)
JP (6) JP2004512354A (ja)
KR (5) KR101167465B1 (ja)
CN (4) CN101653411A (ja)
AU (2) AU2738302A (ja)
BR (1) BR0115382A (ja)
CA (1) CA2427815C (ja)
HK (1) HK1216613A1 (ja)
HU (2) HU230875B1 (ja)
IL (6) IL155637A0 (ja)
MX (1) MXPA03003895A (ja)
RU (1) RU2253452C2 (ja)
WO (1) WO2002036099A1 (ja)

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
ATE526950T1 (de) * 1999-10-29 2011-10-15 Euro Celtique Sa Hydrocodon-formulierungen mit gesteuerter freisetzung
EP2263658A1 (en) 2000-10-30 2010-12-22 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
UA81224C2 (uk) * 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20030092724A1 (en) * 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
EP1429739A1 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Polymer release system
US7670612B2 (en) 2002-04-10 2010-03-02 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
JP2006500395A (ja) * 2002-09-09 2006-01-05 エンド ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 組み合わされた即時放出及び徐放の鎮痛組成物
US8487002B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) * 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
JP4865330B2 (ja) * 2002-12-13 2012-02-01 デュレクト コーポレーション 経口ドラッグデリバリーシステム
EP1610767B1 (en) 2003-03-26 2011-01-19 Egalet A/S Morphine controlled release system
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
PL1842533T3 (pl) * 2003-08-06 2013-08-30 Gruenenthal Gmbh Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
SI1765292T1 (en) 2004-06-12 2018-04-30 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulations of medicines to discourage abuse
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
AU2005287175B2 (en) 2004-09-17 2011-12-01 Durect Corporation Sustained local anesthetic composition containing preferably a sugar ester such as SAIB
TWI436991B (zh) 2004-11-22 2014-05-11 Euro Celtique Sa 用於純化反-（-）-△９-四氫大麻酚與反-（＋）-△９-四氫大麻酚之方法
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
TWI366460B (en) * 2005-06-16 2012-06-21 Euro Celtique Sa Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
JP5269595B2 (ja) * 2005-09-09 2013-08-21 アンジェリーニ ラボファーム リミテッド ライアビリティ カンパニー １日１回投与用トラゾドン組成物
US20090022798A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20100172989A1 (en) * 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090317355A1 (en) * 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
CA2882048C (en) 2006-02-03 2020-03-24 Proventiv Therapeutics, Llc Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3
US7829148B2 (en) * 2006-02-07 2010-11-09 Fmc Corporation Coating process to produce controlled release coatings
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
DK3357496T3 (da) 2006-06-21 2020-05-11 Opko Ireland Global Holdings Ltd Terapi ved brug af vitamin d-repletteringsmiddel og vitamin d-hormonsubstitutionsmiddel
US20080014257A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Par Pharmaceutical, Inc. Oral dosage forms
US8765178B2 (en) * 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
CA2671200A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophilic abuse deterrent delivery system
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
SI2124556T1 (sl) * 2006-10-09 2015-01-30 Charleston Laboratories, Inc. Farmacevtske sestave
US8337883B2 (en) 2006-11-03 2012-12-25 Durect Corporation Transdermal delivery systems
DE102007011485A1 (de) * 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
ES2956794T3 (es) 2007-04-25 2023-12-28 Eirgen Pharma Ltd Liberación controlada de 25-hidroxivitamina D
EP2148683A4 (en) 2007-04-25 2012-09-12 Proventiv Therapeutics Llc METHOD FOR THE SAFE AND EFFECTIVE TREATMENT AND PREVENTION OF SECONDARY HYPERPARATHYREOSIS IN CHRONIC KIDNEY DISEASE
KR101495578B1 (ko) 2007-04-25 2015-02-25 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 부족 및 결핍의 치료 방법
US20090148498A1 (en) * 2007-05-14 2009-06-11 Sustained Nano Systems Llc Controlled release implantable dispensing device and method
IN266731B (ja) * 2007-05-14 2015-05-28 Sustained Nano Systems Llc
US8071119B2 (en) * 2007-05-14 2011-12-06 Sustained Nano Systems Llc Controlled release implantable dispensing device and method
US8821928B2 (en) 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
WO2009021127A2 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Neurogen Corporation Controlled released compositions
WO2009032246A2 (en) 2007-09-03 2009-03-12 Nanotherapeutics, Inc. Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs
AU2008347158B8 (en) 2007-12-06 2013-08-22 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
EP2219612A4 (en) 2007-12-17 2013-10-30 Paladin Labs Inc CONTROLLED RELEASE FORMULATION AVOIDING IMPROPER USES
EP3090743A1 (en) 2008-01-09 2016-11-09 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating headache and eliminating nausea
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
EP2262484B1 (en) 2008-03-11 2013-01-23 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
EP2281058B1 (en) 2008-04-02 2016-06-29 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Methods, compositions, uses, and kits useful for vitamin d deficiency and related disorders
KR101690094B1 (ko) 2008-05-09 2016-12-27 그뤼넨탈 게엠베하 분무 응결 단계의 사용하에 중간 분말 제형 및 최종 고체 제형을 제조하는 방법
CA2733787C (en) * 2008-08-15 2016-09-06 Depomed, Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for treatment and prevention of cns disorders
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
EP2367541B1 (en) * 2008-12-16 2014-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
WO2010078486A2 (en) 2008-12-31 2010-07-08 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
WO2010089132A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Egalet A/S Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
US20120065221A1 (en) 2009-02-26 2012-03-15 Theraquest Biosciences, Inc. Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use
EP2445487A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Controlled release formulations
CA2767576C (en) 2009-07-08 2020-03-10 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
WO2011009604A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
PE20121067A1 (es) * 2009-07-22 2012-09-05 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente
US20110052685A1 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Depomed, Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for immediate and extended release of acetaminophen
CA2773521C (en) 2009-09-17 2017-01-24 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US20110104272A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-05 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of acetaminophen and phenylephrine
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US20110150989A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Mallinkckrodt Inc. Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
ES2606227T3 (es) 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
EP3636280A1 (en) 2010-03-29 2020-04-15 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Methods and compositions for reducing parathyroid levels
JP2013526523A (ja) 2010-05-11 2013-06-24 シマ ラブス インク． メトプロロールを含むアルコール耐性持続放出性経口剤形
CA2808541C (en) 2010-09-02 2019-01-08 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
WO2012028319A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
SG191288A1 (en) 2010-12-22 2013-07-31 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
JP5638151B2 (ja) 2010-12-23 2014-12-10 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 不正加工抵抗性の（ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔ）固形経口剤形
RS54152B1 (en) * 2011-03-25 2015-12-31 Purdue Pharma L.P. PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS WITH CONTROLLED RELEASE
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
CA2853829C (en) 2011-07-22 2023-09-26 President And Fellows Of Harvard College Evaluation and improvement of nuclease cleavage specificity
KR20140053158A (ko) 2011-07-29 2014-05-07 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
US20130143867A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
EA201491875A1 (ru) 2012-04-17 2015-04-30 Пурдью Фарма Л.П. Системы и способы лечения индуцированного опиоидами побочного фармакодинамического ответа
JP6282261B2 (ja) 2012-04-18 2018-02-21 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
CA2880896C (en) 2012-06-26 2021-11-16 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
JP2015521988A (ja) 2012-07-06 2015-08-03 イガレット・リミテッド 制御放出用乱用防止性医薬組成物
MX362838B (es) 2012-07-12 2019-02-19 SpecGx LLC Composiciones farmacéuticas de liberación prolongada para disuadir el abuso de opioides que comprenden un plastómero, un elastómero y un plastificante delicuescente.
US10322120B2 (en) 2012-07-31 2019-06-18 Persion Pharmaceuticals Llc Treating pain in patients with hepatic impairment
US20140161879A1 (en) * 2012-07-31 2014-06-12 Zogenix, Inc. Treating pain in patients with hepatic impairment
US9149533B2 (en) 2013-02-05 2015-10-06 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
TW201521769A (zh) 2013-03-15 2015-06-16 Durect Corp 具有流變改質劑以減少溶解變異性之組成物
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
US11491154B2 (en) 2013-04-08 2022-11-08 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
AU2014270109B2 (en) 2013-05-24 2017-05-25 Rhodes Technologies Opioid ketal compounds and uses thereof
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EP3003279A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
JP2016520653A (ja) 2013-06-05 2016-07-14 シンクロニューロン インコーポレイテッド アカンプロサート製剤、それを用いる方法、およびそれを含む合剤
AU2014289187B2 (en) 2013-07-12 2019-07-11 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
CA2938626A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 John Rothman Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
US20150044192A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 President And Fellows Of Harvard College Methods for identifying a target site of a cas9 nuclease
US10195153B2 (en) 2013-08-12 2019-02-05 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9359599B2 (en) 2013-08-22 2016-06-07 President And Fellows Of Harvard College Engineered transcription activator-like effector (TALE) domains and uses thereof
US9737604B2 (en) 2013-09-06 2017-08-22 President And Fellows Of Harvard College Use of cationic lipids to deliver CAS9
US9228207B2 (en) 2013-09-06 2016-01-05 President And Fellows Of Harvard College Switchable gRNAs comprising aptamers
US9388430B2 (en) 2013-09-06 2016-07-12 President And Fellows Of Harvard College Cas9-recombinase fusion proteins and uses thereof
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
US11053481B2 (en) 2013-12-12 2021-07-06 President And Fellows Of Harvard College Fusions of Cas9 domains and nucleic acid-editing domains
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CA2947786A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
WO2015181059A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
JP6371463B2 (ja) 2014-07-17 2018-08-08 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形
US10077453B2 (en) 2014-07-30 2018-09-18 President And Fellows Of Harvard College CAS9 proteins including ligand-dependent inteins
US10220047B2 (en) 2014-08-07 2019-03-05 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
US9816080B2 (en) 2014-10-31 2017-11-14 President And Fellows Of Harvard College Delivery of CAS9 via ARRDC1-mediated microvesicles (ARMMs)
JP2018517676A (ja) 2015-04-24 2018-07-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤
US10077056B1 (en) 2015-04-24 2018-09-18 State Farm Mutual Automobile Insurance Company Managing self-driving behavior of autonomous or semi-autonomous vehicle based upon actual driving behavior of driver
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
IL294014B2 (en) 2015-10-23 2024-07-01 Harvard College Nucleobase editors and their uses
CN105289431B (zh) * 2015-11-06 2017-12-22 东华大学 一种多孔NIPAAm气凝胶微囊的制备方法
WO2017152130A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
KR20180123100A (ko) 2016-03-28 2018-11-14 옵코 아일랜드 글로벌 홀딩스 리미티드 비타민 d 치료 방법
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
IL308426A (en) 2016-08-03 2024-01-01 Harvard College Adenosine nuclear base editors and their uses
US11661590B2 (en) 2016-08-09 2023-05-30 President And Fellows Of Harvard College Programmable CAS9-recombinase fusion proteins and uses thereof
US11542509B2 (en) 2016-08-24 2023-01-03 President And Fellows Of Harvard College Incorporation of unnatural amino acids into proteins using base editing
SG11201903089RA (en) 2016-10-14 2019-05-30 Harvard College Aav delivery of nucleobase editors
WO2018119359A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 President And Fellows Of Harvard College Editing of ccr5 receptor gene to protect against hiv infection
US11898179B2 (en) 2017-03-09 2024-02-13 President And Fellows Of Harvard College Suppression of pain by gene editing
EP3592777A1 (en) 2017-03-10 2020-01-15 President and Fellows of Harvard College Cytosine to guanine base editor
JP7191388B2 (ja) 2017-03-23 2022-12-19 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 核酸によってプログラム可能なｄｎａ結合蛋白質を含む核酸塩基編集因子
US11560566B2 (en) 2017-05-12 2023-01-24 President And Fellows Of Harvard College Aptazyme-embedded guide RNAs for use with CRISPR-Cas9 in genome editing and transcriptional activation
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
US11319532B2 (en) 2017-08-30 2022-05-03 President And Fellows Of Harvard College High efficiency base editors comprising Gam
US10213393B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Feleõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US20190247331A1 (en) 2018-02-15 2019-08-15 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US10213394B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
AU2019224127B2 (en) 2018-02-23 2021-12-09 Rhodes Technologies Novel opioid compounds and uses thereof
WO2020191243A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for editing nucleotide sequences
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
EP3965733A4 (en) 2019-05-07 2023-01-11 Clexio Biosciences Ltd. ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE
KR20220140711A (ko) 2020-01-13 2022-10-18 듀렉트 코퍼레이션 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법

Family Cites Families (401)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2652098A (en) 1951-08-25 1953-09-15 American Seating Co Folding chair
US2738303A (en) 1952-07-18 1956-03-13 Smith Kline French Lab Sympathomimetic preparation
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (ja) 1960-11-29
GB1082206A (en) 1963-07-02 1967-09-06 Applic Chimiques D Etudes & De Improved antibiotic medicine
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
US4132753A (en) 1965-02-12 1979-01-02 American Cyanamid Company Process for preparing oral sustained release granules
NL6714885A (ja) 1967-11-02 1969-05-06
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3634584A (en) 1969-02-13 1972-01-11 American Home Prod Sustained action dosage form
US3870790A (en) 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
CH647676A5 (fr) 1978-12-22 1985-02-15 Donald E Panoz Formes galeniques a usage oral, a liberation programmee et leurs procedes de preparation.
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4248516A (en) * 1980-01-17 1981-02-03 Pako Corporation Self-threading photographic processor
DE3024416C2 (de) 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4539199A (en) 1981-01-14 1985-09-03 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sustained release pharmaceutical compositions
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4377568A (en) 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DE3208791A1 (de) 1982-03-11 1983-09-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4421736A (en) 1982-05-20 1983-12-20 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Sustained release diethylpropion compositions
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4557925A (en) 1982-07-08 1985-12-10 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
AU1873783A (en) 1982-10-08 1984-04-12 Verex Laboratories Inc. Constant release formulation
JPS5968551A (ja) * 1982-10-12 1984-04-18 Nippon Carbureter Co Ltd エンジンの燃料供給装置
DE3312785C2 (de) * 1983-04-09 1987-04-30 Continental Gummi-Werke Ag, 3000 Hannover Fahrzeugluftreifen mit Verstärkungseinlagen aus einem Cordgewebe
NZ206600A (en) * 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
EP0147780A3 (en) 1984-01-03 1987-03-11 Merck & Co. Inc. Drug delivery device
DE3405378A1 (de) 1984-02-15 1985-08-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Arzneimittelueberzug
JPS60263007A (ja) 1984-06-08 1985-12-26 Daido Steel Co Ltd 直接通電式廃棄物溶融処理炉の運転開始方法
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4894234A (en) 1984-10-05 1990-01-16 Sharma Shri C Novel drug delivery system for antiarrhythmics
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3686275T2 (de) 1985-01-11 1993-03-18 Teijin Ltd Praeparate mit verzoegerter freisetzung.
GB2170104A (en) 1985-01-30 1986-07-30 Warner Lambert Co Coated pharmaceutical dosage forms
US4600645A (en) 1985-01-31 1986-07-15 Warner-Lambert Company Process for treating dosage forms
US4772475A (en) 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
NL8500724A (nl) 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
US4728512A (en) 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
DE3687541T2 (de) 1985-05-13 1993-05-13 Miles Inc Verwendung von kalziumantagonisten zur anfertigung von zusammensetzungen fuer entziehungssymptome.
GB8519310D0 (en) 1985-07-31 1985-09-04 Zyma Sa Granular active substances
EP0212747B1 (en) 1985-08-16 1991-04-10 The Procter & Gamble Company Drug particles having constant release and immediate release
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
US4892742A (en) 1985-11-18 1990-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Controlled release compositions with zero order release
GB2186485B (en) 1986-02-13 1988-09-07 Ethical Pharma Ltd Slow release formulation
US4904476A (en) 1986-03-04 1990-02-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4794001A (en) 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4863456A (en) 1986-04-30 1989-09-05 Alza Corporation Dosage form with improved delivery capability
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ATE107857T1 (de) 1986-06-10 1994-07-15 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein.
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
IT1200178B (it) 1986-07-23 1989-01-05 Alfa Farmaceutici Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica
US4760094A (en) 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
US6024983A (en) 1986-10-24 2000-02-15 Southern Research Institute Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
IT1201136B (it) 1987-01-13 1989-01-27 Resa Farma Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US4873092A (en) 1987-05-21 1989-10-10 Murata Kikai Kabushiki Kaisha Slow-releasing preparation
US5023088A (en) 1987-06-25 1991-06-11 Alza Corporation Multi-unit delivery system
GB2206046B (en) * 1987-06-25 1991-04-03 Alza Corp Multi-unit delivery system
US5219575A (en) 1987-06-26 1993-06-15 Duphar International Research B.V. Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions
DE3721721C1 (de) 1987-07-01 1988-06-09 Hoechst Ag Verfahren zur Umhuellung von Granulaten
US5068110A (en) 1987-09-29 1991-11-26 Warner-Lambert Company Stabilization of enteric coated dosage form
SE8703881D0 (sv) 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
US4948586A (en) 1987-11-02 1990-08-14 Lim Technology Laboratories, Inc. Microencapsulated insecticidal pathogens
US4844896A (en) 1987-11-02 1989-07-04 Lim Technology Laboratories, Inc. Microencapsulated insecticidal pathogens
US4971805A (en) 1987-12-23 1990-11-20 Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd. Slow-releasing granules and long acting mixed granules comprising the same
US5460817A (en) 1988-01-19 1995-10-24 Allied Colloids Ltd. Particulate composition comprising a core of matrix polymer with active ingredient distributed therein
EP0327295A3 (en) 1988-02-01 1989-09-06 F.H. FAULDING & CO. LTD. Tetracycline dosage form
US4861596A (en) 1988-03-21 1989-08-29 Pfizer Inc. Rolled matrix device having enhanced ability to unroll and method for its production
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
MC2025A1 (fr) 1988-04-20 1990-04-25 Asta Pharma Ag Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee
US5019397A (en) 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
FR2630554B1 (fr) 1988-04-22 1991-12-27 Grasnianski Serge Procede et appareil pour reproduire un document par photographie
US5024842A (en) 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
JP2681373B2 (ja) 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
US4959219A (en) * 1988-08-15 1990-09-25 Fisons Corporation Coating barriers comprising ethyl cellulose
GB8820327D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
US4983730A (en) 1988-09-02 1991-01-08 Hoechst Celanese Corporation Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties
WO1990002802A2 (en) 1988-09-13 1990-03-22 Institute For Animal Health Limited Viral nucleotide sequences
ATE107854T1 (de) 1988-09-30 1994-07-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Pharmazeutisches granulat.
US5178868A (en) 1988-10-26 1993-01-12 Kabi Pharmacia Aktiebolaq Dosage form
US4996047A (en) * 1988-11-02 1991-02-26 Richardson-Vicks, Inc. Sustained release drug-resin complexes
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5196203A (en) 1989-01-06 1993-03-23 F. H. Faulding & Co. Limited Theophylline dosage form
US5330766A (en) 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
CA2007055A1 (en) 1989-01-06 1990-07-06 Garth Boehm Theophylline dosage form
CA2007181C (en) * 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5744166A (en) 1989-02-25 1998-04-28 Danbiosyst Uk Limited Drug delivery compositions
US4956182A (en) 1989-03-16 1990-09-11 Bristol-Myers Company Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor
US5326572A (en) 1989-03-23 1994-07-05 Fmc Corporation Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5126145A (en) 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5122384A (en) 1989-05-05 1992-06-16 Kv Pharmaceutical Company Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance
US5002774A (en) 1989-06-08 1991-03-26 Erbamont, Inc. Sustained release pharmaceutical tablet
DK161743C (da) 1989-07-03 1992-02-17 Niro Atomizer As Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale
DE415693T1 (de) 1989-08-28 1991-10-17 Arizona Technology Development Corp., Tucson, Ariz. Zusammensetzung und verfahren zur selektiven verstaerkung der opiat-wirkung und verminderung von opiat-toleranz und abhaengigkeit.
EP0418596A3 (en) 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
IL96311A (en) 1989-12-01 1995-05-26 Abbott Lab Medications with delayed release
US5248516A (en) 1989-12-19 1993-09-28 Fmc Corporation Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
US5258436A (en) 1989-12-19 1993-11-02 Fmc Corporation Film-forming composition; method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
JPH0674206B2 (ja) 1989-12-28 1994-09-21 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤およびその製法
IE66933B1 (en) 1990-01-15 1996-02-07 Elan Corp Plc Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration
US5229131A (en) 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
US5158777A (en) 1990-02-16 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Captopril formulation providing increased duration of activity
US5206030A (en) 1990-02-26 1993-04-27 Fmc Corporation Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like
DE69123075T2 (de) 1990-04-12 1997-03-20 Shionogi Seiyaku Kk Ueberzogene Zusammensetzung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2542122B2 (ja) 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
IE61651B1 (en) 1990-07-04 1994-11-16 Zambon Spa Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form
WO1992001446A1 (en) 1990-07-20 1992-02-06 Aps Research Limited Sustained-release formulations
GB2253346A (en) 1991-02-22 1992-09-09 John Rhodes Delayed release oral dosage forms for treatment of intestinal disorders
JPH0481086A (ja) 1990-07-20 1992-03-13 Mitsubishi Electric Corp 動き適応型走査線補間装置
FR2665357B1 (fr) 1990-07-31 1995-03-31 Aiache Jean Marc Procede de preparation d'une forme galenique bio-adhesive et forme galenique ainsi preparee.
DE59105613D1 (de) 1990-08-24 1995-07-06 Spirig Ag Verfahren zur Herstellung von Pellets.
US5156850A (en) 1990-08-31 1992-10-20 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
US5102668A (en) 1990-10-05 1992-04-07 Kingaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH
SE9003296L (sv) 1990-10-16 1992-04-17 Kabi Pharmacia Ab Foerfarande foer att formulera laekemedel
SE9003665D0 (sv) 1990-11-16 1990-11-16 Kabivitrum Ab Morphine prodrugs
US5076560A (en) 1990-11-23 1991-12-31 Eastman Kodak Company Recirculating document feeder and method
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5387421A (en) 1991-01-31 1995-02-07 Tsrl, Inc. Multi stage drug delivery system
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
US5301842A (en) * 1991-03-06 1994-04-12 Frank Ritter Multicomponent cartridge for plastic materials
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5132142A (en) 1991-03-19 1992-07-21 Glatt Gmbh Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles
AU1537292A (en) 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
TW209174B (ja) 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
ATE120089T1 (de) 1991-05-20 1995-04-15 Marion Laboratories Inc Mehrschichtige zubereitung mit kontrollierter freisetzung.
US5286497A (en) 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
US5226902A (en) 1991-07-30 1993-07-13 University Of Utah Pulsatile drug delivery device using stimuli sensitive hydrogel
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
MX9205106A (es) 1991-09-06 1993-05-01 Johnson & Johnson Composiciones que comprenden un material de tramadol y cualquiera de codeina, oxicodona o hidrocodona y su uso
DE69226624T3 (de) 1991-09-06 2009-11-05 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Zusammensetzung, die eine tramadol-verbindung und acetaminophen enthält, und ihre verwendung
US5223541A (en) 1991-09-13 1993-06-29 Mcneilab, Inc. Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use
GB9121204D0 (en) 1991-10-04 1991-11-20 Euro Celtique Sa Medicament
EP0664118B1 (en) 1991-10-04 1999-08-25 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Sustained-release tablet
US5288502A (en) 1991-10-16 1994-02-22 The University Of Texas System Preparation and uses of multi-phase microspheres
WO1993007859A1 (en) 1991-10-23 1993-04-29 Warner-Lambert Company Novel pharmaceutical pellets and process for their production
AU661723B2 (en) 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5162117A (en) 1991-11-22 1992-11-10 Schering Corporation Controlled release flutamide composition
DE4138513A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5273760A (en) * 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
GB9202464D0 (en) 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
US5199645A (en) 1992-02-14 1993-04-06 Anderson Keith A Sprinkler system conversion kit
US5167964A (en) 1992-02-14 1992-12-01 Warner-Lambert Company Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same
US5262173A (en) 1992-03-02 1993-11-16 American Cyanamid Company Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline
SE9200858L (sv) 1992-03-20 1993-09-21 Kabi Pharmacia Ab Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
US5518730A (en) * 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
DE4220782A1 (de) 1992-06-25 1994-01-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Retardformen
SE9202250D0 (sv) 1992-07-29 1992-07-29 Gacell Lab Ab Controlled release morphine preparation
SG42869A1 (en) 1992-08-05 1997-10-17 Faulding F H & Co Ltd Pelletised pharmaceutical composition
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5330759A (en) 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
WO1994005262A1 (en) 1992-09-10 1994-03-17 F.H. Faulding & Co. Limited Sustained release matrix composition
EP0665010B1 (en) 1992-10-16 2002-09-11 Nippon Shinyaku Company, Limited Method of manufacturing wax matrices
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
IT1264020B (it) 1993-01-28 1996-09-09 Recordati Chem Pharm Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidi
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5820879A (en) 1993-02-12 1998-10-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Method of delivering a lipid-coated condensed-phase microparticle composition
US5753261A (en) 1993-02-12 1998-05-19 Access Pharmaceuticals, Inc. Lipid-coated condensed-phase microparticle composition
US5654006A (en) 1993-02-12 1997-08-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Condensed-phase microparticle composition and method
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5503846A (en) 1993-03-17 1996-04-02 Cima Labs, Inc. Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same
SE9301057L (sv) 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
US5436011A (en) 1993-04-16 1995-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Solid pharmaceutical dosage form and a method for reducing abrasion
DE69425453T2 (de) 1993-04-23 2001-04-12 Novartis Ag, Basel Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4329794C2 (de) 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US5380790A (en) 1993-09-09 1995-01-10 Eastman Chemical Company Process for the preparation of acrylic polymers for pharmaceutical coatings
HU218673B (hu) * 1993-10-07 2000-10-28 Euroceltique S.A. Opioid analgetikumot tartalmazó elnyújtott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
AU4449399A (en) * 1993-10-07 1999-10-14 Euro-Celtique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5458879A (en) 1994-03-03 1995-10-17 The Procter & Gamble Company Oral vehicle compositions
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5484608A (en) 1994-03-28 1996-01-16 Pharmavene, Inc. Sustained-release drug delivery system
DE4413350A1 (de) 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5958458A (en) 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5529787A (en) 1994-07-07 1996-06-25 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US6491945B1 (en) * 1994-09-16 2002-12-10 Alza Corporation Hydrocodone therapy
US20020006438A1 (en) 1998-09-25 2002-01-17 Benjamin Oshlack Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
JPH08157392A (ja) 1994-12-01 1996-06-18 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 放出制御型製剤
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5616707A (en) 1995-01-06 1997-04-01 Crooks; Peter A. Compounds which are useful for prevention and treatment of central nervous system disorders
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
IL116674A (en) 1995-01-09 2003-05-29 Mendell Co Inc Edward Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof
US5534263A (en) 1995-02-24 1996-07-09 Alza Corporation Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
US5674895A (en) 1995-05-22 1997-10-07 Alza Corporation Dosage form comprising oxybutynin
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
GB9514451D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Chiroscience Ltd Sustained-release formulation
CA2223629A1 (en) 1995-07-14 1997-02-06 Nicholas Robert Pope Therapeutic use of d-threo-methylphenidate
DE19526759A1 (de) 1995-07-21 1997-01-23 Wacker Chemie Gmbh Redispergierbare, vernetzbare Dispersionspulver
DE19529445A1 (de) 1995-08-10 1997-02-13 Basf Ag Verwendung von Polymerisaten auf Basis von Ethylen, (Meth)acrylsäureestern und (Meth)acrylsäure zum Beschichten oder Versiegeln von Verbundsicherheitsglasscheiben
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
US5807579A (en) 1995-11-16 1998-09-15 F.H. Faulding & Co. Limited Pseudoephedrine combination pharmaceutical compositions
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
SE9600046D0 (sv) 1996-01-05 1996-01-05 Astra Ab New pharmaceutical formulation
US5840332A (en) 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
WO1997026865A1 (en) 1996-01-29 1997-07-31 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release excipient
US5783212A (en) 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
WO1997032093A1 (en) 1996-03-01 1997-09-04 Bhp Steel (Jla) Pty. Ltd. Insulation system
US6245351B1 (en) 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
US6159501A (en) 1996-03-08 2000-12-12 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units dosage composition for release of opioid compounds
DE69709646T2 (de) * 1996-03-12 2002-08-14 Alza Corp., Palo Alto Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid-antagonisten
ATE427124T1 (de) * 1996-06-26 2009-04-15 Univ Texas Heiss-geschmolzene extrudierbare pharmazeutische formulierung
JP3511042B2 (ja) 1996-06-28 2004-03-29 ソニー株式会社 ヒートシュリンクバンド用鋼板
US20020110595A1 (en) 1996-06-28 2002-08-15 Basf Corporation Slow release pharmaceutical compositions
DE19630035A1 (de) 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
ATE292456T1 (de) 1996-09-13 2005-04-15 Shionogi & Co Zubereitung mit verlängerter freisetzung unter verwendung einer thermischen umwandlung sowie verfahren zu deren herstellung
PT932388E (pt) 1996-09-30 2006-07-31 Alza Corp Forma de dosagem e metodo para administracao de farmacos
FR2753904B1 (fr) 1996-10-01 1998-10-30 Gattefosse Ets Sa Composition pharmaceutique a liberation modifiee de principe actif, comportant une matrice, et procede de fabrication
US6375987B1 (en) 1996-10-01 2002-04-23 Gattefossé, S.A. Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix
FR2754710B1 (fr) 1996-10-22 1998-12-31 Prographarm Lab Procede de preparation d'une forme pharmaceutique multiparticulaire a liberation controlee plurisequentielle
DE19647692C2 (de) 1996-11-05 2002-06-20 Schuelke & Mayr Gmbh Waschendes Desinfektionsmittel zur hygienischen und chirurgischen Händedesinfektion
DE19653631A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Basf Coatings Ag Verfahren zum Herstellen von durch Strahlung vernetzbaren polymeren Acryl- oder Methacrylsäureestern
US5776856A (en) 1997-02-04 1998-07-07 Isp Investments Inc. Soluble polymer based matrix for chemically active water insoluble components
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
US5904927A (en) 1997-03-14 1999-05-18 Northeastern University Drug delivery using pH-sensitive semi-interpenetrating network hydrogels
BE1011045A3 (fr) 1997-03-14 1999-04-06 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives.
DE69838393T2 (de) 1997-04-01 2008-01-17 Cima Labs Inc., Eden Prairie Blisterverpackung für tabletten
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US5976579A (en) 1997-07-03 1999-11-02 Mclean; Linsey Nutritional supplement for the prevention and treatment of excessive intestinal permeability
GB9714675D0 (en) 1997-07-11 1997-09-17 Smithkline Beecham Plc Novel composition
US5851555A (en) 1997-08-15 1998-12-22 Fuisz Technologies Ltd. Controlled release dosage forms containing water soluble drugs
US5885616A (en) 1997-08-18 1999-03-23 Impax Pharmaceuticals, Inc. Sustained release drug delivery system suitable for oral administration
EA002806B1 (ru) 1997-09-11 2002-10-31 Нюкомед Данмарк А/С Многоединичные композиции с модифицированным высвобождением нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ (nsaid)
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
HU226045B1 (en) 1997-09-26 2008-03-28 Wacker Chemie Ag Method for producing polymers stabilised with protective colloids
DE19743323C2 (de) * 1997-09-30 2000-05-25 Iip Inst Fuer Ind Pharmazie Fo Feste Arzneimittelzusammensetzung auf der Grundlage von Selegilin
US5843477A (en) 1997-09-30 1998-12-01 Bayer Corporation Lubricants for use in tabletting
US6607751B1 (en) 1997-10-10 2003-08-19 Intellipharamaceutics Corp. Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum
US6066339A (en) 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
US20040028735A1 (en) 1997-11-14 2004-02-12 Unchalee Kositprapa Pharmaceutical formulation
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
RS50070B (sr) 1997-12-22 2009-01-22 Euro-Celtique S.A., Oralni dozni oblik sa kombinacijom opijatnog agonista i antagonista
EP1041988A4 (en) * 1997-12-22 2002-03-13 Euro Celtique Sa METHOD FOR PREVENTING ABUSE OF OPIOID DOSES FORMS
US6251430B1 (en) 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6200604B1 (en) 1998-03-27 2001-03-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6372254B1 (en) 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
US6156342A (en) 1998-05-26 2000-12-05 Andex Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form
US6150366A (en) 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations
US6368625B1 (en) 1998-08-12 2002-04-09 Cima Labs Inc. Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry
SE9803239D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6322819B1 (en) 1998-10-21 2001-11-27 Shire Laboratories, Inc. Oral pulsed dose drug delivery system
UA67802C2 (uk) 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
PL205109B1 (pl) 1998-11-02 2010-03-31 Elan Pharma Int Ltd Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu i jej zastosowanie
US20080102121A1 (en) 1998-11-02 2008-05-01 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone
US20090149479A1 (en) 1998-11-02 2009-06-11 Elan Pharma International Limited Dosing regimen
US20060240105A1 (en) 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
US20080113025A1 (en) 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US7767708B2 (en) 1998-11-04 2010-08-03 Schering-Plough Animal Health Corp. Growth stimulant compositions
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6039979A (en) * 1999-01-13 2000-03-21 Laboratoires Prographarm Multiparticulate pharmaceutical form with programmed and pulsed release and process for its preparation
DE19901687B4 (de) 1999-01-18 2006-06-01 Grünenthal GmbH Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
PE20001396A1 (es) 1999-01-18 2000-12-23 Gruenenthal Chemie Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide o una sal fisiologicamente tolerables del mismo, un o-agonista
WO2000045792A1 (en) 1999-02-03 2000-08-10 Powderject Research Limited Hydrogel particle formulations
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6680071B1 (en) 1999-03-03 2004-01-20 R. P. Scherer Technologies, Inc. Opioid agonist in a fast dispersing dosage form
US6025502A (en) 1999-03-19 2000-02-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Enantopselective synthesis of methyl phenidate
WO2000059481A1 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Pharmaquest Ltd. PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM FOR PULSATILE DELIVERY OF d-threo-METHYLPHENIDATE AND A SECOND CNS STIMULANT
RS50089B (sr) 1999-05-27 2009-01-22 Pfizer Products Inc., Suspenzija ziprasidona
EP1064912B1 (de) 1999-07-02 2004-01-28 Cognis Iberia, S.L. Mikrokapseln - I
ES2247749T3 (es) 1999-07-02 2006-03-01 Cognis Ip Management Gmbh Microcapsulas iii.
DE19932603A1 (de) 1999-07-13 2001-01-25 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffhaltiger Mehrschichtfilm aus in situ vernetzten hydrophilen Polymeren
US6500459B1 (en) 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
SE9903236D0 (sv) 1999-09-10 1999-09-10 Astra Ab Method to obtain microparticles
US6264983B1 (en) 1999-09-16 2001-07-24 Rhodia, Inc. Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same
US6262072B1 (en) 1999-10-12 2001-07-17 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Orally administered antimicrobial pharmaceutical formulations of ciprofloxacin
ATE526950T1 (de) 1999-10-29 2011-10-15 Euro Celtique Sa Hydrocodon-formulierungen mit gesteuerter freisetzung
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
EP1233966B2 (en) 1999-11-09 2011-10-19 Abbott Laboratories Hydromorphinone and hydrocodeinone compositions and methods for their synthesis
EP2517710B1 (en) 2000-02-08 2015-03-25 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
EP2263658A1 (en) * 2000-10-30 2010-12-22 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
AU2002303718B2 (en) 2001-05-11 2008-02-28 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
CN100356907C (zh) 2001-06-08 2007-12-26 恩德制药公司 利用丙烯酸酯聚合物的控释剂型和其制备方法
US7052706B2 (en) 2001-06-08 2006-05-30 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent
JP4848101B2 (ja) 2001-08-17 2011-12-28 株式会社フジモト・コーポレーション 徐放性マイクロペレット
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US6863901B2 (en) 2001-11-30 2005-03-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration
US20040052843A1 (en) 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
EP1578350B1 (en) 2002-03-26 2009-05-27 Euro-Celtique S.A. Sustained-release gel coated compositions
DK2425824T5 (en) 2002-04-05 2018-02-12 Mundipharma As Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
US20040173341A1 (en) 2002-04-25 2004-09-09 George Moser Oil cooler and production method
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
CA2491572C (en) 2002-07-05 2010-03-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US20040208936A1 (en) 2002-07-22 2004-10-21 Roland Chorin Novel compositions
US7985422B2 (en) 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
ES2358151T3 (es) 2002-08-15 2011-05-06 Euro-Celtique S.A. Composiciones farmacéuticas que comprenden un antagonista opioide.
US20040052844A1 (en) 2002-09-16 2004-03-18 Fang-Hsiung Hsiao Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
EP2422772A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
AU2003272601B2 (en) 2002-09-20 2009-05-07 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Sustained-release opioid formulations and methods of use
EP1551402A4 (en) 2002-09-23 2009-05-27 Verion Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS NOT INDUCING ABUSE
US20060003004A1 (en) 2002-10-25 2006-01-05 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
AU2003291103A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Branded Products For The Future Pharmaceutical composition
WO2004062577A2 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Shire Laboratories Inc. Two or more enteric materials to regulate drug release
WO2004064807A1 (en) 2003-01-23 2004-08-05 Amorepacific Corporation Sustained-release preparations and method for producing the same
US20040157784A1 (en) 2003-02-10 2004-08-12 Jame Fine Chemicals, Inc. Opiod tannate compositions
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
EP1782834A3 (en) 2003-03-13 2007-08-01 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action
EP1603597B1 (en) 2003-03-13 2010-01-06 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action
JP2006520390A (ja) 2003-03-14 2006-09-07 ムルイェ、ニルマル 徐放性錠剤の製造方法
EP1610767B1 (en) 2003-03-26 2011-01-19 Egalet A/S Morphine controlled release system
SE0300831D0 (sv) 2003-03-26 2003-03-26 Pharmacia Ab New formulations and use therof
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
WO2004093819A2 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Euro-Celtique, S.A. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
IN2003MU00504A (ja) 2003-06-05 2005-05-13 Alembic Ltd
EP1663166A2 (en) 2003-09-02 2006-06-07 Imran Ahmed Sustained release dosage forms of ziprasidone
WO2005025573A1 (en) 2003-09-05 2005-03-24 P3 Laboratories, Inc. Compositions and methods for treating pain
US20090304793A1 (en) 2003-09-22 2009-12-10 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and methods of use
AU2004275816A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Alza Corporation Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US20080031901A1 (en) 2004-09-24 2008-02-07 Abbott Laboratories Sustained release monoeximic formulations of opioid and nonopioid analgesics
WO2005034859A2 (en) 2003-10-03 2005-04-21 Elite Laboratories Inc. Extended release formulations of opioids and method of use thereof
HUP0303382A2 (hu) 2003-10-10 2005-08-29 EGIS Gyógyszergyár Rt. Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek
BRPI0415242B8 (pt) 2003-10-10 2021-05-25 Ethypharm Sa microgrânulos de liberação gradual contendo extrato de gingko biloba e o processo para fabricar estes
JP2007509979A (ja) 2003-10-29 2007-04-19 アルザ・コーポレーシヨン １日１回の、経口用、制御放出、オキシコドン投与形態物
WO2005065319A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Cima Labs Inc. Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
US20050165038A1 (en) 2004-01-22 2005-07-28 Maxwell Gordon Analgetic dosage forms that are resistant to parenteral and inhalation dosing and have reduced side effects
GB0408308D0 (en) 2004-04-14 2004-05-19 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
US20060024361A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
JP4997109B2 (ja) 2004-09-01 2012-08-08 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 用量比例的な定常状態ｃａｖｅおよび定常状態ａｕｃ、ならびに、用量比例よりも小さい単回投与ｃｍａｘを有するオピオイド投薬形態物
US20070231268A1 (en) 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
EP1874268A1 (en) 2005-04-13 2008-01-09 Pfizer Products Inc. Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
US20060263429A1 (en) 2005-05-20 2006-11-23 Hengsheng Feng Compressible mixture, compressed pharmaceutical compositions, and method of preparation thereof
US8221792B2 (en) 2005-07-07 2012-07-17 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
US20070092573A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
US9125833B2 (en) 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
US20100172989A1 (en) 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090317355A1 (en) 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
ZA200807571B (en) 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
US20070212414A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
WO2007112574A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Extended release composition of venlafaxine
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US20080226734A1 (en) 2007-03-16 2008-09-18 Elan Corporation Plc Combination of a narcotic and non-narcotic analgesic
WO2008140460A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
CA2697990A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 University Of Virginia Patent Foundation Medication combinations for the treatment of alcoholism and drug addiction
CA2697189A1 (en) 2007-09-12 2009-03-19 Elan Pharma International Limited Dosing regimen
US9700520B2 (en) 2007-09-21 2017-07-11 Evonik Roehm Gmbh PH-dependent controlled release pharmaceutical opioid composition with resistance against the influence of ethanol
DE502007002695D1 (de) 2007-11-09 2010-03-11 Acino Pharma Ag Retardtabletten mit Hydromorphon
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
US20100323016A1 (en) 2008-07-18 2010-12-23 Biljana Nadjsombati Modified release formulation and methods of use
CA2733787C (en) 2008-08-15 2016-09-06 Depomed, Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for treatment and prevention of cns disorders
CA2734333A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Nektar Therapeutics Pegylated opioids with low potential for abuse
EP2538928B1 (en) 2010-02-24 2017-05-03 Cima Labs Inc. Abuse-resistant formulations
SG191288A1 (en) 2010-12-22 2013-07-31 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
RS54152B1 (en) 2011-03-25 2015-12-31 Purdue Pharma L.P. PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS WITH CONTROLLED RELEASE
EP2677702A4 (en) 2011-04-27 2014-06-11 Huawei Tech Co Ltd METHOD AND DEVICE FOR LASER COMPENSATION
US20140161879A1 (en) 2012-07-31 2014-06-12 Zogenix, Inc. Treating pain in patients with hepatic impairment

Also Published As

Publication number Publication date
US20160151361A1 (en) 2016-06-02
US20140199394A1 (en) 2014-07-17
US20160158223A1 (en) 2016-06-09
US9060940B2 (en) 2015-06-23
US8142811B2 (en) 2012-03-27
JP2017160250A (ja) 2017-09-14
US9526724B2 (en) 2016-12-27
CN103690540A (zh) 2014-04-02
US20120263788A1 (en) 2012-10-18
IL239999A (en) 2017-01-31
US20130158061A1 (en) 2013-06-20
US9289391B2 (en) 2016-03-22
CN101317825A (zh) 2008-12-10
IL155637A0 (en) 2003-11-23
EP2932964A1 (en) 2015-10-21
MXPA03003895A (es) 2003-07-28
EP2283829A1 (en) 2011-02-16
US20160158224A1 (en) 2016-06-09
JP2015007112A (ja) 2015-01-15
US20090202629A1 (en) 2009-08-13
US20160151288A1 (en) 2016-06-02
US8361499B2 (en) 2013-01-29
HU230686B1 (en) 2017-08-28
US8231898B2 (en) 2012-07-31
US20170087152A1 (en) 2017-03-30
US7514100B2 (en) 2009-04-07
IL240002A (en) 2017-01-31
KR20030051760A (ko) 2003-06-25
KR101167465B1 (ko) 2012-07-27
CA2427815C (en) 2007-07-10
US8951555B1 (en) 2015-02-10
US9056052B1 (en) 2015-06-16
WO2002036099A1 (en) 2002-05-10
HUP0301591A3 (en) 2005-05-30
JP6174662B2 (ja) 2017-08-02
AU2002227383B2 (en) 2004-07-08
HK1216613A1 (zh) 2016-11-25
US20040047907A1 (en) 2004-03-11
US10022368B2 (en) 2018-07-17
EP2263658A1 (en) 2010-12-22
EP1337244A1 (en) 2003-08-27
US9682077B2 (en) 2017-06-20
BR0115382A (pt) 2003-09-16
US6733783B2 (en) 2004-05-11
IL240001A0 (en) 2015-08-31
US20150265537A1 (en) 2015-09-24
RU2253452C2 (ru) 2005-06-10
US20130302418A1 (en) 2013-11-14
US20150148367A1 (en) 2015-05-28
US20150258089A1 (en) 2015-09-17
US20020192277A1 (en) 2002-12-19
US20150258090A1 (en) 2015-09-17
CN100518827C (zh) 2009-07-29
CN101653411A (zh) 2010-02-24
AU2738302A (en) 2002-05-15
US9023401B1 (en) 2015-05-05
IL240002A0 (en) 2015-08-31
HU230875B1 (hu) 2018-11-29
US9205055B2 (en) 2015-12-08
JP2016053074A (ja) 2016-04-14
KR20080078921A (ko) 2008-08-28
IL155637A (en) 2016-10-31
JP6042387B2 (ja) 2016-12-14
US20150238418A1 (en) 2015-08-27
JP2004512354A (ja) 2004-04-22
JP5661062B2 (ja) 2015-01-28
US20150110870A1 (en) 2015-04-23
US9669023B2 (en) 2017-06-06
KR20100012099A (ko) 2010-02-05
US20150037409A1 (en) 2015-02-05
KR100960200B1 (ko) 2010-05-27
IL239999A0 (en) 2015-08-31
IL240000A0 (en) 2015-08-31
HUP0301591A2 (hu) 2004-07-28
KR100968128B1 (ko) 2010-07-06
CN1479614A (zh) 2004-03-03
US9517236B2 (en) 2016-12-13
US20110038927A1 (en) 2011-02-17
US20160151292A1 (en) 2016-06-02
IL240000A (en) 2017-01-31
US20180353502A1 (en) 2018-12-13
EP1337244A4 (en) 2006-01-11
KR20060089875A (ko) 2006-08-09
US9572804B2 (en) 2017-02-21
US9198863B2 (en) 2015-12-01
EP2295042A1 (en) 2011-03-16
US9572805B2 (en) 2017-02-21
KR20110033315A (ko) 2011-03-30
KR101045144B1 (ko) 2011-06-30
CA2427815A1 (en) 2002-05-10
JP5322482B2 (ja) 2013-10-23
US8647667B2 (en) 2014-02-11
US9504681B2 (en) 2016-11-29
US9205056B2 (en) 2015-12-08
JP2012167106A (ja) 2012-09-06
US8715721B2 (en) 2014-05-06
US20170151229A1 (en) 2017-06-01
JP2008231110A (ja) 2008-10-02
US8551520B2 (en) 2013-10-08
US20170087151A1 (en) 2017-03-30
US20130295177A1 (en) 2013-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6453380B2 (ja) ヒドロコドン放出制御製剤
JP6240279B2 (ja) 制御放出ヒドロコドン処方
JP5805707B2 (ja) 一日に一回のオキシコドン製剤
AU2002227383A1 (en) Controlled Release Hydrocodone Formulations

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170613

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170613

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180206

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180424

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180605

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180903

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20181113

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20181212

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6453380

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

EXPY Cancellation because of completion of term