HU230686B1 - Controlled release hydrocodone compositions - Google Patents

Controlled release hydrocodone compositions Download PDF

Info

Publication number
HU230686B1
HU230686B1 HU0301591A HUP0301591A HU230686B1 HU 230686 B1 HU230686 B1 HU 230686B1 HU 0301591 A HU0301591 A HU 0301591A HU P0301591 A HUP0301591 A HU P0301591A HU 230686 B1 HU230686 B1 HU 230686B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrocodone
controlled release
dosage form
hours
release
Prior art date
Application number
HU0301591A
Other languages
English (en)
Inventor
Benjamin Oshlack
Hua-Pin Huang
Alfred P Tonelli
John Masselink
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22922708&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230686(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of HUP0301591A2 publication Critical patent/HUP0301591A2/hu
Publication of HUP0301591A3 publication Critical patent/HUP0301591A3/hu
Publication of HU230686B1 publication Critical patent/HU230686B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Szabályozott haíöanyag-ieadásű hidrokodon készítmények
Találmányunk olyan hidrokodon készítményekre vonatkozik, amelyek humán betegnek beadva legalább körülbelül 24 órás vagy hosszabb terápiás hatást mutatnak.
Napi egyszeri beadasm alkalmas, nyújtott hatóanyag-leadása opioid készítményeket Ismertettek az 5 478 577, 5 5172 360, 5 958 459, 8 103 261. 6 143 332, 5 965 181. 8 968 452 és az 8 988 551 sz.. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalma leírásokban. Az összes hivatkozott dokumentum tanaimat, a fentieket is beleértve, a rájuk való utalással a leien leírásba teljes egészében beépítjük.
A jelen találmány célja a fájdalom-kezelés hatásosságának és minőségének lényeges javítása mérsékelt fájdalmat tapasztaló humán betegekben.
A jelen találmány bizonyos megoldásainak célja olyan, napi egyszeri beadásra alkalmas, biológiailag hasznosítható hidrokodon készítmények rendelkezésre bocsátása, amelyek lényegesen javítják a fájdalom-kezelés hatásosságát és minőségét
A találmány bizonyos megvalósításainak célja olyan biológiailag hasznosítható, napi egyszeri beadásra alkalmas, szabályozott hatóanyag-leadásé (hatóanyag-felszabaduláséi hidrokodon készítmények rendelkezésre bocsátása, amelyek lényegesen megnövelik a hatás időtartamát az azonnali hatóanyagleadásé hidrokodon készítményekhez hasonlítva
A találmány bizonyos megvalósításainak célja olyan orálisan adagolható, napi egyszeri beadásra alkalmas, szabályozott hafőanyag-leadásü (haíóanyagfeiszabadulású) opioid készítmények rendelkezésre bocsátása, amelyek terápiás hatás korai fellépését eredményezik, és elérve az adagolási időköz alatti maximális koncentrációt, viszonylag lapos szérum plazma profilt biztosítanak, ami azt jelenli, hogy az opioid plazmaszintje 0,55 - 1,0 G^/G^» arányt biztosit, amely hatásos fájdalom-enyhítést biztosít a betegnek.
A fenti és más célok megvalósulnak a jelen találmány következtében, amelyet közelebbről az igénypontokban definiálunk
A találmány, bizonyos megoldásaiban szilárd, orális, szabályozott hatóanyag9 ieadásü (hatóanyag-felszabadulásé) adagolási tonnát (dózisforrnát) bocsát rendelkezésre, az adagolási fonna tartalmaz analgetikusan hatásos mennyiségű hidrokodont vagy gyógyszerészetileg elfogadható hidrokodonsót és megfelelő mennyiségű szabályozott hatóanyag-leadásu (szabályozott hatóanyag-leadást biztosító) anyagot, amely az adagolási formát napi egyszeri beadásra alkalmassá teszi; az adagolási fonna betegnek vagy befegosoportnak történő beadás után biztosítja, hogy az In vivő hidrokodon plazma-osikskonoentráclójának eléréséhez szükséges idő előnyösen 4 -14 óra ('», és 0.65 - 1,0 C24/Cm3x arányt biztosit (azaz olyan C aC,-^ arányt, amely 0,5$ -1,0).
A találmány bizonyos megoldásaiban (kivitel! alakjaiban) az adagolási forrna biztosítja, hogy beadása után az In vivő maximális hidrokodonplazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő (» 6 - 12 óra; 8 ~1Ö óra, 4-10 óra, vagy 8 - 14 éra.
A találmány bizonyos megoldásaiban az. adagolási forma 0,85 - 1,0; ü:55 0,85; 0,55 - 0,75 vagy 0,60 - ÖJ0 (WCs»* arányi biztosít.
Bizonyos előnyös megvalósításokban a szabályozott: hafóanyagdeadású adagolási forma biztosítja a hídrokodonnak vagy hidrokodonsónak a következő in vitro felszabadulási sebességét az Amerika! Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel mérve 700 ml szimulált gyomornedvben, 100 fordulat/perc mellett 37 C:G-on 1 órán keresztül, majd foszfát pufféiról pH 7,5-re állított, 980 ml-re kiegészített közegben 37 TAon folytatva a mérést: legalább 20 íömeg% hidrokodon vagy sója szabadul fel 4 óra alatt, körülbelül 20 - körülbelül 65 tömeg% hidrokodon vagy sója szabadul fél 8 óra alatt, körülbelül 45 körülbelül 85 tőrneg% hidrokodon vagy sója szabadul fel 12 óra alatt, és legalább 80 tömeg% hidrokodon vagy sója szabadul fel 24 óra alatt.. Bár az in vitro felszabadulási sebesség kívánság szerint lehet pH-függö vagy pH-íuggetíen, a találmány előnyös megoldásaiban a hidrokodon felszabadulása pH független,
Bizonyos előnyös megoldásokban a szabályozott hatóanyag-leadásé adagolási forma a hidrokodon olyan ín vitro felszabadulási sebességét biztosítja az Amerikai Egyesük Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel 700 ml vizes pufferben, 100 fordulat/perc mellett, pH 1,2-nél, 37 öC~on mérve, amely legalább 10 - kb. 45 tömeg% felszabadult hidrokodon vagy sója 1 óra alatt,
A találmány bizonyos megoldásaiban az adagolási forma biztosítja a hídrokodonnak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának a következő in vitro
SZTN
H-1öOOS23S3 felszabadulást sebességét az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerrel mérve 900 ml 1.6 és 7,2 közötti pH-jú vizes puíferhen 100 fordulal/perp mellett 37 Χ-οη: 0 - 35 % 1 óra alatt 10-70 % 4 óra alatt. 20 - 75 % 8 éra alatt, 30 - 80 % 12 óra alatt, 40 - 90 % 18 éra alatt, és nagyobb, mint 80 % 24 éra alatt; az. in vitro felszabadulás: sebesség lényegében pHfüggetlen; azaz bármely adott időszakban egy adott pH-értéken és bármely másik pH-értéken leadott opíoid mennyisége közti különbség nem nagyobb, mint 10 tömeg% in vitro az Amerikai Egyesült Államok XXII. Gyógyszerkönyve (1390) szerinti lapátos módszerrel mérve 300 mi vizes puíferhen. 100 fordulabpero mellett
Bizonyos előnyös megvalósításokban a találmány szerinti nyújtott hatóanyagleadású orális adagolási forma olyan hidrokodon plazmasz.intekef biztosit, amelyek hatásosak 24 óránként: adagoláshoz. 4 és 22 óra közötti hidrokodon értékkel jellemezve. Bizonyos megold ásókban a V¥$;., érték legalább 4 óra, előnyösen legalább 12 óra és előnyösebben legalább 18 óra.
Bizonyos megoldásokban a felen találmány szerinti nyújtott hatóanyagleadásé orális adagolási torma tartalmaz mátrixot, amely magában foglal nyújtott hatóanyag-leadást biztosító anyagot és hidrokodont vagy gyögyszerészetsleg elfogadható hldrokodonsót. Bizonyos megoldásokban a mátrixot tablettává préseljük, és adott esetben külső bevonattal láthatjuk el, amely a nyújtott hatóanyag leadású mátrix mellett szintén szabályozhatja a hidrokodonnak vagy gyögyszerészetsleg elfogadható sójának a készítményből történő felszabadulását úgy, hogy a hatóanyag vérszintje nyújtott Időtartamon át a terápiás tartományon belül marad. Bizonyos más megoldásokban a mátrixot kapszulázzuk.
Bizonyos megvalósításokban a jelen találmány szerinti nyújtott hatóanyagleadású adagolási forma tartalmazza gyógyszerészeíiieg elfogadható nyújtott hatóanyag-leadású mátrixok sokaságát, amelyek hidrokodont vagy gyógyszerészeíiieg elfogadható hidrokodonsóf foglalnak magukban, az adagolási forma, betegeknek beadva, a hidrokodon vérpíazmaszintiét megnyújfotf időtartamon át a terápiás tartományon belül tartja.
Bizonyos megoldásokban a jelen találmány szerinti nyújtott hatóanyagleadású orális adagolási forma egy ozmotikus adagolási forma, amely tartalmaz egy- vagy kétrétegű magot, amely tartalmaz hidrokodont vagy gyógyszerészetiteg elfogadható hidrokodonsóf, duzzadni képes polimert; szemipermeábilis membránt a mag körül, és a szemipermeábiírs membránban kialakítóit járatot a hldrokodonnak vagy győgyszerészetileg elfogadható sójának nyújtott leadásához, Így a betegeknek beadva a hatóanyag vérszintje nyújtott időtartamon át a terápiás tartományon belül marad.
A találmány bizonyos előnyös megoldásai napi egyszeri beadású, orális, szabályozott haföanyag-leadású hidrokodon adagolási formát bocsátanak rendelkezésre, amely biztosítja, hogy a hidrokodon értéke kisebb, mint 80 %· a, kisebb, mint 58 %-a, vagy kisebb, mint 40 %-a egy azonnali hatóanyag-leadásé hidrokodon referencia készítmény (pl. Lortab©} ekvivalens dózisa C%ax értékének, és amely hatásos fájdalomcsillapítást biztosit a 24 órás adagolási szünet alatt.
A találmány bizonyos előnyös megoldásaiban napi egyszeri beadásra alkalmas, orális, szabályozott haföanyag-leadású hidrokodon adagolási formát bocsát rendelkezésre, amely orális beadását követően a felszívódás olyan mértékét biztosítja a Τ!Υίίϊ és a 24 óra közötti időtartam alatt, amely az azonos időtartam alatti elimináció mértékének 45 - 85 %-a.
Bizonyos előnyős megoldásokban a jelen találmány szerinti adagolási forma legalább körülbelül 24 órás terápiás hatást biztosit az adagolási forma beadását kővetően.
Bizonyos megvalósításokban bármely vagy az összes fenti in vívó paraméter megvalósul az adagolási torma első beadásál követően humán beteg (páciens) vagy humán betegcsoport fpácíenscsoport) esetén.
Bizonyos más megvalósításokban bármely vagy az összes fenti in vivő paraméter elérhető az adagolási forma állandósult állapotban való adagolása mellett humán beteg vagy humán betegcsoport esetén.
A hidrokodon a jelen találmány céljaira történő meghatározása magában foglalja a hidrokodon szabad bázist, valamint a hidrokodon győgyszerészetileg elfogadható sóit. és komplexeit.
A USP lapátos vagy kosaras módszer’* fogalom jelentése az a lapátos vagy kosaras módszer, amelyet például az Amerikai Egyesült Államok XXII. Gyógyszerkönyvében (1990) Imák le, amelynek tartalmát a rá való utalással a jelen leírásba beépítjük.
A pH-íüggő fogalmat a jelen találmány céljaira olyan jellemzőkkel (például kioldódás) rendelkezőként határozzuk meg, amelyek változnak a környezet pHértékériek megfelelően.
A pH-független fogaimat a jelen találmány céljaira olyan jellemzőkkel (például kioldódás) rendelkezőkén! határozzuk meg, amelyeket a pH lényegében nem befolyásol
A “biológiai hasznosíthatóság1' fogalmat a leien találmány céljaira a hatóanyag (például hidrokodon) egységdózis termákból történő felszívódásának mértékeként határozzuk meg.
A “szabályozott hatóanyag-leadásé vagy “szabályozott hatóanyagfeíszabadulású vagy “szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító fogaimat a jelen találmány céljaira a hatóanyag (például hidrokodon) olyan sebességgel történő leadásaként/felszahadulásaként határozzuk meg, amelynél a vér- (például plazmaj-koncenlrációk a terápiás tartományon beiül de a toxikus koncentráció alatt maradnak körülbelül 12 óra vagy hosszabb időtartam alatt.
Á fogalom jelentése az adagolási időköz alatt kapott maximális plazma koncentráció.
A “Ü?:A fogalom, amint azt a jelen leírásban alkalmazzuk, a plazma hatóanyag-koncentrációja 24 órával a beadás után.
A Tfíjsj, fogalom jelentése a maximális plazmakoncentráció (Cfn.w) eléréséhez szükséges idő.
A Vtfof fogalom a jelen találmány céljaira azt az időtartamot jelenti, amely alatt a plazmakoncentrációk azonosak a csúcskoncentráció 50 %~áva! vagy annál nagyobbak
A C;ít}/C,v)öX arány fogalmat a jelen találmány céljaira a hatóanyag plazmakoncentrációjának 24 órával a beadás utáni értéke és a hatóanyag adagolási időköz (intervallum) alatt elért legmagasabb plazma-koncentrációjának arányaként határozzuk meg.
A szemipermeábilis fal fogalom a jelen találmány céljaira azt jelenti, hogy a külső folyadékot átereszti (például vizes vagy biológiai folyadék) az alkalmazás környezetében, beleértve pl a gasztroíntesztinális szakaszt, de a hatóanyag számára átjár hat at la n.
A minimális hatásos analgetlkus koncentráció vagy MEAC fogalmat opioídok, így például hldrokodcn-koncentráoiók esetében nagyon nehéz mennyiségileg meghatározni. Van egy általános minimálisan hatásos analgetlkus plazma hídrokodon-koncentráció, amely alatt a fájdalomcsillapítás nem biztosított.
β
Míg közvetett kapcsolat van például a plazma hidrokodon-színtek és a fájdalomcsillapítás közöli magasabb és elnyújtott píazmaszíntek általában kiváló íájdaiomcsökkenést eredményeznek. Időbeli késés vagy hiszterézis van a csúcs plazma-hidrokodonsziníek ideje és a gyógyszerhatás csúcsának ideje között. Ez általában érvényes az opioid analgetikumokkal történő fájdalomcsillapításra.
A találmány céljaira, amennyiben másiképpen nem határozzuk meg, a beteg (páciens) fogalom azt jelenti, hogy a megállapítás (vagy igénypont) egyes betegek vagy személyek farmakokínetikai paramétereire vonatkozik.
A betegcsoport fogalom azt jelenti, hogy a megállapítás (vagy igénypont) legalább kettő beteg vagy személy átlagos farmakokínetikai paramétereire vonatkozik.
Az azonnali nidrokodon leadásé (felszabaddlásd) referencia készítmény fogalom jelentése a jelen találmány céljaira a LoriabíH készítmény (kereskedelemben kapható UCB Pharma Inc.) hídrokodon adagjával ekvivalens mennyiség vagy bármely olyan gyógyszerészeti termék, amely a hidrokodonnak vagy sójának azonnali leadását biztosítja.
A találmány céljaira az itt ismertetett szabályozott hatóanyag-leadásé készítmények és az azonnali hatóanyag-ieadású készítmények dózisarányosak. Az ilyen készítményekben a farmakokínetikai paraméterek (például AüC és C^) lineárisan növekednek egyik dóz.iserösségröl a másikra váltva. Ezért egy bizonyos dózis farmakokínetikai paraméterei kikövetkeztethetők ugyanazon készítmény eltérő dózisának paramétereiből.
Az. első beadás fogalom a jelen találmány szerinti egyszeri dózist jelenti a beteg vagy betegcsoport részére a terápia kezdetén.
Az egyensúlyi állapot vagy állandósult állapéi fogalom azt jelenti, hogy a rendszerbe jutott hatóanyag mennyisége körülbelül azonos a rendszerből kikerülő hatóanyag mennyiségével. Az ilyen egyensúlyi állapotban a beteg szervezete körülbelül azonos sebességgel üríti a hatóanyagot, mint ahogyan a hatóanyag bejut a beteg szervezetébe a véráramba történő felszívódás során.
A jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-ieadású, orális szilárd adagolási formák lehetnek opioid takarékosak. Lehet, hogy a jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-ieadású, orális szilárd adagolási formák lényegesen alacsonyabb napi dózisban adagolhatok a hagyományos azonnali hatóanyag-ieadású termékekhez viszonyítva, anélkül, hogy különbség lenne a fájdalomcsillapítás hatásosságában. Összehasonlítható napi dózisokban a leien találmány szerinti, szabályozott hatóanyag-leadásé, orális szilárd adagolási formák alkalmazásával nagyobb hatás érhető el, mint a szokásos azonnali hatóanyag-leadásé termékekkel
A találmány fenti megoldásai megvalósíthatók több, a szakemberek által ismert szabályozott hatóanyag-leadásé készítmények módosításával. Ilyen anyagokat és módszereket ismertetnek például a 4 861 598, 4 970 075, 5 958 452 és az 5 955 151 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban. Ezek tartalmát a rájuk való hivatkozás útján a jelen leírásba beépítjük.
A jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadásó orális adagolási formák előnyösen 0,5 - 1250 mg bidrokodont vagy ekvivalens mennyiségű gyógyszerészetíleg elfogadható hidrokodonsőt. tartalmaznak. Előnyösebben az adagolási forma 5 - 60 mg (például 30 mg) bidrokodont vagy hídrokodonsót tartalmaz. Megfelelő gyógyszerészetíleg elfogadható bidrokodonsök pl. a következők: hidrokcdon-hidrogén-tartaráí, hidrokodon-hidrogén-íartarát-hidrát, hídrokodon-hidroklohd, hidrokodon-p-íoioolszulíonát. hidrokodon-foszfát, hidrokodon-boszemikarbazon, hídrokodon-szulfát, hidrokodon-fníluoracetát, hldrokodon-hemipenfahidrát, hidrokodon-peniafluorpropionát, hidrokodon-pniirofenilhidrazon, hídrokodon-o-mefiloxlm, híd rokodon-szem ikerházon, hldrokodon-hídrobromid, hldrokodon-muoát, hidrokodon-oleát, kétbázisú hidrokodon-foszfát, egybázisü hidrokodon-foszfát, szervetlen bidrokodonsök, szerves hidmkodonsók, hidrokodon-aoetát-trihidrát, hidrokodonblszCheptaíluorhutiráí}, hidroködon-biszímefii-xarbamáf}, hidrokodonblsz(penatíiuotpfopionáí), hldrokodon-biszCpiridin-karboxílát), hidrokodonblsz(trifluoraeeíáf), hidrokodon-klórhidráf és a hidrokodon-szulfát-pentahldrát. A hidrokodon előnyösen hidrogén-tartarát-sóként van jelen.
A jelen találmány szerinti adagolási formák tartalmazhatnak továbbá egy vagy több további hatóanyagot, amely(ek) szlneroetikusan hathatnak a találmány szerinti hidrokodon anaigetikomokkal Ilyen további hatóanyagok például a nemszteroid gyulladáscsökkentők, többek között az ibuprofen. dikiotenak, naproxen, benoxaprofen, fiurbiprofen, fenoprofen, fíubufen, ketoprofen, indoprofen, plroprofen, karprofen. oxaprozin, pramoprofen, muroprofen. fnoxaproíen, szuprofen, amnoprofen tiaprofénsav, fluprofen. bukloxrnsav, indometaeim szulindak, loimetin, zomepirak, tiopinak: zidometacln, acemeíacln, fentiazak, ktidanak, oxpinak, mefenaminsav, mekiofenaminsav, ftufenaminsav, niíiumlnsav, tolfonamlnsav, diflurizai, flufenizal, piroxikam, szudoxikam vagy izoxikam és a hasonló hatóanyagok, ilyen nem-szteroid gyulladáscsökkentők még a cikidoxlgenáz gátlók, mini például a celekoxib (SC-58835).. DUP-697, tioszulid (CGP-28238), meloxikam, 5-meioxi-2-naftíiecetsav (6-MNA). MK--S88 (Vioxx), nahumeton (6-MNA elögyógyszerh nlmeszolid, NS-398, SC-5766, SC--58215. T614, mini arnantadln (1-aminoadamantin) és memantln (3,5dimetílaminoadamanton). ezek keverékei és gyógyszerészeti lég elfogadható söl.
További hatóanyagok többek között a nem-toxikus NMDA receptor antagonisták, mint pl. a dextrorfan; dextromeforfan; 3~(1-naftatenil)-S~ (foszfonometlí) -L-fenilalanln; 3--(1 --naftalenii)-5-(foszfonometíi)-DL-feniialanin; 1 (3,5-dimetilfenii)naftalin; 2-(3,5-dimetilfenil)naftalin; 2SR!4RS-4-(((1H-tetrazol-5ii)metiliOxupipendin-2-karbonsav, 2SR,4RS~4-((((1H-tetrazol-5-H)metll)oxi)metii)pipendín-2-xarbonsav E és Z 2SR-4-(G-(1H-tetrazoi-5-íl)metli)ketoxfmino)piperidin-2-karbonsav, 2SR,4RS-4~((1H4etrazol~5-li)tiO)piperidln~2-karbonsav; 2SR(4RS-4-(5-merkapto-1H-tetrazol-1-il)piperidin-2--karbonsav: 2SR,4RS~445~ meri<3pío-2H-tetraz.oi-2-il)pipeddln-2-kart)onsav; 2SR,4RS-44((1H-tetrazol-5ií)lio)meÍÍÍ)plpendin-2-karbonsav: 2SR,4RS~4-((5~merkapto-1H-tetrazoi-'liQmeiil)pipendir>2-karbonsav vagy a 23R,4R'S-4“((5-merkapto-2H-tetrazol-2ii)metí!)plpendin-2-karbonsav; ezek keverékei és győgyszerészetileg elfogadható sói.
A jelen találmány szerinti adagolási formákba foglalható további megfelelő hatóanyag többek között az acetaminofen. aszpirin, neuroaktiv szteroldok (például amelyeket a US 09/026520 számú, 1998. február 20-án benyújtott szabadalmi bejelentésben ismertetnek) és más nem opsoid analgetlkumok.
Például, ha a készítmény egy második (nem-oplold) hatóanyagot foglal magában, az lehet szabályozott vagy azonnali batőanyag-ieadású formában. A további hatóanyagot beépíthetjük az opioiddai együtt a szabályozott batőanyagieadású mátrixba; a szabályozott hatöanyag-leadású bevonatba: külön szabályozott hatóanyag-leadású vagy azonnali batőanyag-ieadású rétegként: vagy beépíthetjük por, granulátum stb. formában zselatin kapszulába a jelen találmány szerinti szubsztráftal.
A jelen találmány bizonyos előnyös megoldásaiban az adagolandó szabályozott hatóanyag-leadásé egységdózis hidrokodon-készítmény hatásos mennyiségű azonnali felszabadulásé hidrokodont foglal magában. Az azonnal· híd tokodon felszabadulásé (leadásé) forma a készítményben előnyösen olyan mennyiségik amely hatásosan csökkeni! a vérben <pi. plazmában} a maximális hidrokodon koncentráció (Cfí>3j eléréséhez szükséges időt. Az azonnali opioid leadásé forma előnyösen olyan mennyiségű, amely hatásosan csökkenti a vérben (pl. plazmában) a maximális opioid-koncentrácíó eléréséhez szükségért időt, azaz a T^sx csökken pl. 4 - 10 órára vagy 6-8 órára. Az ilyen megvalósításokban alkalmazhatunk hatásos mennyiségű azonnal· leadásé hidrokodon bevonatot a jelen találmány szerint? szubsztrátokon, Például, ahol a nyújtott hidrokodon-leadás a készítményből részben vagy egészben szabályozott halóanyag-leadást biztosító bevonat következménye, az azonnali hatóanyag-leadásé réteget (elvihetjük a szabályozott hatóanyag-leadást biztosító bevonatra. Másfelől, az azonnali hatóanyag leadásé réleget (elvihetjük a szubsztrátok felületére, amikor a hidrokodon szabályozott leadásé mátrixba van beépítve. Ahol a hidrokodon hatásos egységdózisát tartalmazó nyújtott hatóanyag-leadásé szubsztrátok (pl. muitipartikuláns rendszerek, amelyek lehetnek pl, pelletek, gömbök, gyöngyök és hasonlóak) sokaságát kemény zselatin kapszulába építjük be, az opioid-dózís azonnali leadású részét is belefoglalhatjuk a zselatin kapszulába úgy, hogy a megfelelő mennyiségé azonnali leadásé hidrokodonport vagy -granulátumot belefoglaljuk a kapszulába. Más esetben a zselatin kapszulát magát ss bevonhatjuk azonnal· hidrokodonieadásé réteggel. A szakember számos más alternatívát alkalmazhat az azonnali leadásé hidrokodon rész dózisegységbe foglalására. Az Ilyen lehetőségeket is felölelik a mellékelt igénypontok. Az ilyen hatásos mennyiségű azonnal! leadása hidrokodont tartalmazó egységdózis esetén a betegek által tapasztalt viszonylag magas fáidaiomszint szignifikánsan csökkenhet.
A szabályozott hatóanyag-leadásé adagolási forma adott esetben tartalmazhat szabályozott felszabadulást biztosító anyagot, amelyet a hidrokodonnai együtt mátrixba építünk, vagy amelyet nyújtott leadást biztosító bevonatként alkalmazunk hatóanyagot tartalmazó szubsztráton (a szubsztrát fogalom jelentése kiterjed gyöngyökre, perietekre, gömbökre, tablettákra, iablettamagokra sfb.). A szabályozott leadásé (a hatóanyag szabályozott felszabadulását biztosító) anyag lehel hidrofób vagy hidrofil, kívánság szerint. A találmány szerinti orális adagolási formát rendelkezésre bocsáthatjuk példáid szemcsék (granulák), szferoidok, pehetek vagy más multipartikulárís készítmények alakjában. A rnulttrészeeskék azon mennyisége, amely adott dong hatásosan biztosiba a kívánt opioid-dózísf, kapszulázható vagy bármely más orális szhárd tormába, foglalható, például tablettává préselhető Másrészt, a leien találmány szerint; orális adagolási formát előállíthatjuk szabályozott hatóanyagleadást biztositő bevonattal ellátott tablettamagként, vagy olyan tablettaként, amely tartalmazza a hatóanyag és szabályozott leadást biztosító anyag mátrixát, és adott esetben magában foglal egyéb, gyógyszerészetileg szükséges alkotókat (pl. bígítöanyagokat, kötőanyagokat, színezőanyagokat, síkosító-anyagokat stb.) A jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadásé adagolási formát előállíthatjuk gyongykészitményként vagy ozmotikus adagolási készítményként is.
A jelen találmány bizonyos előnyős megvalósításaiban a szabályozott hatóanyag-leadásé készítményt egy későbbiekben bemutatott, szabályozott leadást biztosító anyagot tartalmazó mátrixszal énük el (pl. mátrix tabletta). A szabályozott hatóanyag··leadásé mátrixot tartalmazó adagolási forma biztosítja az: opioid in vítro felszabadulási sebességét az előnyben részesített tartományban, és az opioid pHfüggö vagy független módon történő leadását. A szabályozott hatóanyag-ieadású mátrixba foglalásra megfelelő anyagok a mátrix-kialakítás módjától függnek. Az orális adagolási forma tartalmazhat 1 és 80 törneg% közötti mennyiségben legalább egy hidrofil vagy hidrofőb szabályozott felszabadulási biztosító anyagot.
A találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadásé mátrixba foglalható megfelelő szabályozott, felszabadulást biztosító anyagok nem kimerítő listájába tartoznak hidrofil és/vagy hidrofőb anyagok, ilyenek például a mézgák. cellulóz éterek, akrilgyanták, protein-származékok, viaszok, sellak és olajok, pl hidrogénezett ricinusolaj, hidrogénezett növény; olaj. .A jelen találmánnyal összhangban bármilyen gyógyszerészetileg elfogadható hidrofőb vagy hidrofil szabályozott, leadása anyag alkalmazható, amely képes az opsoid szabályozott leadásának elősegítésére. Előnyös szabályozott leadásé polimerek közé tartoznak például az alkil cellulózok, pl. az etil-cellulóz: akrílsav- és metakrlísavpohmerek és kopoíimerek, és a celluióz-élerek. különösen a hidroxialkíi cellulózok (például hídroxfpropil-metií-ceíluióz) és a karboxialkll-cellulózok. Előnyös akrílsavés mefakhisav-pohmerek és -kopoíimerek többek között a mefil-metakrllát, roetiírnetakrilát kopohmerek, etoxietil-metakrilátok, oianoetlí-metakrilát, ammoalkil-rnetakrilál koppíimer, polkakrilsavj, poii(rnetakriisav), metakriísavalkiiamsn kopoíimer, poíl(metii-metaknláí), polí(metaknlsav)(anhidrid), •pohmetakritát. poh'aknlemid és a gíicidii-metakniát kopolímerek. Bizonyos előnyös megoldások a találmány szerinti mátrixokban a fenti szabályozott leadású anyagok bármilyen keverékét használják fel
A mátrix tartalmazhat kötőanyagot is. Az ilyen megoldásokban a kötőanyag előnyösen segíti a szabályozott hiörckodon-ieadast a szabályozott hatóanyagleadásé mátrixból.
Az előnyös hidrofőb kötőanyagok vízoldhatatianok több-kevesebb kifejezett hidrofil és/vagy hidroíóh jelleggel. A jelen találmánnyal összhangban alkalmazható előnyős hidroíóh kötőanyagok többek között emészthető, hosszú láncú (8-50 szénatomos. előnyösen 12-40 szénatomos) helyettesített vagy belyettesítetien szénhidrogének, így például zsírsavak, zsíraikoboiek, zsírsavak glioerll-észferek ásványi és növényi olajok, természetes és szintetikus viaszok, és poííalkilémgtíkofok, A találmányban használható hidroíóh kötőanyagok olvadáspontja előnyösen 30 - 200 aC, előnyösen 45 - 90 CC. Amikor a hidrofőb anyag szénhidrogén, annak olvadáspontja előnyösen 25 X és 90 X között vart, A hosszúláncú (8-50 szénatomos) szénhidrogének közül az iaiifás) zsíralkoholok előnyösek. Az orális adagolási forma tartalmazhat legfeljebb 80 tőmeg% mennyiségben legalább egy emészthető hosszúlánoű szénhidrogént.
Előnyösen az orális adagolási forma tartalmaz legfeljebb 80 tömeg% mennyiségben legalább egy pollalkllémglikolt. A hidrofőb kötőanyagok magukban foglalhatnak természetes vagy szintetikus viaszokat, zsíralkoholokat (így például iaunl-. msnsztii-, szteahk cetli- vagy előnyösen ceto-sztearil-aikohoit), zsírsavakat, többek között, de nem kizárólag, zsírsav-észtereket, zsirsavglicehdeket (mono-, dí- és trigliceridekef).. hidrogénezett zsírokat, szénhidrogéneket, normái viaszokat, sztearinsavaí, sztearil-aikohoit és/vagy szénhidrogén-vázat tartalmazó hidrofőb és/vagy hidrofil anyagokat. Megfelelő viasz többek között például a méhviasz, glikoviasz, rioinusvlasz és a keonaubavíasz, A jelen találmány céljaira a viasz-szerű anyagot szobahőmérsékleten szilárd, és körülbelül 30 ~ körülbelül 100 X olvadásponté anyagként definiáljuk.
Bizonyos előnyös megoldásokban a mátrix készítmények két vagy több hidrofőb kötőanyag kombinációját tartalmazzák. Ha további hidrofőb kötőanyag van jelen, azt előnyösen természetes és szintetikus viaszok, zsírsavak, zsíralkoholok, és ezek keverékei kezel választjuk. A példák tartalmaznak méhviaszt, karnaubaviaszt, szieahnsavat és szteanl-alkoholt Hz a hala nem kizárólagos
Egy különösen alkalmas, szabályozott hatóanyag-leadásé mátrix magában foglal legalább egy vízoldható hidroxlalkíbceltolőzt, legalább egy 12-36 szénatomos., előnyösen 14-22 szénalornos alifás alkoholt, és adott esetben legalább egy polialklíéngSikolt A hldroxiaikil-celluíöz előnyösen 1-8 szénatomos hídroxi-alkil-oeilulőz, mint például a hidroxlpropií-ceíiolöz, hidroxipropil-rnetlicellulöz és különösen a hidroxsetil-cellulóz, A jelen oráhs adagolási tonnában a legalább egy hídroxialkil-cellulóz mennyiségét többek közöd a kívánt opioid-leadás pontos sebessége határozza meg. Az alifás alkohol lehet például iaurií-alkohol. miriszfil-alkohoS vagy sztearil-alkohol. A jelen orális adagolási forma különösen előnyős megvalósításaiban azonban a legalább egy alifás alkohol cetil-alkohol vagy cetoszteafil-alkohol. A jelen orális adagolási formában az alifás alkohol mennyiségét, a fentiekhez hasonlóan, a kívánt opioid-ieadás/tolszabadulás pontos sebessége határozza meg. Ez attól is függ, hogy legalább egy poiialkíléngiikoí jelen van-e az orális adagolási formában vagy nincs jelen, A legalább egy poSiaSkiSénghkőí hiányában az orális adagolási forma előnyösen 20 és 5ö fömeg% közötti mennyiségű alifás alkoholt tartalmaz. Amikor polialkíléngííkol van jelen az orális adagolási tormában, akkor az alifás alkohol és a polialkíléngííkol együttes tömege előnyösen a teljes dózis 20 - 50 tömeg%-át alkotja.
Az egyik előnyös megvalósítás szerint például a legalább egy hidroxialk.il' cellulóz vagy akhlgyanla és a legalább egy alifás alkohoS/pöíiaíkilénglíkoí aránya jelentős mértékben meghatározza az opioídleadás sebességéi a készítményből. A hidroxialkíl-celtoíóz és az alifás aiköhöl/pxjlialkiiénglíkoí aránya előnyösen 1:2 és 1:4 között van, különösen előnyösen 1:3 és 1:4 között van.
A poliaikilén-ghkol lehet például pollpropilén-glikol, vagy előnyösen polietilénglikol. A legalább egy poíiaikiién-gbkoS számszerintl átlagos molekulatömege előnyösen 1000 és 15 000 között, különösen előnyösen 1500 és 12 OöO között van.
Egy másik megfelelő szabályozott hatöanyagdeadású mátrix alkil-cellulózt (különösen etil-cellulózt), 12-38 szénatomos alifás alkoholt, őrs adott esetben pobaSkiíén-gllköit tartalmaz,
A fenti anyagokon kívül a szabályozott hatóanyag-leadásé mátrix más, a gyógyszeriparban szokásos anyagokat is tartalmazhat megfelelő mennyiségben, ilyenek például a higítóanyagok, sikosltöanyagok, kötőanyagok, granuláló segédanyagok, színezőanyagok, faanyagok és csúsztatóanyagok.
Annak érdekében, hogy a jelen találmány szerinti szilárd, szabályozott, hatóanyag-leadásé orális adagolási torma előállítását elősegítsük, a jelen találmány egy további aspektusában olyan eljárást bocsátunk rendelkezésre a jelen találmány szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadásé orális adagolási torma előállítására, amely során az opioldokat vagy azok sóját szabályozott hatóanyag-leadásé mátrixba építjük be. A mátrixba-foglalást megvalósíthatjuk például úgy, hogy (a) granulákat készítünk, amelyek a hldrokodonnal együtt legalább egy fentiek szerinti hidrofóh és/vagy hidrofil anyagot (például vizoldható hidroxíalkil-celtulózt) tartalmaznak;
(b) a legalább egy hidrofóh és/vagy hidrofil anyagot tartalmazó granulákat összekeverjük legalább egy 12-38 szénatomos alifás alkohollal, és (c) adott esetben a granulákat préseljük és formázzuk.
A granulákat bármilyen a gyógyszeripari szakemberek által jói Ismert eljárással készíthetjük. Az egyik előnyös eljárásban például a granulákat a hidroxi-alkilcelluióz/opioid vízzel történő nedves granulálásival állítjuk eló. Ezen eljárás egy különösen előnyös megvalósításában a nedves granulálási lépés során hozzáadott víz mennyisége előnyösen 1.8 - o-szörös, különösen előnyösen 1,75 3.5-sz.örös az opioid száraz tömegére számítva.
Bizonyos megvalósításokban az adagolási forma az előzőekben ismertetett mátrixok sokaságát tartalmazza.
A jelen találmány szerinti mátrixokat olvadék-pelletezési eljárással is előállíthatjuk. Ebben az esőiben a flnomeloszlású oploiöot egy (ugyancsak flnomeibsziású) kötőanyaggal, és adott esetben további, adott esetben jelenlevő közömbös komponensekkel kombináljuk, és ezután a keverékből pelieteket képezünk, például úgy, hogy a keveréket egy nagynyírású keveröben mechanikusan bogozzuk fel a pelletek (granulák, gömbök) előállítása céljából. Ezután a pesteteket (granulákat, gömböket) megszitálhatjuk, hogy kívánt méretű pelieteket kapjunk. A kötőanyag előnyösen flnomeloszlású, és olvadáspontja körülbelül 40 C feletti. Megfelelő kötőanyag többek között például a hidrogénezett ricínusoiaj. hidrogénezett növényi olaj, más hidrogénezed zsírok, zslralkoholok, zsírsav-észterek, zsírsav-glicértdek. és a hasonló anyagok
Szabályozott hatóanyag-leadásé mátrixokat például olvadék-granulálási vagy olvadék-extredálási eljárással js előállíthatunk. Általában az olvadék-granulálási eljárásoknál szokásos körülmények közöd szilárd hidrofóh anyagot például viaszt megolvasztunk, és az olvadékba beledolgozunk porított hatóanyagot. Szabályozott hatóanyag-leadásé készítmény eléréséhez szükséges lehet további hidrofóh anyag, például etil-cellulóz vagy vízben oldhatatlan akrii-poilmer belefoglalása az olvadt viaszos hidrofort kötőanyagba. Olvadék -granulálási eljárással előállított szabályozott hatóanyag-leadásó készítményekre példák találhatók a 4 861 598 sz Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban, a szabadalmat a jelen találmány jogosultjára ruháztak ál, és a leírás teljes tartalmát a rá való hivatkozással a jelen leírásba beépítjük.
A hldrotob kötőanyag tartalmazhat egy vagy több vizeid hatatlan, viasz-szerű hőre lágyuló anyagot lehetőleg egy vagy több az előzőeknél kevésbé hldrotób viasz-szere hőre lágyelő anyaggal keverve Szabályozott hatóanyag-leadás elérése érdekéber! a készítményben lévő egyes viasz-szerű anyagoknak lényegében nem-lehonthatóaknak, és lényegében a gasz.frointesz.hnális folyadékokban oldhatatlanoknak keli lenniük a hatóanyag-leadás kezdeti fázisaiban. Alkalmas vízben oldhatatlan viasz-szerű kötőanyaook lehetnek azok, amelyeknek a vlzoidhatósága kisebb, mint 1:5000 (tömeg/tömeg).
A fenti komponenseken kívül a szabályozott hafőanyag-ieadású mátrix más, a gyógyszeriparban szokásos anyagokat is tartalmazhat megfelelő mennyiségben; Ilyenek például a higitóanyagok, slkositóanyagok, kötőanyagok, granuláló segédanyagok, színezőanyagok, Izanyagok és csúsztatok, a részecskék legfeljebb körülbelül 50 törneg%-ának megfelelő mennyiségben, kívánt esetben. Az ilyen további anyagok mennyiségér elegendőek lesznek ahhoz, hogy a kívánt készítmény kívánt hatását biztosítsák.
A megfelelő olvadék-exturdált mátrix előállítása, a jelen találmánnyal összhangban, például tartalmazza, hogy az oploid analgetikumot egy szabályozott felszabadulást biztositő anyaggal és előnyösen egy kötőanyaggal keverjük, hogy homogén keveréket kapjunk. A homogén keveréket ezután olyan megfelelő hőmérsékletre melegítjük, amely elegendő ahhoz, hogy legalább az oxtrudáiáshoz. megfelelő mértékben meglágyítsa a keveréket Ekkor a keletkező homogén keveréket, példáid Ikercsigás extruder alkalmazásával, szálakká extrudáljuk. Az exirudátumot előnyösen lehűtjük, és bármilyen az irodalomban ismert módszerrel muítipartikuiáris alakra (más kifejezésekkel muifirészecskékké. multipartikuíátummá) vágjuk. A szálakat hütjük, és multipartiküláris alakra vágjuk A multirészecskékel ezután egységdózisokra osztjuk.. Az extrudátum átmérője előnyösen 0,1 - 5 mm, és biztosítja a terápiás hatóanyag szabályozott leadását körülbelül 8 és legalább körülbelül 24 óra közötti Időtartamban.
Egy másik, a jelen találmány szerinti olvadék-axtrudáit készítmények előállítására alkalmas eljárás sarán ügy járunk el, hogy közvetlenül az extruderbe mérünk hidroföb szabályozóit felszabadulást biztosító anyagot, terápiás hatóanyagot. és az adott, esetben jelenlevő kötőanyagot, a homogén keveréket melegítjük: a homogén keveréket szálakká extrudáljuk; a homogén keveréket tartalmazó szálakat lehűtjük; a szálakat olyan részecskékre vágjuk, amelyek mérete körülbelül 5,1 - körülbelül 12 mm, és a nevezett részecskéket egységdózisokra osztjuk. A találmány ezen aspektusa szerint egy viszonylag folyamatos gyártási eljárást valósítunk meg.
Az olvadék-extrudálf mátrixok tartalmazhatnak lágyítókat is, így például olyanokat, amilyeneket itt leírunk A lágyító előnyősén a mátrix 0,1 - 30 tömeg lóét alkotja. Kívánt esetben más, győgyszerészetiieg elfogadható segédanyagokat, például talkumot, mono- vagy poilszaehandokat, színezőanyagokat, izanyagokat. slkosítóanyagokat és hasonló anyagokat is belefoglalhatunk a jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadása mátrixokba. Mennyiségük az elérni kívánt jellemzőktől függ
Az extruder be- és kimenő nyílásának átmérője állítható, ezzel változtathatjuk az extrudálf szálak vastagságát. Továbbá, az extruder kimenő nyílása nem szükségszerűen kör alakú, lehet téglalap alakú, négyszög aiakü sth. A kijövő szálakat izzószáláé vágóval, vágókéssel stb. vághatjuk részekre.
Az olvadék-extradált muítipartikuiáris rendszereik az extruder kimenő nyílásától függően iehetnek például szemcsék, gömbök vagy pétietek. A jelen találmány céljaira az olvadék extrudálf muítipartikulálumíokf. az oívadékextrudált multlfészeoskék és az 'feívadék-extrudáit muítiparíikuláris rendszerek} és az ’Olvadék.-e.xfrudáit részecskék fogalmak olyan egységek sokaságára utalnak, amelyek előnyösen hasoníő méret- és/vagy alak-tartományon belül vannak, és egy vagy több hatóanyagot és egy vagy több segédanyagot, előnyösen itt leírt hidroföb szabályozott felszabadulást biztosító anyagot tartalmaznak. Az olvadék -exfrudálí multirészecskék hossza előnyösen a 0,1 - 15 mm tartományban van. és átmérőjük előnyösen 0,1 - 5 mm. Emellett egyértelmű, hogy az olvadek-extrudálf mulíirószecskék ezen a mérettartományon belül bármilyen geometriai formájúnk lehetnek Más esetben az extrudátumot, szferomzáió lépés nélkül, egyszerűen a kívánt hosszúságra vághatjuk, és a terápiásán hatásos szer egységdózisaira oszthatjuk.
Az egyik előnyös megvalósításban az orális adagolási formát úgy állítjuk elő. hogy az olvadék-extrodált muthrészecskék hatásos mennyiségét kapszulába foglaljuk. Pl. az olvadék-extrodált részecskék sokaságát zselatin kapszulába helyezhetjük olyan megfelelő mennyiségben, amely hatásos szabályozott hatóanyag-leadásű dózist biztosit, amikor lenyeljük, és a gyomornedvvel érintkezik.
Egy másik előnyös megoldásban a muíflpartikuláns exfrudátum megfelelő mennyiségét orális tablettába préseljük hagyományos tabiettázé berendezéssel, ismert technikák alkalmazásával. Tabletták (préselt és öntött},, kapszulák (kemény és lágy zselatin) és pirulák előállítására technikákat és összetételeket leírtak a Remíngton's Pharmaeeutioal Sciences (Arthur Ősei, szerkesztő) kézikönyvben is (1563-1693 oldal, 1930), amelynek tartalmát a rá való utalással a jelen leírásba teljes egészében beépítjük.
Egy még további előnyös megoldásban az extrudátumot tablettákká formálhatjuk a 4 957 681 sz. .Amerikai Egyesült Államok beli szabadalmi leírás Khmesch és rntsaí) szerint, amelynek tartalmát a rá való utalással a jelen leírásba felles egészében beépítjük.
Adott esetben a szabályozott hatóanyag-leadású mátrix muitlpartikuláris rendszerekre vagy tablettákra, vagy a zselatin kapszulák felületére felvihetünk olyan szabályozott hatóanyag-leadást biztosító bevonatot, amilyen szabályozott hatóanyag-leadást biztosító bevonatokat az. előzőekben leírtunk. Az Ilyen bevonatok előnyösen megfelelő mennyiségű hidrofób és/vagy hidrofil szabályozott felszabadulást biztosító anyagot tartalmaznak 2 - 26 % tömegnövekedés eléréséig, bár a külső bevonat tömege nagyobb is lehet, többek között az alkalmazott oplold analgetíkum fizikai tulajdonságaitól és a kívánt felszabadulási sebességtől függően.
A jelen találmány szerinti adagolási formák további opcióként magukban foglalhatják egy vagy több oplold anaigeiikurnot tartalmazó oivadék-extrudált muitfpartikulátumok kombinációit. Továbbá, az adagolási formákba belefoglalhat17 jfjk egy azonnali leadású terápiás hatóanyag mennyiségét Is azonnali terápiás hatás biztosításához. Az azonnali leadású terápiás hatóanyagot beépíthetjük pl. különálló pétietekként a zselatin kapszulán belük vagy felvihet!ük bevonatként az olvadék -extrudált részecskék (muítkészecskék) felületére A jelen találmány szerint! dózisegység formák a kívánt hatás eléréséhez tartalmazhatják pl. szabályozott hatóanyag-leadásé gyöngyök és mátrix multirészecskék kombinációját is,
A jelen találmány szerint; szabályozott hatóanyag-leadású készítmények előnyösen lassan adják le a terápiás hatóanyagot, például lenyelés után és a gyomornedv és aztán a bélnedv hatására. A találmány szerinti olvadék-extrudált készítmények szabályozott hatóanyag-leadású profilját megváltoztathatjuk például azáltal, hogy változtatjuk a szabályozott felszabadulást biztosító anyag mennyiségét, változtatjuk lágyítószer relatív mennyiségét más mátrix komponensekhez: hldrofób anyaghoz képest; további komponenseket vagy segédanyagokat építünk be; megváltoztatjuk a gyártási módszert sfb.
A találmány más megoldásaiban az olvadék-exfrudált készítményeket a terápiás hatóanyag beépítése nélkül állítjuk elő, amelyet azután adunk az extrodátumhoz Az Ilyen készítményekben jellemzően a terápiás hatóanyagot és az extrudált mátrixot összekeverjük, és a keverékei, azután lassú hatóanyagleadású készítmény előállítása céljából tahlelfázzuk. Az ilyen készítmények előnyöseik lehetnek pl. akkor, amikor a készítményben lévő terápiás hatóanyag érzékeny a hldrofób és/vagy retardáns anyag Íágyifásához szükséges hőmérsékletre
A jelen találmánnyal összhangban történő alkalmazásra megfelelő jellemző olvadék-extrudáíó gyártórendszerek megfelelő exfrudáló hajtómotort tartalmaznak változtatható sebességgel és állandó forgatónyomaték szabályozással, start-stop vezérléssel és árammérővel. Emellett a gyártórendszerhez tartozik egy hömérsékíeiszabályoző egység, amely hömérsékletérzékelöket, hűtőberendezéseket és az extruder teljes hosszában homérsékíeileízöket foglal magában, Emellett a rendszer tartalmaz egy extrudert, például ikercsigás odrodért, amely két ellentétes forgásirányt egymásba kapcsolódó csigából áll a kilépő oldalon réssel vagy nyílással ellátott henger vagy csigaház belsejében elhelyezve. Az adagolandó anyagok az adagoló garaton keresztül jutnak be, és a csigák által haladnak a csigaházon keresztül és a kilépő nyíláson szálak formájában kipréseíodnek. A kipréselt szálakat ezután pl. folyamatosan mozgó szalag szállítja tovább, miközben hagyjuk a szálakat lehűlni, és peiletezőbe vagy te más megfelelő berendezésbe jussanak ez extrudált szálak awltipartikuiáns rendszerié alakítása céljából· A peilefezö állhat hengerekből, rögzített késből· forgó váyóeszkozböl és hasonlókból Megfelelő berendezések és rendszerek a gyártóktól így például a C W. Brabender Instruments, Inc. of South Hackensack (New Jersey) cégtől beszerezhetők. Más alkalmas berendezés Is nyilvánvaló az átlagos szakember számára,
A találmány egyik további aspektusa a fentiekben ismertetett olvadékextrudált rnuitspartikuíárts termék előállítására vonatkozik, olyan módon, amely szabályozza az extrádéit termékben léve) levegő mennyiségét. Az. extrudáturnban levő levegő mennyiségének szabályozásával a terápiás hatóanyag leadásának sebessége például a muítipertikuiáns extrudált termékből jelentősen befolyásolható Bizonyos megoldásokban az extrádéit termék pH-tűggése is jelentőse n betol yásoihaló.
Ennek megfelelőére a találmány egy további megoldásában, az olvadékextrádéit termékei úgy állítjuk elő. hogy az eljárás extrudáiási fázisa alatt lényegében kizárjuk a levegői. Ezt megvalósíthatjuk például a vákuum-egységet tartalmazó Leistritz extruder alkalmazásával Bizonyos megoldásokban, a találmánynak megfelelően, a vákuum aiatt működd Leistritz exíruderben előállítóit extrádéit mulhparlkulétum eltérői fizikai jellemzőkkel rendelkezik. Közelebbről az extrudátum kinagyítva alapjában véve hézagmentes, például a pásztázó elektronmikroszkóp alkalmazásával kapott SEM (pásztázó elektronmikroszkópos felvétel) alapján. Az ilyen, lényegében nem-porózus készítményekből gyorsabb a terápiás hatóanyag felszabadulása, összehasonlítva a vákuum nélkül előállított ugyanolyan készítménnyel. A vákuum alatt extrudált mulbpartikuíéns termék SEM felvételei nagyon símának/egyenietesnek látszanak, és a multlrészeoskék robosztusabbaknek tűnnek, mint a vákuum nélkül előállított rnultírészecskék. Bizonyos készítményekben a vákuum alatti exirudáiás alkalmazásával kapott extrudált rnullipartikuiáns termék pH-tuagöbb, mint a vákuum nélkül előállított hasonló készítmény. Más esetben az oivadék-exírudált terméket előállíthatjuk a WerneeRfleidérerikercssgás extruder alkalmazásával Is,
Bizonyos megoldásokban szíéromzáló szert adunk a jelen találmány szerinti granulátumhoz vagy multirészecskékhez, és szferonizálássai szabályozott hatóanyag-leadású szíeroidokaí állítunk elő. A szféroídokat aztán adott esetben, az itt ismertetett módon, szabályozott hatóanyag-leadást biztosító bevonattal láthatjuk ei.
A jelen találmány szerint: multipartikuiárls készítmények előállítása során bármely az irodalomban ismert szferomzáló szert alkalmazhatunk A cellulóz.származékok előnyösek, különösen előnyös a mikrokristályos cellulóz. Megfelelő mikrokristályos cellulóz például az Avicel PH 101 (védjegy EMC Corporation) A szferonlzáló szer előnyösen a muitipartrkuiáns készítmény 1 ~ öt) tömeg%-a.
A hatóanyagon és a szferonlzáló szeren kívül a szferoióok kötőanyagot is tartalmazhatnak. A gyógyszeripari szakemberek által jói ismertek a megfelelő kötőanyagok, így például az alacsony viszkozitású, vizoidbafé polimerek. Különösen előnyös a kevés szénatomos vízoldható hidroxr-alkli -oellulóz, például a h id roxi-pro p i bee 11 u ióz.
A jelen találmány szerinti multipartíkulárís készítmények az opioid analgekkumon és szferonlzáló anyagon kívül tartalmazhatnak az előzőekben ismertetett szabályozott felszabadulást biztosító anyagot is. A moltipartikuláris készítményekbe beépíthető előnyös szabályozott felszabadulást biztosító anyagok többek között az akriísav- és mefaknlsav-poiimerek vagy -kopokmerek, és az etiloeliulöz. Amikor jelen vannak a készítményben szabályozott felszabadulást biztosító anyagok, azok a multipartíkulárís készítménynek körülbelül 1 ~ körülbelül S0 tömeg%-át alkotják. A szabályozott felszabadulást biztosító anyagot a multipartrkuláns készítmény előnyösen olyan hatásos mennyiségben tartalmazza, amely biztosítja az opioid anaigetskum szabályozott leadását a multipartíkulárís készítményből.
A multipartíkulárís készítmények tartalmazhatnak gyógyszergyártási segédanyagokat, pl kötőanyagokat, blgitöanyagokat és hasonlókat Ezen szerek készítménybe foglalt mennyisége a készítménytől várt hatás függvényében változik.
A jelen találmány szerint: oráhs adagolási formák előállításához felhasználható, gyógyszerészeti lég elfogadható hordozó- és segédanyagokra konkrét példák szerepelnek a Handhook of Pharmaceutioal Exoípíenís, American Pharmaceutioal Aasooiatson (1986) kézík.önyhen, amelynek tartalmát a rá való utalással a jelen leírásba teljes egészében beépítjük.
A multirészeoskéket bevonhatjuk az előzőekben ismerteteti, szabályozott felszabadulást biztosító anyagot tartalmazó szabályozott, hatóanyag-leadást biztosító bevonattal. A szabályozott hatóanyag-leadást biztosító bevonatot körüibelül 5 ™ körülbelül 30 % törnegnovekedés eléréséig alkalmazzuk. Az
2ί) alkalmazott szabályozott hatóanyag leadást biztosító bevonat mennyisége számos tényezőtől, pl a muitirészecskék összetételétől és az opiold anaígetikum (például hidrokodon) kémiai és/vagy fizikai tulajdonságaitól függően változik.
Mátrix multirészecskéket előállít hatunk, szferonizálö anyag és az opiold anaígetikum együttes granuíálásával is, például nedves granulálássai. A mátrix muitirészecskék előállításához a granulátumot szferonizáljuk. Adott esetben a mátrix rnultirészeoskéket szabályozott hatóanyag-leadást biztositó bevonattal látjuk el az előzőekben Ismerteted módon.
Egy másik, mátrix multirészecskék előállítására alkalmas módszer szerint például (a) szemcséket készítünk, amelyek legalább egy vizoldhaló hidroxl-alkrlcellulózt és opmidot vagy opioídsót tartalmaznak, (b) a hidroxlalkil-cellulóz tartalmú szemcséket legalább egy 12-36 szénatomos alifás alkohollal összekeverjük, és (c) adott esetben a szemcséket préseljük és formázzuk. Előnyösen a szemcséket a hidfoxi-aíkli-celluiőz.fopsoid vizes nedves granuíálásával készítjük. Különösen előnyős megoldásban a nedves granulálási lépés során hozzáadott víz mennyisége előnyösen 1,5 - 5-szőrös, különösen előnyösen 1,75 - 3,5-szöros az opiold száraz tömegére számítva,
További lehetséges megvalósításokban szferoldok kialakítására szferonizálö szert hatóanyaggal együtt szferonizálhaíunk. Mikrokristályos cellulóz, alkalmazása előnyös. Megfelelő mikrokristályos cellulóz pl az Avicel PH 101 (védjegy PMC Corporation). Az Ilyen megvalósításokban a hatóanyagon és a szferonizálö szeren kívül a szferoldok kötőanyagot is tartalmazhatnak. A megfelelő kötőanyagok, például az alacsony viszkozitású, vlzöldbató polimerek, a gyógyszeripari szakemberek által sói ismertek. Azonban a kevés szénatomos vízoldható hsdroxiaikií-oeliulózok előnyösek, ilyen például a hidroxipropikceliulöz. Emellett (vagy ehelyett) a szferoldok tartalmazhatnak víz-oldhataflan polimert, különösen aknlpollrnert, akril-kopolimert, pl. metakriísav/etií akrilát kopolimert, vagy etlieelluíőzt Az ilyen megoldásokban a nyújtott hatóanyag-leadást biztosító bevonat általában tartalmaz valamilyen vízoldhatatlan anyagot, így például (a) viaszt magában vagy zslraikohoílal keverve, vagy (bt seiiakol vagy zemt.
Az előzőekben Ismertetett mátrix készítményt vagy a későbbiekben bemutatott győngykészitményt tartalmazó, jelen találmány szerinti szferoldok átmérője előnyösen 0,1 és 2,5 mm közötti, különösen 0,5 és 2. mm közötti.
A szferoidokaf előnyösen szabályozott felszabadulást biztosító anyagból készük filmbevonattaí látjuk el, amely lehetővé teszi az opioid (vagy sója) szabályozott sebességű leadását vizes közegben, A fiimhevonatot úgy választjuk meg, hogy elérjék, más meghatározott tulajdonságokkal kombinálva, a kivárd In vítro felszabadulási sebességet (például legalább 12,5 % leadott anyag 1 óra alatti. A jelen találmány szerinti, szabályozott ftatéanyagdeadasú bevonatos készítmények előnyösen erős, egyenletes filmet képeznek, amely síma és tetszetős, és amely képes arra, hogy pigmenteket és más bevonó adalékokat foglaljon maciéba, amely nem toxikus, közömbös és tapadásmentes.
A jelen találmány bizonyos megoldásaiban a szabályozott hatóanyag-leadása szilárd orális adagolási forrna bevonattal ellátott szubsztrátok sokaságát tartalmazza, ilyenek például a közömbös gyógyszer gyöngyök, például a nu pariéi 18/20 gyöngyök. A gyöngyöket hidroféb anyag vizes diszperziójával vonjuk be, amely biztosítja a hidrokodon szabályozott leadását. Bizonyos megvalósításokban a keletkező stabilizált, szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású gyöngyök sokaságát zselatin kapszulába helyezhetjük elegendő mennyiségben ahhoz, hogy amikor lenyeljük, és a környező nedvekkel, például a gyoroomedvvei vagy kioldasl közeggel érintkezik, hatásos szabályozott hatóanyag leadásé dózist biztosítson
A jelen találmány stabilizált, szabályozott hatóanyag-leadásé gyöngykésziírnényet lassan adják te az epiold analgehkumol, például amikor lenyeljük, és a gyomomedv, majd bélnedv hatásainak tesszük ki. A találmány szerinti készítmények szabályozott hatóanyag-leadása profilját megváltoztathatjuk például a következő módon: változtatjuk a hidroföb szabályozott leadást biztosító anyag vizes diszperziójával felvitt külső bevonat mennyiségét, megváltoztatjuk a lágyító hozzáadásának módját a hidroféb szabályozott leadási biztosító anyag vizes diszperziójához, változtatjuk a lágyító mennyiséged a hidroféb szabályozott leadása anyaghoz képest, további komponenseket vagy segédanyagokat építünk be, megváltoztatjuk a gyártási módszert stb Módosíthatjuk a végső termék kiokbédási/batéanyag-felszabadulási prof itját is, például a szabályozott hatóanyagleadási biztosító bevonat vastagságának növelésével vagy csökkentesével.
Terápiás hatóanyaggal bevont szubsztrátokat úgy állítunk elő, hogy például a terápiás hatóanyagot vízben feloldjuk, és azután az oldatot a szubsztráfra, például nu pariét 18/20 gyöngyökre permetezzük, VVursíer betét alkalmazásával. Adott esetben, mielőtt a gyöngyöket bevonjuk, további komponenseket is adagolunk, hogy elősegítsük az oploid kötődését a gyöngyökön és/vagy az oldat színezése céljából Például az oldalhoz adhatunk olyan terméke·, amely bidroxipropü-rnetíi celluiózt tartalmaz színezőanyaggal vagy anélkül (Ilyen például az Opadrv®, amely kereskedelmi forgalomban kapható a Colomén Inc cégtől), és az oldatot a szobsztrálra történő felvitel előtt (például körülbelül 1 órán keresztül) keverjük. A kapott bevont szubsztrátot ezután adott esetben védőanyaggal vonhatjuk be, hogy a terápiás hatóanyagot elválasszuk a hidrofób szabályozott leadásű bevonattól.
Az egyik ilyen megfelelő védőanyag hidroxipropil-metil-oeliulózt tartalmaz. Azonban bármilyen az irodalomban ismeri fíimképző anyag alkalmazható. Előnyös, ha a védőanyag nem befolyásolja a végtermék kioldódás! sebességéi.
A szubsztrátot ezután hidrofób szabályozott leadásé anyag vizes diszperziójával vonhatjuk be, amint azt üt leírjuk. A hidrofób szabályozott leadási) anyag vizes diszperziója előnyösen tartalmaz továbbá hatásos mennyiségű lágyltőszert is, például trietíhcitrátot, Alkalmazhatunk felhasználásra kész etil· cellulóz vizes diszperziókat, msnt amilyen például az AquacoatiD vagy a SureleaseO, Sure!ease© használata esetén nem szükséges külön lágyifószer hozzáadása. Mas esetben alkalmazhatunk felhasználásra kész aknlpolimer vizes diszperziókat, például Eudragit®-of.
A jelen találmány szerinti bevonó oldatok a filmképző anyagon kívül előnyösen tartalmaznak lágyítószert, és oldószer rendszert (például vizet), színezőanyagot, amely biztosítja .a termék tetszetősségét és megkulönbözlefhetőségéí. Színezékei adhatunk a terápiás hatóanyag oldatába a hidrofób anyag vizes diszperziója helyett vagy a mellett Például színezéket adhatunk Aquacoaiüb-hoz alkoholos vagy propilén-ghkoios színezék diszperziók, őrölt aluminium-peheíy, és opáiosífők, például titán-oxid alkalmazásával égy, hogy a színezéket nylrőerövel dlszpergáljuk a vlzoldhaió polimer oldatában, és aztán kis nyírást alkalmazunk a lágyítói tartalmazó Aguaooaf® keverésére. Más esetben a jelen találmány szerinti készítmények színezésére bármely más megfelelő módszert alkalmazhatunk. Ha akrilpollmer vizes diszperzióját használjuk a készítmény színezésére, megfelelő színező anyagok például a fkán-dioxid és színező pigmentek, például vas~oxid pigmentek. A pigmentek beépítése azonban növelheti a bevonat késleltető halasát
A hidrofób szabályozott, leadásé anyag lágyított vizes diszperzióját a terápiás hatóanyagot tartalmazó szubsztrátra permetezhetjük bármely megfelelő, az irodalomban ismert permetező berendezéssel Egyik előnyös megoldás a Wurster-féle fiuidágyas rendszer alkalmazása, amelyben egy alulról injektált ievegösogárrai a maganyagot íiuidizáljuk és szárítjuk, miközben az akriipolimer bevonatot a felületre permetezzük. Előnyős a hsdrotób anyag vizes diszperzióját olyan megfelelő mennyiségben alkalmazni, hogy a terápiás hatóanyag előre meghatározott szabályozott leadását érjük el a bevont szobsztrát vizes oldatokkal például gyomornedvvel történő érintkezésekor, figyelembe véve a terápiás hatóanyag fizikai tulajdonságait, a lágyltöszer beépítésének módját stb. Adott esetben a hidrofób szabályozott leadású anyaggal bevont gyöngyöket további filmképzö. például Opadry® bevonattal látjuk el Ezt a külső bevonatot azért alkalmazzuk, hogy lényegesen csökkentsük a gyöngyök agglomerációját.
Egy másik módszer a körülbelül 24 óránkénti adagolásra alkalmas szabályozott hatóanyag-leadásé gyöngykészltmények előállítására a porrétegezés. A jelen találmány jogosultjára átruházott 5 411 745 sz. Amerikai Egyeséit Államok-bell szabadalom leírásában, amelynek tartalmát, a rá való utalással a jelen leírásba teljes egészében beépítjük, eljárást ismertetnek 24 órás morfin készítmények előállítására porrétegezesr technikával, feldolgozási segédanyag alkalmazásával amely lényegében rendkívül finomeloszlású lakiózhidrát. A porrétegezett gyöngyök előállítássá során vizes kötőanyag-oldatot permeteznek a közömbös gyöngyökre ragadós felület kialakításához, majd morfin-szulfát és fínomelosziású laktóz-bídrát homogén por keverékét szórják a ragadós gyöngyökre. A gyöngyöket aztán megszorítják. és az előzőekben ismertetett hidrofób anyaggal vonják be, amely biztosifja a kívánt hatóanyagleadást. amikor a végső készítmény környezeti folyadékkal érintkezik. A szabályozott hatéanyag-leadású gyöngyök megfelelő mennyiségét ezután például kapszulázzák olyan végső adagolási forma előállítására. amely a morfin hatásos plazmakoncentrációját biztosítja 24 órán keresztül.
A jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású adagolási formákat előállíthatjuk ozmotikus adagolási készítményekként is. Az ozmotikus adagolási formák előnyösen egy hatóanyagréteget és egy szállító vagy nyomóréteget tartalmazó kétrétegű magot foglalnak magukban, ahol a kétrétegű magot szemipermeábilis fal veszi körül, és adott esetben legalább egy kijárattal rendelkezik a hatóanyag leadására. Bizonyos megvalósításokban a kétrétegű mag hidrokodont vagy sóját tartalmazó hatóanyag réteget és egy kiszorító- vagy nyomóréteget foglal magában Bizonyos megoldásokban a halóanyagréteg tartalmazhat legalább egy polimer hidrogén is. A polimer bidrogéi átlagos molekulatömege lehet körülbelül 800 és körülbelül 6 ÖÖÖ 000 közötti. Polimer hiörogélre példa többek között a (C?.H·?θ?·Α·ί·ΰΟ képletü maltodexfrin polimer, ahol n értéke 3 -7500. a maltodexfrin polimer számszennti átlagos molekulatömege 500 -1 250 000; a polkalkilén-oxld), például a polietilén oxld) és a poll(propilémoxld) amelynek tömegszerinti átlagos molekulatömege 50 000750 000, és még jellemzőbben legalább egy 100 000. 200 000, 300 000 vagy 400 000 tömegszerlntl átlagos molekuiafömegü poif(eíiién-öxld): alkalikus, tö 000-170 000 tömeg-szerint· átlagos molekuíatömegü karboxlalkil-celiulóz, amelyben az. aikáiirész nátrium vagy káhum, az alkltcsoport rnetd-, etil-, prop-ilvagy hulilcsoport, és egy metakrllsavaf és etakrlisavat tartalmazó etüen-akriisav kopoilmer, amelynek számszennti átlagos molekulatömege 10 000 - 800 000
A jelen találmány bizonyos megvalósításaiban a szállító· (adagoló··) vagy nyomöréteg ozmopölímert tartalmaz. Ozmopolímerekre példa többek között, de nem kizárólag, valamely peíiaiklén-oxíö és valamely karboxl· alkii-cellulóz. A pöiialkílén-oxíd tömegszerlntl átlagos molekulatömege 1 000 000 - 10 000 000. A polialkiién-oxidot választhatjuk például a pollmetsién-oxid. pohetilén-oxid. polipropilémoxid. 1 000 000 átlagos molekulatömege polietllén-oxid, 5 000 ÖÖÖ átlagos molekulatomagö polietilén-oxld, 7 000 000 átlagos molekulatömegü polletllén-oxid. 1 000 000 átlagos molekuíatömegü térhálósított polimetilén-oxid és az 1 200 000 átlagos molekulatömege pohpropjíén-oxid által alkotott csoportból. Jellemző karbcxsaikli-cellulóz ozmopoümer az aíkáli-karbaxiaíkl-celíuióz, nátriumkarboxsmeíil-cellulóz. kálium-karboxirnetli-oellulőz, nátnunv-karboxietsl-cellulóz. litlum-karboximebi-eeiiaiöz. karboxíalkil-hídroxlalkü-öellufóz, karboxímeííShidroxieflí-ceíiulöz, karboxletil-hidroxietií-cellulóz és a karboxlmetll-hldrexipropil· cellulőz. A kiszoritőrétegkéni. alkalmazott ozmopohmerek ezmözlsnyomásgradienst mutatnak a szemi-permeábitis faion keresztül. Az ozrnopoiimerek felszívják a folyadékot az adagolási formába, ezáltal megduzzadnak és kiterjednek, mint egy ozmotikus bidrogéi (azmcgélként Is Ismert), így kinyomják a hidrokudonf vagy gyögyszerészetllsg elfogad haté sóját az ozmotikus adagolási formából A nyomóréteg tartalmazhat egy vagy több ozmotikusán hatásos vegyületet is, amelyek egyéb szokásos elnevezése ozmotikus ágens lozmagont) vagy ozmotikusán hatásos oldott anyag Ezek felszívják a környezet? nedvet, például a gaszlroinlesztinálls traktusból,, az adagolási formába, és hozzájárulnak a kiszorlföréteg leadási kinetikájához. Ozmotikusán hatásos vegyuiefek például az ozmotikus sók és ozmotikus szénhidrátok. Jellegzetes ozmagenfekre példa többek között, de nem kizárólag, a nátrium-kiorld, kállum-klond, magnézium-szulfát, lítium-foszfát, litlum-klorld, nátrium-foszfát, kálium-foszfát, nátrium-szulfát, kálium-szulfát, glükóz, fmktóz és a maíióz.
év nyomóréteg adott esetben magában foglalhat hidroxipropJ-alkil-oeliuíözt, mmt amilyen például a hidroxipropil-metil-öelíulóz, hldroxipropll-etli-oeliulóz. hldfoxlproplmzopropií-oelluióz, hsdroxipropll-butil-celiulóz és a hidroxipropil-pentilceliulöz
A nyomóréteg adott esetben tartalmazhat nem-toxikus színezőanyagot vagy színezéket. Színezőanyagok és színezékek példá? többek között, de nem kizárólag, a Food and Örug Adminlstratlon .Színezőanyagok (FD&C), Így például az FDAC No, 1 kék színezék, az FDAC No. 4 vörös színezék, a vörös vas(lll)oxid. a sárga vasdííj-oxió, a tltán-dsoxid, korom és az indigó,
A nyomóréteg adott esetben aniioxidánst is tartalmazhat a komponensek oxidálődásának gátlására. Az anfioxsdánsokra néhány példa többek között, de nem kizárólag, az aszkorblnsav. aszkorbk-paímitát, hutiíezetí hldroxl-anizol, 2- és
3-tefClet-hut!!4-hldroxi-anizol keveréke, huiiíezeít hidroxi-ioluol. nátriumizoaszkorbát, dlhidrogvaretinsav, káliem-szorbái, nátrium hidrogén-szulfát, nátrium-metabiszulfát, szorhmsav, káíium-aszkorhát. E-vltamln, 4-klór~2,6· di(tereier-buili)fenol, alfa-lokoferol és a propil-galíát foqh hat
Bizonyos más megvalósításokban az adagolási forma magában hidrokodont vagy győgyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó homogén magot; gyógyszerészetlleg elfogadható polimert {'például pollefilén-oxidoí); adott esetben egy dezintegránst (például pollvlnilpirrolldonf); adott esetben felszívódást elősegítő anyagot (például zsírsavat, felületaktív anyagot, kelátképzői, epesavsől, sfb.). A homogén magot szemipermeábihs fal veszi körök amely egy (előzőekben meghatározott) kijáratot tartalmaz a mdrokodonnak vagy gyógyszerészetlleg elfogadható sójának leadására.
Bizonyos megvalósításokban a szernipermeábllis fal tartalmazhatja a cellulóz-észter polimer, cellulóz-éter polimer és oellulöz-észter-éter polimer által alkotott csoport egy tagját. Jellegzetes falpoümerek a következők.: celluióz-acilát, cellulőz-dlacílát, celluiőz-tnacliát, celiulóz-acetát, ceüuióz-diacetáí, cellulóztnaeetát mono-, di- és írioellulöz -alkenilátok, mono-, dl- és triceliulóz-aíkinilátok. A jefen találmányban alkalmazott poii(celíuióz) számszenntl átlagos molekulatömege 20 ööö - 7 500 000,
A találmányban alkalmazott további szemipermeábilís polimerek, ez aeetaidehid-dimetlicellulóz-aoetát, oeiiulóz-aoetát-etilkarbamát, cellulóz-acetátmetiikarbamát ceiluloz-diaoetát, propil-karbamát, oeliulóz-acetát-dietilamlnoacetát, szemipermeábílis poharaid, szemipermeábilís políuretán, szemipermeábilís szulfonált polisztiroi, polianíon és polikation koprecipitáeiojávai képződött szemipermeábílis térhálósított polimer, amelyeket a 3 173 875, 3 275 585, 3 541 005, 3 541 006 és a 3 548 876 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek, szemipermeábílis polimerek, amelyeket a 3 133 732 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban Loeb és Sounrajan ismertet, szemipermeábílis térhálósított polisztlroiok, szemipermeábilís térhálósított' poli{nátnom-sztirol-szoifonát.), szermpermeábihs térhálósított poli(vínii-ber3zií tnmetíl-ammónium-klorid} és olyan szemipermeábilís polimerek, amelyek folyadék áteresztőképessége 2,5x10° - 2,5x10'2 (cmb'óra.atm} a szemipermeábilís fal két oldalán mérhető hidrosztatikus vagy ozmotikus nyomáskülönbségben kifejezve, ismertek az irodalomban további, a jelen találmányban alkalmazható polimerek a 3 845 778, 3 316 889 és a 4 180 020 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásokból és a Handbook of Common Poiymers (Scott J H. és WJ. Port, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohlo) kézikönyvből
Bizonyos megvalósításokban a szerospermeábíhs fai előnyösen nem-toxPus, közömbös, és megtartja fizika: és kémiai integritását a hatóanyag-kibocsátás ideje alatt. Bizonyos megoldásokban az adagolási forma tartalmaz előzőekben ismertetett kötőanyagot.
Bizonyos megoldásokban az adagolási forma síkosi'tőanyagot tartalmaz, amelyet a gyártás során a matrica falára vagy a bélyegzőpofákra történő ragadás •megelőzésére alkalmazhatunk. Síkosiíóanyag többek között, de nem kizárólag, a megnézium-szfearál nátnum-sztesrát, sztearinsav, kaloíum-sztearáí magnézium-oleát,. olajsav, kahum-oieáf, kapnlsav, nátnum-szteanl-íumarát és a magnézíum-palmitái.
A jelen találmány szerinti adagolás: formákat adott esetben a készítmény hatóanyag-ledásának szabályozására vagy védelmére egy vagy több bevonattal láthatjuk el Az egyik megoldásban a bevonat megengedi a pH-függö vagy pHfüggetlen hatóanyag-leadást, például amikor gaszírointesztináhs nedvvel érintkezik; Amikor pH-független bevonat kívánatos , a bevonatot úgy tervezzük, hogy optimális leadás történjen a környezeti nedv, például Gl traktus pHváitozásaltóí függetlenül. Más előnyös megoldások olyan pH-fúggő bevonatot foglalnak magukban, amely az opioidot a gasztroiniesztináiis traktus (Gl) kívánt területein, például a gyomorban vagy vékonybélben adja le ügy, hogy a felszívódási profil legalább körülbelül 12 óra és előnyösen akár 24 órán át tartó fájdalomcsillapító hatást képes nyújtani a betegnek. Olyan készítményeket is előállíthatunk, amelyek a dózis egy részét a Gl traktus kívánt területén, például a gyomorban, és a dózis megmaradó részét a fái traktus egy másik területén., például a vékonybélben adják le.
A találmány szerinti, pH-függő bevonattal ellátott készítmények Ismételt működésű hatásúak is lehetnek azáltal, hogy egy enterálís bevonatra felviszünk nem-védett hatóanyagot, és ez a gyomorban adódik le, míg a maradék, amely enterálís bevonattal van védve, később, a gasztrolntesztinális traktusban kerül leadásra. A jelen találmánnyal összhangban alkalmazható pH-íüggő bevonatok pl. a következők: sellak, oeliuíöz-aoetát-ftálát (GAP), polívinlí-acetát-ftalát (PVAP), híd roxipropil-metil -cellulóz-italát és mefakrílsav-észíer kopolímerek, zeln és a hasonló anyagok.
Egy mássk előnyös megoldásban a jelen találmány egy stabilizált, szilárd, szabályozott hatóanyag-leadásű adagolási formára vonatkozik, amely az opioidot hidrofőb szabályozott leadást biztosító bevonatta! ellátva tartalmazza, amelyet az (I) alkil-celluiőz, (ii) akriipolímer; vagy (isi) ezek keverékei közül választunk. A bevonatot íelvlhetjuk szerves vagy vizes oldat vagy diszperzió formájában.
Bizonyos előnyős megoldásokban a szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító bevonatot hidrofőb szabályozott felszabadulást biztosító anyag vizes diszperziójából származtatjuk. Az opioidot tartalmazó bevont szubsztráfoí (például tablettamagot vagy közömbös gyógyszerészeti gyöngyöket vagy szferoidokaf) a szuhszírát állandó kioldódásának eléréséig pl hővel kezeljük. A hőkezelés végpontját az adagolási formának közvetlenül a hőkezelés után mutatott kioldódás! profiljának (görbe) és a gyorsított tárolási körülmények között 40 <!C-on, 75 % relatív páratartalom jelenlétében, legalább egy hónapon át tartott adagolási forma kioldódás! profiljának összehasonlításával határozhatjuk meg. Ezeket a készítményeket részletesen az 5 273 760 és az 5 286 493 számú Amerikai Egyeséit Allamok-beli szabadalmak leírásában ismertetik, amely szabadalmakat a jelen találmány jogosultjaira ruházták át, és amelyek tartalmát a rájuk való utalással a jelen leírásba teljes egészében beépítjük. A szabályozott naíoanyagleadású készítmények és bevonatok más olyan példái, amelyek a jelen találmánnyal összhangban használhatók, a jogosult 5 324 351, 5 356 467 és 5 472 712 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmainak leírásában találhatók, amelyek tartalmát a rájuk való utalással a jelen leírásba teljes egészében beépítjük.
Előnyös megoldásokban a szabályozott hatóanyag-leadású bevonatok itt ismertetett lágyítókat tartalmaznak.
Bizonyos megvalósításokban a szabályozod hatóanyag-leadású készítmény előállításához szükséges az opioid analgetlkumoí tartalmazó szubsztrátot például aikileeíluíőz vagy akrilpolimer megfelelő mennyiségű vizes diszperziójával bevonni a 2 - 50 %, például 2 - 2$ % tomegnövekedés eléréséig. A külső bevonat tömege kisebb vagy nagyobb lehet, többek között a terápiás hatóanyag fizikai tulajdonságaitól és a kívánt leadási sebességtől, a vizes diszperzióba történő lágyító-beviteltől és annak módszerétől függően,
A találmánynak megfelelően a cellulóztartalma anyagok és polimerek, többek között az aikíi-oellulózok, mint szabályozott leadása anyagok, nagyon alkalmasak a szubsztráfok, például gyöngyök, tabletták stb. bevonására. Csak példákéra, az egyik előnyös alkil-celiulóz polimer az etil-cellulóz, bár a szakember számára kézenfekvő, hogy hidrofób bevonatként vagy annak részeként más cellulóz és/vagy aikíi-oeiíuióz polimerek Is alkalmazhatok önmagukban vagy bármilyen kombinációban, a jelen találmánynak megfelelően.
Az etil-cellulóz egyik kereskedelmi forgalomban is kapható vizes diszperziója az Aquacoat® (EMC Corp., Philadelphia. Pennsylvania, Amerikai Egyesült -Államok). Az Aguaooaf® előállításához az etil-cellulózt vízzel nem elegyedő szerves oldószerben feloldják, majd a kapott oldatot vízben emuigeálják felületaktív anyag és stabillzálószer jelenlétében. Homogenizálás után szubmikronos cseppeket állítanak elő homogén Izálássai, majd a szemes oldószert vákuumban elpárologtatják pszeudolatex képzése céljából. A gyártási eljárás során lágyítószert nem építenek be a pszeudoíatexbe. Ezért, mielőtt bevonatként alkalmazásra kerülne, szükséges, hogy az AguacoakB-ot megfelelő lágyítóval alaposan összekeverték
Egy másik, kereskedelmi forgalomban kapható etii-celloiőz vizes diszperzió a Sureiease® (Colomon, Inc., West Poinf, Pennsylvania, Amenkai Egyesült Államok), Ezt a terméket ágy állítják elő, hogy a lágyítót a gyártás során beépítik a diszperzióba. Homogén .keverékként állítják elő a polimer,, a lágyító (dlbotliszehacát) és a siabllizálószer tolajsav) forró öroledékél, amelyet ezután alkálioldattal hígítanak,, és a keletkező vszes diszperzió közvetlenül felvihető a szubsztrátokra.
A jelen találmány szerinti más előnyös megoldásokban a szabályozott leadásé anyag, amely a szabályozott hatóanyag-leadása bevonatot tartalmazza, gyógyszerészetileg elfogadható akhi-poiiroer, többek között, de nem kizárólag, akrilsav- és méták rilsav-kopoliroerek, metü-metakrüát kopoíimerek, etoxietiímetakriiátok, óanoetiknetakrilát, poii(akrllsav), pok( metakrllsav) mefakhlsav/aikHamid kopoiimer, polkmetil-metakrilá!}, polimetakhláf, poli(roef;imefaknláf) kopoiimer, poiiakhlamid, aminoalkíl-metakrílát kopoiimer, poli(melakhlsav-anhldhd) és glicidikroetakrilát kopoíimerek.
Bizonyos előnyös megoldásokban az akriipoliroer egy vagy több ammóniametaknlát kopoümert tartalmaz Az ammőnio-metakrllát kopoíimerek jól ismertek az irodalomban, és a National Formulary XVü ezeket akrilsav- és metakriísavészterek teljesen polimerizált kopoll merje! ként írja le, amelyek alacsony kvaterner ammónlomcsoporl-tarlalommai rendelkeznek,
A kívánt kioldódási profil eléréséhez szükséges lehet két vagy több olyan ammőnio-metakrllát beépítése, amelyek fizikai tulajdonságaikban, például a kvaierner ammóníurncsoportok és a semleges (met)aknl-észterek mólaránya tekintetében eltérőek.
Bizonyos rnetakhlsav-észter típusú polimerek használhatók olyan pH-függö bevonatok előállítására, amelyek a jelen találmánnyal összhangban alkalmazhatók. Például a kapói iroereknek egy csoportját, amelyek metakrllsav kopolímerkéni vagy polimer roefakrlláfként is ismertek, dietilamlno-etilmeiakhláthől és más semleges rnetakhl-észterekből szintetizálják. kereskedelmi forgalomban Eudragit© néven kaphatók a Rohm Tech, Inc, cégtől. Számos különböző típusú Eudragil€s készítmény van. Például az. Padragit E a roetaknísavkopoliroerek egyike, amelyik savas közegben duzzad és oldódik. Az Eudragit L
A >υ· olyan metakriisav-kopollrner, amely pH 57 alatt nem duzzad, és pH 6 felett oldódik. Az Eludragif S nem duzzad pH 6,5 alatt, és pH 7 felett oldódik. Eudragst RL és Eudragé RS vízben duzzad, és a megkötött víz mennyisége ρΗ-függo, bár ez Padragit RL és RS bevonattal ellátott adagolási formák nem pH-függők.
Bizonyos előnyös megvalósításokban az akriibevonat két akdigyanta lakk keverékéi tartalmazza, amelyek kereskedelmi forgalomban kaphatók a Rohm
Pharma cégtől Eudragít® RL 30D, illetve Eudragit® RS 3ÖB márkanéven. Az Euöragit^ RL 300 és Eudragif'' RS 300 akrllsav- és metakrllsav-ászterek kopollmerjei, amelyeknek a kvaterner ammőniumcsoport-tartalma alacsony, az ammóniumesoportok és a fennmaradó semleges rnetakrlisav-észterek mólaránya az EudraglC RL 30D esetén 1,20, és az Eudraglt® RS 30D esetén 1:40. Az átlagos molekulatömeg 150 000, Az RL kőd (magas permeabliifás) és az RS kőd (alacsony permeabliifás) ezen anyagok permeabifltásl tulajdonságaira utalnak. Az Eudraqlf® RL/RS keverékek vízben és emésztőnedvekben oldhatatlanok Azonban az ezekből készült bevonatok vizes oldatokban és emésztőnedvekben duzzadóképesek és áferesztőek,
A jelen találmány szerint az Eudragit* RL/RS diszperziók bármilyen kívánt arányban összekeverhetek, hogy végül szabályozott hatóanyag-leadásé, kívánt kioldódást profillal rendelkező készítményt kapjunk A kívánt szabályozott hatóanyag-leadásé készítményt megkaphatjuk, például retardáns bevonattal, amelyben lehet 100 % Eudragii® RL, 50 % Eudraglt*’ RL és 50 % Eudraglf RS, és 10 % Eudragif' RL és 90 % Eudragif' RS. Természetesen a szakember más akdlpolimerekei is alkalmazhat, mint amilyen például az Eudragif L.
A jelen találmány szerinti megoldásokban, ahol a bevonat egy nldrofob szabályozott leadásé anyag vizes diszperzióját tartalmazza, a szabályozott hatőanyag-leadású bevonat fizikai tulajdonságait tovább javíthatjuk azáltal, hogy a hidrofóh anyag vizes diszperziójába a lágyító anyag hatásos mennyiségét építjük be. Például, mivel az etil-cellulóz viszonylag magas üvegesedésl hőmérséklettel rendelkezik, és a szokásos bevonási körülmények között nem képez hajlékony filmeket, előnyös, ha lágyítót adunk a szabályozott hatóanyag-leadásé bevonatot tartalmazó etil-cellulóz bevonathoz, rmeíötl azt bevonóanyagként használnánk Általában a bevonó-oldatba foglalt lágyító mennyiségét a fiimképzö koncentrációjára számítjuk, például leggyakrabban 1 -- 50 tömeg%~a a fiimképzönek, A lágyító anyag koncentrációját azonban csak azután határozhatjuk meg pontosan, miután az adott, bevonó oldattal és az. alkalmazás módjára tekintettel gondos kísérleteket végeztünk.
Az etil cföíiuióz esetén alkalmazható megfelelő lágyítók többek között vizoldhatatlan Ságyifőszerek, ilyen például a dibuilí-szebacát, dietií italát thetüoitrát. fributil-eitrát és a íríaceím, bár más vizoldhatatlan lágyítőszereket is alkalmazhatunk (ilyenek például az acetilezett monogliceridek, balát-észterek, ricínusotei stb). A jelen találmány szerinti vizes etil cellulóz diszperziókban különösen előnyös lágyító a tnotil-cltrát.
A jelen találmány szerinti aknlpolimerek esetén alkalmazható megfelelő lágyítók többek között, de nern kizárólag, a cltromsav-észterek, például a trietilcitrát NF XVI, tribufihcitrát, dibufíkftalát és esetleg az 1,2-propílén-glikol. Más olyan lágyltószerek, amelyekről bebizonyosodott, hogy megfelelőek az akrH-fiimekböl, így például az Eudragíf5 R1../RS lakk-oldatokból készült film rugalmasságának fokozására, többek között a polietilén-glikolok, propilén-glikol, díetií-ítaiáí, ncinusolaj és a triaoefín, A jelen találmány szerinti vizes etil-cellulóz diszperziókban különösen előnyös lágyító a tnetil-citráf.
Bizonyos megoldásokban kis mennyiségű telkemet adunk a szabályozott hatóanyag-leadásé bevonathoz, amely csökkenti a vizes diszperzió tapadási hajlamát az eljárás során, és tényezőanyagként hat.
A terápiás hatóanyag jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadásé készítményekből történő leadását befolyásolhatjuk továbbá a kívánt sebesség beállításához úgy, hogy égy vagy több kioldódást módosító anyagot adunk hozzá, vagy egy vagy több kijáratot biztosítunk a bevonaton keresztül. A, hldrofób szabályozott leadásé anyag és a vízoldhatö anyag arányát más faktorok mellett a leadás kívánt sebessége és a kiválasztott anyagok oldhatósági tulajdonságai határozzák meg.
A hatóanyag-leadást módosító szerek, amelyek pórusképző anyagokként funkcionálnak, szerves vagy szervetlen anyagok lehetnek, és olyanok, amelyek kioldódhatnak, kiextrahálódhatnak vagy kimosódhatnak a bevonatból a felhasználás környezetében. A pörusképzök egy vagy több hidrofil anyagot, Így például hídroxi-propii-metil-celíulózf tartalmazhatnak.
A jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású bevonatok eróziót elősegítő anyagokat Is tartalmazhatnak, ilyenek például a keményítő és a máznák.
A jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadásu bevonatok olyan anyagokat is magokban foglalhatnak, amelyek a felhasználás környezetében vékony mikropóruses réteget képeznek, ilyenek például a szénsav olyan lineáris poliésztereiből képzett polikarbonátok, amelyekben a karbonátosoportok ismétlődnek a polimer láncban
A kioldódást módosító anyag tartalmazhat szernípermeábilís polimert is. Bizonyos előnyős megvalósításokban a kioldódást módosító anyag lehet hidroxípropll-metil-ceiíuióz, íaktöz, fém~sztearátok és ezek bármelyikének keverékei.
A jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadása bevonatok tartalmazhatnak valamilyen kijáratot, amely legalább egy átjáró, nyitás vagy hasonló lehet. A kijáratokat kialakíthatják olyan eljárásokkal, amelyeket a 3 845 770. 3 910 883, 4 063 064 és a 4 068 864 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek, amelyek tartalmát a rájuk való utalással a jelen leírásba teljes egészében beépítjük. A kijárat bármilyen alakú lehet: Így például kerek, háromszög alakú, négyzet alakú, elliptikus, szabálytalan, stb.
A következő példák a jelen találmány különböző aspektusait mutatják he, és semmilyen módon nern korlátozzák az igénypontokat.
Példák >kodon-leadású tablettákat állítunk elő az alábbi 1A táblázatban megadott, összetétellel.
1A táblázat
Komponens Mennyrség/egység /w) Mennyfség/earza (W
Hidrokodon-hidrogénrtartaráí 30,0 150,00
Laktóz, porlasztva szárított 90,0 45Ö.0
Povfdon 8,0 40,0
Padragit RS3ÖD (szilárd) 30,0 150,0
Triacetin o 30,0
Szfearil-aikohoí 50,0 250,0
Taikum 4,0 20,0
2,0
10.0
Magnézium-sztearát Opadry Red YS1-15587--A Tisztított víz
230.0
10Ό
50.0
1150.0 * Eljáráshoz felhasznált és a termékben csak maradék nedvességként marad.
Eljárás:.
1. Granulálóé- Eudragit/Triacebn diszperziót poriasztunk hidrokodon-hdrogéntartarát. porlasztva szárított laktóz és povidon keverékére fluidágyas granulálóban,
2. Őrlés: a granulátumot malomban megőrüljük.
3. Viaszolás: sztearii-alkobolt megolvasztunk, és a megörölt granulátumhoz adjuk keverés közben, majd hűlni hagyjuk.
4. Őrlés; a lehűlt granulátumot malomban magőrőljük.
5. Síkosííás: a granulátumot telkemmel és magr-ézium-sztearáttal sikosájuk keverő alkalmazásával.
6. Préselés: a granulátumot tablettaprésben tablettákká préseljük.
7. Plimbevonás: a tablettákat vizes filmbevonattal lábuk el.
3.
A tabletták kioldódását a következő eljárás szennt vizsgáljuk:
1. Készülék: Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti I tipusu készülék (kosár).. 100 fordulat/pero
2. Közeg: 700 mi szimulált gyomornedv (SGP) az első 55 percben, aztán foszfát pufferrel pH 7,5-re állítva 800 ml-re kiegészítve Mintavételi idő; 1,2, 4, 8 és 12 óra
Analitikai módszer: HPI..C
A kioldódási paraméterek az alábbi 18 táblázatban láthatók:
1Β táblázat
Nyújtott hidrokodon-ieadású tablettákat állítunk elő az alábbi 2A táblázatban megadott összetétellel.
2Á táblázat
Komponens Afennyrség/egysét/ íw/ íai
Hid rokodon-hidrogén -tartarát 15,0 187,5
Eadragil RSPO 78,0 975,0
Sztearil-alkohol 27,0 337,5
Összesen 120,0 1500,0
A következő eljárás szerint;
1. Őrlés: a szíearii-alkohol lernezkéket megőrüljük.
2. Keverés; a hidrokodon-hidrogéntartaraíot, Eudragitot és szteahi-alkoholt összekeverjük.
3. Extrudálás: az összekevert anyagot folyamatosan Ikerossgás extruderbe tápláljuk, és a képződött szálakat szállítószalagon gyűjtjük össze.
4., Hűtés: a szálakat szállítószalagon hűlni hagyjuk
Peüefezés: a lehűtött szálakat pelletezo alkalmazásával pelletekre vágjuk.
8. Szitálás; a jelieteket szitáljuk, és a kívánt méretű szitált, részt összegyűjtjük.
KIOLDÁS! ELJÁRÁS1. Készülék; Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti i tiposű készülék (kosár). 100 íordulat/pere
2. Közeg: 700 ml szimulált gyomor-nedv (SGE) az első órában, aztán foszfát pufíerre! pH 7,5-re állítva 900 mi re kiegészítve
3, Mintavételi tdö; 1, 2, 4. 8 és 12 óra
4, Analitikai módszer. HPLC
A kioldódási pataméterek az alábbi 28 táblázatban láthatók;
2B táblázat
Nyújtott hidrokodon ieadásó ozmotikus tablettákat állítunk elő az alább; 3A táblázatban megadott összetételtől.
3A táblázat
Összetevők Százalék
Haröa.nyagféíéyy.· A hatóanyagréteg százaléka
Hidrokodon-hidrogén-tartarát 25,4
Polietilén oxtd 70.1
Povldon 4
Maonézium-sztearát 0,5
K/szor/íóféíeg; A kiszorltóréteg százaléka
Pöliefilén-oxid 88,57
.Natdum-klorid 28
hhőroxlpropíl-metil-cellulöz 4.5
Vas(lli)—oxid 0,8
Magnéziu m-sztearáí 0,25
8HT 0,08
Szemtpermeáb$5 .%/ A szemiperrneábltis fai százaléka
Cellelöz-aoetát 95
feiiellién-gííkoi
A fenti összetételű adagolási formát a következő eljárás szerint állítjuk elő.
A megfelelő mennyiségű hidrokodon-hidrogén-fartarátot, poiiíetHén-oxidot). amelynek átlagos molekulatömege 200 Oöt), és poilfviníl-pirrolídont) bolygókeverö tartályába mégük, és összekeverjük. Ezután denaturált, vízmentes etil-alkoholt lassan az összekevert anyaghoz adagolunk, 15 perces folyamatos keveréssel nedves granulátumot állítunk elő. A frissen elkészített nedves granulátumot 20 mesh lyukméretű szitán átengedjük, szobahőmérsékleten száradni hagyjuk, és 15 mesh lyukméretű szitán átengedjük. Ezután a granulátumot bolygókévá röhe helyezzük, megfelelő mennyiségű magnézium-sztearáttai keverjük és sikosltjuk.
A kinyomó anyagösszetételt a következők szerint készítjük el; először a kötőanyag-oldatot készítéséhez megfelelő mennyiségű hldroxlpropii-metlboeflulózt vízben oldunk. Ezután a butilezett hldroxi-toluolt denaturált vízmentes alkoholban oldjuk. A hidroxl-propil-metil-cellulőz/viz oldatot a butilezett hidroxi-toluol/áikohol oldathoz adjuk folyamatos keverés közben. Ezt kővetően a kötőanyag-oldat készítését a megmaradó hidroxipropil-metiS-ceíluióz/víz oldatnak a butilezett hidroxi-toluol/áikohol oldathoz adásával fejezzük be, Ismét folyamatos keverés közben.
Ezután megfelel© mennyiségű nátdum-klond szemeseméretéf Quadrö ComiF típusú malomban csökkentjük. .Az anyagot 21 mesh lyukméretű szitával osztályozzuk. Vasfűi poxidot 40 mesh lyukméreíü szitán átszitálunk. Aztán az összes szitált anyagot, a gyógyszerészet lég elfogadható, 7 000 ööő átlag molekula tömegű polifeíilén-oxidoí) és a hidroxipropii-mehl-ceíiulózt Glatt ílmdágyas granuláló tartályába adjuk, A tartályt a granulálóhoz kapcsoljuk, és elindítjuk a granulálási. Aztán a kötőanyag-oldatot a porra permetezzük.
Az oldat porlasztása után a keletkezett bevont granulált szemcséket szárítjuk. A bevont granulátumot méret szerint osztályozzuk Quadro Gomil berendezés és 8 mesh iyukmérelu szita alkalmazásával. A granulátumot összekeverjük, és megfelelő mennyiségű magnézium-sztearáttai sikosltjuk.
Ezt követően a hídrokodon-hidrogán-tartaráí anyagösszetételt és a nyomó anyagösszetételt kétrétegű tablettává préseljük Kilián® tabletta présben. Először a hldroködon-hidrogén-tartarát anyagösszetételt adjuk a matrica üregébe, és elöprésehük, majd hozzáadjuk a nyomó anyagösszetételt, és a rété kétrétegű szerkezetté préseljük.
A kétrétegű szerkezetet szemipermeábiíis fallal vesszük körül. A falat alkotó anyagösszetétel ö5 % cetlutóz-acetátof. 39,8 %-os acetiltartalommak és 5 % polietilén-cjlikolt tartalmaz. A faiképző anyagösszetételből 4 %-os oldatot készítünk acelomviz. (95.5 tömeg%) fárseidőszerben. A faiképzö anyagösszetételt a kétrétegű szerkezetre períasztjuk 24 mch-es Vecter Hl® Coater készülékben.
Aztán két 0,762 mm-es kibocsátó nyilást fűtünk a szemipermeábílis faion, hogy összekapcsoljuk a hatóanyagréteget az adagolási rendszer külső környezetével. A maradék-oldószert 50 °C on 48 órát szárítva távollfjük el 50 % relatív páratartalom mellett. Ezt követően a maradék nedvesség eltávolítására az ozmotikus készítményt 59 <:C-on 4 órán át szárítjuk.
A jelen találmány további megoldásai a szakember számára világosak lesznek és a csatolt igénypontok által meghatározóit körön beiül vannak

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Szilárd, orális, szabályozott hatóanyag-leadásit adagolási forma, amely tartalmaz;
    gyógyszerészetileg elfogadható mátrixot, amely tartalmaz körülbelül 0,5 mg körülbelül 1250 mg hidrokodont vagy ekvivalens mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható hidrokodon-sőt, legalább egy olyan szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító anyagot, amelyet, az alkileellulözok, az akrílsav és metakrilsav polimerek és kopolimerek, és a cellulóz-éterek által alkotott csoportból választunk, és legalább egy olyan kötőanyagot, amelyet a zsírsavak, zsíralkohoíok, zsírsavak glicerin-észterei, ásványi és növényi olajok, természetes és szintetikus viaszok és polialkílén-gíikolok által alkotott csoportból választunk, a hidrokodon, a szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztositó anyag és a kötőanyag olyan mennyiségekben vannak jelen, amelyek biztosítják a hídrokodonnak vagy sójának a következő ín vitro kioldódási felszabaduíási sebességét az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerre! mérve, 7Ö0 mi szimulált gyomornedvben (SGF) 100 forduiat/perc mellett, 37 °C-on 1 órán keresztül, majd foszfát pufferrel pH 7,8-re állított, 900 mire kiegészített közegben 37 C-on folytatva a mérést; legalább 20 tömegűé hidrokodon szabadul fel 4 óra alatt, körülbelül 20 - körülbelül 85 tömeg% hidrokodon szabadul fel 8 óra alatt, körülbelül 45 - körülbelül 85 tömegűé hidrokodon szabadul fel 12 óra alatt és legalább 80 tömegűé hidrokodon szabadul fel 24 óra alatt, és 0,55 - 0,85 Cs^Cmax arányt biztosítanak, ahol az adagolási forma tabletta.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti adagolási forma, amelyben a hidrokodon, a szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztositó anyag és a kötőanyag mennyiségei olyanok, amelyek 0,75 C-MCmsx arányt, biztosítanak.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti adagolási forma, amelyben a hidrokodon, a szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító anyag és a kötőanyag olyan mennyiségekben vannak jeien, amelyek 0,80 - 0,70 CrWCmsx arányt biztosítanak.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti adagolási forma, amelyben a hidrokodon, a szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító anyag és a kötőanyag olyan mennyiségekben vannak jelen, amelyek biztosítják a hídrokodon olyan in vitte kioldódási felszabadulási sebességét az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerre! 700 ml vizes pufferben, 100 fordulat/perc mellett, pH 1,2-nél, 37 °C~on mérve, amely legalább 10 - körülbelül 45 tömeg% felszabadult hídrokodon vagy hidrokodonső 1 óra alatt.
  5. 5. Eljárás szilárd, orális, szabályozott hatóanyag-ieadású adagolási forma előállítására, azzal jellemezve, hogy szabályozott hatóanyag-ieadású mátrix készítménybe foglalunk (í) hídrokodont vagy gyógyszerészeííleg elfogadható sóját, (ií) legalább egy olyan szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító anyagot, amelyet az alkilcellulózok, az akrilsav és metakriísav polimerek és kopolimerek, és a cellulózéterek által alkotott csoportból választunk, és (Ili) legalább egy olyan kötőanyagot, amelyet a zsírsavak, zslralkoholok, zsírsavak glicerin-észterei, ásványi és növényi olajok, természetes és szintetikus viaszok és poliaíkilén-glikoíok által alkotott csoportból választunk, ahol a hídrokodon, a szabályozott hatóanyag-felszabadulást biztosító anyag és a kötőanyag olyan mennyiségekben vannak belefoglalva a szabályozott hatóanyag-ieadású mátrix készítménybe, amelyek biztosítják a hidrokodonnak vagy sójának a következő ín vítro kioldódás! felszabadulási sebességét az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti kosaras módszerre! mérve, 700 ml szimulált gyomornedvben (SGF) 100 fordulat/perc mellett, 37 °G-on 1 órán keresztül, majd foszfát pufferrel pH 7,5-re állított, 900 ml~re kiegészített közegben 37 °C-on folytatva a mérést: legalább 20 tömeg % hídrokodon szabadul fel 4 óra alatt, körülbelül 20 - körülbelül 65 tömeg% hídrokodon szabadul fel 8 óra alatt, körülbelül 45 - körülbelül 85 tőmeg% hídrokodon szabadul fel 12 óra alatt és legalább 80 tőmeg% hídrokodon szabadul fel 24 óra alatt, és 0,55 - 0,85 C-^/C^x arányt biztosítanak, ahol az adagolási forma tabletta.
  6. 6. Az 1 - 4. igénypontok bármelyike szerinti adagolási forma, amely hidrokodonbitartarátot tartalmaz.
  7. 7. Az. 1 ~ 4. igénypontok bármelyike szerinti adagolási forma legalább 12 órás fájdalomcsillapítás biziositáhan való alkalmazásra
HU0301591A 2000-10-30 2001-10-30 Controlled release hydrocodone compositions HU230686B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24442400P 2000-10-30 2000-10-30
PCT/US2001/048075 WO2002036099A1 (en) 2000-10-30 2001-10-30 Controlled release hydrocodone formulations

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0301591A2 HUP0301591A2 (hu) 2004-07-28
HUP0301591A3 HUP0301591A3 (en) 2005-05-30
HU230686B1 true HU230686B1 (en) 2017-08-28

Family

ID=22922708

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301591A HU230686B1 (en) 2000-10-30 2001-10-30 Controlled release hydrocodone compositions
HU1700075A HU230875B1 (hu) 2000-10-30 2001-10-30 Szabályozott hatóanyag-leadású hidrokodon készítmények

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1700075A HU230875B1 (hu) 2000-10-30 2001-10-30 Szabályozott hatóanyag-leadású hidrokodon készítmények

Country Status (14)

Country Link
US (25) US6733783B2 (hu)
EP (5) EP2283829A1 (hu)
JP (6) JP2004512354A (hu)
KR (5) KR100960200B1 (hu)
CN (4) CN103690540A (hu)
AU (2) AU2002227383B2 (hu)
BR (1) BR0115382A (hu)
CA (1) CA2427815C (hu)
HK (1) HK1216613A1 (hu)
HU (2) HU230686B1 (hu)
IL (6) IL155637A0 (hu)
MX (1) MXPA03003895A (hu)
RU (1) RU2253452C2 (hu)
WO (1) WO2002036099A1 (hu)

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2374717T3 (es) 1999-10-29 2012-02-21 Euro-Celtique S.A. Formulaciones de hidrocodona de liberación controlada.
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
JP2004512354A (ja) 2000-10-30 2004-04-22 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． ヒドロコドン放出制御製剤
UA81224C2 (uk) * 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20030092724A1 (en) * 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
EP2957281A1 (en) 2001-09-21 2015-12-23 Egalet Ltd. Polymer release system
US7670612B2 (en) * 2002-04-10 2010-03-02 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
AU2003270393B2 (en) * 2002-09-09 2008-03-20 Endo Pharmaceuticals Inc. Combined immediate release and extended relase analgesic composition
TWI319713B (en) * 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
CN101797221B (zh) 2002-12-13 2013-06-12 杜雷科特公司 包含高粘度液体载体材料的口服递药系统
DE602004031096D1 (de) 2003-03-26 2011-03-03 Egalet As Morphin-system mit kontrollierter freisetzung
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
ES2407143T3 (es) * 2003-08-06 2013-06-11 Grünenthal GmbH Forma de dosificación protegida contra un posible abuso
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
ES2653568T3 (es) 2004-06-12 2018-02-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulaciones de fármacos para la prevención del abuso
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
SI2767292T1 (sl) 2004-09-17 2017-01-31 Durect Corporation Pripravek, ki vsebuje lokalni anestetik SAIB, s podaljšanim sproščanjem
TWI436991B (zh) 2004-11-22 2014-05-11 Euro Celtique Sa 用於純化反-（-）-△９-四氫大麻酚與反-（＋）-△９-四氫大麻酚之方法
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
TWI366460B (en) 2005-06-16 2012-06-21 Euro Celtique Sa Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
JP5269595B2 (ja) * 2005-09-09 2013-08-21 アンジェリーニ ラボファーム リミテッド ライアビリティ カンパニー １日１回投与用トラゾドン組成物
US20090022798A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20090317355A1 (en) * 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20100172989A1 (en) * 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
JP5869745B2 (ja) 2006-02-03 2016-02-24 プロヴェンティヴ セラピュティックス リミテッド ライアビリティ カンパニー ２５−ヒドロキシビタミンｄ２及び２５−ヒドロキシビタミンｄ３によるビタミンｄ不足及び欠乏の治療
US7829148B2 (en) * 2006-02-07 2010-11-09 Fmc Corporation Coating process to produce controlled release coatings
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
EP3659608A1 (en) 2006-06-21 2020-06-03 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Therapy using vitamin d repletion agent and vitamin d hormone replacement agent
US20080014257A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Par Pharmaceutical, Inc. Oral dosage forms
US8765178B2 (en) * 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
AU2007275033A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophobic abuse deterrent delivery system
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
ES2524556T3 (es) 2006-10-09 2014-12-10 Charleston Laboratories, Inc. Composiciones farmacéuticas
ES2388355T3 (es) 2006-11-03 2012-10-11 Durect Corporation Sistemas de suministro transdémico que comprenden bupivacaína
DE102007011485A1 (de) * 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
ES2956794T3 (es) 2007-04-25 2023-12-28 Eirgen Pharma Ltd Liberación controlada de 25-hidroxivitamina D
CN104257667B (zh) 2007-04-25 2019-06-04 欧普科Ip 控股Ii 有限公司 治疗维生素d不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素d-响应疾病的方法和组合物
EP3335712A1 (en) 2007-04-25 2018-06-20 Opko Renal, LLC Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
US20080292680A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-27 Sustained Nano Systems Llc Hypercompressed polymer particles for controlled release ophthalmic medications
US8071119B2 (en) * 2007-05-14 2011-12-06 Sustained Nano Systems Llc Controlled release implantable dispensing device and method
US20090148498A1 (en) * 2007-05-14 2009-06-11 Sustained Nano Systems Llc Controlled release implantable dispensing device and method
CA2687192C (en) 2007-06-04 2015-11-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
WO2009021127A2 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Neurogen Corporation Controlled released compositions
PL2197429T3 (pl) 2007-09-03 2016-09-30 Kompozycje w postaci cząstek do dostarczania słabo rozpuszczalnych leków
AU2008347158B8 (en) 2007-12-06 2013-08-22 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
JP5651818B2 (ja) 2007-12-17 2015-01-14 パラディン ラブス インコーポレーテッド 誤用を防止するための放出制御製剤
CA2905541C (en) 2008-01-09 2020-02-11 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
EP2249811A1 (en) 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
JP2011511782A (ja) 2008-02-12 2011-04-14 アボット・ラボラトリーズ 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
CA2720108C (en) 2008-03-11 2016-06-07 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
CN102046812A (zh) 2008-04-02 2011-05-04 赛特克罗公司 用于维生素d缺乏症和相关障碍的方法、组合物、用途和试剂盒
CA2723438C (en) 2008-05-09 2016-10-11 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
WO2010019915A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Depomed Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for treatment and prevention of cns disorders
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
AU2009327312A1 (en) 2008-12-16 2011-08-04 Labopharm Europe Limited Misuse preventative, controlled release formulation
AU2009332963B2 (en) 2008-12-31 2015-02-05 Upsher-Smith Laboratories, Llc Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
US9005660B2 (en) 2009-02-06 2015-04-14 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
EP3045043B1 (en) 2009-02-26 2020-04-29 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
WO2010149169A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Egalet A/S Controlled release formulations
WO2011006012A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions
WO2011009602A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
BR112012001244A2 (pt) 2009-07-22 2020-12-08 Gruünenthal Gmbh Forma de dosagem resitente à adulteração, seu processo de produção, e embalagem contendo tal forma
WO2011026125A2 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Depomed, Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for immediate and extended release of acetaminophen
US9023390B2 (en) 2009-09-17 2015-05-05 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US20110104272A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-05 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of acetaminophen and phenylephrine
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US20110150989A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Mallinkckrodt Inc. Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9579285B2 (en) 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
KR102125424B1 (ko) 2010-03-29 2020-06-22 사이토크로마 인코포레이티드 부갑상선 수준을 낮추기 위한 방법 및 조성물
WO2011143120A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Cima Labs Inc. Alcoholres i stant metoprolol - containing extended - release oral dosage forms
RU2604676C2 (ru) 2010-09-02 2016-12-10 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль
AR082862A1 (es) 2010-09-02 2013-01-16 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico
MY166034A (en) 2010-12-22 2018-05-21 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
JP5638151B2 (ja) 2010-12-23 2014-12-10 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 不正加工抵抗性の（ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔ）固形経口剤形
PL2688556T3 (pl) * 2011-03-25 2015-10-30 Purdue Pharma Lp Postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
AU2012333134B2 (en) 2011-07-22 2017-05-25 John Paul Guilinger Evaluation and improvement of nuclease cleavage specificity
BR112014002022A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-21 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à violação proporcionando liberação de fármaco imediata
PT2736497T (pt) 2011-07-29 2017-11-30 Gruenenthal Gmbh Comprimido resistente a adulteração proporcionando libertação imediata de fármaco
US20130143867A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
CN104302280A (zh) 2012-04-17 2015-01-21 普渡制药公司 用于治疗阿片样物质所致不良药效学响应的系统和方法
ES2692944T3 (es) 2012-04-18 2018-12-05 Grünenthal GmbH Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
SG10201610869TA (en) 2012-06-26 2017-02-27 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalacti
CA2877183A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
PL2872121T3 (pl) 2012-07-12 2019-02-28 SpecGx LLC Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, zniechęcające do nadużywania
US20140161879A1 (en) * 2012-07-31 2014-06-12 Zogenix, Inc. Treating pain in patients with hepatic impairment
US10322120B2 (en) 2012-07-31 2019-06-18 Persion Pharmaceuticals Llc Treating pain in patients with hepatic impairment
US9149533B2 (en) 2013-02-05 2015-10-06 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
WO2014144975A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
AU2014251038A1 (en) 2013-04-08 2015-11-26 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
JP6161801B2 (ja) 2013-05-24 2017-07-12 ローズ テクノロジーズ オピオイドケタール化合物及びその使用
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
CN105431144A (zh) 2013-06-05 2016-03-23 思康脑侒股份有限公司 阿坎酸制剂、使用阿坎酸制剂的方法以及包含阿坎酸制剂的组合
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
WO2015013581A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Update Pharma Inc. Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene
US9163284B2 (en) 2013-08-09 2015-10-20 President And Fellows Of Harvard College Methods for identifying a target site of a Cas9 nuclease
CA2919892C (en) 2013-08-12 2019-06-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9359599B2 (en) 2013-08-22 2016-06-07 President And Fellows Of Harvard College Engineered transcription activator-like effector (TALE) domains and uses thereof
US9737604B2 (en) 2013-09-06 2017-08-22 President And Fellows Of Harvard College Use of cationic lipids to deliver CAS9
US9340800B2 (en) 2013-09-06 2016-05-17 President And Fellows Of Harvard College Extended DNA-sensing GRNAS
US9388430B2 (en) 2013-09-06 2016-07-12 President And Fellows Of Harvard College Cas9-recombinase fusion proteins and uses thereof
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
CN105934241B (zh) 2013-11-26 2020-06-05 格吕伦塔尔有限公司 通过低温研磨制备粉末状药物组合物
US9068179B1 (en) 2013-12-12 2015-06-30 President And Fellows Of Harvard College Methods for correcting presenilin point mutations
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
AU2015266117A1 (en) 2014-05-26 2016-11-24 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
AU2015298571B2 (en) 2014-07-30 2020-09-03 President And Fellows Of Harvard College Cas9 proteins including ligand-dependent inteins
SG10201911274TA (en) 2014-08-07 2020-02-27 Opko Ireland Global Holdings Ltd Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
AU2015336065A1 (en) 2014-10-20 2017-05-04 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
US9816080B2 (en) 2014-10-31 2017-11-14 President And Fellows Of Harvard College Delivery of CAS9 via ARRDC1-mediated microvesicles (ARMMs)
US10077056B1 (en) 2015-04-24 2018-09-18 State Farm Mutual Automobile Insurance Company Managing self-driving behavior of autonomous or semi-autonomous vehicle based upon actual driving behavior of driver
CN107889459A (zh) 2015-04-24 2018-04-06 格吕伦塔尔有限公司 具有立即释放和对溶剂萃取的抗性的抗篡改剂型
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
WO2017070632A2 (en) 2015-10-23 2017-04-27 President And Fellows Of Harvard College Nucleobase editors and uses thereof
CN105289431B (zh) * 2015-11-06 2017-12-22 东华大学 一种多孔NIPAAm气凝胶微囊的制备方法
EP3423041A4 (en) 2016-03-04 2019-09-11 Charleston Laboratories, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
BR112018069727A2 (pt) 2016-03-28 2019-02-05 Opko Ireland Global Holdings Ltd métodos de tratamento com vitamina d
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
CA3032699A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 President And Fellows Of Harvard College Adenosine nucleobase editors and uses thereof
WO2018031683A1 (en) 2016-08-09 2018-02-15 President And Fellows Of Harvard College Programmable cas9-recombinase fusion proteins and uses thereof
WO2018039438A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 President And Fellows Of Harvard College Incorporation of unnatural amino acids into proteins using base editing
EP3526320A1 (en) 2016-10-14 2019-08-21 President and Fellows of Harvard College Aav delivery of nucleobase editors
US10745677B2 (en) 2016-12-23 2020-08-18 President And Fellows Of Harvard College Editing of CCR5 receptor gene to protect against HIV infection
EP3592853A1 (en) 2017-03-09 2020-01-15 President and Fellows of Harvard College Suppression of pain by gene editing
JP2020510439A (ja) 2017-03-10 2020-04-09 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ シトシンからグアニンへの塩基編集因子
KR102687373B1 (ko) 2017-03-23 2024-07-23 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 핵산 프로그램가능한 dna 결합 단백질을 포함하는 핵염기 편집제
WO2018209320A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 President And Fellows Of Harvard College Aptazyme-embedded guide rnas for use with crispr-cas9 in genome editing and transcriptional activation
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2019139645A2 (en) 2017-08-30 2019-07-18 President And Fellows Of Harvard College High efficiency base editors comprising gam
US20190247331A1 (en) 2018-02-15 2019-08-15 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US10213394B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
US10213393B1 (en) 2018-02-15 2019-02-26 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Feleõsségû Társaság Composition and method for treating neurological disease
CN111836813A (zh) 2018-02-23 2020-10-27 罗德科技公司 新型阿片样化合物及其用途
WO2020191249A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for editing nucleotide sequences
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
EP3965733A4 (en) 2019-05-07 2023-01-11 Clexio Biosciences Ltd. ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE
CN115666621A (zh) 2020-01-13 2023-01-31 度勒科特公司 具有减少的杂质的持续释放药物递送系统及相关方法

Family Cites Families (401)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2652098A (en) 1951-08-25 1953-09-15 American Seating Co Folding chair
US2738303A (en) 1952-07-18 1956-03-13 Smith Kline French Lab Sympathomimetic preparation
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (hu) 1960-11-29
GB1082206A (en) 1963-07-02 1967-09-06 Applic Chimiques D Etudes & De Improved antibiotic medicine
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
US4132753A (en) 1965-02-12 1979-01-02 American Cyanamid Company Process for preparing oral sustained release granules
NL6714885A (hu) 1967-11-02 1969-05-06
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3634584A (en) 1969-02-13 1972-01-11 American Home Prod Sustained action dosage form
US3870790A (en) 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
DE2950977A1 (de) 1978-12-22 1980-07-10 Donald E Panoz Neue galenische zubereitungsform fuer die orale verabreichung von medikamenten mit programmierter besetzung, sowie verfahren zu ihrer herstellung
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4248516A (en) * 1980-01-17 1981-02-03 Pako Corporation Self-threading photographic processor
DE3024416C2 (de) 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4539199A (en) 1981-01-14 1985-09-03 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sustained release pharmaceutical compositions
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4377568A (en) 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DE3208791A1 (de) 1982-03-11 1983-09-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4421736A (en) 1982-05-20 1983-12-20 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Sustained release diethylpropion compositions
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4557925A (en) 1982-07-08 1985-12-10 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
AU1873783A (en) 1982-10-08 1984-04-12 Verex Laboratories Inc. Constant release formulation
JPS5968551A (ja) * 1982-10-12 1984-04-18 Nippon Carbureter Co Ltd エンジンの燃料供給装置
DE3312785C2 (de) * 1983-04-09 1987-04-30 Continental Gummi-Werke Ag, 3000 Hannover Fahrzeugluftreifen mit Verstärkungseinlagen aus einem Cordgewebe
NZ206600A (en) * 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
EP0147780A3 (en) 1984-01-03 1987-03-11 Merck & Co. Inc. Drug delivery device
DE3405378A1 (de) 1984-02-15 1985-08-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Arzneimittelueberzug
JPS60263007A (ja) 1984-06-08 1985-12-26 Daido Steel Co Ltd 直接通電式廃棄物溶融処理炉の運転開始方法
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4894234A (en) 1984-10-05 1990-01-16 Sharma Shri C Novel drug delivery system for antiarrhythmics
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3686275T2 (de) 1985-01-11 1993-03-18 Teijin Ltd Praeparate mit verzoegerter freisetzung.
GB2170104A (en) 1985-01-30 1986-07-30 Warner Lambert Co Coated pharmaceutical dosage forms
US4600645A (en) 1985-01-31 1986-07-15 Warner-Lambert Company Process for treating dosage forms
US4772475A (en) 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
NL8500724A (nl) 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
US4728512A (en) 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
ATE84713T1 (de) 1985-05-13 1993-02-15 Miles Inc Verwendung von kalziumantagonisten zur anfertigung von zusammensetzungen fuer entziehungssymptome.
GB8519310D0 (en) 1985-07-31 1985-09-04 Zyma Sa Granular active substances
DE3678644D1 (de) 1985-08-16 1991-05-16 Procter & Gamble Wirkstoffpartikel mit sowohl kontinuierlicher als auch schneller freisetzung.
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
US4892742A (en) 1985-11-18 1990-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Controlled release compositions with zero order release
GB2186485B (en) 1986-02-13 1988-09-07 Ethical Pharma Ltd Slow release formulation
US4904476A (en) 1986-03-04 1990-02-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4794001A (en) 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4863456A (en) 1986-04-30 1989-09-05 Alza Corporation Dosage form with improved delivery capability
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ATE107857T1 (de) 1986-06-10 1994-07-15 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein.
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
IT1200178B (it) 1986-07-23 1989-01-05 Alfa Farmaceutici Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata contenenti farmaci ad attivita' antiflogistica
US4760094A (en) 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
US5811128A (en) 1986-10-24 1998-09-22 Southern Research Institute Method for oral or rectal delivery of microencapsulated vaccines and compositions therefor
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
IT1201136B (it) 1987-01-13 1989-01-27 Resa Farma Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US4873092A (en) 1987-05-21 1989-10-10 Murata Kikai Kabushiki Kaisha Slow-releasing preparation
GB2206046B (en) * 1987-06-25 1991-04-03 Alza Corp Multi-unit delivery system
US5023088A (en) 1987-06-25 1991-06-11 Alza Corporation Multi-unit delivery system
US5219575A (en) 1987-06-26 1993-06-15 Duphar International Research B.V. Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions
DE3721721C1 (de) 1987-07-01 1988-06-09 Hoechst Ag Verfahren zur Umhuellung von Granulaten
US5068110A (en) 1987-09-29 1991-11-26 Warner-Lambert Company Stabilization of enteric coated dosage form
SE8703881D0 (sv) 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
US4948586A (en) 1987-11-02 1990-08-14 Lim Technology Laboratories, Inc. Microencapsulated insecticidal pathogens
US4844896A (en) 1987-11-02 1989-07-04 Lim Technology Laboratories, Inc. Microencapsulated insecticidal pathogens
US4971805A (en) 1987-12-23 1990-11-20 Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd. Slow-releasing granules and long acting mixed granules comprising the same
US5460817A (en) 1988-01-19 1995-10-24 Allied Colloids Ltd. Particulate composition comprising a core of matrix polymer with active ingredient distributed therein
EP0327295A3 (en) 1988-02-01 1989-09-06 F.H. FAULDING &amp; CO. LTD. Tetracycline dosage form
US4861596A (en) 1988-03-21 1989-08-29 Pfizer Inc. Rolled matrix device having enhanced ability to unroll and method for its production
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
MC2025A1 (fr) 1988-04-20 1990-04-25 Asta Pharma Ag Medicament contenant de l'azelastine et capable de liberer celle-ci de facon controlee
US5019397A (en) 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
FR2630554B1 (fr) 1988-04-22 1991-12-27 Grasnianski Serge Procede et appareil pour reproduire un document par photographie
US5024842A (en) 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
JP2681373B2 (ja) 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
US4959219A (en) * 1988-08-15 1990-09-25 Fisons Corporation Coating barriers comprising ethyl cellulose
GB8820327D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
US4983730A (en) 1988-09-02 1991-01-08 Hoechst Celanese Corporation Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties
WO1990002803A2 (en) * 1988-09-13 1990-03-22 Rhone-Merieux S.A. Viral vaccines
ES2058546T3 (es) 1988-09-30 1994-11-01 Rhone Poulenc Rorer Ltd Formulaciones farmaceuticas granulares.
US5178868A (en) 1988-10-26 1993-01-12 Kabi Pharmacia Aktiebolaq Dosage form
US4996047A (en) * 1988-11-02 1991-02-26 Richardson-Vicks, Inc. Sustained release drug-resin complexes
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
CA2007181C (en) * 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5330766A (en) 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
CA2007055A1 (en) 1989-01-06 1990-07-06 Garth Boehm Theophylline dosage form
US5196203A (en) 1989-01-06 1993-03-23 F. H. Faulding & Co. Limited Theophylline dosage form
US5744166A (en) 1989-02-25 1998-04-28 Danbiosyst Uk Limited Drug delivery compositions
US4956182A (en) 1989-03-16 1990-09-11 Bristol-Myers Company Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor
US5326572A (en) 1989-03-23 1994-07-05 Fmc Corporation Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5126145A (en) 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5122384A (en) 1989-05-05 1992-06-16 Kv Pharmaceutical Company Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5002774A (en) 1989-06-08 1991-03-26 Erbamont, Inc. Sustained release pharmaceutical tablet
DK161743C (da) 1989-07-03 1992-02-17 Niro Atomizer As Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale
DE415693T1 (de) 1989-08-28 1991-10-17 Arizona Technology Development Corp., Tucson, Ariz. Zusammensetzung und verfahren zur selektiven verstaerkung der opiat-wirkung und verminderung von opiat-toleranz und abhaengigkeit.
EP0418596A3 (en) 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
IL96311A (en) 1989-12-01 1995-05-26 Abbott Lab Medications with delayed release
US5248516A (en) 1989-12-19 1993-09-28 Fmc Corporation Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
US5258436A (en) 1989-12-19 1993-11-02 Fmc Corporation Film-forming composition; method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
JPH0674206B2 (ja) 1989-12-28 1994-09-21 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤およびその製法
IE66933B1 (en) 1990-01-15 1996-02-07 Elan Corp Plc Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration
US5229131A (en) 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
US5158777A (en) 1990-02-16 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Captopril formulation providing increased duration of activity
US5206030A (en) 1990-02-26 1993-04-27 Fmc Corporation Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like
ES2096624T3 (es) 1990-04-12 1997-03-16 Shionogi & Co Composicion revestida y su procedimiento de preparacion.
JP2542122B2 (ja) 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
IE61651B1 (en) 1990-07-04 1994-11-16 Zambon Spa Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form
WO1992001446A1 (en) 1990-07-20 1992-02-06 Aps Research Limited Sustained-release formulations
GB2253346A (en) 1991-02-22 1992-09-09 John Rhodes Delayed release oral dosage forms for treatment of intestinal disorders
JPH0481086A (ja) 1990-07-20 1992-03-13 Mitsubishi Electric Corp 動き適応型走査線補間装置
FR2665357B1 (fr) 1990-07-31 1995-03-31 Aiache Jean Marc Procede de preparation d'une forme galenique bio-adhesive et forme galenique ainsi preparee.
DE59105613D1 (de) 1990-08-24 1995-07-06 Spirig Ag Verfahren zur Herstellung von Pellets.
US5156850A (en) 1990-08-31 1992-10-20 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
US5102668A (en) 1990-10-05 1992-04-07 Kingaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH
SE9003296L (sv) 1990-10-16 1992-04-17 Kabi Pharmacia Ab Foerfarande foer att formulera laekemedel
SE9003665D0 (sv) 1990-11-16 1990-11-16 Kabivitrum Ab Morphine prodrugs
US5076560A (en) 1990-11-23 1991-12-31 Eastman Kodak Company Recirculating document feeder and method
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5387421A (en) 1991-01-31 1995-02-07 Tsrl, Inc. Multi stage drug delivery system
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
US5301842A (en) * 1991-03-06 1994-04-12 Frank Ritter Multicomponent cartridge for plastic materials
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5132142A (en) 1991-03-19 1992-07-21 Glatt Gmbh Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles
WO1992018106A1 (en) 1991-04-16 1992-10-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
TW209174B (hu) 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JP3426230B2 (ja) 1991-05-20 2003-07-14 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド 複数層の制御放出処方剤
US5286497A (en) 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
US5226902A (en) 1991-07-30 1993-07-13 University Of Utah Pulsatile drug delivery device using stimuli sensitive hydrogel
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
AU657351B2 (en) 1991-09-06 1995-03-09 Mcneilab, Inc. Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone and their use
KR100243956B1 (ko) 1991-09-06 2000-03-02 랄프 알. 팔로 트라마돌 물질 및 아세트아미노펜을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물
US5223541A (en) 1991-09-13 1993-06-29 Mcneilab, Inc. Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use
EP0664118B1 (en) 1991-10-04 1999-08-25 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Sustained-release tablet
GB9121204D0 (en) 1991-10-04 1991-11-20 Euro Celtique Sa Medicament
US5288502A (en) 1991-10-16 1994-02-22 The University Of Texas System Preparation and uses of multi-phase microspheres
WO1993007859A1 (en) 1991-10-23 1993-04-29 Warner-Lambert Company Novel pharmaceutical pellets and process for their production
AU661723B2 (en) 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5162117A (en) 1991-11-22 1992-11-10 Schering Corporation Controlled release flutamide composition
DE4138513A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
GB9202464D0 (en) 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
US5199645A (en) 1992-02-14 1993-04-06 Anderson Keith A Sprinkler system conversion kit
US5167964A (en) 1992-02-14 1992-12-01 Warner-Lambert Company Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same
US5262173A (en) 1992-03-02 1993-11-16 American Cyanamid Company Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline
SE9200858L (sv) 1992-03-20 1993-09-21 Kabi Pharmacia Ab Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
US5518730A (en) * 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
DE4220782A1 (de) 1992-06-25 1994-01-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Retardformen
SE9202250D0 (sv) 1992-07-29 1992-07-29 Gacell Lab Ab Controlled release morphine preparation
SG42869A1 (en) 1992-08-05 1997-10-17 Faulding F H & Co Ltd Pelletised pharmaceutical composition
US5324351A (en) * 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5330759A (en) 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
WO1994005262A1 (en) 1992-09-10 1994-03-17 F.H. Faulding & Co. Limited Sustained release matrix composition
EP0665010B1 (en) 1992-10-16 2002-09-11 Nippon Shinyaku Company, Limited Method of manufacturing wax matrices
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
IT1264020B (it) 1993-01-28 1996-09-09 Recordati Chem Pharm Procedimento per la preparazione di microgranuli idonei alla sospensione in liquidi
US5654006A (en) 1993-02-12 1997-08-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Condensed-phase microparticle composition and method
US5820879A (en) 1993-02-12 1998-10-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Method of delivering a lipid-coated condensed-phase microparticle composition
US5753261A (en) 1993-02-12 1998-05-19 Access Pharmaceuticals, Inc. Lipid-coated condensed-phase microparticle composition
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5503846A (en) 1993-03-17 1996-04-02 Cima Labs, Inc. Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same
SE9301057L (sv) 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
US5436011A (en) 1993-04-16 1995-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Solid pharmaceutical dosage form and a method for reducing abrasion
PT621032E (pt) 1993-04-23 2001-01-31 Novartis Ag Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4329794C2 (de) 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US5380790A (en) 1993-09-09 1995-01-10 Eastman Chemical Company Process for the preparation of acrylic polymers for pharmaceutical coatings
EP1442745A1 (en) * 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
AU4449399A (en) * 1993-10-07 1999-10-14 Euro-Celtique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5458879A (en) 1994-03-03 1995-10-17 The Procter & Gamble Company Oral vehicle compositions
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5484608A (en) 1994-03-28 1996-01-16 Pharmavene, Inc. Sustained-release drug delivery system
DE4413350A1 (de) 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5958458A (en) 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5529787A (en) 1994-07-07 1996-06-25 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US6491945B1 (en) * 1994-09-16 2002-12-10 Alza Corporation Hydrocodone therapy
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US20020006438A1 (en) 1998-09-25 2002-01-17 Benjamin Oshlack Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics
JPH08157392A (ja) 1994-12-01 1996-06-18 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 放出制御型製剤
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5616707A (en) 1995-01-06 1997-04-01 Crooks; Peter A. Compounds which are useful for prevention and treatment of central nervous system disorders
IL139728A (en) 1995-01-09 2003-06-24 Penwest Pharmaceuticals Compan Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5534263A (en) 1995-02-24 1996-07-09 Alza Corporation Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
US5674895A (en) 1995-05-22 1997-10-07 Alza Corporation Dosage form comprising oxybutynin
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
EP0839038A1 (en) 1995-07-14 1998-05-06 Chiroscience Limited THERAPEUTIC USE OF d-threo-METHYLPHENIDATE
GB9514451D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Chiroscience Ltd Sustained-release formulation
DE19526759A1 (de) 1995-07-21 1997-01-23 Wacker Chemie Gmbh Redispergierbare, vernetzbare Dispersionspulver
DE19529445A1 (de) 1995-08-10 1997-02-13 Basf Ag Verwendung von Polymerisaten auf Basis von Ethylen, (Meth)acrylsäureestern und (Meth)acrylsäure zum Beschichten oder Versiegeln von Verbundsicherheitsglasscheiben
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
US5807579A (en) 1995-11-16 1998-09-15 F.H. Faulding & Co. Limited Pseudoephedrine combination pharmaceutical compositions
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
SE9600046D0 (sv) 1996-01-05 1996-01-05 Astra Ab New pharmaceutical formulation
US5840332A (en) 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
AU2068797A (en) 1996-01-29 1997-08-20 Edward Mendell Co. Inc. Sustained release excipient
US5783212A (en) 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
WO1997032093A1 (en) 1996-03-01 1997-09-04 Bhp Steel (Jla) Pty. Ltd. Insulation system
US6245351B1 (en) 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
CN100475210C (zh) 1996-03-08 2009-04-08 尼科梅德丹麦有限公司 改进释放的多单位剂量组合物
EP0914097B1 (en) * 1996-03-12 2002-01-16 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
WO1997049384A1 (en) * 1996-06-26 1997-12-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Hot-melt extrudable pharmaceutical formulation
US20020110595A1 (en) 1996-06-28 2002-08-15 Basf Corporation Slow release pharmaceutical compositions
JP3511042B2 (ja) 1996-06-28 2004-03-29 ソニー株式会社 ヒートシュリンクバンド用鋼板
DE19630035A1 (de) 1996-07-25 1998-01-29 Asta Medica Ag Tramadol Multiple Unit Formulierungen
EP0958813B1 (en) 1996-09-13 2005-04-06 Shionogi & Co., Ltd. Sustained-release preparation utilizing thermal change and process for the production thereof
PT932388E (pt) 1996-09-30 2006-07-31 Alza Corp Forma de dosagem e metodo para administracao de farmacos
US6375987B1 (en) 1996-10-01 2002-04-23 Gattefossé, S.A. Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix
FR2753904B1 (fr) 1996-10-01 1998-10-30 Gattefosse Ets Sa Composition pharmaceutique a liberation modifiee de principe actif, comportant une matrice, et procede de fabrication
FR2754710B1 (fr) 1996-10-22 1998-12-31 Prographarm Lab Procede de preparation d'une forme pharmaceutique multiparticulaire a liberation controlee plurisequentielle
DE19647692C2 (de) 1996-11-05 2002-06-20 Schuelke & Mayr Gmbh Waschendes Desinfektionsmittel zur hygienischen und chirurgischen Händedesinfektion
DE19653631A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Basf Coatings Ag Verfahren zum Herstellen von durch Strahlung vernetzbaren polymeren Acryl- oder Methacrylsäureestern
US5776856A (en) 1997-02-04 1998-07-07 Isp Investments Inc. Soluble polymer based matrix for chemically active water insoluble components
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
US5904927A (en) 1997-03-14 1999-05-18 Northeastern University Drug delivery using pH-sensitive semi-interpenetrating network hydrogels
BE1011045A3 (fr) * 1997-03-14 1999-04-06 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives.
ATE372277T1 (de) 1997-04-01 2007-09-15 Cima Labs Inc Blisterverpackung für tabletten
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US5976579A (en) 1997-07-03 1999-11-02 Mclean; Linsey Nutritional supplement for the prevention and treatment of excessive intestinal permeability
GB9714675D0 (en) 1997-07-11 1997-09-17 Smithkline Beecham Plc Novel composition
US5851555A (en) 1997-08-15 1998-12-22 Fuisz Technologies Ltd. Controlled release dosage forms containing water soluble drugs
US5885616A (en) 1997-08-18 1999-03-23 Impax Pharmaceuticals, Inc. Sustained release drug delivery system suitable for oral administration
CN1277550A (zh) 1997-09-11 2000-12-20 尼科梅德丹麦有限公司 非甾体抗炎药物(NSAIDs)的改进释放的复合型组合物
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
ATE202120T1 (de) 1997-09-26 2001-06-15 Wacker Chemie Gmbh Verfahren zur herstellung von schutzkolloid- stabilisierten polymeren
US5843477A (en) 1997-09-30 1998-12-01 Bayer Corporation Lubricants for use in tabletting
DE19743323C2 (de) * 1997-09-30 2000-05-25 Iip Inst Fuer Ind Pharmazie Fo Feste Arzneimittelzusammensetzung auf der Grundlage von Selegilin
US6607751B1 (en) 1997-10-10 2003-08-19 Intellipharamaceutics Corp. Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum
US6066339A (en) 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
US20040028735A1 (en) 1997-11-14 2004-02-12 Unchalee Kositprapa Pharmaceutical formulation
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
SI1685839T1 (sl) 1997-12-22 2013-08-30 Euro-Celtique S.A. Farmacevtska oralna dozirna oblika, ki vsebuje kombinacijo opioidnega agonista in opioidnega antagonista
TR200001828T2 (tr) * 1997-12-22 2000-11-21 Euro-Celtique, S.A. Opioid dozaj şekillerinin kötüye kullanımını önlemeye yönelik bir yöntem.
US6251430B1 (en) 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6200604B1 (en) 1998-03-27 2001-03-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6372254B1 (en) 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
US6156342A (en) 1998-05-26 2000-12-05 Andex Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form
US6150366A (en) 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations
US6368625B1 (en) 1998-08-12 2002-04-09 Cima Labs Inc. Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry
SE9803239D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US20010055613A1 (en) 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
UA67802C2 (uk) 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
US20080113025A1 (en) 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
CA2653839A1 (en) 1998-11-02 2000-05-11 John G. Devane Multiparticulate modified release composition
US20080102121A1 (en) 1998-11-02 2008-05-01 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone
US20090149479A1 (en) 1998-11-02 2009-06-11 Elan Pharma International Limited Dosing regimen
US20060240105A1 (en) 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
US7767708B2 (en) 1998-11-04 2010-08-03 Schering-Plough Animal Health Corp. Growth stimulant compositions
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6039979A (en) * 1999-01-13 2000-03-21 Laboratoires Prographarm Multiparticulate pharmaceutical form with programmed and pulsed release and process for its preparation
DE19901687B4 (de) 1999-01-18 2006-06-01 Grünenthal GmbH Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
PE20001396A1 (es) 1999-01-18 2000-12-23 Gruenenthal Chemie Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide o una sal fisiologicamente tolerables del mismo, un o-agonista
WO2000045792A1 (en) 1999-02-03 2000-08-10 Powderject Research Limited Hydrogel particle formulations
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6680071B1 (en) 1999-03-03 2004-01-20 R. P. Scherer Technologies, Inc. Opioid agonist in a fast dispersing dosage form
US6025502A (en) 1999-03-19 2000-02-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Enantopselective synthesis of methyl phenidate
US6340476B1 (en) 1999-04-06 2002-01-22 Armaquest, Inc. Pharmaceutical dosage form for pulsatile delivery of methylphenidate
CZ20014230A3 (cs) 1999-05-27 2002-08-14 Pfizer Products Inc. Suspense ziprasidonu
ATE258417T1 (de) 1999-07-02 2004-02-15 Cognis Iberia Sl Mikrokapseln - i
ES2247749T3 (es) 1999-07-02 2006-03-01 Cognis Ip Management Gmbh Microcapsulas iii.
DE19932603A1 (de) 1999-07-13 2001-01-25 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffhaltiger Mehrschichtfilm aus in situ vernetzten hydrophilen Polymeren
US6500459B1 (en) 1999-07-21 2002-12-31 Harinderpal Chhabra Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
SE9903236D0 (sv) 1999-09-10 1999-09-10 Astra Ab Method to obtain microparticles
US6264983B1 (en) * 1999-09-16 2001-07-24 Rhodia, Inc. Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same
US6262072B1 (en) 1999-10-12 2001-07-17 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Orally administered antimicrobial pharmaceutical formulations of ciprofloxacin
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
ES2374717T3 (es) * 1999-10-29 2012-02-21 Euro-Celtique S.A. Formulaciones de hidrocodona de liberación controlada.
EP2003134B1 (en) 1999-11-09 2011-03-02 Abbott Laboratories Hydromorphinone compositions
NZ520554A (en) 2000-02-08 2005-08-26 Euro Celtique S Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
JP2004512354A (ja) * 2000-10-30 2004-04-22 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． ヒドロコドン放出制御製剤
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
AU2002303718B2 (en) 2001-05-11 2008-02-28 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
WO2002100382A2 (en) 2001-06-08 2002-12-19 Endo Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same
US7052706B2 (en) 2001-06-08 2006-05-30 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent
JP4848101B2 (ja) 2001-08-17 2011-12-28 株式会社フジモト・コーポレーション 徐放性マイクロペレット
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US6863901B2 (en) 2001-11-30 2005-03-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration
US20040052843A1 (en) 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
DE60327807D1 (de) 2002-03-26 2009-07-09 Euro Celtique Sa Gelbeschichtete zusammensetzungen mit verzögerter freisetzung
KR20040098050A (ko) 2002-04-05 2004-11-18 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 옥시코돈 및 날록손을 포함하는 약제학적 제제
US20040173341A1 (en) 2002-04-25 2004-09-09 George Moser Oil cooler and production method
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
WO2004004693A1 (en) 2002-07-05 2004-01-15 Collgegium Pharmaceutical Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US20040208936A1 (en) 2002-07-22 2004-10-21 Roland Chorin Novel compositions
US7985422B2 (en) 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
EP1894562B1 (en) 2002-08-15 2010-12-15 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical compositions comprising an opioid antagonist
US20040052844A1 (en) 2002-09-16 2004-03-18 Fang-Hsiung Hsiao Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
CA2498798A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Alpharma, Inc. Sustained-release opioid formulations and methods of use
PT1551372T (pt) 2002-09-20 2018-07-23 Alpharma Pharmaceuticals Llc Subunidade de sequestração e composições e métodos relacionados
EP1551402A4 (en) 2002-09-23 2009-05-27 Verion Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS NOT INDUCING ABUSE
US20060003004A1 (en) 2002-10-25 2006-01-05 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
AU2003291103A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Branded Products For The Future Pharmaceutical composition
EP1589951B1 (en) 2003-01-03 2017-08-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Use of a mixture of two or more enteric materials to regulate drug release via membrane or matrix for systemic therapeutics
CN100500130C (zh) 2003-01-23 2009-06-17 株式会社太平洋 缓释制剂及其制备方法
US20040157784A1 (en) 2003-02-10 2004-08-12 Jame Fine Chemicals, Inc. Opiod tannate compositions
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
EP1782834A3 (en) 2003-03-13 2007-08-01 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action
WO2004082620A2 (en) 2003-03-13 2004-09-30 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower the abuse potential and extended duration of action
EP1603540A2 (en) 2003-03-14 2005-12-14 Nirmal Mulye A process for preparing sustained release tablets
DE602004031096D1 (de) 2003-03-26 2011-03-03 Egalet As Morphin-system mit kontrollierter freisetzung
SE0300831D0 (sv) 2003-03-26 2003-03-26 Pharmacia Ab New formulations and use therof
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
JP5501553B2 (ja) 2003-04-21 2014-05-21 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 同時押出逆作用剤粒子を含有する改変防止剤形およびその製造工程
IN2003MU00504A (hu) 2003-06-05 2005-05-13 Alembic Ltd
TW200526221A (en) 2003-09-02 2005-08-16 Imran Ahmed Sustained release dosage forms of ziprasidone
WO2005025573A1 (en) 2003-09-05 2005-03-24 P3 Laboratories, Inc. Compositions and methods for treating pain
US20090304793A1 (en) 2003-09-22 2009-12-10 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and methods of use
AU2004275816A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Alza Corporation Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US20080031901A1 (en) 2004-09-24 2008-02-07 Abbott Laboratories Sustained release monoeximic formulations of opioid and nonopioid analgesics
WO2005034859A2 (en) 2003-10-03 2005-04-21 Elite Laboratories Inc. Extended release formulations of opioids and method of use thereof
HUP0303382A2 (hu) 2003-10-10 2005-08-29 EGIS Gyógyszergyár Rt. Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek
JP5171038B2 (ja) 2003-10-10 2013-03-27 エティファルム イチョウ・エキスを含む放出持続性の微小顆粒およびそのような顆粒の製造方法
WO2005041968A2 (en) 2003-10-29 2005-05-12 Alza Corporation Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
EA010826B1 (ru) 2003-12-31 2008-12-30 Сайма Лэбс Инк. Лекарственная форма фентанила для перорального применения, способ ее получения и способы лечения
US20050165038A1 (en) 2004-01-22 2005-07-28 Maxwell Gordon Analgetic dosage forms that are resistant to parenteral and inhalation dosing and have reduced side effects
GB0408308D0 (en) 2004-04-14 2004-05-19 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
US20060024361A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
US9326959B2 (en) 2004-09-01 2016-05-03 Purdue Pharma, L.P. Opioid dosage forms having dose proportional steady state Cave and AUC and less than dose proportional single dose Cmax
US20070231268A1 (en) 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20080193542A1 (en) 2005-04-13 2008-08-14 Pfizer Inc. Injectable Deopot Formulations and Methods For Providing Sustained Release of Nanoparticle Compositions
US20060263429A1 (en) 2005-05-20 2006-11-23 Hengsheng Feng Compressible mixture, compressed pharmaceutical compositions, and method of preparation thereof
NZ565108A (en) 2005-07-07 2011-10-28 Farnam Co Inc Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
US20070092573A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
WO2008134071A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Theraquest Biosciences, Inc. Multimodal abuse resistant extended release formulations
US20090317355A1 (en) 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20100172989A1 (en) 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
FR2898056B1 (fr) 2006-03-01 2012-01-20 Ethypharm Sa Comprimes resistant a l'ecrasement destines a eviter le detournement illicite
US20070212414A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
WO2007112574A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Extended release composition of venlafaxine
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US20080226734A1 (en) 2007-03-16 2008-09-18 Elan Corporation Plc Combination of a narcotic and non-narcotic analgesic
WO2008140460A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
US20110065628A1 (en) 2007-08-27 2011-03-17 University Of Virginia Patent Foundation Medication Combinations for the Treatment of Alcoholism and Drug Addiction
CA2697189A1 (en) 2007-09-12 2009-03-19 Elan Pharma International Limited Dosing regimen
US9700520B2 (en) 2007-09-21 2017-07-11 Evonik Roehm Gmbh PH-dependent controlled release pharmaceutical opioid composition with resistance against the influence of ethanol
ATE455538T1 (de) 2007-11-09 2010-02-15 Acino Pharma Ag Retardtabletten mit hydromorphon
JP2011511782A (ja) 2008-02-12 2011-04-14 アボット・ラボラトリーズ 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途
US20100323016A1 (en) 2008-07-18 2010-12-23 Biljana Nadjsombati Modified release formulation and methods of use
WO2010019915A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Depomed Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for treatment and prevention of cns disorders
CA2734333A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Nektar Therapeutics Pegylated opioids with low potential for abuse
ES2628886T3 (es) 2010-02-24 2017-08-04 Cima Labs Inc. Formulaciones resistentes al abuso
MY166034A (en) 2010-12-22 2018-05-21 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
PL2688556T3 (pl) 2011-03-25 2015-10-30 Purdue Pharma Lp Postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu
CN102239670B (zh) 2011-04-27 2015-08-19 华为技术有限公司 一种负载分担方法和装置
US20140161879A1 (en) 2012-07-31 2014-06-12 Zogenix, Inc. Treating pain in patients with hepatic impairment

Also Published As

Publication number Publication date
CN103690540A (zh) 2014-04-02
EP2932964A1 (en) 2015-10-21
KR100960200B1 (ko) 2010-05-27
HK1216613A1 (zh) 2016-11-25
US20120263788A1 (en) 2012-10-18
CN101653411A (zh) 2010-02-24
US20180353502A1 (en) 2018-12-13
KR101167465B1 (ko) 2012-07-27
AU2738302A (en) 2002-05-15
JP5322482B2 (ja) 2013-10-23
KR101045144B1 (ko) 2011-06-30
US6733783B2 (en) 2004-05-11
US9060940B2 (en) 2015-06-23
KR100968128B1 (ko) 2010-07-06
IL240002A (en) 2017-01-31
US9572804B2 (en) 2017-02-21
RU2253452C2 (ru) 2005-06-10
US8361499B2 (en) 2013-01-29
US9504681B2 (en) 2016-11-29
US20150148367A1 (en) 2015-05-28
US20040047907A1 (en) 2004-03-11
JP2017160250A (ja) 2017-09-14
US20170151229A1 (en) 2017-06-01
US10022368B2 (en) 2018-07-17
CN101317825A (zh) 2008-12-10
US8715721B2 (en) 2014-05-06
CA2427815A1 (en) 2002-05-10
IL239999A0 (en) 2015-08-31
JP6042387B2 (ja) 2016-12-14
IL240000A (en) 2017-01-31
US20150037409A1 (en) 2015-02-05
US9572805B2 (en) 2017-02-21
US20140199394A1 (en) 2014-07-17
EP2295042A1 (en) 2011-03-16
IL240002A0 (en) 2015-08-31
US20020192277A1 (en) 2002-12-19
US9205056B2 (en) 2015-12-08
US20150238418A1 (en) 2015-08-27
IL239999A (en) 2017-01-31
JP6174662B2 (ja) 2017-08-02
US8647667B2 (en) 2014-02-11
EP1337244A4 (en) 2006-01-11
EP2263658A1 (en) 2010-12-22
US20160151361A1 (en) 2016-06-02
US20090202629A1 (en) 2009-08-13
US20160151288A1 (en) 2016-06-02
JP2015007112A (ja) 2015-01-15
US9023401B1 (en) 2015-05-05
JP6453380B2 (ja) 2019-01-16
US8951555B1 (en) 2015-02-10
KR20100012099A (ko) 2010-02-05
EP2283829A1 (en) 2011-02-16
US9517236B2 (en) 2016-12-13
BR0115382A (pt) 2003-09-16
JP2012167106A (ja) 2012-09-06
US20160158223A1 (en) 2016-06-09
EP1337244A1 (en) 2003-08-27
IL155637A (en) 2016-10-31
US9669023B2 (en) 2017-06-06
US9198863B2 (en) 2015-12-01
US20110038927A1 (en) 2011-02-17
CN100518827C (zh) 2009-07-29
JP2016053074A (ja) 2016-04-14
US8231898B2 (en) 2012-07-31
AU2002227383B2 (en) 2004-07-08
KR20110033315A (ko) 2011-03-30
CA2427815C (en) 2007-07-10
KR20060089875A (ko) 2006-08-09
US9526724B2 (en) 2016-12-27
MXPA03003895A (es) 2003-07-28
US20130302418A1 (en) 2013-11-14
IL240000A0 (en) 2015-08-31
KR20080078921A (ko) 2008-08-28
US20130158061A1 (en) 2013-06-20
US20150265537A1 (en) 2015-09-24
US20170087151A1 (en) 2017-03-30
IL155637A0 (en) 2003-11-23
HUP0301591A3 (en) 2005-05-30
US20160151292A1 (en) 2016-06-02
CN1479614A (zh) 2004-03-03
US9289391B2 (en) 2016-03-22
HUP0301591A2 (hu) 2004-07-28
US20150258090A1 (en) 2015-09-17
US8551520B2 (en) 2013-10-08
WO2002036099A1 (en) 2002-05-10
US8142811B2 (en) 2012-03-27
US20150258089A1 (en) 2015-09-17
US7514100B2 (en) 2009-04-07
KR20030051760A (ko) 2003-06-25
JP5661062B2 (ja) 2015-01-28
US20170087152A1 (en) 2017-03-30
IL240001A0 (en) 2015-08-31
US9682077B2 (en) 2017-06-20
US9205055B2 (en) 2015-12-08
JP2004512354A (ja) 2004-04-22
US20160158224A1 (en) 2016-06-09
JP2008231110A (ja) 2008-10-02
US20150110870A1 (en) 2015-04-23
HU230875B1 (hu) 2018-11-29
US20130295177A1 (en) 2013-11-07
US9056052B1 (en) 2015-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230686B1 (en) Controlled release hydrocodone compositions
JP6240279B2 (ja) 制御放出ヒドロコドン処方
EP2011485B1 (en) Once-a-day oxycodone formulations

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: EURO-CELTIQUE S.A., LU

Free format text: FORMER OWNER(S): EURO-CELTIQUE S.A., LU

HC9A Change of name, address

Owner name: EURO-CELTIQUE S.A., LU

Free format text: FORMER OWNER(S): EURO-CELTIQUE S.A., LU; EURO-CELTIQUE S.A., LU