CN105431144A - 阿坎酸制剂、使用阿坎酸制剂的方法以及包含阿坎酸制剂的组合 - Google Patents

Abstract

本文公开的实施方案通常涉及阿坎酸制剂、使用该制剂的方法，涉及使用任选地与至少一种其他药剂组合的制剂的方法，并且涉及包含阿坎酸和至少一种其他药剂例如精神抑制药(抗精神病药)和/或抗抑郁药的组合产品和组合物。

Description

阿坎酸制剂、使用阿坎酸制剂的方法以及包含阿坎酸制剂的组合

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2013年6月5日提交的美国临时申请第61/831,587号的权益，其通过引用以其整体并入本文。

背景

阿坎酸钙(也简称为“阿坎酸”)，N-乙酰基高牛磺酸的钙盐，已作为用于酒精中毒的治疗而被市售超过25年；具体地，其已经用于治疗目前有节制的酒精滥用者中的对于酒精的渴望。对于此适应症，其已经具有受限制的功效。YahnSL,WattersonLR,OliveMF:Safetyandefficacyofacamprosateforthetreatmentofalcoholdependence.SubstanceAbuse7:1-12,2013；WitkiewitzK,SavilleK,HamreusK:Acamprosatefortreatmentofalcoholdependence:mechanisms,efficacy,andclinicalutility.TherapeuticsandClinicalRiskManagement8:45-53,2012。尽管大量阳性的临床试验，以及一些阴性的临床试验，但是药物在实际临床使用中的功效是相对低的。在美国，该药物的销售额一直如此低以致药物制造商已经停止积极地销售它。

尽管用于酒精中毒的阿坎酸钙的功效已令人失望，但是在许多国家中超过一百万患者的25年的使用已经确定，该药物对于中枢神经系统(CNS)药物是非常安全的。事实上，未报告明确地归因于该药物的严重不良事件。

阿坎酸是值得注意的，不仅由于其安全性，而且由于其作用机制，这在美国目前批准的CNS药物中是独特的。其调节谷氨酸和GABA传递，当前者过量时减少前者并且当后者低时提高后者，但不有意图地干扰正常神经交通。阿坎酸通过直接作用进行此调节，包括诱导与谷氨酸受体在细胞内的蛋白质合成；阿坎酸既不直接结合至主要谷氨酸受体位点或GABA受体位点也不是那些位点的别构调节物。

因为阿坎酸对谷氨酸和GABA传递的作用，所以阿坎酸可以改正激发性(谷氨酸介导的)神经传递和抑制性(GABA介导的)神经传递的不平衡。这样的不平衡目前被认为在引起或影响不同的神经病学状况和精神病学状况的严重程度方面起作用，这些状况包括迟发性异动障碍(TD)、左旋多巴诱发的运动障碍(LID)、妥瑞氏综合征(TS)、强迫性精神障碍(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、耳鸣、孤独症、广泛性焦虑症、抑郁、以及对酒精、尼古丁、和可卡因成瘾。若干美国专利(例如，美国专利第6,057,373号、第6,294,583号、第6,391,922号、第6,689,816号和第7,498,361号；其中的每一个通过引用以其整体并入本文)描述了阿坎酸用于治疗神经精神性紊乱的用途，所述神经精神性紊乱包括迟发性运动障碍以及由患者对精神抑制(抗精神病)药物的长期暴露而诱导的其它运动障碍、妥瑞氏综合征以及精神疾病例如创伤后应激障碍(PTSD)和强迫性精神障碍(OCD)。

概述

可能可应用于高度普遍的神经病学和精神病学紊乱的具有突出的安全性和独特的CNS作用方式的药物将似乎预定有巨大成功。具有这样的来历的新的临床实体将毫无疑问地产生明显的科学性和商业性兴趣。然而，阿坎酸并未获得这样的成功。其已经被市售并且专利保护到期了很长时间的事实归因于缺少商业兴趣。但更根本地，阿坎酸作为用于CNS紊乱的治疗的有用性受其目前市售的制剂中的药物的药代动力学性质限制。该制剂，333mg肠衣片剂(在商标名下销售)，具有差的且可变的生物利用度(平均11％)，如果药物与食物一起被服用，那么生物利用度将被进一步地降低，并且该制剂具有差的胃肠道(GI)耐受性。如果患者为了减轻GI副作用而与食物一起服用药物，那么结果将是药物的较少吸收。两片每天三次的标记剂量在许多患者中不产生药物的治疗上合适的血浆水平，同时以每天三次(TID)为基础一天服用六丸已经是长期治疗依从性的障碍，尤其是当患者正在同时服用其他药物时，且当药物常引起胃肠道副作用时。

基于本文描述的新的创新，阿坎酸已经再次变成临床上感兴趣的药物并且可能是用于治疗CNS紊乱新的选择。如下文陈述的且不限于此，根据某些实施方案，阿坎酸已经被重新配制，使得：(1)每天一个或两个丸剂可以是有效的剂量；(2)其可以在对生物利用度或功效没有副作用的情况下与食物一起或不与食物一起被服用；和/或(3)其甚至在以每丸比目前市售的肠衣制剂明显更高剂量被服用时，很少具有GI副作用。

本文本发明示出了阿坎酸如何能被重新配制成获得这三种性质的一种或更多种。可能认为，这将需要提高药物的生物利用度，并且事实上，某些不成功的过去试图重新配制尝试这样做的阿坎酸。本文描述的某些实施方案涉及用于阿坎酸的改进的制剂的三个标准如何能通过调节制剂的释放动力学来获得。通过这样做，GI副作用被减轻，食物对药代动力学(并且不仅仅是生物利用度)的影响被消除，并且相对于每天总毫克剂量的功效被提高。以此方式产生的新的制剂实质上是新的CNS药物；与众不同的作用机制、显著的安全性、以及在宽范围的广泛流行的CNS紊乱中的功效的有效性使其成为突出的治疗进展。

一方面，本申请描述了新的制剂以及使用表现出不可预料的且令人惊讶的性质的阿坎酸的方法。新类别的制剂解决了目前市售的制剂的缺陷和限制，从而有助于阿坎酸单独或与其他药物组合地用于治疗神经精神性紊乱以及其他疾病和状况的临床使用。新的制剂可以允许单丸剂中有较大剂量的药物、具有降低的和/或不频繁的GI副作用的较好的耐受性、对生物利用度的降低的或没有食物影响、与不与食物一起服用的相似的生物利用度、以及比与食物一起被服用的明显更好的生物利用度—因此以其通常TID为基础比更好的生物利用度，其中剂量的至少一种与食物一起服用或在进餐之后立刻服用。

本文提供了阿坎酸的缓释(SR)制剂。如本文所使用的阿坎酸的缓释制剂指的是本文描述的且在实施例3和4中例示的缓释(SR)制剂。在某些实施方案中，新的制剂可以在施用之后的第一个12小时之内得到平均大于它们的48小时AUC的一半，同时避免将由得到相同的12小时AUC的速释(IR)制品产生的高C_最大。在某些实施方案中，本文提供的制剂还具有进食-禁食等效性的显著的、意外的且有治疗价值的性质，即在进食状态和禁食状态中具有大体上相同的平均AUC和C_最大。该性质允许患者在不考虑食物摄入的情况下服用制剂，并且特别地一直或者有时随餐服用-如果这样做被较好地耐受的话和/或如果更便利的话。这改进了治疗依从性，并且因为这样做对AUC或C_最大没有负面影响，所以其可以改进制剂的有效性以及其功效。

本文描述的制剂的进食-禁食等效性是完全不可预料的并且是显著的。考虑到食物的随着阿坎酸的吸收的已知干扰，在进食状态中的阿坎酸从SR片剂缓释的位点必须有利于使阿坎酸吸收的范围和速率精确地达到食物的存在干扰它们的程度。这两个因素应当如此精确地平衡，使得彼此是未预见到的且精彩的发现。

根据某些实施方案的制剂使它们的完整性在溶液中保持若干小时，通过扩散以与时间的平方根成比例的速率释放阿坎酸。在某些实施方案中，在不限于此的情况下，所需的释放动力学和这些动力学的进食-禁食等效性可以由这样的扩散特征产生。

在某些实施方案中，新的制剂或组合物包含丙烯酸的高分子量聚合物，所述丙烯酸的高分子量聚合物也可以被称为聚丙烯酸(“PAA”)。此类聚合物包括被称为“卡波姆”的一类化合物，卡波姆包含具有不同的交联度的例如具有多元醇的烯丙基醚的聚合物。商业上可获得的卡波姆的实例包括被称为聚合物(可获得自TheLubrizolCorporation，美国)的那些。可以随新的制剂被包含的化合物的若干实例是在商标名971P(羧基聚亚甲基；卡波姆均聚物类型A-与季戊四醇的烯丙基醚轻度交联的)和974P(羧基聚亚甲基；卡波姆均聚物类型B-与季戊四醇的烯丙基醚高度交联)下可获得的那些。制剂另外地可以包含可变的量的其他药理学上合适的成分。在这些组合物中，阿坎酸的重量可以大大地超过赋形剂的总重量，允许片剂的制剂足够小以容易地吞咽包含比任何市售的制剂明显更多的阿坎酸的制剂。在美国市售的阿坎酸钙的最大剂量是333mg；500mg丸剂在其他国家销售。相比之下，本文提供的制剂的一个实例可以在一个片剂中包含800mg的阿坎酸钙。对于某些实施方案，确定卡波姆作为主要赋形剂以产生这些动力学是不可预料的且令人惊讶的发现。对于用于缓释制品的赋形剂具有许多选择并且没有先验确定性，以API与赋形剂的特定比使用的具有特定添加的成分的特别的一个先验确定性将产生体内具体所需的药代动力学概况，更不用说当API作为(速释)溶液以及市售产品对药物吸收示出大的食物影响时，导致C_最大和AUC两者的进食-禁食等效性。

在某些实施方案中，组合物可以包含药剂，例如与改进的阿坎酸制剂组合的精神抑制(抗精神病)药和/或抗抑郁药。还公开了使用改进的制剂或组合物来治疗包括运动障碍和其他神经精神性紊乱的疾病和紊乱的方法。某些实施方案涉及改进的组合物和在组合物可以在进食状态或禁食状态中被施用时使用该组合物的方法。

在一方面，提供了包含卡波姆聚合物和小于或等于约1500mg的阿坎酸的药学上可接受的盐的组合物。

在某些实施方案中，组合物包含小于约1000mg的阿坎酸的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，组合物包含约800mg的阿坎酸的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，组合物包含约400mg的阿坎酸的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，组合物包含约1000mg至1500mg的阿坎酸的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，阿坎酸的药学上可接受的盐是组合物的总重量的约20％至约90％。

在某些实施方案中，阿坎酸的药学上可接受的盐是阿坎酸钙。

在某些实施方案中，卡波姆聚合物以组合物的总重量的从约1％至约25％存在。在某些实施方案中，组合物包含约10mg至约200mg的卡波姆聚合物。在某些实施方案中，组合物包含的卡波姆聚合物是交联的聚丙烯酸。在某些实施方案中，卡波姆聚合物是Carbopol971P。在某些实施方案中，卡波姆聚合物是Carbopol974P。

在某些实施方案中，组合物还包含第一代抗精神病药、第二代抗精神病药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂。在某些实施方案中，组合物还包含选自由以下组成的组的第二药剂：硫利达嗪、氯丙嗪、氨砜噻吨、三氟啦嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、奋乃静、洛沙平、吗啉吲酮、甲氧氯普胺、阿立哌唑、阿塞那平、伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平、帕潘立酮、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、西酞普兰、去甲文拉法辛、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、或其组合。

在另一方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含按重量计约20％至约90％的阿坎酸的药学上可接受的盐和足以在施用之后的8小时提供48小时AUC的约30％或更大的量的卡波姆聚合物。

在另一方面，提供了药物组合物的单位剂量，所述药物组合物的单位剂量包含至多约1500mg的阿坎酸钙或另一种阿坎酸的药学上可接受的盐以及有效量的卡波姆聚合物，其中，在所述组合物已经被施用至的受试者中，在单剂量的阿坎酸之后的血浆暴露对于8小时是至少100ng/mL并且对于6小时是至少250ng/mL。

在某些实施方案中，单位剂量组合物包含小于约1000mg的阿坎酸的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，单位剂量组合物包含约800mg的阿坎酸的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，单位剂量组合物包含约400mg的阿坎酸的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，单位剂量组合物包含约1000mg至1500mg的阿坎酸的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，阿坎酸的药学上可接受的盐是阿坎酸钙。

在某些实施方案中，单位剂量组合物在禁食状态中被施用。在某些实施方案中，单位剂量组合物在进食状态中被施用。

在另一方面，提供了治疗需要这样的治疗的患者的疾病、紊乱、症状、或综合征的方法，所述方法包括向所述患者施用以上描述的组合物或单位剂量组合物。

在另一方面，提供了治疗患者的神经精神性紊乱的方法，所述方法包括向患者施用以上描述的组合物或单位剂量组合物。

在某些实施方案中，向在进食状态中和在禁食状态中的患者的施用产生了大体上生物等效的阿坎酸血浆C_最大值。在某些实施方案中，向在进食状态中和在禁食状态中的患者的施用产生了生物等效的阿坎酸血浆T_最大值。在某些实施方案中，向在进食状态中和在禁食状态中的患者的施用产生了生物等效的阿坎酸血浆AUC值。

在又另一方面，提供了使体内稳态阿坎酸血浆浓度保持在需要其的患者的神经精神性状况或其他医疗状况的治疗效果所需要的最小水平或以上的方法，其中稳态中的血浆浓度在最小水平以上持续24小时时段中的至少4-10小时，所述方法包括向患者施用包含至多1500mg阿坎酸的阿坎酸的药学上可接受的盐的剂量，并且其中阿坎酸的药学上可接受的盐被配制在通过扩散释放阿坎酸的聚合物基质中，并且剂量与食物一起或不与食物一起每天一次或每天两次被施用。

在某些实施方案中，剂量包含小于约1000mg的阿坎酸的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，剂量包含约400mg的阿坎酸的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，剂量包含约800mg的阿坎酸的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，剂量包含约1000mg至1500mg的阿坎酸的药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，阿坎酸的药学上可接受的盐被配制在聚合物基质中，所述聚合物基质通过体外扩散在2小时内释放约50％的阿坎酸且在4小时内释放至少80％的阿坎酸。

在某些实施方案中，体内稳态阿坎酸血浆浓度被保持在治疗效果的阈值处或以上持续24小时时段中的至少4-10小时，其中治疗阈值是约100ng/mL至约500ng/mL。

在某些实施方案中，体内稳态阿坎酸血浆浓度被保持在治疗效果的阈值处或以上持续24小时时段中的至少6小时，其中治疗阈值是约200ng/mL。在某些实施方案中，体内稳态阿坎酸血浆浓度被保持在治疗效果的阈值处或以上持续24小时时段中的至少6小时，其中治疗阈值是约300ng/mL。在某些实施方案中，体内阿坎酸血浆水平在治疗水平处或以上持续至少8小时。

在某些实施方案中，阿坎酸的药学上可接受的盐是阿坎酸钙。

在又另一个方面，提供了包含阿坎酸的药学上可接受的盐和第一代抗精神病剂或第二代抗精神病剂的组合物。

在某些实施方案中，在2012年12月2日提交的PCT/US2012/067507中描述的主题被特定地排除，包括其中描述的或要求保护的具体制剂的一种或更多种。

前述内容是概述，并且因此必然包含细节的简化、概括和省略；因此，本领域技术人员将认识到，本概述仅是说明性的并且不意图以任何方式是限制性的。本文描述的装置和/或方法和/或其他主题的其他方面、特征和优点在本文陈述的教导中将变得明显。提供本概述以简化的形式介绍概念的选择，这些概念在下文的详述中进一步描述。该概述既不意图确定所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不意图用作确定所要求保护的主题的范围的帮助。

附图简述

本发明的特征、方面和优点将从以下描述和在下面简要描述的附图中所示的随附的示例性实施方案变得明显。

图1-4示出实施例4的片剂在乙酸盐溶液(pH4.5)或1MHC1(pH1.0)中的释放分布。

图5示出和实施例3的800mg缓释制剂和400mg缓释制剂在进食状态(在高脂肪餐之后30分钟)中被施用时的血浆浓度。

图6示出在进食和禁食状况-线性标度下，向人类施用800mg口服剂量的缓释片剂后，算术平均阿坎酸血浆浓度-时间分布。

图7示出在禁食状况-线性标度下，施用800mg口服剂量的缓释片剂和666mg口服剂量的片剂后，算术平均阿坎酸血浆浓度-时间分布。

图8和图9示出本文描述的片剂在受试者的GI道中的γ闪烁扫描图像，该受试者在禁食状态和进食状态中被施用该片剂。

图10示出了实施例3的以不同形式的片剂的扩散动力学是相似的。

详述

阿坎酸(双乙酰基-高牛磺酸；[3-(乙酰氨基)-1-丙磺酸]；N-乙酰基高牛磺酸)对谷氨酸介导的神经传递和GABA介导的神经传递两者具有影响。阿坎酸是具有高溶出度和低渗透性的化合物-根据生物制药分类系统(BCS)是III类。BCS的III类化合物的生物利用度趋向于是低的，因为此类化合物的吸收经由扩散而发生-这由于低渗透率而是缓慢的并且是效率低的-或者经由肠粘膜细胞的膜中的专门转运蛋白而发生-这可能不存在，可能不充分地结合化合物，或者可能是易于饱和的，意味着零级动力学。其在一些国家被批准用于治疗酒精中毒—具体地，抑制当前有节制的酒精依赖的患者对酒精的渴望。阿坎酸对于治疗酒精中毒具有有限的效力。某些对照研究未能示出功效，并且在实践中该药物的采用不是广泛的。

阿坎酸通常以其钙盐的形式被使用。阿坎酸的其他药学上可接受的盐也可以被使用。此类盐包括无机碱例如碱金属例如钠或钾的阿坎酸盐；其他碱土金属例如镁的盐；有机碱例如三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺的盐。应理解，在本文描述的方法、用途和组合物中，阿坎酸钙可以被、用任何其他盐或类似物替代或包括，例如，以相同的毫克剂量和/或游离酸当量剂量的N-乙酰基高牛磺酸钠、N-乙酰基高牛磺酸镁、N-乙酰基高牛磺酸锂或任何其他形式的N-乙酰基高牛磺酸的一种或多种。除非另有陈述，阿坎酸指的是阿坎酸钙。然而，本公开内容不限于阿坎酸钙并且阿坎酸的其他药学上可接受的盐，例如以上描述的那些，可以用于替代阿坎酸钙。

如以上提及的，当前在美国市售的阿坎酸钙肠衣剂型在商标名下被销售并且通过各种其他商标名(例如，Aota1^TM、Regtect^TM)在其他国家被销售。每种片剂包含333mg阿坎酸钙，其与300mg阿坎酸是等效的。这些片剂被配制成肠衣片剂，标记的剂量是2片，每天3次。应在标签上注意，尽管标签未要求药物不与食物一起服用，但是与食物一起服用损害其生物利用度。

如之前提及的，本文的实施方案通常涉及阿坎酸的改进的制剂，以及使用其的方法。某些实施方案涉及新类别的制剂的意外的和令人惊讶的发现，所述制剂提供各种意外的优点，如本文更充分地讨论的。在某些方面，改进的制剂和方法可以允许阿坎酸治疗各种紊乱的应用，同时允许以下的一种或更多种(不限于此)：(1)组合物在进食状态或禁食状态中具有相同治疗效果的应用，这是新的发现；(2)较低的总每天剂量、每天较少的施用和/或每次施用较少的丸数的应用，这可能导致较大的顺应性和较大的功效；(3)较不频繁和/或较不严重的胃肠道副作用；以及(4)在组合制剂中阿坎酸(或另一种N-乙酰基高牛磺酸的药学上可接受的盐)与另一种药剂的应用，这在立即组合和方法之前是不可行的或不可实践的。该组合和方法在本文中被另外详细描述。

定义

如本文使用的“受试者”或“患者”指的是任何动物，例如人类。

术语“治疗(treating)”、“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或类似术语，指的是以下的任何或全部：减轻或消除与疾病、紊乱或状况有关的一种或更多种症状，停止或减缓包括其症状的疾病、紊乱或状况的进一步发展或恶化，或防止或预防疾病、紊乱或状况，例如降低受试者的疾病、紊乱或状况的风险或延迟它们的发生，该受试者确定为对于疾病、紊乱或状况被预先处置但还未诊断为具有疾病、紊乱或状况。例如，在迟发性运动障碍(TD)的情况下，治疗可以包括减轻TD的症状，例如无意识的、不规则地节律性运动，或停止或减缓如通过减少或中止无意识的、不规则地节律性运动所测量的疾病的发展，或预防涉及患者的老龄化或抗精神病药物的停用的症状的恶化，或防止或预防TD，例如降低服用抗精神病药或其他多巴胺受体阻断药持续一段时间的受试者中的TD的发生或恶化的风险。

如说明书或权利要求中所使用的，除非上下文另有清楚地指示，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物。

如本文所使用的，术语“包含”意图意指组合物和方法包括所列举的要素，但不排除其他要素。“基本上由…组成”在用于定义组合物和方法时，将意指在用于所意图的目的时排除对组合有任何基本意义的其他要素。因此，基本上由如本文定义的要素组成的组合物将不排除痕量污染物和惰性载体。“由…组成”将意指排除多于其他成分的痕量要素和实质方法步骤。由这些过渡术语的每个所限定的实施方案在本发明的范围内。

如本文中与陈述的数值结合使用的术语“约”指的是在陈述的数值的±10％、±5％或±1％内的值。

术语“大体上”意指在参考值的80％至120％、或90％至110％、或95％至105％范围内或其之间的任何子值或子范围内。

术语“大体上相等”或“大体上相同”或类似术语在描述值例如释放率时，指的是在相同的相对时间点，值差别不多于1％至20％或其之间的任何子值或子范围(例如，5％、10％、20％，等等)。例如，当在从组合物被添加至溶液的时间所计算的相同时间点测量时，当组合物在pH1.0溶液中的释放率是该组合物在pH4.5溶液中的释放率的从约80％至120％时，那么组合物在该特定时间点在pH1.0和pH4.5下具有大体上相等的释放率。如果组合物在确定的范围内的总时间点的不少于90％在pH1.0和pH4.5下具有相等的释放率，那么组合物将被称为在pH1.0和pH4.5下具有相等的释放分布。在某些实施方案中，当描述PK简况例如T_最大、C_最大或AUC时，两个值被视作大体上相同，如果它们满足如由管理机构例如美国食品和药品管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)和澳大利亚治疗用品管理局(TGA)陈述的生物等效性定义的话。

术语“大体上完整的”意指组合物(例如丸剂或片剂)的形状和大小与该组合物的原始形状和大小保持大体上相同，即每个尺寸在对应的原始尺寸的80％至120％、或90％至110％、或95％至105％范围内、或其之间的任何子值或子范围内。

术语“AUC”是在阿坎酸已经被施用至的受试者的某种部位或组织例如血液或血浆中或在另一种体液例如脑脊髓液(如果适用的话)中的阿坎酸浓度随时间的图中的“分布下面积”的缩写。

术语“C_最大”是是指在阿坎酸已经被施用至的受试者的某种部位或组织例如血液或血浆中(或，如果适用，则在另一种体液中)的阿坎酸的最大观察到的浓度的缩写。

术语“T_最大”是指在阿坎酸已经被施用至的受试者的某种部位或组织例如血液或血浆中或在另一种体液中(如果适用的话)达到阿坎酸的最大观察到的浓度的时间的时间点的缩写。

术语“T_1/2”是指在不存在任何另外的药物的施用的情况下阿坎酸在血液或血浆中(或，如果适用，则在另一种体液中)的浓度降低至其初始值的一半所需的时间段。

除非另有规定，否则本文所使用的各种体外溶出值和药代动力学值例如AUC、C_最大、T_最大、T_1/2、释放率等是受试者的典型群体的平均值并且特定的个体受试者的值可以根据能被本领域技术人员所理解的而不同。

术语“其他药剂”指的是被或将被任何管理机构例如FDA、EMA和TGA批准的以任何方式向人类施用的任何化合物或组合物。在某些实施方案中，其他药剂对于阿坎酸不是禁忌的。在某些实施方案中，其他药剂是用于治疗阿坎酸意图治疗的疾病的药剂。

如本文所使用的术语“置信区间”或“CI”具有其例如在通过管理机构例如FDA、EMA和TGA限定生物等效性时所使用的普通含义。置信区间由位于区间内的情况的百分比来指定。

术语“进食状态”指的是受试者的状态，其中受试者的胃中有食物使得来自制剂的阿坎酸的释放和/或吸收与当胃中无食物时相比可以被影响。在某些实施方案中，进食状态是受试者在从食物消耗的开始的时间至食物消耗之后约2小时期间的状态，例如在食物消耗、食物消耗之后立即、食物消耗之后约30分钟、食物消耗之后约1小时、食物消耗之后约1.5小时、或食物消耗之后约2小时的期间、或任何两个数字(包含端点)之间的任何时间。如本文所使用的，食物消耗指的是消耗大量的食物，例如按体积计或按消耗的卡路里的总数计的受试者的正常餐食的至少三分之一。

术语“禁食状态”指的是受试者的状态，其中在受试者的胃中大体上无残留食物。在某些实施方案中，禁食状态是受试者在从食物消耗之后2-3小时的时间至下一次食物消耗之前约30分钟期间的状态，例如在食物消耗之后约3小时、食物消耗之后约3.5小时、食物消耗之后约4小时、或下一次食物消耗之前约30分钟、或任何两个数字(包含端点)之间的任何时间。

制剂

如上文已经提到的，各种实施方案涉及包含阿坎酸的制剂。例如，某些实施方案涉及包含阿坎酸钙或另一种其药学上可接受的盐的单位剂型和药物组合物，以及使用其的治疗的方法。

阿坎酸的充分的脑水平需要用于治疗某些紊乱例如有节制的酗酒者的渴望或神经精神性紊乱，例如迟发性运动障碍以及其他运动障碍。然而，在不给予2-4克或更多的总每天剂量的情况下，使用现有的制剂例如市售的制剂在许多患者中难以获得在这些状况中的治疗效果所需要的脑水平。如果每天三次(TID)被施用，那么的这种每天剂量将需要每次施用两个至四个333mg丸剂。这样的剂量是有负担的并且产生治疗依从性问题。进一步地，随着患者抱怨恶心、呕吐和腹泻并且许多由于副作用而停用药剂或不规则地服用药剂，现有剂型具有差的胃肠(GI)耐受性。例如，c包装插入报告了每天服用1332mg的的患者的10％具有腹泻并且一天服用1998mg(两个333mg片剂TID)的患者的17％具有腹泻；总计，服用的患者的28％具有某种类型的GI副作用。

服用引起GI刺激的的差的耐受性可以通过随餐服用药剂被改进。然而，在制剂的情况下，与食物一起服用药剂使其生物利用度降低约23％以及使其C_最大降低约42％，意味着以可能治疗的血液水平对药物的停留时间的实质影响。在另一研究中，发现，当制剂在进食状态而不是禁食状态被服用时，在第一个48小时内的生物利用度和C_最大两者都平均降低约41％。特别地，当制剂的正常剂量在进食状态中被施用时，明显降低的C_最大可以导致阿坎酸的血浆浓度将不在治疗有效的范围内。这些因素的全部导致对于治疗神经精神性状况而言是较不理想的阿坎酸的理想制剂。

本文中的某些实施方案涉及阿坎酸的制剂，该阿坎酸的制剂可以获得合适的药物的中枢神经系统(CNS)水平，是良好耐受性的，并且可以一天一次或一天两次被施用。在某些方面，制剂允许一天一次或一天两次地施用单丸剂或片剂。在某些方面，制剂在单丸剂中可以包含多于333mg或多于500mg的阿坎酸钙。这样的制剂可以包含大量的阿坎酸，还可以容易地被吞咽，和/或可以具有良好的GI耐受性。

因此，本文描述的某些实施方案涉及适合例如作为丸剂或片剂的制剂的令人惊讶的且意外的有效发现，该丸剂或片剂具有多于333mg或多于500mg的阿坎酸钙并且具有可以被吞咽的合理的大小。此类实施方案包含提供具有物理完整性和伴随最小质量和体积的所需的释放动力学的丸剂或片剂的赋形剂的组合。令人惊讶地，包含足够小以吞咽的片剂中的至多800mg或更多(例如1.5g)的阿坎酸钙的此类组合物使用制剂来获得，该制剂保持它们的完整性持续充分的时间段并且以大体上等于时间的平方根的速率释放活性成分。

在某些实施方案中，制剂包含聚合物例如聚丙烯酸聚合物，优选地是卡波姆。如上文提到的，卡波姆包括具有不同交联度的丙烯酸聚合物，例如具有多元醇的烯丙基醚。

在某些实施方案中，卡波姆可以被描述为

是交联基团，例如亚烷基、烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇，每个R¹独立地是氢或CH₃，每个R²独立地是氢或C₁-C₃₀烷基，并且x、y和n独立地是可以差不多产生具有至多45亿的分子量的聚合物的整数。式II和式III可以与交联基团例如亚烷基、烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联。

在某些实施方案中，卡波姆的平均分子量是约10,000至1,000,000，例如约10,000、50,000、100,000、200,000、500,000、700,000、1,000,000或这些值的两个之间(包含端点)的任何范围。在某些实施方案中，n是500至5000、1000-2000、2000-3000、3000-4000或4000-5000的整数、或它们之间的任何值或子范围。

可商购的卡波姆的实例包括被称为聚合物(可获自TheLubrizolCorporation，美国)的那些。可以与新的制剂一起被包含的化合物的若干非限制性实例是在商标名971P(羧基聚亚甲基；卡波姆均聚物类型A-与季戊四醇的烯丙基醚轻度交联的)和974P(羧基聚亚甲基；卡波姆均聚物类型B-与季戊四醇的烯丙基醚高度交联的)下可获得的那些。制剂还可以包含额外的赋形剂和成分。额外的聚合物可以任选地被包含，例如羧甲基纤维素(CMC)。

在不限于此的情况下，值得注意的是，此类制剂可以令人惊讶地且意外地提供大量优点。例如，在某些非限制性方面，制剂可以在治疗效果的相等预计的情况下允许阿坎酸与食物一起或不与食物一起或者在进食状态或禁食状态中施用。在一些非限制性方面，制剂可以提供大体上相等的药代动力学以及治疗效果中的实质等同性。这样的发现鉴于以下事实是非常意外的：现有制剂已经被报告在食物的存在下具有生物利用度的明显(例如，23％或更多)降低，这可能导致较差的治疗效果，并且来自本文报告的健康男性志愿者中的的药代动力学研究的数据表明，在进食状态中的生物利用度的所报告的23％的降低在临床感兴趣的群体中可能被低估。

因此，在一方面，本文描述的技术提供单位剂量的药物组合物，其包含至多1.5克的阿坎酸的药学上可接受的盐和卡波姆聚合物。在某些实施方案中，阿坎酸的药学上可接受的盐是阿坎酸钙。剂型可以是以口服形式，例如丸剂或片剂或能被患者吞咽的任何其他实施方案。

在某些实施方案中，组合物可以包含，例如，约400mg至1500mg或约600mg至1500mg的阿坎酸或其药学上可接受的盐(或任何两个数字之间的任何值或范围，包含端点)。例如，阿坎酸(或其药学上可接受的盐)的量可以是约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg。在某些实施方案中，单位剂量的药物组合物可以包含小于约1000mg的阿坎酸或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，阿坎酸钙或另一种其药学上可接受的盐是组合物的总重量的约20％至约95％(或那些数字之间的任何值或范围，包含端点)。在某些实施方案中，阿坎酸钙或另一种其药学上可接受的盐是组合物的总重量的约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约72％、约75％、约80％或约90％、或任何两个数字(包含端点)之间的任何值或范围。

如上文提到的，在某些实施方案中，卡波姆聚合物是交联的聚丙烯酸。在某些实施方案中，卡波姆聚合物是卡波姆均聚物类型A。在某些实施方案中，卡波姆聚合物是卡波姆均聚物类型B。在某些实施方案中，卡波姆是作为在pH7.3-7.8下的0.5wt％水溶液的具有从约4,000cP至约39,400cP、或从约4,000cP至约11,000cP、或从约29,400cP至约39,400cP的粘度的卡波姆。在某些实施方案中，卡波姆聚合物是971P，可获自TheLubrizolCorporation，美国。在某些实施方案中，卡波姆聚合物是974P，可获自TheLubrizolCorporation，美国。

在某些实施方案中，单位剂量的药物组合物以为组合物已经被施用至的人类提供在禁食状态中的1-4小时和在进食状态中的2-5小时的T_最大的量包含卡波姆。

在某些实施方案中，卡波姆聚合物以组合物的总重量的从约1％至约30％(或它们之间的任何值或范围，包含端点)存在。在某些实施方案中，聚丙烯酸聚合物或卡波姆聚合物以组合物的总重量的约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％或约25％、或任何两个数字(包含端点)之间的任何值或范围存在。

在某些实施方案中，单位剂量的药物组合物包含约10mg至约300mg的卡波姆聚合物(或它们之间的任何值或范围，包含端点)。在某些实施方案中，单位剂量包含约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg或约200mg、或任何两个数字(包含端点)之间的任何范围的卡波姆聚合物。

在某些实施方案中，提供了单位剂量的药物组合物，其包含至多约1500mg的阿坎酸钙或另一种其药学上可接受的盐以及有效量的卡波姆聚合物，其中在向人类施用单位剂量之后人体内的血浆暴露对于8小时是至少100ng/mL并且对于6小时是至少250ng/mL。在某些实施方案中，血浆暴露对于8小时是至少150ng/mL、对于8小时是至少200ng/mL、对于8小时是至少250ng/mL、或对于6小时是至少300ng/mL，或血浆暴露值的任何两个之间的范围，包含端点。

在某些实施方案中，单位剂量的组合物可以在禁食状态中被施用。在某些实施方案中，单位剂量的组合物可以在进食状态中被施用。在某些实施方案中，在进食状态或禁食状态的一种中的施用可以被具体地排除。在某些实施方案中，单位剂量可以出于治疗的目的而在进食状态或禁食状态中被施用，受试者关于是否与食物一起或不与食物一起服用而对每个单体剂量具有选择。在某些实施方案中，单位剂量的组合物在食物摄取之前立即(例如，之前30分钟内或60分钟内)、与食物一起、在食物摄取之后立刻(例如，在食物摄取之后30分钟、60分钟或120分钟内)被施用。在某些实施方案中，其可以例如在食物摄取之后至少2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时或更长、或它们之间的任何时间被施用。在某些实施方案中，单位剂量的组合物可以在过夜禁食之后被施用。在某些实施方案中，单位剂量的组合物可以在食物摄取之前30分钟、食物摄取之前1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时或更长、或它们之间任何时间被施用。

在某些实施方案中，制剂提供大体上相同的(生物等效的)阿坎酸的释放分布，无论在进食状态或禁食状态中、与食物一起或不与食物一起、或在以上描述的任何时间被施用。

在某些实施方案中，提供了组合物，其包含按重量计约20％至约90％的阿坎酸或另一种N-乙酰基高牛磺酸的药学上可接受的盐和足以提供从约1小时至约6小时的血浆中阿坎酸的T_最大的量的卡波姆聚合物。在某些实施方案中，提供了组合物，其包含为该组合物的总重量的按重量计约20％至约90％的至多约800mg的阿坎酸的药学上可接受的盐，和足以提供从约200ng/mL至约200ng/mL的阿坎酸的血浆C_最大的量的卡波姆聚合物。在某些实施方案中，提供了组合物，其包含为该组合物的总重量的按重量计约20％至约90％的至多约1200mg的阿坎酸的药学上可接受的盐，和足以提供从约200ng/mL至约750ng/mL的阿坎酸的血浆C_最大的量的卡波姆聚合物。

在某些实施方案中，单位剂量的药物组合物还可以包含可溶胀的亲水性聚合物。此类聚合物当与水接触时溶胀而不是溶出。可溶胀的亲水性聚合物的实例包括纤维素水状胶质例如甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)和羧乙基纤维素(CEC)、或其混合物。在一个实施方案中，可溶胀的亲水性聚合物是羧甲基纤维素。

在某些实施方案中，单位剂量的药物组合物还包含悬浮剂，例如交联羧甲基纤维素(crosscarmellose)。

在某些实施方案中，制剂不包含一种或更多种促吸收剂。在某些实施方案中，促吸收剂可以是选自以下的一种或更多种脂类物质：聚山梨醇酯、聚氧化乙烯和烷基的醚、聚氧化乙烯和脂肪酸的酯、脂肪醇、胆汁酸以及它们的具有药学上可接受的阳离子的盐、C₁-C₆烷醇与脂肪酸的酯、多元醇与脂肪酸的酯(其中所述多元醇包含2个至6个羟基基团)以及聚乙二醇化的甘油酯。在某些实施方案中，促吸收剂具有大于8的亲水-亲脂平衡(HLB)值。应理解，在某些实施方案中，制剂可以具体地排除促吸收剂，包括本文描述的一种或更多种促吸收剂。

单位剂量的药物组合物还可以包含弹性体。合适的弹性体是本领域已知的并且包括热塑性聚氨酯弹性体或热塑性聚碳酸酯-氨酯，例如(以若干版本可获自DSMBiomedical,USA的热塑性硅酮聚碳酸酯聚氨酯)。

单位剂量的药物组合物还可以包含助流剂。合适的助流剂是本领域已知的并且包括二氧化硅、胶体二氧化硅、气相二氧化硅、硅酸钙、玉米淀粉、碳酸镁、无石棉的滑石、金属硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁(MGST)、硬脂酸锌、StearowetC^TM、淀粉、淀粉1500、月桂基硫酸镁、和氧化镁、或其混合物。在一个实施方案中，助流剂是胶体二氧化硅。在某些实施方案中，胶体二氧化硅在组合物中以0.01％w/w至约10.0％w/w、约0.05w/w至约5.0％w/w、约0.02w/w至约3.0％w/w、或约0.1w/w至约1.5％w/w的量存在。

单位剂量的药物组合物还可以包含润滑剂。合适的润滑剂是本领域已知的并且包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、硬脂酸、氢化植物油、甘油山嵛酸酯和聚乙二醇、或其混合物。在一个实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在某些实施方案中，硬脂酸镁在组合物中以约0.01％w/w至约10.0％w/w、约0.1w/w至约5.0％w/w、约0.2w/w至约3.0％w/w、或约0.25w/w至约1.5％w/w的量存在。

单位剂量的药物组合物还可以包含崩解剂或补充粘合剂。合适的崩解剂是本领域已知的并且包括交联羧甲基纤维素钠、羧基乙酸淀粉钠、交聚维酮、微晶纤维素、预胶凝淀粉、玉米淀粉、海藻酸和离子交换树脂。在一个实施方案中，崩解剂是1500(全球可接受的赋形剂、玉米淀粉和预胶凝淀粉的共加工混合物；可获自Colorcon，美国)。

在某些实施方案中，单位剂量的药物组合物包含、基本组成有或组成有高分子量可溶胀聚合物，例如卡波姆(例如，Carbopol或Carbopol)、以及一种或更多种选自以下的赋形剂：微晶纤维素(例如，AvicelPH102或AvicelPH10)、羧甲基纤维素(例如，CMC7HF)、乙烯基吡咯烷酮、聚维酮K-90、二氧化硅(例如，Cabosil)、胶体二氧化硅、气相二氧化硅、硅酸钙、碳酸镁、无石棉的滑石、滑石、金属硬脂酸盐、柠檬酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、淀粉(例如，StarCap1500)、淀粉1500、月桂基硫酸镁、氧化镁和水。在一个实施方案中，微晶纤维素以约5％重量/重量(w/w)至约40％重量/重量(w/w)例如约5、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％或任何两个值之间的任何范围(包含端点)的量存在。在某些实施方案中，胶体二氧化硅、柠檬酸、羧甲基纤维素、淀粉、滑石、硬脂酸镁、乙烯基吡咯烷酮和二氧化硅中的每个如果存在，则在组合物中以0.01％w/w至约10.0％w/w、约0.05w/w至约5.0％w/w、约0.02w/w至约3.0％w/w、或约0.1w/w至约1.5％w/w的量存在。

单位剂量的药物组合物可以以片剂、膜包衣片剂、丸剂、凝胶胶囊、囊片、或珠的形式被提供。在一个实施方案中，组合物为球形圆盘形片剂的形式。在一个实施方案中，组合物为椭圆形片剂的形式。在一个实施方案中，组合物为椭圆形片剂的形式。

在某些实施方案中，本文描述的药物组合物还包含一种或更多种其他药剂，例如第一代抗精神病药、第二代抗精神病药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)或5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。在某些实施方案中，本文描述的药物组合物可以与一种或更多种其他药剂例如第一代抗精神病药、第二代抗精神病药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂一起被施用。

例如，本文描述的组合物还可以包含至少第二药剂或与至少第二药剂一起被施用，所述第二药剂包括以下中的一种或更多种：抗精神病(精神抑制)药剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、除了SSRI或SNRI之外的抗抑郁药、除了SSRI或SNRI之外的抗焦虑药剂或类似物；或抗恶心药物甲氧氯普胺。抗精神病药剂可以是，例如第一代抗精神病药或第二代抗精神病药。第一代抗精神病药或第二代抗精神病药可以是例如以下中的一种或多种：硫利达嗪、氯丙嗪、氨砜噻吨、三氟啦嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、奋乃静、洛沙平、吗啉吲酮、阿立哌唑、阿塞那平、伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平、帕潘立酮、喹硫平、利培酮、齐拉西酮，及类似物。SSRI或SNRI可以是例如西酞普兰、去甲文拉法辛、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛及类似物中的一种或多种。产品可以包括，例如，包括、组成有或基本组成有阿坎酸和至少一种第二药剂的单剂型单位。

在某些实施方案中，本文描述的药物组合物还包含选自由以下组成的组的一种或更多种药剂：硫利达嗪、氯丙嗪、氨砜噻吨、三氟啦嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、奋乃静、洛沙平、吗啉吲酮、阿立哌唑、阿塞那平、伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平、帕潘立酮、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、西酞普兰、去甲文拉法辛、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、或甲氧氯普胺、或其组合。在某些实施方案中，本文描述的药物组合物可以与选自由以下组成的组的一种或更多种其他药剂一起被施用：硫利达嗪、氯丙嗪、氨砜噻吨、三氟啦嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、奋乃静、洛沙平、吗啉吲酮、阿立哌唑、阿塞那平、伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平、帕潘立酮、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、西酞普兰、去甲文拉法辛、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、或甲氧氯普胺、或本文描述的其他药剂、或其组合。

在某些实施方案中，本文描述的阿坎酸的组合物还包含哌唑嗪。在某些实施方案中，哌唑嗪的量为从约1mg至15mg，例如约1mg、5mg、10mg、15mg、或任何两个值之间的任何范围。在某些实施方案中，阿坎酸的量为从约400mg至1500mg，例如约400mg、500mg、800mg、1000mg、1300mg或1500mg、或任何两个值之间的任何范围。哌唑嗪(商标名或)是用于治疗高血压和焦虑症、PTSD、和惊恐性障碍的抗交感神经药。它是特定用于α-1受体的α肾上腺素阻断剂。将哌唑嗪与本文描述的阿坎酸缓释制剂组合相对于它的系统性水平可以提高它的中枢神经系统(CNS)水平，因为哌唑嗪是ABCG2外排泵的基质和抑制剂两者，这确定了哌唑嗪在CNS中的水平。提高的CNS的水平可以降低在用该哌唑嗪治疗中早期见到的低血压、减轻哌唑嗪食物影响、或改进哌唑嗪的功效。在某些实施方案中，

在某些实施方案中，本文描述的阿坎酸的组合物还包含第二代精神抑制药，例如拉莫三嗪、喹硫平、精神抑制药。

在某些实施方案中，组合为单组合物的形式，例如双层组合物，其中每层包含一种药剂。

单位剂量的药物组合物可以通过本领域已知的方法例如通过熔融制粒技术、熔融造粒技术或熔融挤出技术来制备。

单位剂量的药物组合物还可以包含包衣。许多片剂的包衣大体上是本领域已知的，并且可以使用任何合适的包衣。

如本文描述的单位剂量的药物组合物可以任选地用一个或更多个包衣被包覆。在某些实施方案中，本文描述的还包含第二药剂的缓释制剂可以包含自由地允许包装阿坎酸但将限制和控制第二药剂的释放的包衣。举例来说，可以添加提供第二药剂的pH依赖的或非pH依赖的释放的包衣，例如当被暴露于胃肠流体时。当需要非pH依赖的包衣时，不论环境流体例如GI道中的pH改变如何，包衣都被设计成帮助实现最佳的释放。

纤维素材料和聚合物(包括烷基纤维素)是很好地适合于包覆基质例如丸剂、片剂等等的缓释材料。

在其他实施方案中，包衣可以包括药学上可接受的丙烯酸聚合物。

药盒

在另一方面，提供了一种药盒，该药盒包含：包含本文描述的阿坎酸钙或另一种阿坎酸的药学上可接受的盐的组合物以及与食物一起或不与食物一起施用该组合物的标签说明。

在另一方面，提供了一种药盒，该药盒包含：包含本文描述的阿坎酸钙或另一种阿坎酸的药学上可接受的盐的组合物以及第二药剂的药物组合物。在某些实施方案中，药盒还包含一起施用组合物的标签说明。在某些实施方案中，药盒还包含与食物一起或不与食物一起施用包含组合物的组成的标签说明，所述组合物包含阿坎酸钙或另一种阿坎酸的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，药盒还包含与食物一起施用包含阿坎酸钙或另一种阿坎酸的药学上可接受的盐的组合物的标签说明，如果第二药剂将与食物一起被施用的话。在某些实施方案中，药盒还包含不与食物一起施用包含阿坎酸钙或另一种阿坎酸的药学上可接受的盐的组合物的标签说明，如果第二药剂不与食物一起被施用的话。在某些实施方案中，药盒是包含单位剂量的阿坎酸组合和相关剂量的第二药剂的组合物的泡罩包装。这样的包装被预期有助于第二药剂的剂量的优化。

在某些实施方案中，第二药剂是哌唑嗪。

在某些实施方案中，第二药剂是一种或更多种抗精神病(精神抑制)药剂，例如第一代抗精神病药或第二代抗精神病药。第一代抗精神病药包括：氯丙嗪、氯普噻吨、左美丙嗪、美索达嗪、哌氰嗪、硫利达嗪、洛沙平、吗啉吲酮、奋乃静、氨砜噻吨、氟哌利多、氟哌噻吨、氟非那嗪、氟哌啶醇、匹莫齐特、丙氯拉嗪、三氟啦嗪和珠氯噻醇。第二代抗精神病药包括氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平、布南色林、氯氮平、伊潘立酮、鲁拉西酮、美哌隆、奥氮平、帕潘立酮、喹硫平、利培酮、舍吲哚、舒必利、齐拉西酮和佐替平。

在某些实施方案中，第二药剂是一种或更多种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，例如西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林。

在某些实施方案中，第二药剂是一种或更多种5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，例如比西发定、去甲文拉法辛、度洛西汀、左旋体米那普仑、米那普仑、西布曲明和文拉法辛。

在某些实施方案中，本文描述的阿坎酸的组合物还包含第二代精神抑制药，例如拉莫三嗪、喹硫平、精神抑制药。

在某些实施方案中，上文描述的药盒还包含根据任何剂量或本文描述的给药方案施用包含阿坎酸钙和另一种阿坎酸的药学上可接受的盐的组合物的标签说明。

治疗方法

在另一方面，提供了治疗需要这样的治疗的患者的疾病、紊乱、症状或综合征例如神经精神性紊乱的方法，所述方法包括向所述患者施用本文描述的组合物或单位剂量的组合物。

示例性疾病或紊乱包括迟发性运动障碍(TD)、迟发性肌张力障碍、迟发性静坐困难、肌张力障碍、睑痉挛、患有帕金森病的患者中的左旋多巴诱发的异动症(LID)、简单抽搐、妥瑞氏综合征(TS)、强迫性精神障碍(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症的症状、抑郁症、两极型障碍、自闭症谱系障碍、脆性X综合征中的孤独症症状、酒精中毒、耳鸣、和广泛性焦虑障碍、以及具有发育残疾例如咬合、抠抓皮肤、击打自己和撞头的人中的反复的且刻板的自我伤害行为(SIB)。在某些实施方案中，方法用于降低接受精神抑制药剂、焦虑药剂或抗抑郁药剂的患者的焦虑和/或躁动。在某些实施方案中，方法用于治疗酒精依赖。

在某些实施方案中，方法可以包括降低疾病、紊乱、症状或综合征的严重程度或降低或延迟疾病、紊乱、症状或综合征的发病。在某些实施方案中，方法可以包括治疗或选择特定患者、患者的组或群体以接受治疗。例如，在某些实施方案中，方法可以治疗或选择需要在进食状态或禁食状态中与食物一起或不与食物一起服用本文描述的阿坎酸或另一种药剂的患者。患者、组或群体可以是例如这样的，其易受阿坎酸或其他药剂的GI副作用的影响或需要避免阿坎酸或其他药剂的GI副作用，需要与食物一起或不与食物一起服用组合药剂，并且因此需要以相同方式服用阿坎酸或其他药剂。在某些实施方案中，患者、组或群体可以是这样的，其需要最小化每天所服用的丸剂的数目或需要每天以总计2个或3个丸剂或更少服用小于200mg、1500mg或更少的阿坎酸。在某些情况下，患者、组或群体可以是易受利用阿坎酸或其他治疗方案的非依从性的影响或需要要求较少丸剂或副作用以便激励或促进依从性的方案的那些。在还其他实施方案中，患者、组或群体可以包括需要避免或延迟精神抑制治疗的副作用的发病例如TD的发病的患者。在某些其他实施方案中，患者、组或群体可以包括经历焦虑或抑郁和/或正在服用用于焦虑或抑郁的药剂并且需要治疗状况例如TD的患者。

TD是神经系统的慢性紊乱，特征在于无意识地、不规则地节律性运动最经常涉及口部、舌部和面部的肌肉。手足的舞蹈症运动或张力障碍运动可以被包括，同样颈部或躯干的张力障碍运动以及躯干的摇摆运动也可以被包括。具有显著的肢体运动和躯干运动的TD尤其失去能力并且难以治疗。TD可以伴随着迟发性静坐困难、对移动的不可抑制的冲动，这常常表现为腿部的连续的焦躁不安的运动。另一种可能的TD的伴随情况是呼吸运动的破坏，导致不规则的呼吸和主观的呼吸急促-呼吸运动障碍。TD的大多数情况由精神抑制药(抗精神病药)的长期使用导致；其余情况由多巴胺阻塞药物例如甲氧氯普胺或普鲁氯嗪的慢性使用导致，该多巴胺阻塞药物被给予以缓解或阻止普鲁氯嗪情况下的恶心和呕吐或以治疗糖尿病胃轻瘫。尽管大多情况下暴露于病原体数月或数年之后引起，但是有大量良好记录的情况，其中那些药物已在近若干周的暴露之后诱发TD。与许多药物的副作用不同，当致病药物被中断时，迟发性运动障碍通常变坏，并且状况可以坚持数月、数年，或者甚至后来成为永久的。用第一代抗精神病药的长期治疗的迟发性运动障碍的普遍程度超过25％，并且甚至在年老患者中是更高的。尽管用第二代抗精神病药的迟发性运动障碍以明显较低的比率发生，但是已知除了氯氮平，它们的全部都在某些患者中引起TD。

可以用本文描述的阿坎酸或组合物治疗的另外的疾病或紊乱包括雷特综合征中的运动障碍运动、迪格奥尔格综合征中的运动障碍运动、威尔森病中的运动障碍运动和肌张力障碍以及缺氧后肌阵挛。据预期，在某些情况下，这些紊乱的治疗可能需要比用于治疗TD更高的阿坎酸血浆浓度。本文描述的组合物的提供高阿坎酸血浆浓度持续24小时期间的至少一些小时的能力与与食物一起或不与食物一起施用的高剂量阿坎酸的高耐受性组合将能够治疗这些紊乱。

在某些实施方案中，组合物可以每天被施用一次、两次或三次。在某些实施方案中，方法可以包括，例如向有此需要的患者施用每天从500mg至4000mg的总每天剂量的阿坎酸。在某些实施方案中，方法可以包括，例如按每天一次的方案以1000mg至1500mg、或1300mg至1500mg、或更多的每天剂量与食物一起或不与食物一起(在进食状态或禁食状态中)向患者施用阿坎酸。在某些实施方案中，方法可以包括，例如按每天两次的方案以1000mg至1500mg、或1300mg至1500mg、或更多的每天剂量与食物一起或不与食物一起(进食状态或禁食状态)向患者施用阿坎酸。在某些实施方案中，方法可以包括，例如一天一次以800mg至1500mg(或它们之间的任何值或范围，包含端点，例如1300mg至1500mg)与食物一起或不与食物一起(进食状态或禁食状态)向患者施用阿坎酸。在某些实施方案中，方法可以包括，例如每天向患者施用约4000mg的阿坎酸。在某些实施方案中，方法可以包括，例如两片一天两次向患者施用阿坎酸，其中每个片剂包含800mg至1000mg的阿坎酸。在某些实施方案中，方法可以包括，例如一片一天三次向患者施用阿坎酸，其中每个片剂包含1300mg至1400mg的阿坎酸。在某些实施方案中，方法可以包括，例如两片一天一次向患者施用阿坎酸，例如在早晨，以及一片一天一次向患者施用阿坎酸，例如在晚上或在施用两个片剂之前或之后约10-14小时，其中每个片剂包含1300mg至1400mg的阿坎酸。每天一次或每天两次的阿坎酸施用可以分别是1000mg、小于1000mg、大于1000mg、或等于或小于1400mg的剂量，例如以200mg至450mg、或350mg至900mg、或900mg至1400mg的剂量。阿坎酸的施用无论与食物一起或不与食物一起施用都是耐受性的。

在不限于此的情况下，当被施用时，阿坎酸可以作为一个、两个或三个单位的剂型来施用，例如，一个、两个或三个丸剂或片剂。单个单位的剂型或多个单位的剂型可以具有，例如至多1500mg的总重量，例如小于1200mg。例如，在本文的某些实施方案中，总单位剂型重量可以在400mg和1500mg之间、500mg和1200mg之间、600mg和1200mg之间、或这些范围内的任何值或子范围。下表1提供了非限制性给药方案。

在某些实施方案中，患者在进食状态或禁食状态中被施用本文描述的组合物或单位剂量的组合物，并且患者可以选择或者在进食状态或禁食状态中关于每个个体时机服用每个个体剂量。在某些实施方案中，患者在禁食状态中被施用本文描述的组合物或单位剂量的组合物。在某些实施方案中，患者在进食状态中被施用本文描述的组合物或单位剂量的组合物。在某些实施方案中，方法可以具体地排除在禁食状态或进食状态中的施用。在某些实施方案中，患者在食物摄取之前立即(例如，服用食物的30分钟内或60分钟内)、与食物一起、或食物摄取之后立刻(例如，食物摄取的30分钟内、60分钟内或2小时内)被施用本文描述的组合物或单位剂量的组合物。在某些实施方案中，患者不与食物一起例如过夜禁食之后、在餐前不小于30-60分钟或餐后不小于1小时、2小时、三小时、或更多被施用本文描述的组合物或单位剂量的组合物。在某些实施方案中，患者在食物摄取之后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、或更长、或它们之间的任何时间被施用本文描述的组合物或单位剂量的组合物。在某些实施方案中，患者在食物摄取之前至少30分钟、食物摄取之前至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时或更长、或它们之间的任何时间被施用本文描述的组合物或单位剂量的组合物。

在某些实施方案中，阿坎酸被施用每天一次或每天两次，例如以达到总每天剂量，并且施用的阿坎酸可以是配制成在2-8小时时间段内或其之间的任何子值或子范围内释放至少50％的阿坎酸的组合物的形式。在某些方面，在第一4小时内释放至少50％。在某些方面，在8小时内从组合物释放至少90％。

在某些实施方案中，当组合物被TID给予时，它可以例如与食物一起被服用一个或两个剂量和不与食物一起被服用一个或两个剂量。–这通过进食-禁食等效性而可行地进行。在某些实施方案中，当患者已经正在服用其他药剂时，本文提供的剂量的阿坎酸制剂可以连同其他药剂一起服用，有利于顺应性。应注意，具有神经精神性紊乱的大部分患者将服用他药剂。在某些实施方案中，患者与食物一起较好地-不与食物一起较好地耐受本文提供的制剂并且制剂可以以任何合适的方式在不关注治疗效果中的差异的情况下被服用。

药代动力学和组合物以及与此相关的方法

本文的某些实施方案涉及阿坎酸的药代动力学(PK)被改变的方法和组合物。

令人惊讶地发现，本文描述的组合物当在进食状态或禁食状态中被施用至患者时可以展现出大体上相同的PK分布。食物对降低阿坎酸吸收的影响不存在。例如，包含800mg的阿坎酸的制剂在进食状态和禁食状态中展现出大体上相同的PK分布。根据至少某些实施方案的组合物可以通过扩散释放大体上与体外的时间的平方根成比例的阿坎酸，并且在进食状态或禁食状态中被施用时可以在GI道中保持它们的完整性持续若干小时。另外，大于50％的药物可以在，例如约3-5小时内被释放。又进一步地，据意外地且令人惊讶地发现，尽管阿坎酸的量比各自包含333mg的阿坎酸钙的两个片剂高很多，但是包含800mg或更多的阿坎酸钙的制剂在进食状态和禁食状态二者中在人类中被很好地耐受，其中仅一名受试者(12名受试者样品的8.3％)报告了在禁食状态中的任何GI副作用(腹泻)，并且没有受试者报告在进食状态中的任何GI副作用。数据指出，从GI观点来看，即时技术的组合物(例如，包含800mg至1500mg阿坎酸的那些)比是更具耐受性，尤其因为患者将具有与食物一起(在进食状态)服用药物的选择，如果患者在禁食状态具有GI副作用的话，因为对PK没有食物影响。

速释(IR)阿坎酸(其与阿坎酸溶液等效，因为阿坎酸立刻并且完全可溶于胃液中)具有为肠衣阿坎酸的二倍的生物利用度(SaivinS等人，ClinicalPharmacokineticsofAcamprosate，ClinicalPharmacokinetics第35卷，第5期，1998年11月，第331-345页，其通过引用以其整体并入本文)。然而，IR阿坎酸具有以相对高且早期的C_最大并且在达到C_最大之后血浆浓度的相对迅速下降为特征的PK分布。不希望被任何理论所束缚，预期阿坎酸的治疗效果可能基于每天保持阿坎酸血浆水平在阈值浓度以上持续最小的小时数。例如，对于单剂量而言，功效可以要求在200ng/mL以上的6小时的停留时间。需要产生该停留时间的IR阿坎酸的剂量将与较高的C_最大有关，于是本文描述的制剂的剂量需要产生该停留时间。IR阿坎酸将因此具有两个原因以产生比本文描述的制剂更大GI副作用-阿坎酸在胃中的较高局部浓度以及较高的最大血浆浓度。

片剂具有超过8小时的T_最大和很好地在本发明制剂的C_最大以下的剂量归一化C_最大；它们PK曲线是相对平的。为使用一致地获得一天六个或八个小时的阈值以上的停留时间(对于阿坎酸血浆水平)，增添至食物效应对吸收的PK曲线的形状对于一天24小时将通常需要获得接近阈值或阈值以上的水平。考虑到这一点和食物效应，人们可以总结对于给定状况的治疗效果所需要的本文描述的阿坎酸的总每天剂量可以大体上低于相同治疗效果所需的的总每天剂量。因此，本文描述的制剂对于神经精神性适应症可以以这样的剂量且按这样的给药方案是有效的，所述剂量和给药方案是更好地耐受性的并且比将需要使用的剂量和给药方案更有益于长期治疗依从性。

由于刚刚注明的原因，本文描述的缓释制剂以小于每天1克的总每天剂量可以是有效的，并且当它们且这些制剂可以以每天两次的方案、并且甚至以每天一次的方案被给予时，这取决于阈值血浆水平和对给定患者的功效所需要的该水平以上的每天次数。取决于适应症，为获得治疗效果必须在阈值以上的阿坎酸血浆水平的一天的最小小时数可以是四小时、六小时或八小时、或某些其他小时数。然而，非常不同的是，对于任何适应症而言，治疗效果的血浆水平将需要在24小时内被连续地保持，因为阿坎酸的作用机制是通过诱导谷氨酸受体组合物和构象的改变，而不是通过持续占据谷氨酸受体位点。所研究的模型系统是基于超过八小时的缓释。在某些方案中，明显的是，超过六小时的缓释或者超过四小时的缓释对于治疗优势可能是满意的，这取决于对于特定患者群体的功效和对于特别适应症的时间和浓度阈值。下表1示出了给药方案的实例

表1

总每天剂量	每片剂的剂量	给药方案
			1.5克	1.5克	1片，一天一次
3克	1.5克	1片，一天两次
			4.5克	1.5克	早晨2片和晚上1片
1克	1克	1片，一天一次
			2克	1克	1片，一天两次
4克	1克	2片，一天两次
			800mg	800mg	1片，一天一次
1.6克	800mg	1片，一天两次
			3.2克	800mg	2片，一天两次
400mg	400mg	1片，一天一次
			800mg	400mg	1片，一天两次
1.6克	400mg	2片，一天两次

肠衣阿坎酸仅仅是IR阿坎酸的生物利用度的一半并且具有比IR阿坎酸低的最大浓度(C_最大)和达到峰值浓度的较长时间(T_最大)。相对于比IR阿坎酸，本文提供的缓释阿坎酸制剂比肠衣阿坎酸具有甚至更大的治疗优势。此外，当肠衣阿坎酸一天三次被给予时血浆中的稳态浓度在5-7天内被缓慢接近，其中在施用的第一个若干天期间阿坎酸的血浆水平在最终的稳态血浆水平以下。相比之下，根据本文描述的实施方案的在进食状态或禁食状态中给予提供阿坎酸的缓释的阿坎酸的缓释制剂，其中单剂量可以达到关于肠衣版本的仅在若干天之后获得的阿坎酸的血浆水平，并且它可以保持该水平持续对于功效充分的几小时，尽管在某些情况下，该水平不并未保持持续整个24小时周期。在某些实施方案中，相信阿坎酸制剂的治疗效果取决于其产生阈值以上的血浆水平持续每24小时日的最小的小时数-但不一定是全部24小时。不希望被任何理论所束缚，预期这是因为在大脑中阿坎酸的作用机制基于蛋白质的合成，该作用机制在蛋白质被合成之后持续许多小时。进一步地，治疗的临床观察表明TID给药的不均匀分布可以给予比均匀分布的TID给药更好的治疗结果，这可以产生低的平的PK曲线。该稳态曲线将一直在阈值以上或一直在阈值以下。因此，的高的每天剂量被需要以使稳态在阈值以上。尽管IR阿坎酸将提供高血浆水平持续至少几小时，但是将有涉及胃中的高局部浓度和血浆中的高C_最大的耐受性关系。本文描述的新颖的SR制剂在每次给药之后提供有效的治疗阈值以上持续若干小时-而不获得高C_最大，将需要该高C_最大以随IR制品得到相同的停留时间，并且在不具有高局部胃浓度的药物的情况下，所述新颖的SR制剂将随IR制品具有相同的停留时间。

因此，与实施例1中陈述的人的病例相一致，该病例证明存在需要超过治疗阈值持续明显小于24小时例如每24小时的六小时或八小时，在某些实施方案中，一天两次的400mg的缓释阿坎酸的给药，或者可能地一天一次的800mg的给药，可能是有效的。这在某些情况下支持缓释制剂以小于每天1000mg的总每天剂量-小于之前认知的治疗范围的功效并且不通过与之前认知的治疗范围中的某种剂量的仅生物等效性来解释。因为SR制品的该较低剂量将不具有比相同剂量的更大的AUC，它的效力不从现有技术被预计，这不明确地包括产生与通过1克至2.6克的剂量的(现有技术被公布时可获得的唯一制剂)产生的血液和/或大脑中的阿坎酸的浓度的血液和/或大脑中的阿坎酸的浓度相同的阿坎酸的备选制剂。

进一步地，应理解，根据某些实施方案，克以下的缓释阿坎酸的一天两次或一次的方案(例如，400mg一天两次的方案或者800mg一天一次的方案)没有产生与由肠衣阿坎酸产生的那些相等的血浆浓度，所述肠衣阿坎酸以较高的总每天剂量按每天三次的方案被给予。在5-7天之后，后者将给予稳定水平的阿坎酸，而在当天的某些时间本文描述的缓释方案可以产生可能在肠衣阿坎酸的稳态水平以下的波动水平的阿坎酸。因此，以小于每天1克给予的缓释制剂将与以1克至2.6克的剂量按一天三次的方案给予的肠衣制剂不生物等效，并且事实上，在某些实施方案中，其通常将具有比通过按典型的TID方案(例如，333mgTID)给予的产生的24小时AUC小的24小时AUC。为了这些原因，以小于每天1克的每天剂量以每天一次或每天两次为基础给予的缓释阿坎酸在进食状态或禁食状态中的使用没有被现有技术暗示，并且其对TD(以及对其他神经精神紊乱)的(预计的)功效是新颖的且意外的发现。

因此，根据本文的某些实施方案的缓释阿坎酸制剂(例如，片剂)可以具有使得总片剂或丸剂易于吞咽的大小。例如，本文中具体地描述的制剂，特别地是400mg的缓释阿坎酸片剂、800mg以及甚至至多1500mg的缓释阿坎酸片剂是足够小的以被容易地吞咽。因此，它们使合理大小的固定剂量的包含缓释阿坎酸和另一种药物的组合片剂成为可能，所述另一种药物以大体上比缓释阿坎酸低的剂量给予，通常为小于每天200mg的剂量。

在某些实施方案中，提供了以仅需要每天服用一次或两次的一个(相对)小的剂量施用治疗剂量的阿坎酸的方式。较小的剂型还可以具有辅助的益处。首先，较小的剂量可以导致较少的副作用。由于每天被服用较少几次，例如每天一次，因此这还可以导致改进的患者顺应性。另外，较小的剂型允许阿坎酸与其他药物例如作为单剂型的一部分或作为单独的剂型的更方便的共同施用。

在某些实施方案中，本文描述的组合物或单位剂量的组合物的施用提供在施用之后8小时具有为施用之后48小时的AUC的至少33％的曲线下面积(AUC)的血浆浓度。

在某些实施方案中，本文描述的组合物或单位剂量的组合物向患者的施用在所述患者中提供大体上相同的PK分布，无论它是在进食状态中被施用还是在禁食状态中被施用。在某些实施方案中，在进食状态和禁食状态中的药代动力学分布被管理机构例如美国食品和药品管理局认为是生物等效的(例如，参考产品的80％-125％)。在某些实施方案中，组合物或单位剂量向患者的施用导致在进食状态的阿坎酸血浆C_最大的90％置信区间(CI)是在禁食状态中的C_最大的90％至110％。在某些实施方案中，组合物或单位剂量向患者的施用导致在进食状态中的阿坎酸血浆C_最大的95％CI是在禁食状态中的C_最大的90％至110％。在某些实施方案中，组合物或单位剂量向患者的施用导致在进食状态中的阿坎酸血浆T_最大的90％CI是在禁食状态中的T_最大的90％至110％。在某些实施方案中，组合物或单位剂量向患者的施用导致在进食状态中的阿坎酸血浆T_最大的95％CI是在禁食状态中的T_最大的90％至110％。在某些实施方案中，组合物或单位剂量向患者的施用导致在进食状态中的阿坎酸血浆AUC的90％CI是在禁食状态中的AUC的90％至110％。在某些实施方案中，组合物或单位剂量向患者的施用导致在进食状态中的阿坎酸血浆AUC的95％CI是在禁食状态中的AUC的90％至110％。在某些实施方案中，组合物或单位剂量向患者的施用导致以上的两种或更多种。在某些实施方案中，组合物向患者的施用导致以上的全部。

在某些实施方案中，方法可以包括，例如向在进食状态中的患者施用阿坎酸剂型每天一次或每天两次，其中所述剂型包含至多4克的阿坎酸，例如以及每天从1克至4克的阿坎酸的总剂量。在某些实施方案中，这样的剂型在进食状态中被施用之后被保持在患者的胃中持续至少4小时。在某些实施方案中，方法可以包括包含向在禁食状态中的患者施用阿坎酸剂型每天一次或每天两次，其中所述剂型包含至多4克的阿坎酸，例如每天从1克至4克的阿坎酸，当该剂型在禁食状态被施用时，施用之后的剂型被保持在患者的胃中持续不多于一小时。在某些实施方案中，每单位的剂型包含约800mg的阿坎酸，并且每天一次、两次或三次被施用，并且当每天一次或每天两次被施用时，一个单位或两个单位的剂型可以被施用。在某些实施方案中，每单位的剂型包含约1300mg的阿坎酸，并且每天一次、两次或三次被施用，并且当每天一次或每天两次被施用时，一个单位或两个单位的剂型可以被施用。在某些实施方案中，方法用于治疗迟发性运动障碍。

在某些实施方案中，提供了使体内稳态阿坎酸血浆浓度保持在用于治疗有此需要的患者的神经精神性状况或其他医学状况的治疗效果所需的最小水平或以上持续24小时周期的至少4-8小时、优选地约6小时的组合物和方法。方法可以包括，例如，向患者施用一定剂量的阿坎酸的药学上可接受的盐，其中剂型包含通过扩散释放阿坎酸的聚合物基质中配制的至多1.5克的阿坎酸，并且剂量每天一次或每天两次被施用。在某些实施方案中，剂型可以包含小于1克的阿坎酸。

已经令人惊讶地发现，在某些实施方案中，即使对于整个24小时的时间而言阿坎酸浓度没有超出阈值或者即使在给定的时间段诸如24小时的期间阿坎酸的浓度或水平是非常不一致的(不处于稳定的水平)，阿坎酸治疗仍可以是有效的。本文描述的其中暴露于足够水平的阿坎酸几小时—通常在4小时和8小时之间的方法可以对CNS功能产生治疗效果，该治疗效果在阿坎酸水平下降之后持续几小时—并且常常持续一天24小时的剩余时间。因此，被设计为在4-8小时的时间段内释放药物的单剂量的阿坎酸组合物，例如本文描述的那些可以足以给予24小时的治疗效果。

因此，已经发现，PK曲线的形状并且不仅仅是AUC可以对功效产生差异。具体地，使血浆浓度在阈值以上持续每天若干小时(例如，4-8小时)可以比保持仅在该阈值以下的浓度持续一天24小时是更有效的。在缓释的模拟的狗模型中，示出了超过八小时的阿坎酸的缓释表现甚至在AUC方面没有明显的差别时产生了比某种剂量的速释明显长的在阈值浓度以上的停留时间。在该模型中，通过避免高的单剂量和高的C_最大所保存的药物遍及若干小时被分布，给出了其中阿坎酸的血浆浓度高于单剂量的速释版本的施用之后的血浆浓度的若干小时时间段。

速释制剂被发现随着口服给药在333mg和2664mg之间，以AUC和C_最大的严格的剂量线性度释放阿坎酸，即使具有6名受试者。SaivinS,HulotT,ChabacS等人:Clinicalpharmacokineticsofacamprosate.ClinicalPharmacokinetics35(5):331-345,1998。

进一步地，做出TID情况的临床观察，示出当每天剂量在三个剂量中被不均匀地分开时，甚至当在不均匀的方案中，每24小时被施用的丸剂的总数目比正常方案少时，每天三次给予的肠衣阿坎酸具有较大的功效、较低的每天剂量。不希望被任何理论所束缚，应注意，以TD的阿坎酸的治疗行为基于其对谷氨酸传递的影响。这些影响不基于阿坎酸与谷氨酸受体的直接相互作用，而是基于在神经元上的其他位点的阿坎酸调节的下游效应。ReillyMT,LoboIA,McCrackenLM等人:EffectsofacamprosateonneuronalreceptorsandionchannelsexpressedinXenopusOocytes.AlcoholismClinicalandExperimentalResearch32(2):188-196,2008。在药物不再存在于临床功效的阈值处之后，这些下游效应部分地基于蛋白质合成的调节、暗示用于持续效应的可能性的机制。

在某些实施方案中，阿坎酸的药学上可接受的盐被配制在聚合物基质中，所述聚合物基质通过体外扩散在2小时内释放约50％的阿坎酸和在4-6小时内释放至少80％的阿坎酸。

在某些实施方案中，体内稳态阿坎酸血浆浓度被保持在治疗效果的阈值或阈值以上持续24小时周期的至少6小时，其中治疗阈值是约100ng/mL、150ng/mL、200ng/mL、250ng/mL、300ng/mL、350ng/mL、400ng/mL、450ng/mL、或500ng/mL、或任何两个数字(包含端点)之间的任何范围。

在某些实施方案中，可以提供比相等剂量的高的C_最大且短的T_最大的阿坎酸的制剂将以较低的总每天剂量是有效的，其中缓释吸收导致获得治疗阈值持续一天的充足的小时数。在某些实施方案中，治疗阈值是不高于1000ng/mL并且通常不小于100ng/mL(或它们之间的任何值或范围，包含端点)的血浆水平。在某些实施方案中，治疗阈值是不高于500ng/mL并且通常不小于200ng/mL的血浆水平。在某些实施方案中，至少150ng/mL或至少200ng/mL的血浆水平被获得持续至少6小时、7小时或8小时、或任何两个值(包含端点)之间的任何范围。在某些实施方案中，至少100ng/mL或至少200ng/mL的血浆水平在施用之后的一小时内被获得。在某些实施方案中，T_最大在1小时至5小时或2小时至5小时内被获得。

在另一方面，本文提供了包含具有以下体外溶出性质中的一种或更多种的阿坎酸的组合物：

1)在pH1.0或在pH4.5或在约1.0和约4.5之间的pH下，保持大体上完整持续至少4-12小时(例如，组合物保持坚固或非常坚固且有弹性或可以随轻微的抗性被获得并且不崩解；然而，组合物可以溶胀至较大尺寸，例如某些或全部尺寸为从原始的约100％至200％)，

2)组合物的尺寸在原始尺寸的80％至200％内，

3)通过扩散以与时间的平方根大体上成比例的速率释放阿坎酸(例如，来自制剂的阿坎酸的平均释放率在与时间的平方根成比例的速率的80％至120％内)，

4)在4小时内释放多于50％的阿坎酸并且在6小时时释放约80％的阿坎酸，

5)在pH1.0和pH4.5下具有大体上相等的体外阿坎酸释放分布，

6)包含至少400mg的阿坎酸，以及

7)沿着至少一个10mm的轴线具有最小长度并且在至少一个30mm的轴线上具有最大长度，例如每个尺寸独立地选自12mm、15mm、20mm、25mm、或它们之间的任何值或子范围。

在某些实施方案中，在pH1.0下的体外释放分布可以通过将本文描述的组合物放置于填充有1MHC1水溶液的容器中例如通过遵循在实施例4中描述的程序来确定。在某些实施方案中，在pH4.5下的体外释放分布可以通过将本文描述的组合物放置于填充有乙酸盐水溶液的容器中例如通过遵循在实施例4中描述的程序来确定。

在某些实施方案中，组合物可以包含例如阿坎酸钙或另一种阿坎酸的药学上可接受的盐，以及高分子量聚合物，所述高分子量聚合物包括例如在接触水时能够形成水凝胶基质的那些，例如PAA或本文描述的卡波姆、Polyox(聚氧化乙烯)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、PVA(聚乙烯醇)、PA(聚丙烯酸)及其衍生物、黄原胶、Metolose(纤维素衍生物)和聚(2-羟基-甲基)丙烯酸甲酯。在某些实施方案中，聚合物能够在宽范围的压缩力内提供充足的硬度和低的脆性并且在接触水时形成基质(例如，水凝胶基质)，使得组合物在溶液中和在GI道中保持其完整性。在某些实施方案中，聚合物以组合物的总重量的从约1％至约25％存在于组合物中，例如组合物的总重量的约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％或约25％、或任何两个数字(包含端点)之间的任何值或范围。组合物可以包含例如如本文陈述的阿坎酸的剂量。组合物可以根据本文描述的分布释放阿坎酸，和/或可以提供在实施例3的一种或更多种制剂的分布的80％-120％内的PK分布(本文中的一个或更多个参数)。因此，以上描述的赋形剂的一种或更多种可以用本文描述的卡波姆被替换或被包含以提供具有大体上相同性质的制剂。这样的制剂也可以按需要与食物一起或不与食物一起在进食状态或禁食状态中被服用，并且可以与如本文描述的其他药剂组合。

在某些实施方案中，本文提供了包含阿坎酸的组合物，其中当向在进食状态中的人施用时，组合物被保持在胃中持续至少3-4小时。

在某些实施方案中，本文提供了包含阿坎酸的组合物，其中当向在禁食状态中的人施用时，组合物被保持在胃中持续不多于三小时，例如不多于两小时、或不多于一小时。

在某些实施方案中，本文提供了包含阿坎酸的组合物，其中当向在进食状态或禁食状态中的人施用时，组合物在其到达结肠时是大体上完整的。

在某些实施方案中，本文提供了一种组合物，其在进食状态中被给予时被保持在胃中持续多于3-4小时(例如至少5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时、或任何两个值(包含端点)内的任何范围)，因此释放胃中的大部分阿坎酸并且因此将释放的大部分阿坎酸暴露于整个小肠表面，从而通过扩散而最大程度吸收。在某些实施方案中，组合物在被施用于在禁食状态中的患者时，在3小时(或2.5小时、2.25小时、2小时、1.5小时、1小时或30分钟、或任何两个值(包含端点)内的任何范围)内在空肠中，因此大部分药物在更远端被释放，并且不与食物一起完成吸收。在某些实施方案中，组合物的位置大体上不影响阿坎酸的释放率。不希望被任何理论所束缚，相信组合物的这些令人惊讶的行为提供影响阿坎酸的释放和吸收的许多不同因素的平衡，使得血浆水平的AUC和C_最大在组合物被施用于在进食状态中的受试者时和在组合物被施用于禁食状态的受试者时是大体上相同的。

在某些实施方案中，组合物在被配制的每个单位中包含700mg至1500mg阿坎酸，使得组合物在被施用于在进食状态中的患者时被保持在胃中持续至少4小时。在某些实施方案中，组合物在被配制的每个单位中包含700mg至1500mg阿坎酸，使得组合物在被施用于在禁食状态中的患者时被保持在胃中持续不多于3小时或不多于1小时。

在某些实施方案中，本文提供了包含阿坎酸的药学上可接受的盐例如阿坎酸钙的组合物，其中当所述组合物被施用于人时，以体内如其在体外相同的速率释放阿坎酸。

在另一方面，本文提供了包含阿坎酸的药学上可接受的盐例如阿坎酸钙的组合物，其中当所述组合物被施用于人时，所述组合物产生了通过以下中一个或更多个表征的阿坎酸的血浆浓度：

1)8小时AUC平均是48小时AUC的至少三分之一；

2)12小时AUC平均是48小时AUC的至少一半，

3)在单一单位的包含至多约800mg的阿坎酸的药学上可接受的盐例如阿坎酸钙的组合物被施用之后，平均C_最大小于约500ng/ml，

4)在单一单位的包含至多1200mg的阿坎酸的药学上可接受的盐例如阿坎酸钙的组合物被施用之后，平均C_最大小于约750ng/ml，

5)当组合物被施用于在进食状态中的人时和当组合物被施用于在禁食状态中的人时，平均AUC和C_最大大体上相同。

在某些实施方案中，组合物包含阿坎酸钙或另一种阿坎酸的药学上可接受的盐以及高分子量聚合物，所述高分子量聚合物例如PAA或本文描述的卡波姆、Polyox(聚氧化乙烯)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、PVA(聚乙烯醇)、PA(聚丙烯酸)及其衍生物、黄原胶、Metolose(纤维素衍生物)和聚(2-羟基-甲基)丙烯酸甲酯。在某些实施方案中，聚合物能够在宽范围的压缩力内提供充足的硬度和低的脆性并且在接触水时形成水凝胶基质，使得组合物在溶液中和在GI道中保持其完整性。在某些实施方案中，聚合物以组合物的总重量的从约1％至约25％存在于组合物中，例如组合物的总重量的约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％或约25％、或任何两个数字(包含端点)之间的任何值或范围。组合物可以包含例如如本文陈述的阿坎酸的剂量。组合物可以根据本文描述的分布释放阿坎酸，和/或可以提供在实施例3的一种或更多种制剂的分布的80％-120％内的PK分布(本文中的一个或更多个参数)。因此，以上描述的赋形剂的一种或更多种可以用本文描述的卡波姆被替换或被包含以提供具有大体上相同性质的制剂。这样的制剂也可以按需要与食物一起或不与食物一起在进食状态或禁食状态中被服用，并且可以与如本文描述的其他药剂组合。

在某些实施方案中，本文提供了包含阿坎酸的药学上可接受的盐例如阿坎酸钙的组合物，其中当被施用于人类时，制剂无论与食物一起或不与食物一起被施用时都是很好地耐受性的。在某些实施方案中，组合物甚至当以每天至多4克的剂量被施用时也是很好地耐受性的。在某些实施方案中，3克至4克的每天剂量可以以两片一天两次(BID)被施用，其中每个片剂包含750mg至1000mg的阿坎酸。在某些实施方案中，4克剂量可以以一片一天三次(TID)被施用，其中每个片剂包含1300mg至1400mg的阿坎酸。在某些实施方案中，2.6克剂量可以以两片一次一天例如在早晨，或两片一天一次，例如在晚上被施用，其中每个片剂包含1300mg的阿坎酸。

在某些实施方案中，本文提供了治疗神经精神性紊乱的方法，所述方法可以包括，例如施用包含至多1500mg的阿坎酸的药学上可接受的盐例如阿坎酸钙的组合物，一天一次或一天两次。在某些实施方案中，包含小于1克例如800mg的阿坎酸的药学上可接受的盐，例如阿坎酸钙的组合物被施用，一天一次。令人惊讶地，一天一次所施用的组合物中的800mg的阿坎酸将在治疗神经精神性紊乱中是有效的，因为800mg低于曾经报告或要求对于任何状况的治疗为有效的的最低剂量。例如，当前市售的肠衣阿坎酸钙片剂必须以每天三次的方案以在治疗酒精中毒中为有效的每天2克或更多的剂量被给予，并且许多患者需要多于2克或更多以缓解症状。类似地，当用于治疗TD以及其他神经精神性紊乱时，以从每天1克到3.6克的范围内(每天3片至11片)的剂量以每天三次的方案被本发明人之一以开放标签为基础来使用。以开放标签为基础的在用治疗TD中获得最佳响应的平均最小剂量是每天3克。使用用于其他神经精神性适应症例如耳鸣或孤独症的病例报告一直使用不小于333mgTID。

某些实施方案涉及用于降低或消除与阿坎酸治疗有关的胃肠道副作用的方法，所述方法包括施用本文描述的阿坎酸组合物。经发现，尽管阿坎酸钙在本文描述的800mg的制剂的片剂中的量明显高于各自包含333mg的阿坎酸钙的两个片剂的量，但是包含800mg或更多的阿坎酸钙的制剂在进食状态和禁食状态二者中的人中被很好地耐受，其中仅一名受试者(12名受试者样品的8.3％)报告了在禁食状态中的任何GI副作用(腹泻)，并且没有受试者报告了在进食状态中的腹泻、或在进食状态或禁食状态中的任何其他GI副作用。在某些实施方案中，方法包括向需要阿坎酸治疗的患者施用小于1000mg的总每天剂量的阿坎酸，其中阿坎酸每天一次或两次被施用以实现总每天剂量，并且所施用的阿坎酸在组合物中，该组合物被配制成在4-8小时的时间段内释放至少50％的阿坎酸。在某些方面，在第一个4小时内释放至少50％。在某些方面，在8小时内从组合物释放至少90％。被降低或被消除的副作用可以是例如，恶心、腹泻、消化不良和/或呕吐。在某些实施方案中，方法包括在进食状态中施用本文描述的阿坎酸组合物。在某些实施方案中，方法包括在禁食状态中施用本文描述的阿坎酸组合物，其中制剂被保持在胃中持续不多于1小时。

在某些实施方案中，副作用通过施用本文描述的组合物特别是阿坎酸的与速释版本相比的缓释版本来降低，因为药物在胃液或在肠中的最大浓度以及在血液中的最大浓度将低于速释版本。

可以被降低或被消除的阿坎酸的最常见的副作用是胃肠道症状—包括恶心、呕吐、腹泻和消化不良。对于具有酒精中毒的患者而言，这些副作用常常导致非顺应性，并且进而导致降低的治疗有效性。对于患有TD的患者而言，这些患者常常因他们的运动而如此痛苦以致他们尽管存在副作用也将坚持有效的治疗，胃肠道副作用使治疗变得不愉快，或者将阿坎酸的剂量限制至不完全缓解他们的无意识运动的一个剂量。对于服用多个丸剂的全部患者组而言，每天三次是不便的且负担的。通过本文描述的组合物可能产生的降低的副作用和/或降低的剂量和施用频率将改进治疗顺应性。

组合和有关治疗方法

在某些实施方案中，本文描述的方法还包括施用阿坎酸的制剂与一种或更多种其他药剂例如第一代精神抑制(抗精神病)药、第二代神经抑制药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、或抗恶心药甲氧氯普胺，例如本文描述的那些。其他药剂可以与阿坎酸以固定剂型或以单独剂型同时地或顺序地被施用，例如在不同时间、按相同或不同的给药方案，只要患者正在用两种药剂治疗即可。例如，由本文描述的制剂可能制造的降低的剂量和给药频率可以使得配制阿坎酸和其它药剂例如第一代精神抑制药的固定剂量的组合是可行的。与第一代精神抑制药的固定剂量组合例如可以提供对精神病的有效治疗，比用第二代精神抑制药所看到的代谢副作用具有低的风险，比用单独给予的第一代精神抑制药所看到的迟发性运动障碍具有低的风险，并且意外地，与单独给予的第一代精神抑制药相比具有对精神症状的提高的缓解。

某些实施方案涉及从500mg至4克、或100mg至小于1克(例如，800mg)的阿坎酸的药学上可接受的盐与来自例如第二类的药物的组合，其中第二药物以在其通用剂量范围的下端的一半到其剂量范围的上端的范围内的剂量被给予。组合丸剂可以例如一天一次或一天两次被给予以治疗神经精神性紊乱。

包含与本文描述的阿坎酸的制剂组合的第一代或第二代精神抑制药的固定剂量组合物可以用于用例如精神抑制药或甲氧氯普胺治疗的任何紊乱，包括精神分裂症、情感性分裂障碍、两极型障碍、重性抑郁、妄想性障碍、器质性精神病、发狂烦乱，或恶心和呕吐。它们可以为了此目的按每天一次或每天两次的方案(或者，如果需要的话，更多次)被给予，通常每次以单个丸剂或片剂给予。它们可以提供精神抑制药的给定剂量，对被治疗的神经精神性紊乱或症状提供相等或更大的益处，并且当这些在症状中时可以对焦虑和躁动提供更大的缓解。与在无阿坎酸的情况下给予的相同剂量的第一代精神抑制药相比，这些组合伴有迟发性运动障碍和其他迟发性运动障碍的较低的风险，并且如果它们完全引起一种障碍，则它们将引起较低严重度的运动障碍。与等同治疗效果的第二代精神抑制药不同，这些组合物可以带来明显的代谢失调的较低风险，包括体重增加、葡萄糖耐受不良，以及动脉粥样硬化的心血管疾病的增加的风险。

某些实施方案涉及降低迟发性运动障碍的风险或延迟迟发性运动障碍的发病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用如本文描述的组合。某些实施方案涉及继续已经具有迟发性运动障碍但不需要慢性神经障碍的继续精神抑制治疗的患者的精神抑制治疗的方法；用阿坎酸和精神抑制药的组合的治疗降低TD的严重程度，同时提供在治疗精神障碍中相等的或较大的益处。

在与精神抑制药组合的阿坎酸的情况下，该组合可以降低与给予的精神抑制药相关的迟发性运动障碍(TD)的发病的风险或延迟该发病。另外，意外地，该组合对患者的精神状态具有另外的益处，例如降低的焦虑和/或躁动(如在下文实施例1和2中所示出的)。如果患者具有在先存在的与认知损害有关的TD，则阿坎酸还可以提供对认知的改进。阿坎酸治疗—且因此防止表现迟发性运动障碍的行为与改进某些精神症状的另外益处的组合产生较高的效力并且使第一代精神抑制药在它们与阿坎酸组合给予时是更有吸引力的。目前，第一代高效力的精神抑制药被取消，因为它们比第二代精神抑制药更可能产生迟发性运动障碍。然而，那些药物在治疗精神病时不比第二代药物(唯一的例外是氯氮平)的效力差，并且第二代药物通常是更昂贵的，并且具有可能威胁生命后果的严重的代谢效应。将甚至第二代精神抑制药与阿坎酸组合是合理的，因为那些药物仍然带有一些TD风险，并且另外的精神病学益处仍然可以适用。下表11和表12示出待以固定剂量组合所使用的精神抑制药和缓释阿坎酸制剂的非限制性实例。应注意，将阿坎酸与精神抑制药组合的可能的治疗益处不限于包含阿坎酸的缓释制剂的组合。它们被预计具有以适于治疗效果的剂量被患者耐受的任何阿坎酸制剂。与本文描述的阿坎酸的缓释制剂的最小有效剂量将低于的最小有效剂量，并且本文描述的缓释制剂还可以具有比IR阿坎酸或更高的最大耐受剂量。

另一方面，本文提供了以任何制剂将阿坎酸诸如例如速释(IR)的、缓释(SR)的、或肠衣的等阿坎酸与精神抑制药剂例如如本文描述的那些组合的组合物和方法。这样的药剂的实例包括而不限于，奋乃静、拉莫三嗪、喹硫平、或本文描述的其他药剂和任何其他精神抑制药剂。

某些实施方案涉及治疗罹患需要用精神抑制药治疗的紊乱的患者的方法。该方法可以包括选择也需要减轻精神病状况例如焦虑或抑郁的此类患者的子集。

实施例

实施例1

病例1：56岁的妇女患有通过使用多种精神抑制药和情感稳定剂治疗分裂情感性障碍而诱发的长期的迟发性运动障碍。她的TD的特征在于下颌的左右运动，歪扭运动、躯干摆动，以及连续的无意识的踢腿、腿交叉(leg-crossing)，以及她的腿和脚的扭曲运动。当她提出治疗她的TD时，她利用拉莫三嗪和奎硫平(第二代精神抑制药)治疗她的精神疾病。她以666mg一天三次开始，症状部分缓解。当被增加至999mg一天三次时，她完全缓解了她的TD。摆脱TD的症状的两个月之后，她将奎硫平换为奋乃静(第一代精神抑制药)；她的TD症状没有反弹。在换为奋乃静之后，该患者在白天比用喹硫平具有较少的镇静作用，停止体重增加，并且具有较少的焦虑和抑郁的症状。

在摆脱TD症状的另外的几周之后，她停用她的TD症状反弹，如感觉到未出现过的焦虑和躁动，直到她采用和奋乃静的组合。

她重新开始使用再次发现666mg一天三次没有给予她完全的缓解，但是999mg一天三次给予她完全的缓解。以此剂量，她再次缓解焦虑和躁动。

为了测试的功效与阈值血浆水平以上的充分时间有关的假设，患者被要求尝试服用1332mg一天一次和她的其他两个剂量的666mg。以此剂量，她继续摆脱TD的无意识运动，但是确实具有腹泻和腹部痛性痉挛的明显的GI副作用。

该结果示出以较低的总每天剂量的对TD的功效，当代替均匀分布剂量时，较大比例的剂量同时被给予。这表明在治疗阈值以上的浓度下的的每24小时天足够小时数(例如，6-14小时，优选地，约8小时)的使用可以足以给予24小时治疗效果。该病例还示出一次超过1克的的个体剂量可以被差地耐受。

实施例2

病例2：34岁的男人由于暴露于用于分裂情感性障碍的若干精神抑制药而用治疗TD若干年。他目前用拉莫三嗪和喹硫平治疗他的精神疾病，并且以每天三次的基础服用1332mg+999mg+1332mg。的剂量完全缓解他的TD的无意识运动-后者包括面颊和口的无意识运动，躯干的摇摆运动，以及上肢和下肢两者的扭曲运动。999mg一天三次没有对他的无意识运动给予完全缓解。为了测试治疗阈值，假设患者被要求在早晨尝试1332mg的阿坎酸，一天一次。以此剂量，他在早晨和午后不久摆脱运动但在晚上运动反弹。当他在下午晚些时候(他的第一剂量之后约8小时)增加1332mg的第二剂量时，他获得症状的完全缓解。他注意到，当他的无意识运动得到缓解时，他还具有比运动存在时较少的焦虑和躁动。

这些病例的两者支持两个假设：1)在TD中(以及大概在以复发的、不希望的刻板症状为特征的其他神经精神障碍中)对阿坎酸钙的治疗响应与阿坎酸血浆水平在特定阈值之上的时间量有关，而不是以PK曲线的AUC。这是因为在两个病例中，患者关于方案做得较好，所述方案具有较低的阿坎酸钙的总每天剂量，但有一次采用较高的单剂量或改变剂量间隔，以便除了将随基线方案在稳态看到的提供较高的阿坎酸的血浆浓度持续一天的若干小时。这是出乎意料的，因为迄今为止未知的是，如果剂量被不均匀地分开或在一天24小时不同地间隔以便获得在稳态较高下的较高的C_{最 大}，则较低的阿坎酸钙的总每天剂量可以比较高的总每天剂量更好地起作用。(2)阿坎酸钙与精神抑制药的组合可以提供与精神病和TD有关的焦虑和躁动的缓解。这是意外的，因为阿坎酸钙其自身不具有抗焦虑作用。

在模拟的阿坎酸的缓释的狗研究中，示出通过缓释，可以通过立即给予全部相同剂量获得在阈值以上的较高停留时间。结合来自狗研究的结果与报告的人类病例的暗示，我们设想到，通过缓释系统递送的阿坎酸可以一天给予一次或两次来缓解TD和其他神经精神性紊乱的症状。单一的800mg剂量的缓释阿坎酸钙可以产生在200ng/mL的有效单剂量治疗阈值以上的四小时的停留时间；666mg的甚至在禁食状态不产生并且，并且在甚至1332mg的剂量下以其药代动力学的剂量成比例被给予将也不产生这样的效果。因此，呈现小于一克的缓释阿坎酸的总每天剂量，以一天两次为基础给予，或可能甚至以一天一次为基础，可能适于治疗病例实施例中的TD。因此，在TD病例的某些情况下—可能是大多数情况下—通过缓释系统递送的阿坎酸的最小有效每天剂量可以小于1克-迄今为止报告的肠衣制剂的有效剂量的范围的最小值。还应注意，至今关于肠衣片剂的经验从未示出其在1克的剂量下完全缓解TD的症状，而在本文的某些实施方案中，小于1克的每天剂量可以提供完全的症状缓解并且不仅仅是可检测的治疗效果。

实施例3

阿坎酸钙的缓释制剂

片剂在它们与胃液接触时溶胀；如果它们在进食状态下(例如，在用餐结束时)被施用则其被保持在胃中持续若干小时。如果在禁食状态中被施用，它们迅速(30分钟-2小时)移动至小肠。制剂被制造为400mg和800mg的片剂。这些是具有斜边缘的标准的圆形的双凸面的白色片剂。二者的片剂强度喷涂有IIWhite(Colorcon,Inc.)以易于吞咽。净化水是Opadry的媒介物；它在包覆工艺过程中蒸发。包衣的总重量在预包衣重量的2％和4％之间。

表2示出在包衣之前具有Carbopol的两种片剂(400mg片剂和800mg片剂)的成分：

表2

包含Carbopol以及300mg和600mg的阿坎酸钙的片剂也被制备。这些片剂的药代动力学被发现是剂量成比例的。

实施例4

阿坎酸钙的缓释制剂

表3A示出用于制备包含800mg的阿坎酸和971P的片剂的颗粒的成分。表3B和3C示出具有不同量的971P的两种800mg的片剂的成分：

表3A造粒批号111113

表3B混合物：批号111213-A

	mg	克
			粒剂，111113	960	48
Carbopol 971P	60	3
			CMC 7HF	40	2
Starcap 1500	40	2
			滑石	10	0.5
MGST	10	0.5
			总计	1120	56

表3C混合物：批号111213-B

	mg	克
			粒剂，111113	960	48
Carbopol 971P	80	4
			CMC 7HF	20	1
Starcap 1500	40	2
			滑石	10	0.5
MGST	10	0.5
			总计	1120	56

实施例5

实施例3的400mg和800mg的缓释阿坎酸片剂的溶出概况

400mg或800mg的片剂在乙酸盐溶液(pH4.5)或1MHC1(pH1.0)中被溶出。被释放到溶液中的活性成分的百分比在1、2、4、6、8和10小时时被确定。每个释放分布在六个不同的测试容器中被评估。表4-7显示了结果，说明释放与时间的平方根是大体线性的。如果释放与时间的平方根以在0.27至0.3范围内的特定系数精确地成比例，则每个表中的第四栏显示将被释放的药物的量。

表4

来自实施例3的400mg的片剂(缓释阿坎酸制剂)的阿坎酸在乙酸盐溶液(pH4.5)中的释放-(n＝6)

表5

来自实施例3的400mg的片剂(缓释阿坎酸制剂)的阿坎酸在0.1NHC1(pH1.0)中的释放-(n＝6)

表6

来自实施例3的800mg的片剂(缓释阿坎酸制剂)的阿坎酸在乙酸盐溶液(pH4.5)中的释放-(n＝6)

表7

来自实施例3的800mg的片剂(缓释阿坎酸制剂)的阿坎酸在0.1NHC1(pH1.0)中的释放-(n＝6)

实施例6

实施例3的400mg和800mg的缓释阿坎酸片剂的溶出概况

表8-10显示实施例4中描述的片剂与乙酸盐溶液(pH4.5)或1MHC1(pH1.0)接触的结果。表9和表10中的结果也在图1-4中被图示，示出了溶出概况大体上与时间的平方根成比例。

表8

实施例4的800mg片剂的溶胀测试

观察结果：

1)溶胀结果与SNC-102片剂是可比较的。

2)没有看到腐蚀。

3)相比于批号111213-A，批号111213-B中的溶胀％更大。

4)溶胀的片剂是完整的并且在溶胀测试期间坚固持续6小时。

坚度等级系统：

1.在酸中6小时之后不成形

2.松散地保持形状，非常软的

3.保持形状，但不提供抗性

4.可以被获取，轻微抗性

5.非常坚固且有弹性

表9

实施例4的800mg片剂在HCl溶液中的溶出概况

		HCl
				时间(小时)	时间的SQ	111213-A	111213-B
0	0	0	0
				1	1	30.21	29.97
2	1.4142	42.22	44.21
				4	2	58.63	62.71
6	2.4495	70.15	74.75
				10	3.1623	84.94	89.04
12	3.4641	88.14	92.79

表10

实施例4的800mg片剂在乙酸盐溶液中的溶出概况

时间(小时)	111213-A	111213-B
			0	0	0
1	36.41	34.24
			2	49.75	47.42
4	68.76	64.53
			6	80.72	77.94
10	93.94	92.93
			12	96.34	95.68

实施例7

重新配制的阿坎酸与第一代精神抑制药的组合

第一代精神抑制药(抗精神病药)在精神分裂症和其它精神紊乱的治疗中以及在恶心和呕吐的治疗和预防中被使用50年以上。被引入市场的这些药物中的第一种是氯丙嗪；其它药物包括硫醚嗪、奋乃静、三氟啦嗪、氟哌啶醇、氟非那嗪、洛沙平和吗啉吲酮。它们共同的特征是：它们都是D2和D3多巴胺受体两者上的多巴胺拮抗剂；每种对其他神经递质的受体具有其自身特有的一系列作用。这些药物的主要缺点之一是它们引起运动障碍的倾向。随着急性施用，它们可能引起运动障碍，包括帕金森病(震颤、僵硬、动作迟缓和步态不稳)以及肌张力障碍、运动障碍和静坐困难。长期给予，它们可能引起即使停药也持续并且可能甚至是永久的慢性运动障碍。这些障碍包括迟发性运动障碍(TD)、迟发性肌张力障碍和迟发性静坐困难。长期使用第一代精神抑制药的TD和其它迟发性运动障碍的发病率超过25％，在老年患者中具有甚至更高的比率。部分地由于TD的非常高的风险，具有由于长期施用而引起TD和相关运动障碍的较低风险的第二代精神抑制药被开发。这些药物包括利培酮、喹硫平、氯氮平、奥氮平和阿立哌唑。这些药的TD发病率小于5％，但全部与具有足以影响预期寿命的严重性的新陈代谢副作用相关。这些副作用包括体重增加、葡萄糖耐受不良和脂质代谢失调。除氯氮平以外，第二代精神抑制药在治疗精神分裂症和其他神经紊乱中不是更有效的。氯氮平，尽管在治疗严重精神病时是更有效的，但是其具有另外的严重的医学副作用，包括粒性白血球缺乏症的显著发病率，该粒性白血球缺乏症需要频繁地监测患者的白血球计数作为使用药物的要求。第一代精神抑制药，尤其较高效力的那些，具有远远低于第二代精神抑制药的新陈代谢副作用的发病率，并且某些第一代精神抑制药例如吗啉吲酮根本不具有这些新陈代谢副作用。

如果第一代精神抑制药可以被给予而不引起或恶化迟发性运动障碍的高风险，那么它们比第二代精神抑制药优选用于治疗具有精神紊乱的大多数患者，因为它们将没有后者的麻烦的新陈代谢副作用。(尽管许多患者具有来自第一代抗精神病药的某种程度的急性锥体束外的副作用，但是这些患者常常可以通过降低剂量、转换成较小有效的试剂、或添加抗帕金森药被管理。耐受性也可以发展成急性锥体束外副作用。TD和有关潜在地-不可逆的迟发性运动障碍依然是第一代抗精神病药的使用的单一最大缺点。本文的某些实施方案涉及使用第一代精神抑制药与阿坎酸的新制剂的固定剂量的组合，所述阿坎酸的新制剂被设计为经由缓释递送系统延迟释放。至今为止，这样的组合将是不实际的，因为如果使用现有的肠衣片剂制剂，那么需要高剂量的阿坎酸来治疗TD。鉴于在精神疾患者之中普遍的顺应性问题，每天多于两个丸剂的方案将存在减弱的效力的风险。如果需要明显地多于一克的阿坎酸来治疗TD，那么有效剂量的用于TD的阿坎酸与有效剂量的第一代精神抑制药的组合物将需要被分为至少三个丸剂，因为单一丸剂中的明显大于500mg的肠衣阿坎酸的剂量可能要求丸剂甚至在没有添加第二药物的情况下是令人不愉快地大的。治疗TD所需的肠衣阿坎酸的实际剂量实际上可以是更大的-在某些情况下多于3克。另一方面，所需要的阿坎酸的不同制剂的所需剂量小于1克，对精神病和TD有效的治疗可由一个或两个组合丸剂来递送。本文所描述的目前制剂就属于这种情况，所述制剂提供阿坎酸的克以下的剂量和制剂。

尽管不知道阿坎酸与精神抑制药的共施用是否将完全防止TD在所有情况下出现，然而可以预计共施用将降低缺失发展的任何TD的严重程度，并且如果该阿坎酸继续被给予，其可能抑制TD的症状，甚至如果阿坎酸被停用，某些运动障碍可能出现。在两种病例实例中，患有确定的TD和精神障碍的患者服用阿坎酸以及精神抑制药并且他们的TD症状完全缓解。如果那些患者服用相同的组合，那么他们还将免于TD症状而不具有基线状态的TD。如果第一代精神抑制药与对治疗大多数患者中的确定的TD将是有效的一定剂量的阿坎酸共施用，那么TD的发病率将是较低的。如果TD在某些患者中发展，那么严重度将必然小于没有被给予阿坎酸的情况。

因此，某些实施方案除了其他方面还涉及以下两种技术：(1)包含适于治疗精神病性障碍的第一代精神抑制药的剂量和适于治疗并预防迟发性运动障碍的阿坎酸的剂量的组合物，包括其中精神抑制药和阿坎酸的剂量被组合在单个丸剂中的组合物，以及其中剂量被分为同时递送的多个单位的组合物，例如在单一泡罩包装中的每种药物的一个片剂；以及(2)这样的组合物治疗以下疾病中的一种或多种的用途：精神分裂症、两极型障碍、分裂情感性障碍、具有精神病特征的抑郁、妄想性障碍、其他精神病状况、幻觉和错觉的症状。在某些方面，组合物还可以治疗或预防常常伴随此类药剂的使用的恶心和呕吐的症状。在所描述的技术中，用途可以是在患有或不患有确定的TD的患者中。阿坎酸的优选的制剂将是本文描述的类型的缓释制剂，尽管使用阿坎酸的其他制剂出于该目的是有效的，如果阿坎酸的剂量是合适的。

令人惊讶且意外的是，在某些实施方案中，低于前述的用于治疗TD的剂量范围的阿坎酸的剂量可以被有效地利用，即使这样的较低的剂量可能不具有与前述TD治疗中使用的肠衣丸剂相同的PK概况-并且在某些实施方案中这样的较低的剂量可以产生低于由肠衣阿坎酸的类似有效剂量产生的AUC的24小时AUC。另外，我们出乎意料地注意到，接受阿坎酸以及精神抑制药的患有TD和精神障碍的患者示出焦虑和躁动的未预料到的改进，即使单独的阿坎酸不影响这些症状。

应该明显的是，为获得本文描述的来自描述的药代动力学的治疗优势，来自IR阿坎酸的和来自市售的阿坎酸的制剂两者的药代动力学在重要的方面是不同的，用于配制用于阿坎酸的缓释递送系统的特定技术不与可以在进食状态和禁食状态中递送大体上相等的PK曲线的系统有关系。这将遵循具有大体相等的体外释放动力学的制剂，并且所述制剂是将以相同的方式释放其活性成分的制剂，无论其在GI道中的位置如何。

表11列出了第一代精神抑制药及其通常规定的每天剂量的范围。本文某些实施方案涉及片剂或胶囊，所述片剂或胶囊实施表12中的缓释技术中的一个来递送在200mg和1000mg之间的阿坎酸的剂量，并且以表11中指定的剂量中的一个或者以下表中的最小剂量的一半以及至多最大剂量或其之间任何值的剂量递送表11中描述的药物中的一种的剂量。例如，片剂可以包含4mg的奋乃静以及在缓释制品中配制的250mg的阿坎酸，其中奋乃静包围阿坎酸的芯，或可选择地通过片剂与阿坎酸混合。

表11：

第一代精神抑制药和甲氧氯普胺：每天剂量和用于固定剂量组合丸剂的剂量

实施例8

阿坎酸与第二代抗精神病药的组合

缓释阿坎酸的剂量可以在200mg和1000mg之间。关于神经抑制药剂量，原则是最小剂量约是目前市售的药物的最小剂量的一半。第一代精神抑制药的某些非限制性实例的剂量范围的实例在表11中给出。某些第二代精神抑制药的剂量范围的实例以下表12中被示出。例如，精神抑制药的剂量可以在从下表中的最小剂量的一半和至多最大剂量的范围内，或者它们之间的任何值：

表12

精神抑制药	最小剂量	最大剂量
			阿立哌唑	1mg	30mg
阿塞那平	1mg	10mg
			伊潘立酮	1mg	24mg
精神抑制药	最小剂量	最大剂量
			鲁拉西酮	10mg	120mg
奥氮平	1mg	20mg
			帕潘立酮	1mg	12mg
喹硫平	12.5mg	400mg
			利培酮	0.25mg	4mg
齐拉西酮	10mg	80mg

实施例9

阿坎酸与SSRI和SSRI抗抑郁药的组合

SSRI和SNRI对OCD和PTSD是有效的，两种状况也可以响应于用阿坎酸治疗。并且，SSRI和SNRI被用于治疗抑郁障碍和焦虑障碍，其中复发的不希望的刻板的思想、认知和行为可能是症状的一部分。由于阿坎酸和5-羟色胺再摄取抑制剂具有不同的作用机制，因此它们对这些障碍的治疗效果可以是协同的。公布的研究描述了SSRI通过以333mgTID的剂量添加增大用于广泛性焦虑症的益处。(参考))。缓释阿坎酸可以在一天小于一克的每天剂量下以每天一次或每天两次的方案是有效的的事实使缓释阿坎酸与SSRI或SNRI的固定剂量的组合成为可行的。

缓释阿坎酸的剂量可以在200mg和800mg之间。某些实施方案涉及如下组合，其中最小剂量大约是目前市售的药物的最小剂量的一半，例如，以下表中的最小剂量的一半，和至多最大剂量或它们之间的任何值。

表13

SSRI或SNRI	最小剂量	最大剂量
			西酞普兰	5mg	40mg
去甲文拉法辛	25mg	100mg
			度洛西汀	5mg	60mg
艾司西酞普兰	2.5mg	20mg
			氟西汀	5mg	40mg
氟伏沙明	12.5mg	100mg
			米那普仑	6.25	100mg
帕罗西汀	5mg	40mg
			舍曲林	12.5mg	200mg
文拉法辛	12.5mg	150mg

实施例10

实施例3中描述的阿坎酸的特定缓释制品的药代动力学性质在单中心I期研究中在人类受试者(超过18岁年龄的健康男性志愿者)中被测试。在该研究中提出的具体问题是：(1)实施例3制剂的药代动力学的剂量比例；(2)实施例3中描述的阿坎酸与IR阿坎酸(阿坎酸溶液)的比较；(3)实施例3制剂与肠衣阿坎酸片剂的市售制剂在进食状态和禁食状态中的比较；以及(4)实施例3制剂的药代动力学在进食状态和禁食状态中的比较。研究的主要发现示出，实施例3制剂具有使其治疗上优于和IR阿坎酸两者的药代动力学性质，并且实施例3制剂具有其药代动力学在进食状态和禁食状态中为相等的显著的、意外的和治疗上相关的性质。

实施例11

在第一研究中，受试者在标准的高脂肪进餐之后30分钟接受单剂量的400mg的缓释阿坎酸(实施例3)，800mg的缓释阿坎酸(实施例3)，或666mg的肠衣阿坎酸阿坎酸的血浆浓度在给药的1小时内(前剂量)和给剂量之后的1、2、3、4、5、6、8、10、12、18、24、36和48小时时被确定并且计算药代动力学参数。

11名受试者以片剂形式被给药400mg缓释阿坎酸制剂，11名受试者以片剂形式被给药800mg缓释阿坎酸制剂，并且12名受试者被给药666mg。结果在下表14-15中呈现。

剂量比例：SR阿坎酸在单口服剂量的400mg和800mg剂量两者的缓释阿坎酸制剂之后已经被吸收。中值T_最大发生在400mg和800mg剂量两者的给药后4.00小时时；400mg剂量的T_最大的范围是3.00-5.00小时并且800mg剂量的T_最大的范围是3.00-6.00小时。800mg剂量的平均C_最大是299ng/mL，这基本上是400mg剂量的148ng/mL的平均值的两倍。800mg剂量的缓释阿坎酸的平均AUC_0-t和AUC_0-∞,分别是4440h.ng/mL和4600h.ng/mL。400mg剂量的缓释阿坎酸的平均AUC_0-t和AUC_0-∞,分别是2220h.ng/mL和2240h.ng/mL。800mg剂量的AUC_0-t恰好是400mg的AUC_0-t两倍，并且800mg剂量的AUC_0-∞最低程度地大于400mg剂量的AUC_0-∞。C_最大、AUC0_0-t和AUC_0-∞的数据指示单剂量的缓释阿坎酸制剂的PK参数的剂量比例。

800mg剂量的缓释阿坎酸制剂和400mg剂量的缓释阿坎酸制剂的平均明显终末半衰期分别是12.6和12.7，指示阿坎酸的半衰期基本上独立于缓释阿坎酸制剂的剂量强度。该观察结果允许在缓释制剂以QD或RID为基础被长期给药时参考关于治疗阈值以上的可能的稳态停留时间。

表14

施用至在进食状态中的健康男性志愿者的SR阿坎酸的药代动力学剂量比例

^a：中值(范围)被报告用于高参数。

^b：AUC至无穷大且T_1/2不可以在全部11名患者中被计算，因为PK曲线的末段部分不能使用标准软件在全部受试者中拟合。

和两个缓释制剂(全部三个在进食状态(高脂肪餐之后30分钟)被施用)中的剂量归一化PK参数的比较在下文和图5中呈现。如通过系统性暴露C_最大值和AUC_0-48值反映的数据指示的800mg缓释制剂和400mg缓释制剂的阿坎酸的吸收的速率和程度比666mg在进食状况下的那些吸收的速率和程度显著地更快且更高。例如，在进食状态中，800mg的Campral甚至不获得100ng/mL的C_最大，更不用说获得200ng/mL以上的若干小时的停留时间。包装说明书中的食物效应的讨论将不用于在进食状态中的Campral和SR版本之间的C_最大的大于三倍的差异准备讨论。表15中的数据意味着甚至四个Campral片剂-1232mg，如果药物在进食状态被服用，那么将不可靠地提供超过200ng/mL的峰值血浆水平。

表15：施用至在进食状态中的健康男性志愿者的和缓释阿坎酸钙之间的剂量归一化药代动力学参数的比较

在进食条件下，与Campralmg相比，00mg缓释制剂和400mg缓释制剂的相对生物利用度分别是214％和212％。相对C_最大分别是333％和313％。

实施例3的单剂量的800mg和400mg缓释制剂在健康成年男性中相距14天被施用时是安全的并且是很好地耐受的。未报告肠胃不良事件，与临床经验放符合，阿坎酸的GI副作用在药剂与食物一起服用时是较小的。

实施例12

在另一研究中，受试者在禁食状态中接受800mg的实施例3的缓释制剂、在进食状态中接受800mg的实施例3的缓释制剂。为了比较，另一研究在受试者在禁食状态中接受666mg的肠衣阿坎酸或在进食状态中接受666mg的肠衣阿坎酸时被进行。结果在图6和图7以及下表16和17中被描述。

表16

向12名健康男性志愿者口服施用800mg的缓释阿坎酸钙片剂之后的进食状态和禁食状态的血浆浓度

表17

向六名健康男性志愿者口服施用666mg的肠衣阿坎酸钙片剂之后的进食状态和禁食状态的血浆浓度

立即明显的是，SR阿坎酸钙的药代动力学在进食状态和禁食状态中是非常相似的；事实上它们根据FDA标准是生物等效的。另一方面，的药代动力学在进食状态和禁食状态中是显著地不同的。在C_最大和AUC_(0.48)二者呈现的数据中，进食状态比禁食状态低41％。

这些药代动力学数据示出实施例3的SR阿坎酸制剂能够在单一的800mg剂量之后产生大于200ng/ml的平均阿坎酸血液水平持续大于四小时，无论它在进食状态被给予还是在禁食状态中被给予。相反，假定的剂量比例，800mg剂量的将在进食状态或禁食状态中不获得该阈值。事实上，在进食状态中的800mg剂量的将产生仅100ng/ml的C_最大。清楚的意味着以相等的毫克剂量，实施例3的SR阿坎酸将在治疗神经精神性障碍方面比Campral更有效。

缓释技术的制剂，包括实施例3的那些制剂，在进食状态中非常优于因为它们是更生物可利用的。在禁食状态中，基于以666mg剂量观察到的C_最大以及假定的剂量比例，制剂具有比800mg剂量的的预计的C_最大高45％的C_最大。较高的C_最大暗示在需要治疗效果的阈值水平下的较长的停留时间。

假定与食物一起施用对片剂的生物利用度具有大的负作用，非常令人惊讶地，对本文描述的新制剂的生物利用度根本没有食物效应。本文中新的制剂在进食状态和禁食状态中的观察到的生物等效性意味着，食物对阿坎酸在肠中的吸收的不良作用通过在进食状态进入胃中的阿坎酸的缓释的吸收的益处被精确地抵消。相反作用的这种等同性是相当不平常的并且不能从关于阿坎酸已知的及其之前已知的制剂被预测。

实施例13

四个人类志愿者组在该I期研究中被比较：(A)800mg缓释阿坎酸片剂(在进食状态中)，(B)800mg缓释阿坎酸片剂(在禁食状态中)，(C)666mg(在禁食状态中)，以及(D)在水中的阿坎酸钙800mg口服溶液(在禁食状态中)。血浆样品在给药的1小时内(前剂量)和给剂量之后的1、2、3、4、5、6、8、10、12、18、24、36和48小时时被收集。

表18

在施用治疗A、B、C和D的健康受试者中阿坎酸血浆药代动力学参数的药代动力学参数的概述(平均值和SD)

结果：

(1)确证SR阿坎酸在进食状态和禁食状态中具有相等的AUC和C_最大。

(2)示出在禁食状态中的平均剂量归一化AUC是SR阿坎酸在禁食状态中的AUC的88％，但是的平均C_最大仅是SR阿坎酸的平均C_最大的56％。因此，在治疗阈值以上的停留时间将低于由SR阿坎酸获得的停留时间，并且在某些情况下SR阿坎酸将获得治疗阈值血液水平，而以相同剂量将不获得治疗阈值血液水平，甚至当药物在禁食状态中被服用时。

(3)示出在禁食状态中阿坎酸溶液相比SR阿坎酸是更可生物利用的，溶液的AUC比SR阿坎酸的AUC高30％。然而，溶液的C_最大高64％。溶液的不成比例地较高的C_最大意味着需要获得在治疗阈值以上的给予时间的溶液的剂量将得到比需要获得相同治疗停留时间的SR阿坎酸的剂量更高的C_最大。较高的C_最大意味着涉及阿坎酸的血浆水平的不良反应的较大可能。并且，阿坎酸溶液(或IR阿坎酸片剂，因为阿坎酸高度可溶于胃液或肠液中)将具有由阿坎酸的高的局部浓度或其在GI道中的缔合阳离子引起的副作用的较大可能。这些因素一起意味着SR阿坎酸比IR阿坎酸更大的耐受性。(可能的是，被开发为肠衣片剂，是由于对GI副作用的关注，如果阿坎酸片剂在胃中立即溶出的话。)此外，IR阿坎酸溶液的生物利用度在当其在进食状态(REF)中被服用时被降低，这是SR阿坎酸未遇到的问题。因此，SR阿坎酸在三个方面在治疗上优于阿坎酸溶液：(1)服用片剂比液体更便利；(2)GI耐受性和可能地系统性毒性可能随着溶液变坏，二者都是由于药物在胃中的较高局部浓度和在治疗阈值以上的得到的停留时间的较高血浆C_最大；以及(3)SR阿坎酸可以在不损失治疗效果的情况下与食物一起(如果需要)被服用，意味着较好的治疗依从性和较好的GI容忍度，后者因为，如果与食物一起服用，那么患者常常耐受药剂，如果以空腹服用，那么引起GI混乱。IR阿坎酸片剂比阿坎酸溶液将是更便利的，但是将仍旧次于SR阿坎酸。

对800mg缓释片剂的药代动力学的食物效应

当800mg缓释阿坎酸制剂分别在进食和禁食条件下被给药时，平均C_最大分别是309ng/mL或322ng/mL。在进食组中的中值T_最大比在禁食组中的中值T_最大大一小时(3小时对2小时)。

如通过C_最大的峰值暴露和AUC_0-t值的系统性暴露所反映的、800mg缓释阿坎酸片剂的吸收的速率和程度在测试治疗和参考治疗之间是可比较的(分别为96.75％和103.13％)。结果指示，在吸收的速率和程度方面对800mg缓释阿坎酸片剂没有食物效应。

在进食条件下服用SR阿坎酸的受试者和在禁食条件下服用SR阿坎酸的相同的受试者之间的阿坎酸的C_最大的几何平均数比的90％置信区间是[74.39％,125.84％]。在测试治疗组(进食条件)和参考治疗组(禁食条件)之间的阿坎酸的AUC_0-t的几何平均数比的90％置信区间是[88.74％,119.85％]。

表19在进食条件和禁食条件下施用单口服剂量的800mg缓释片剂的健康男性志愿者中的阿坎酸血浆药代动力学参数的统计学比较

800mgSR阿坎酸片剂对阿坎酸钙800mg口服溶液的禁食状态统计学比较

当健康男性志愿者在禁食状态中接受单口服剂量的800mg阿坎酸SR片剂和800mg阿坎酸钙溶液时，平均C_最大分别是322ng/mL和528ng/mL。在片剂组中的中值T_最大比在溶液组中的中值T_最大长一小时(2小时对1小时)。

如通过峰值暴露C_最大和系统性暴露AUC_0-48值所反映的、阿坎酸的测试制剂(800mg缓释片剂)的吸收的速率和程度在禁食条件下分别比参考制剂(阿坎酸钙口服溶液)慢(40.53％)和低(24.81％)。

800mg缓释阿坎酸片剂阿坎酸钙口服溶液之间的阿坎酸的C_最大和剂量归一化的AUC_0-48的几何平均数比的90％置信区间分别是([41.57％,85.09％])和([61.48％,91.96％])。

结果指示在禁食条件下，与阿坎酸钙口服溶液相比，800mgSR阿坎酸片剂的相对生物利用度是75.19％。

表20在禁食条件下施用单口服剂量的800mg缓释片剂和阿坎酸钙800mg口服溶液的健康男性志愿者中的阿坎酸血浆药代动力学参数的统计学比较

a：GM＝几何最小二乘均数；CI＝置信区间

*：来自混合效应模型的回变换的最小二乘均数和置信区间在自然对数变换值上进行。将阿坎酸的C_最大、AUC_0-48和AUC_0-∞归一化至666mg。

**：中值(最小值、最大值)。

***：GMR＝治疗之间的几何最小二乘均数

NA：不可用，因为AUC_0-∞不能针对大多数受试者被估计。

800mg缓释阿坎酸制剂对666mg的禁食状态统计学比较

当800mg缓释阿坎酸片剂和666mg在禁食条件下被给药时，平均剂量归一化的C_最大分别是322ng/mL和179ng/mL，当800mg缓释阿坎酸制剂以及。与666mg组中的中值T_最大相比，在800mg缓释制剂组中的中值T_最大短6小时(2小时对8小时)。

相比于参考制剂(Campral如通过峰值暴露C_最大值所反映的、阿坎酸的测试制剂(800mg缓释片剂)的吸收速率在禁食条件下与参考制剂(666mg)的吸收速率相比更迅速(55.14％)。

相比于参考制剂(Campral如通过系统系暴露AUC_0-t值所反映的、阿坎酸的测试制剂(800mg缓释片剂)的吸收程度在禁食条件下与666mg是可比较的，96.06％。

800mg缓释阿坎酸制剂和666mg之间的阿坎酸的剂量归一化的C_最大和剂量归一化的AUC_0-t的几何平均数比的90％置信区间基于统计学比较结果分别是[108.43％,221.96％]和[78.55％,117.48％]。

因此，结果指示，来自缓释制剂的阿坎酸被更快吸收，吸收程度与666mg相似。

表21在禁食条件下施用单口服剂量的800mg缓释片剂和666Mg片剂的健康受试者中的阿坎酸血浆药代动力学参数的统计学比较

^a：GM＝几何最小二乘均数；CI＝置信区间

*：来自混合效应模型的回变换的最小二乘均数和置信区间在自然对数变换值上进行。将阿坎酸的C_最大、AUC_0-48和AUC_0-∞归一化至666mg。

**：中值(最小值、最大值)。

***：GMR＝治疗之间的几何最小二乘均数比

NA：不可用，因为AUC_0-∞不能针对大多数受试者被估计。

治疗B：在禁食条件下的800mg缓释片剂(SynchroneuronInc.)；

治疗D：在禁食条件下的666mg(如两个333mg片剂)(ForestPharmaceuticals,Inc.)。

实施例16

SR制剂在进食状态和禁食状态中的相等的药代动力学的高度意外的发现提出以下问题：SR制剂片剂在进食状态和禁食状态中是否具有相同的命运-与预期相反，在禁食状态中片剂是否被保持在胃中持续若干小时。通常，甚至大的片剂通过由胃部肌肉的强烈的周期性收缩产生的强有力的“管理波动”从胃部被快速射出。

为了回答问题，γ闪烁扫描研究使用根据实施例3的放射性标记的SR片剂来进行，所述放射性标记的SR片剂被在进食状态和禁食状态二者中的志愿受试者服用。如将所见到的，研究示出片剂的命运在进食状态和禁食状态之间很大不同；在进食状态中片剂被保持在胃中持续许多小时-在六名受试者中的一名中保持4.5小时并且在剩余5名中持续超过16小时-并且在禁食状态中被快速喷射至小肠中。研究支持对于缓释片剂的下面的进食-禁食药代动力学等效性的机制的以下假设：在进食状态中，由SR片剂释放的几乎全部阿坎酸将在胃中被释放，并且因此药物将被暴露为用于至小肠的整个表面的可能吸收。相反，在禁食状态中所服用的片剂释放的许多阿坎酸在小肠中的较远端-通常在回肠被释放。相对于在禁食状态中的SR片剂，在进食状态中的SR片剂对整个小肠呈现更多的阿坎酸。因为大部分阿坎酸的吸收是通过扩散，所以药物随时间被暴露至的肠表面的面积的这种增大提高了在进食状态中的吸收。在相对于进食状态的禁食状态中，丸剂在小于0.5小时至2.5小时内、在它已经释放甚至药物的一半之前到达空肠。进食状态和禁食状态的药代动力学之间的差异涉及SR片剂通过GI道的运动，涉及通过食物直接干扰药物的吸收，并且涉及药物从片剂释放的动力学。在实施例3的SR片剂的情况下，我们从体外研究推断，阿坎酸从片剂的释放速率在进食状态(其中大部分药物被释放至约pH＝1.0的胃液)和禁食状态(其中大部分药物被释放至在约pH＝4.5下的空肠和回肠)中是相同的。显著地，影响来自SNC-102的阿坎酸的PK的三个因素产生了进食-禁食相等(AUC和C_最大)。该真正显著的、意外的且可能不可预测的发现通过使用卡波姆(Carbopol974P)作为主要赋形剂的上述物质的组合物来产生，并且它可以预计通过具有某些不同的化学组合物的缓释片剂被重复，条件是：(1)丸剂足够大(例如，至少一个尺寸超过10mm)，使得如果在进食状态中被服用，则它将在胃中保持持续四小时或更长；(2)丸剂在pH＝1.0或pH＝4.5下的溶液中保持其物理完整持续12小时或更长；(3)丸剂以与实施例3中描述的制剂相似的时间-浓度曲线在体外释放阿坎酸；以及(4)丸剂在pH＝1.0或pH＝4.5下具有基本上相同的时间-浓度曲线。例如，使用Carbopol971P作为主要赋形剂的丸剂被示出为在体外具有这些性质。使用具有各种其他二级赋形剂的这些或其他卡波姆的相似的片剂具有相似的体外和体内性质，因为用各种卡波姆赋形剂制备的缓释片剂已经被示出在高酸性和较不酸性二者的溶液中保持它们的完整，并且通过扩散释放它们的活性成分。

在禁食状态和进食状态下，健康男性志愿者中的γ闪烁扫描研究以评估钐-153放射性标记的800mg缓释阿坎酸片剂的胃潴留的程序

用于该实验的放射性核素是具有103KeV的γ射线能量和46小时的半衰期的¹⁵³Sm。3毫克的量的非放射性¹⁵²Sm氧化钐被并入至每个800mgSR阿坎酸片剂中。这通过制造包含3mg的钐(¹⁵²Sm)的非放射性同位素的缓释阿坎酸片剂且在MURR核反应堆(Columbia,MO)辐照它们以产生¹⁵³Sm来完成。这根据由Scintipharma提供的说明书来进行。

选择辐照时间以在闪烁扫描实验时产生约70微居里的¹⁵³Sm。

受试者001-006各自在被指定为时间零(0.0)的指定时间被施用剂型。

连续的γ闪烁扫描图像在按需要完成研究的12小时、14小时和24小时时的另外的图像采集之后超过10小时经过时间，以15分钟间隔来获得。每15分钟采集间隔由3个一分钟数据收集组成。图像收集时间允许在各自的时间点识别放射性标记的剂型在胃肠道中的位置以提供片剂从一个GI位置至另一个位置的通过的时间过程。

例如，受试者001在进食条件下保持片剂在胃中遍及16.5小时的采集期，然而相同的受试者在禁食状态中在片剂迅速进入空肠之后在约0.75小时时使片剂从胃排空至十二指肠。片剂保持在空肠中直到2.75小时，当它移动至回肠中时持续约一小时，在4.5小时时离开进入升结肠中。在进入横结肠并且停留在那里持续3小时之后，片剂移动至降结肠中，其中它是可见的直到9.5小时。

图8和图9示出片剂在受试者001的GI道中的图像。可以看出，片剂在进食状态和禁食状态二者中在GI道中大体上保持其形状和尺寸。

受试者001至006的GI道停留时间在下表22中被概述。平均停留时间在表23中被示出。

表22

如由γ闪烁扫描确定的800MgSR阿坎酸片剂通过在进食状态和禁食状态中的健康男性志愿者的胃肠道的经过

表23

在每个GI区域中的平均片剂保留时间(小时)

GI区域	禁食	进食
			胃	1.1	14.4
空肠	1.4	0
			回肠	1.6	3
升结肠	3.8	5.5
			横结肠	3	0
降结肠	.7	0

本文描述的主题有时阐明被包含在不同的其他方法、组合物和/或组分中或者与不同的其他方法、组合物和/或组分组合的不同的方法、组合物和/或组分。应理解，各种描述的方法、组合物、组分及其组合仅仅作为非限制性实例来提供，并且事实上，实现相同目的和/或功能的许多其他方面可以被实施。可以与本文描述的制剂和组合物一起使用的另外的非限制性实例聚合物在PatrickJ.Sinko的PHARMACEUTICALPOLYMERSinMARTIN’SPHYSICALPHARMACYANDPHARMACEUTICALSCIENCES，2010年第六版中被发现并且通过WoltersKluwer,ISBN:9780781797665，第20章，第492-515页被公开；经由超文本传送协议(http)在downloads.1ww.com/wolterskluwer_vitalstream_com/samplecontent/9780781797665电子可行的，其通过引用以其整体并入本文。

关于本文中大体上任何的复数和/或单数的术语的使用，本领域技术人员可以与上下文和/或应用相适应地从复数转换为单数和/或从单数转换为复数。各种的单数/复数排列可以为了清楚而在本文中明了地陈述。

本领域技术人员将理解，一般地，本文所使用的术语，且尤其是在所附的权利要求(例如，所附的权利要求的主体)中所使用的术语，一般意指“开放的”术语(例如，术语“包括(including)”应被理解为“包括但不限于”，术语“具有”应被理解为“至少具有”，术语“包括(includes)”应被理解为“包括但不限于”等)。本领域技术人员还将理解，如果意图得到特定数目的引入的权利要求表述，则这种意图将明确地在权利要求中表述，并且在这样表述不存在时，这样的意图不存在。例如，作为对理解的帮助，以下所附的权利要求可包含引导性短语“至少一个”和“一个或更多个”的使用，以引入权利要求叙述。然而，这样的短语的使用不应解释为意味着通过不定冠词“一(a)”或“一(an)”引入权利要求表述将包含这样的引入的权利要求表述的任何特定的权利要求限制为包含仅仅一个这样的表述的实施方案，甚至当相同的权利要求包括引导性短语“一个或多个”或“至少一个”和不定冠词例如“一(a)”或“一(an)”(例如，“一(a)”和/或“一(an)”通常应被解释为表示“至少一个”或“一个或多个”)时；这对于用于引导权利要求表述的定冠词的使用是适用的。另外，即使被引入的权利要求叙述的具体数字被明确引用，本领域技术人员将认识到，这样的叙述应通常被理解为意指至少所引用的数字(例如，“两个叙述”的没有其他修饰语的纯叙述，通常意指至少两个叙述，或者是指两个或更多个叙述)。此外，在其中使用类似于“A、B和C等等中的至少一个”的惯例的那些实例中，一般来说，这样的构造在某种意义上是意图的，本领域技术人员将理解这种惯例(例如，“具有A、B和C中的至少一个的系统”将包括但不限于具有单独的A、单独的B、单独的C、A和B一起、A和C一起、B和C一起，和/或A、B和C一起等等的系统)。在其中使用类似于“A、B或C等等中的至少一个”的惯例的那些实例中，一般来说，这样的构造在某种意义上是意图的，本领域技术人员将理解这种惯例(例如，“具有A、B或C中的至少一个的系统”将包括但不限于具有单独的A、单独的B、单独的C、A和B一起、A和C一起、B和C一起，和/或A、B和C一起等等的系统)。本领域技术人员还应理解，实际上表示两个或多个可选术语的任何转折性词语和/或短语，无论是在说明书、权利要求或附图中，都应被理解为考虑了包括一个术语、术语中的任一个、或两个术语的可能性。例如，短语“A或B”将被理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。

提供一定范围内的值时，应理解，除非上下文另外明确指明，否则在该范围的上限值和下限值之间的每一个中间值至下限单位的十分之一被具体地公开。在指定范围内的任何指定的值或中间值和在该指定范围内的任何其它指定的值或中间值之间的每个较小的范围被包括在本发明内。这些较小的范围的上限和下限可独立地被包括在该范围内或排除在该范围之外，并且其中每一个限值、两个限值都不或者两个限值都被包括在较小范围内的每个范围也被包括在本发明中，受限于指定范围内的特别排除的限值。如果指定的范围包括限值中的一个或两个，不包含那些包括的限值中的一个或两个的范围也包括在技术的实施方式中。

本文讨论的出版物仅仅为了其在本申请的申请日之前的公开内容而提供。本文不被解释为承认目前的实施方案不享有由于在先发明而先于该出版物的权利。此外，提供的出版物的日期可以不同于可能需要单独证实的实际公布日期。出版物中公开的主题，包括任何方法、组合物、赋形剂(包括其范围和剂量)等，通过引用以它们的整体并入本文。

本文描述的实施方案的许多修改和变化可以在不背离范围的情况下做出，如对本领域技术人员明显的。另外，虽然本文公开了各个方面和实施方案，但是其他的方面和实施方案对于本领域技术人员来说将是明显的。本文公开的各个方面和实施方案是为了说明的目的并且不意图是限制性的，真正的范围和精神通过以下权利要求指示。

Claims (66)

1.一种组合物，包含卡波姆聚合物和小于或等于约1500mg的阿坎酸的药学上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的组合物，包含小于约1000mg的所述阿坎酸的药学上可接受的盐。

3.如权利要求1所述的组合物，包含约800mg的所述阿坎酸的药学上可接受的盐。

4.如权利要求1所述的组合物，包含约400mg的所述阿坎酸的药学上可接受的盐。

5.如权利要求1所述的组合物，包含约1000mg至1500mg的所述阿坎酸的药学上可接受的盐。

6.如权利要求1所述的组合物，其中所述阿坎酸的药学上可接受的盐是所述组合物的总重量的约20％至约90％。

7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述阿坎酸的药学上可接受的盐是阿坎酸钙。

8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述卡波姆聚合物以所述组合物的总重量的从约1％至约25％存在。

9.如权利要求1-8中任一项所述的组合物，包含约10mg至约200mg的所述卡波姆聚合物。

10.如权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中所述卡波姆聚合物是交联的聚丙烯酸。

11.如权利要求10所述的组合物，其中所述卡波姆聚合物是Carbopol971P。

12.如权利要求10所述的组合物，其中所述卡波姆聚合物是Carbopol974P。

13.如权利要求1-12中任一项所述的组合物，还包含第一代抗精神病药、第二代抗精神病药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂。

14.如权利要求1-12中任一项所述的组合物，还包含选自由以下组成的组的第二药剂：硫利达嗪、氯丙嗪、氨砜噻吨、三氟啦嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、奋乃静、洛沙平、吗啉吲酮、甲氧氯普胺、阿立哌唑、阿塞那平、伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平、帕潘立酮、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、西酞普兰、去甲文拉法辛、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、或其组合。

15.一种药物组合物，包含按重量计约20％至约90％的阿坎酸的药学上可接受的盐和足以在施用之后的8小时提供48小时AUC的约30％或更大的量的卡波姆聚合物。

16.一种治疗需要这样的治疗的患者的疾病、紊乱、症状或综合征的方法，所述方法包括向所述患者施用权利要求1-15中任一项所述的组合物。

17.一种治疗患者的神经精神性紊乱的方法，所述方法包括向患者施用权利要求1-16中任一项的组合物。

18.如权利要求16或17所述的方法，其中向在进食状态中和在禁食状态中的患者的施用产生了大体上生物等效的阿坎酸血浆C_最大值。

19.如权利要求16或17所述的方法，其中向在进食状态中和在禁食状态中的患者的施用产生了生物等效的阿坎酸血浆T_最大值。

20.如权利要求16或17所述的方法，其中向在进食状态中和在禁食状态中的患者的施用产生了生物等效的阿坎酸血浆AUC值。

21.一种药物组合物的单位剂量，包含至多约1500mg的阿坎酸钙或另一种阿坎酸的药学上可接受的盐以及有效量的卡波姆聚合物，其中，在所述组合物已经被施用至的受试者中，在单剂量的阿坎酸之后的血浆暴露对于8小时是至少100ng/mL并且对于6小时是至少250ng/mL。

22.如权利要求21所述的单位剂量，包含小于约1000mg的所述阿坎酸的药学上可接受的盐。

23.如权利要求21所述的单位剂量，包含约800mg的所述阿坎酸的药学上可接受的盐。

24.如权利要求21所述的单位剂量，包含约400mg的所述阿坎酸的药学上可接受的盐。

25.如权利要求21所述的单位剂量，包含约1000mg至1500mg的所述阿坎酸的药学上可接受的盐。

26.如权利要求21-25中任一项所述的单位剂量，其中所述阿坎酸的药学上可接受的盐是阿坎酸钙。

27.如权利要求21-26中任一项所述的单位剂量，其中所述组合物已经在禁食状态中被施用。

28.如权利要求21-26中任一项所述的单位剂量，其中所述组合物已经在进食状态中被施用。

29.一种治疗需要这样的治疗的患者的疾病、紊乱、症状或综合征的方法，所述方法包括向所述患者施用权利要求21-26中任一项所述的组合物。

30.一种治疗患者的神经精神性紊乱的方法，所述方法包括向患者施用权利要求21-26中任一项的组合物。

31.如权利要求29或30所述的方法，其中向在进食状态中和在禁食状态中的患者的施用产生了大体上生物等效的阿坎酸血浆C_最大值。

32.如权利要求29或30所述的方法，其中向在进食状态中和在禁食状态中的患者的施用产生了大体上生物等效的阿坎酸血浆T_最大值。

33.如权利要求29或30所述的方法，其中向在进食状态中和在禁食状态中的患者的施用产生了大体上生物等效的阿坎酸血浆AUC值。

34.一种使体内稳态阿坎酸血浆浓度保持在需要其的患者的神经精神性状况或其他医疗状况的治疗效果所需要的最小水平或以上的方法，其中稳态中的所述血浆浓度在所述最小水平以上持续24小时时段中的至少4-10小时，所述方法包括向患者施用包含至多约1500mg阿坎酸的阿坎酸的药学上可接受的盐的剂量，并且其中所述阿坎酸的药学上可接受的盐被配制在通过扩散释放阿坎酸的聚合物基质中，并且所述剂量与食物一起或不与食物一起每天一次或每天两次被施用。

35.如权利要求34所述的方法，其中所述剂量包含小于约1000mg的所述阿坎酸的药学上可接受的盐。

36.如权利要求34所述的方法，其中所述剂量包含约400mg的所述阿坎酸的药学上可接受的盐。

37.如权利要求34所述的方法，其中所述剂量包含约800mg的所述阿坎酸的药学上可接受的盐。

38.如权利要求34所述的方法，其中所述剂量包含约1000mg至1500mg的所述阿坎酸的药学上可接受的盐。

39.如权利要求34-38中任一项所述的方法，其中所述阿坎酸的药学上可接受的盐被配制在聚合物基质中，所述聚合物基质通过体外扩散在2小时内释放约50％的所述阿坎酸且在4小时内释放至少80％的所述阿坎酸。

40.如权利要求34所述的方法，其中所述体内稳态阿坎酸血浆浓度被保持在治疗效果的阈值处或以上持续24小时时段中的至少4-10小时，其中治疗阈值是约100ng/mL至约500ng/mL。

41.如权利要求34所述的方法，其中所述体内稳态阿坎酸血浆浓度被保持在治疗效果的阈值处或以上持续24小时时段中的至少6小时，其中治疗阈值是约200ng/mL。

42.如权利要求34所述的方法，其中所述体内稳态阿坎酸血浆浓度被保持在治疗效果的阈值处或以上持续24小时时段中的至少6小时，其中治疗阈值是约300ng/mL。

43.如权利要求40所述的方法，其中所述体内阿坎酸血浆水平在治疗水平处或以上持续至少8小时。

44.如权利要求34-43中任一项所述的方法，其中所述阿坎酸的药学上可接受的盐是阿坎酸钙。

45.一种组合物，包含阿坎酸的药学上可接受的盐和第一代抗精神病剂或第二代抗精神病剂。

46.权利要求1-15中任一项的组合物在治疗需要这样的治疗的患者的疾病、紊乱、症状或综合征的方法中的用途。

47.如权利要求46所述的用途，其中所述紊乱是患者的神经精神性紊乱。

48.如权利要求46或47所述的用途，其中所述组合物被施用至在进食状态中和在禁食状态中的患者并且产生了大体上生物等效的阿坎酸血浆C_最大值。

49.如权利要求46或47所述的用途，其中所述组合物被施用至在进食状态中和在禁食状态中的患者并且产生了生物等效的阿坎酸血浆T_最大值。

50.如权利要求46或47所述的用途，其中所述组合物被施用至在进食状态中和在禁食状态中的患者并且产生了生物等效的阿坎酸血浆AUC值。

51.根据权利要求21-26中任一项的组合物或单位剂型在治疗需要这样的治疗的患者的疾病、紊乱、症状或综合征的方法中的用途。

52.如权利要求51所述的用途，其中所述紊乱是患者的神经精神性紊乱。

53.如权利要求51或52所述的用途，其中所述组合物或所述单位剂型被施用至在进食状态中和在禁食状态中的患者并且产生了大体上生物等效的阿坎酸血浆C_最大值。

54.如权利要求51或52所述的用途，其中所述组合物或所述单位剂型被施用至在进食状态中和在禁食状态中的患者并且产生了大体上生物等效的阿坎酸血浆T_最大值。

55.如权利要求51或52所述的用途，其中所述组合物或所述单位剂型被施用至在进食状态中和在禁食状态中的患者并且产生了大体上生物等效的阿坎酸血浆AUC值。

56.包含1500mg的阿坎酸或阿坎酸的药学上可接受的盐的剂型在使体内稳态阿坎酸血浆浓度保持在需要其的患者的神经精神性状况或其他医疗状况的治疗效果所需要的最小水平或以上的方法中的用途，其中稳态中的所述血浆浓度在所述最小水平以上持续24小时时段中的至少4-10小时，其中所述阿坎酸或所述阿坎酸的药学上可接受的盐被配制在通过扩散释放阿坎酸的聚合物基质中，并且所述剂量与食物一起或不与食物一起每天一次或每天两次被施用。

57.如权利要求56所述的用途，其中所述剂量包含小于约1000mg的所述阿坎酸的药学上可接受的盐。

58.如权利要求56所述的用途，其中所述剂量包含约400mg的所述阿坎酸的药学上可接受的盐。

59.如权利要求56所述的用途，其中所述剂量包含约800mg的所述阿坎酸的药学上可接受的盐。

60.如权利要求56所述的用途，其中所述剂量包含约1000mg至1500mg的所述阿坎酸的药学上可接受的盐。

61.如权利要求56-60中任一项所述的用途，其中所述阿坎酸的药学上可接受的盐被配制在聚合物基质中，所述聚合物基质通过体外扩散在2小时内释放约50％的所述阿坎酸且在4小时内释放至少80％的所述阿坎酸。

62.如权利要求56所述的用途，其中所述体内稳态阿坎酸血浆浓度被保持在治疗效果的阈值处或以上持续24小时时段中的至少4-10小时，其中治疗阈值是约100ng/mL至约500ng/mL。

63.如权利要求56所述的用途，其中所述体内稳态阿坎酸血浆浓度被保持在治疗效果的阈值处或以上持续24小时时段中的至少6小时，其中治疗阈值是约200ng/mL。

64.如权利要求56所述的用途，其中所述体内稳态阿坎酸血浆浓度被保持在治疗效果的阈值处或以上持续24小时时段中的至少6小时，其中治疗阈值是约300ng/mL。

65.如权利要求64所述的用途，其中所述体内阿坎酸血浆水平在治疗水平处或以上持续至少8小时。

66.如权利要求56-65中任一项所述的用途，其中所述阿坎酸的药学上可接受的盐是阿坎酸钙。