JP2019116494A - アカンプロサート製剤、それを用いる方法、およびそれを含む合剤 - Google Patents

アカンプロサート製剤、それを用いる方法、およびそれを含む合剤 Download PDF

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Abstract

【課題】アカンプロサート製剤、それを用いる方法、およびそれを含む合剤を提供する。【解決手段】本明細書に開示される実施形態は、全体として、アカンプロサート製剤、製剤の使用の方法、任意選択で少なくとも１つの他の薬物との組み合わせで製剤を使用する方法、並びにアカンプロサートと神経弛緩（抗精神病）及び／又は抗うつ薬などの少なくとも１つの他の薬物とを含む合剤製品及び組成物に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、アカンプロサート製剤、それを用いる方法、およびそれを含む合剤（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）に関する。
（関連出願の相互参照）
本願は２０１３年６月５日に出願された米国特許仮出願第６１／８３１，５８７号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張し、その全体は参照によって本明細書に援用される。
アカンプロサートカルシウム（単に「アカンプロサート」とも呼ばれる）はＮ−アセチルホモタウリンのカルシウム塩であり、アルコール依存症の治療法として２５年超市販されており、具体的には、現在は禁酒中のアルコール乱用者のアルコール渇望を治療するために用いられて来た。この適応については、限定された効果しか有して来なかった（Ｙａｈｎ ＳＬ，Ｗａｔｔｅｒｓｏｎ ＬＲ，Ｏｌｉｖｅ ＭＦ：Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｃａｍｐｒｏｓａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｌｃｏｈｏｌ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ａｂｕｓｅ ７：１−１２，２０１３、Ｗｉｔｋｉｅｗｉｔｚ Ｋ，Ｓａｖｉｌｌｅ Ｋ，Ｈａｍｒｅｕｓ Ｋ：Ａｃａｍｐｒｏｓａｔｅ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｌｃｏｈｏｌ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｔｉｌｉｔｙ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ８：４５−５３，２０１２）。多くの肯定的な治験（およびいくつかの否定的な治験）にもかかわらず、実際の臨床使用によるこの薬物の効果は比較的低かった。米国においては、この薬物の売り上げは非常に少なかったので、その製造元は積極的に市販することを止めている。
アルコール依存症にとってのアカンプロサートカルシウムの効果は期待はずれであったが、１００万人超の患者による多くの国における使用の２５年は、この薬物が中枢神経系（ＣＮＳ）薬としては並外れて安全であるということを立証している。この薬物に明白に帰せられる重度の有害事象は実質的に報告されていない。アカンプロサートはその安全性のみならずその作用機序も際立っており、米国において現在認可されているＣＮＳ薬の中でも独特である。グルタミン酸およびＧＡＢＡ伝達を調節し、前者が過剰なときは減少させ、後者が低いときは増大させるが、通常の神経輸送を有意義に妨害はしない。アカンプロサートはこれを間接的な作用（グルタミン酸受容体を有する細胞内における蛋白質合成の誘導を含む）によって行い、主要なグルタミン酸またはＧＡＢＡ受容体部位に直接結合はせず、それらの部位のアロステリック調節剤でもない。
グルタミン酸およびＧＡＢＡ伝達に及ぼすその作用ゆえに、アカンプロサートは興奮性（グルタミン酸系）および抑制性（ＧＡＢＡ系）神経伝達の不均衡を是正し得る。かかる不均衡は、種々の神経系および精神系の状態（遅発性ジスキネジア（ＴＤ）、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）、トゥレット障害（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、耳鳴、自閉症、全般性不安、うつ病、ならびにアルコール、ニコチン、およびコカインの中毒を含む）を引き起こすことまたは重度に影響することに関与すると現在考えられている。いくつかの米国特許（例えば、それぞれがその全体が参照によって本明細書に援用される米国特許第６，０５７，３７３号明細書、米国特許第６，２９４，５８３号明細書、米国特許第６，３９１，９２２号明細書、米国特許第６，６８９，８１６号明細書、米国特許第７，４９８，３６１号明細書）は、神経精神系の障害（遅発性ジスキネジアおよび神経弛緩（抗精神病）薬への患者の慢性曝露によって誘発される他の運動障害、トゥレット障害、ならびに精神障害、例えば心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）および強迫性障害（ＯＣＤ）を含む）を治療するためのアカンプロサートの使用を記載している。
米国特許第６，０５７，３７３号明細書 米国特許第６，２９４，５８３号明細書 米国特許第６，３９１，９２２号明細書 米国特許第６，６８９，８１６号明細書 米国特許第７，４９８，３６１号明細書
Ｙａｈｎ ＳＬ，Ｗａｔｔｅｒｓｏｎ ＬＲ，Ｏｌｉｖｅ ＭＦ：Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｃａｍｐｒｏｓａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｌｃｏｈｏｌ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ａｂｕｓｅ ７：１−１２，２０１３ Ｗｉｔｋｉｅｗｉｔｚ Ｋ，Ｓａｖｉｌｌｅ Ｋ，Ｈａｍｒｅｕｓ Ｋ：Ａｃａｍｐｒｏｓａｔｅ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｌｃｏｈｏｌ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｔｉｌｉｔｙ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ８：４５−５３，２０１２
高有病率の神経系および精神系の障害に可能性として適用可能な、並外れた安全性とＣＮＳ作用の独特な機序とを有する薬物は、大いなる成功を運命付けられているように見えるであろう。かかる物語を有する新規の臨床実体は、かなりの科学的および商業的関心を疑いなく生み出すであろう。しかしながらアカンプロサートはかかる成功をなしていない。アカンプロサートが市販されて長い間特許切れであるという事実は、商業的な関心の欠如に寄与している。しかしながら、より根本的には、ＣＮＳ障害の治療法としてのアカンプロサートの有用性は、その現在市販されている製剤のこの薬物の薬物動態特性によって限定されている。その製剤は３３３ｍｇ腸溶コーティング錠（商品名キャンプラル（Ｃａｍｐｒａｌ（登録商標））として入手可能）であり、不良で、変動するバイオアベイラビリティ（平均で１１％。この薬物が食事と一緒に服用された場合にはさらに減少する）を有し、不良な胃腸系の（ＧＩ）忍容性を有する。患者がＧＩ副作用を軽減するためにこの薬物を食事と一緒に服用した場合には、結果は薬物のより少ない吸収となる。２錠１日３回の表示用量は、多くの患者において薬物の治療上十分な血漿中レベルを恐らく生じない。一方、１日６錠を１日３回（ＴＩＤ）で服用することは、特に患者が他の薬物を同時に服用しているとき、および薬物が頻繁に胃腸系の副作用を引き起こすときには、長期の治療アドヒアランスにとって既に障壁である。
本明細書に記載される新規のイノベーションに基づいて、アカンプロサートは再び臨床的に関心ある薬物となり、恐らくＣＮＳ障害を治療するための新規の手段となった。下に示されている通り、且つそれに限定されることなしに、一部の実施形態において、アカンプロサートは再製剤され、その結果として（１）１日１錠または２錠が有効用量となり得、（２）バイオアベイラビリティもしくは有効性に及ぼす悪影響なしに食事と一緒または別に服用され得、および／または（３）現在市販されている腸溶コーティング製剤よりもかなり大きい用量／錠で与えられたときであってもＧＩ副作用はめったに起こらない。
本発明は、どのようにアカンプロサートが再製剤されて、それらの３つの特性の１つ以上を達成し得るのかを示す。これは薬物のバイオアベイラビリティを増大させることを必要とするということが考えられ得る。実際に、アカンプロサートを再製剤するための一部の不首尾な過去の試みはこれを試みた。本明細書に記載される一部の実施形態は、アカンプロサートの改善された製剤の３つの基準が、製剤の放出動態を調節することによって達成され得る方法に関する。そうすることによってＧＩ副作用は軽減され、（単にバイオアベイラビリティではなく）薬物動態に及ぼす食事の影響が消失し、１日の合計のミリグラム用量と比較して有効性が増大する。このようにして作られた新規の製剤は本質的に新規のＣＮＳ薬であり、その独特の作用機序、際立った安全性、および広範囲の高有病率のＣＮＳ障害に対する有効性の可能性は、それらを突出した治療の革新にしている。
一態様において、本願はアカンプロサートを用いる新規の製剤および方法を記載し、これは予測不可能で驚くべき特性を示す。製剤のこの新規のクラスは現在市販されている製剤のキャンプラル（登録商標）の欠点および制約に対処し、それによってアカンプロサートの臨床使用を、単独でまたは他の薬物との組み合わせで、神経精神系の障害ならびに他の疾患および状態の治療のために容易にする。新規の製剤は、１錠中の薬物のより大きい用量、減少したおよび／またはまれなＧＩ副作用によるより良好な忍容、バイオアベイラビリティに及ぼす食事の影響の減少または不在、食事と別に服用されたキャンプラル（登録商標）と類似のバイオアベイラビリティ、およびキャンプラル（登録商標）が食事と一緒に服用されるよりもかなり良好なバイオアベイラビリティ、したがって用量の少なくとも１つが食事と一緒にまたは食事のすぐ後に服用されるその通常のＴＩＤでキャンプラル（登録商標）よりも良好なバイオアベイラビリティを可能にする。
本明細書においては、アカンプロサートの徐放（ＳＲ）製剤が提供される。本明細書において用いられる場合、アカンプロサートの徐放製剤は、実施例３および４において例示されている本明細書に記載される徐放（ＳＲ）製剤を指す。一部の実施形態において、新規の製剤は、平均でそれらの４８時間ＡＵＣの１／２超を投与後の最初の１２時間に与える一方で、同じ１２時間ＡＵＣを与える即放性（ＩＲ）製剤によって生ずる高いＣｍａｘを回避し得る。一部の実施形態において、本明細書において提供される製剤は、非空腹（ｆｅｄ）−絶食の同等性、すなわち実質的に同じ平均ＡＵＣおよびＣｍａｘを非空腹状態および絶食状態で有するという、際立った、意外で治療上貴重な特性も有する。この特性は、患者が食事摂取を考慮せずに、特にそれがより良好に忍容されるおよび／またはより便利である場合には（常にまたは場合によって）食事と一緒に、製剤を服用することを可能にする。これは治療アドヒアランスを改善し、且つＡＵＣまたはＣｍａｘに及ぼす有害な影響がないので、製剤の効果、さらにはその有効性を改善し得る。
本明細書に記載される製剤の非空腹−絶食の同等性は完全に予測不可能であり、際立っている。食事によるアカンプロサートの吸収の公知の妨害を考慮すると、非空腹状態でのＳＲ錠剤からのアカンプロサートの徐放部位は、正確に食事の存在がそれらを妨害する程度に、アカンプロサートの吸収の程度および速度を支持するはずである。これらの２つの因子がそれほど正確に互いに相殺するということは、予期しない驚くべき発見であった。
一部の実施形態の製剤はそれらの完全性を溶液中で数時間保ち、アカンプロサートを拡散によって時間の平方根に比例した速度で放出する。一部の実施形態において、それに限定することなしに、望ましい放出動態とそれらの動態の非空腹−絶食の同等性とがかかる拡散特性からもたらされ得る。
一部の実施形態において新規の製剤または組成物はアクリル酸の高分子量ポリマを含み、それらはポリアクリル酸（「ＰＡＡ」）とも呼ばれ得る。かかるポリマは「カルボマ（ｃａｒｂｏｍｅｒ）」と呼ばれる化合物のクラスを含み、架橋の様々な程度を有するポリマ、例えばポリアルコールのアリルエーテルによるポリマを含む。市販カルボマの例は、カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標）ポリマと呼ばれるものを含む（米国Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社から入手可能）。新規の製剤に含まれ得るカルボポール（登録商標）化合物のいくつかの例は、商標カルボポール（登録商標）９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン、カルボマホモポリマＡ型。ペンタエリトリトールのアリルエーテルによって低度に架橋されている）およびカルボポール（登録商標）９７４Ｐ（カルボキシポリメチレン、カルボマホモポリマＢ型。ペンタエリスリトールのアリルエーテルによって高度に架橋されている）として入手可能なものである。製剤は、他の薬理学的に好適な成分の可変の量をさらに含み得る。それらの組成物において、アカンプロサートの重量は添加剤の総重量を大いに超えて、錠剤の製剤を容易に嚥下するのに十分小さくすることを可能にし、錠剤の製剤は何れの市販されている製剤よりもかなり多くのアカンプロサートを含有し得る。米国において市販されているアカンプロサートカルシウムの最大用量は３３３ｍｇであり、５００ｍｇ錠が他国で販売されている。対照的に、一例では、本明細書において提供される製剤は１錠中にアカンプロサートカルシウムの８００ｍｇを含有し得る。それらの動態を生ずる一部の実施形態の主な添加剤としてのカルボマの同定は、予測不可能な驚くべき発見であった。徐放製剤の添加剤は多数の選択肢が存在する。（即放性）溶液としてのＡＰＩおよび市販されている製品が薬物吸収に及ぼす大きい食事の影響を示すということを考えると、添加剤に対するＡＰＩの具体的な比で具体的なさらなる成分と一緒に用いられる特定のものが具体的な望ましいインビボの薬物動態特性を生ずるであろうという演繹の確実性は存在せず、ましてやＣｍａｘおよびＡＵＣの両方の非空腹−絶食の同等性をもたらすであろうという演繹の確実性は存在しない。
一部の実施形態において、組成物は、改善されたアカンプロサート製剤と組み合わされた神経弛緩（抗精神病）および／または抗うつ薬などの薬物を含み得る。また、改善された製剤または組成物を、疾患および障害（運動障害および他の神経精神系の障害を含む）を治療することに用いる方法が開示される。一部の実施形態は改善された組成物およびそれを用いる方法に関し、組成物は非空腹または空腹状態で投与され得る。
一態様においては、アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約１５００ｍｇ以下とカルボマポリマとを含む組成物が提供される。
一部の実施形態において、組成物はアカンプロサートの医薬的に許容される塩の約１０００ｍｇ未満を含む。一部の実施形態において、組成物はアカンプロサートの医薬的に許容される塩の約８００ｍｇを含む。一部の実施形態において、組成物はアカンプロサートの医薬的に許容される塩の約４００ｍｇを含む。一部の実施形態において、組成物はアカンプロサートの医薬的に許容される塩の約１０００〜１５００ｍｇを含む。
一部の実施形態において、アカンプロサートの医薬的に許容される塩は組成物の総重量の約２０％〜約９０％である。
一部の実施形態において、アカンプロサートの医薬的に許容される塩はアカンプロサートカルシウムである。
一部の実施形態において、カルボマポリマは組成物の総重量の約１％〜約２５％で存在する。一部の実施形態において、組成物はカルボマポリマの約１０ｍｇ〜約２００ｍｇを含む。一部の実施形態において、組成物はカルボマポリマを含み、架橋ポリアクリル酸である。一部の実施形態においてカルボマポリマはカルボポール９７１Ｐである。一部の実施形態においてカルボマポリマはカルボポール９７４Ｐである。
一部の実施形態において、組成物は第一世代抗精神病薬、第二世代抗精神病薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、またはセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬をさらに含む。一部の実施形態において組成物は第２の薬物をさらに含み、第２の薬物はチオリダジン、クロルプロマジン、チオチキセン、トリフロペラジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、ロキサピン、モリンドン、メトクロプラミド、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、シタロプラム、デスベンラファキシン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシンからなる群、またはその組み合わせから選択される。
別の態様において、アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約２０重量％〜約９０重量％と、４８時間ＡＵＣの約３０％以上を投与の８時間後までに提供するのに十分なカルボマポリマの量とを含む医薬組成物が提供される。
別の態様においては、アカンプロサートカルシウムまたはアカンプロサートの別の医薬的に許容される塩の１５００ｍｇまでとカルボマポリマの有効量とを含む医薬組成物の単位用量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）が提供され、アカンプロサートの１用量後の血漿曝露が、組成物が投与された対象において８時間は少なくとも１００ｎｇ／ｍＬであり、６時間は少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態において、単位用量組成物（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）はアカンプロサートの医薬的に許容される塩の約１０００ｍｇ未満を含む。一部の実施形態において、単位用量組成物はアカンプロサートの医薬的に許容される塩の約８００ｍｇを含む。一部の実施形態において、単位用量組成物はアカンプロサートの医薬的に許容される塩の約４００ｍｇを含む。一部の実施形態において、単位用量組成物はアカンプロサートの医薬的に許容される塩の約１０００〜１５００ｍｇを含む。
一部の実施形態において、アカンプロサートの医薬的に許容される塩はアカンプロサートカルシウムである。
一部の実施形態において、単位用量組成物は空腹状態で投与されている。一部の実施形態において、単位用量組成物は非空腹状態で投与されている。
別の態様においては、かかる治療が必要な患者の疾患、障害、症状、または症候群を治療する方法が提供され、その患者に上に記載された組成物または単位用量組成物を投与することを含む。
別の態様においては、患者の神経精神系の障害を治療する方法が提供され、患者に上に記載された組成物または単位用量組成物を投与することを含む。
一部の実施形態において、非空腹状態および空腹状態の患者への投与は実質的に生物学的に同等なアカンプロサートの血漿中Ｃｍａｘ値を生ずる。一部の実施形態において、非空腹状態および空腹状態の患者への投与は生物学的に同等なアカンプロサートの血漿中Ｔｍａｘ値を生ずる。一部の実施形態において、非空腹状態および空腹状態の患者への投与は生物学的に同等なアカンプロサートの血漿中ＡＵＣ値を生ずる。
さらに別の態様においては、インビボの定常状態のアカンプロサートの血漿中濃度を、それが必要な患者の神経精神系または他の医学的状態の治療有効性に必要な最低レベル以上に維持する方法が提供される。定常状態の血漿中濃度は、２４時間の期間のうち少なくとも４〜１０時間は最低レベルよりも高い。方法は、患者にアカンプロサートの約１５００ｍｇまでを含むアカンプロサートの医薬的に許容される塩の用量を投与することを含む。アカンプロサートの医薬的に許容される塩はポリママトリックス中にあって製剤され、ポリママトリックスはアカンプロサートを拡散によって放出し、用量は１日１回または１日２回食事と一緒または別に投与される。
一部の実施形態において、用量はアカンプロサートの医薬的に許容される塩の約１０００ｍｇ未満を含む。一部の実施形態において、用量はアカンプロサートの医薬的に許容される塩の約４００ｍｇを含む。一部の実施形態において、用量はアカンプロサートの医薬的に許容される塩の約８００ｍｇを含む。一部の実施形態において、用量はアカンプロサートの医薬的に許容される塩の約１０００〜１５００ｍｇを含む。
一部の実施形態において、アカンプロサートの医薬的に許容される塩はポリママトリックス中にあって製剤され、ポリママトリックスはインビトロの拡散によってアカンプロサートの約５０％を２時間以内に放出し、アカンプロサートの少なくとも８０％を４時間以内に放出する。
一部の実施形態において、定常状態のインビボのアカンプロサートの血漿中濃度は治療有効性の閾値以上に２４時間の期間のうち少なくとも４〜１０時間維持され、治療閾値は約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬである。
一部の実施形態において、定常状態のインビボのアカンプロサートの血漿中濃度は治療有効性の閾値以上に２４時間の期間のうち少なくとも６時間維持され、治療閾値は約２００ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、定常状態のインビボのアカンプロサートの血漿中濃度は治療有効性の閾値以上に２４時間の期間のうち少なくとも６時間維持され、治療閾値は約３００ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、インビボのアカンプロサートの血漿中レベルは治療レベル以上に少なくとも８時間ある。
一部の実施形態において、アカンプロサートの医薬的に許容される塩はアカンプロサートカルシウムである。
さらに別の態様においては、アカンプロサートの医薬的に許容される塩と第一世代抗精神病薬または第二世代抗精神病薬とを含む組成物が提供される。
一部の実施形態において、２０１２年１２月２日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０６７５０７に記載された主題（そこにおいて記載または請求された具体的な製剤の１つ以上を含む）は具体的に除外される。
前述は概要であり、したがって必然的に単純化、一般化、および詳細の省略を含む。それゆえに、当業者には当然のことながらこの概要は例示的に過ぎず、いかようにも限定的であることを意図されてはいない。本明細書に記載される装置および／またはプロセスおよび／または他の主題の他の態様、特徴、および利点は、本明細書に示される教示によって明らかとなる。この概要は選ばれた概念を単純化された形態で伝えるために提供されており、それらは下で発明を実施するための形態にさらに記載される。この概要は、請求される主題の重要な特徴または本質的特徴を同定することは意図されておらず、請求される主題の範囲を決定する一助として用いられることも意図されていない。
本発明の特徴、態様、および利点は、次の発明を実施するための形態、付随する例示的な実施形態（これは図面に示されており、下に手短かに記載される）から明らかとなる。
酢酸溶液（ｐＨ４．５）または１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．０）中における実施例４の錠剤の放出特性を示す図である。 酢酸溶液（ｐＨ４．５）または１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．０）中における実施例４の錠剤の放出特性を示す図である。 酢酸溶液（ｐＨ４．５）または１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．０）中における実施例４の錠剤の放出特性を示す図である。 酢酸溶液（ｐＨ４．５）または１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．０）中における実施例４の錠剤の放出特性を示す図である。 非空腹状態で（高脂肪食の３０分後に）投与されたときの、キャンプラル（登録商標）ならびに実施例３の８００ｍｇ徐放製剤および４００ｍｇ徐放製剤の血漿中濃度を示す図である。 非空腹および絶食状態のヒトへの８００ｍｇ徐放錠の経口用量の投与後の、算術平均のアカンプロサートの血漿中濃度−時間特性を示す図である（線形目盛）。 絶食状態での８００ｍｇ徐放錠およびキャンプラル（登録商標）６６６ｍｇ錠の経口用量の投与後の、算術平均のアカンプロサートの血漿中濃度−時間特性を示す図である（線形目盛）。 空腹および非空腹状態で錠剤を投与された対象のＧＩ管内の、本明細書に記載される錠剤のガンマシンチグラフィ画像を示す図である。 空腹および非空腹状態で錠剤を投与された対象のＧＩ管内の、本明細書に記載される錠剤のガンマシンチグラフィ画像を示す図である。 異なる形態の実施例３の錠剤の拡散動態が類似していることを示す図である。
アカンプロサート（ビスアセチルホモタウリン、［３−（アセチルアミノ）−１−プロパンスルホン酸］、Ｎ−アセチルホモタウリン）は、グルタミン酸系およびＧＡＢＡ系神経伝達の両方に影響を及ぼす。アカンプロサートは高い可溶性および低い透過性を有する化合物であり、バイオ医薬品分類システム（ＢＣＳ）のクラスＩＩＩである。ＢＣＳクラスＩＩＩ化合物のバイオアベイラビリティは低い傾向がある。なぜなら、かかる化合物の吸収は拡散（これは低い透過性ゆえに低速で非効率的である）によって、または腸粘膜細胞の膜中の特殊化した輸送体（これは存在しないかもしれず、その化合物に不良に結合するかもしれず、または容易に飽和するかもしれず、これはゼロ次動態を意味する）によって起こるからである。アカンプロサートは一部の国ではアルコール依存症の治療（具体的には、現在は禁酒中のアルコール依存患者のアルコール渇望の抑制）のために認可されている。アカンプロサートはアルコール依存症を治療することについては限定された効果を有する。一部の対照研究は有効性を示せず、現場でのその薬物の採用は普及していない。
アカンプロサートは、そのカルシウム塩の形態で一般に用いられる。アカンプロサートの他の医薬的に許容される塩も用いられ得る。かかる塩は、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）などの無機塩基のアカンプロサート塩、マグネシウムなどの他のアルカリ土類金属の塩、有機塩基（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）の塩を含む。当然のことながら、本明細書に記載される方法、使用、および組成物において、そのアカンプロサートカルシウムは、任意の他の塩またはアナログ（例えば、Ｎ−アセチルホモタウリンナトリウム、Ｎ−アセチルホモタウリンマグネシウム、Ｎ−アセチルホモタウリンリチウム、またはＮ−アセチルホモタウリンの任意の他の形態の１つ以上の同じミリグラム用量および／または遊離酸相当用量）によって代用され得るか、またはそれらと一緒に含まれ得る。別様に示されない限り、アカンプロサートはアカンプロサートカルシウムを指す。しかしながら、本開示はアカンプロサートカルシウムに限定されず、アカンプロサートの他の医薬的に許容される塩、例えば上に記載されたものが、アカンプロサートカルシウムを代用するために用いられ得る。
上に記載された通り、米国において現在市販されているアカンプロサートカルシウムの腸溶コーティング剤形は商品名キャンプラル（登録商標）で販売されており、他国では種々の他の商品名（例えばＡｏｔａｌ（商標）、レグテクト（商標））で販売されている。各キャンプラル（登録商標）錠は３３３ｍｇのアカンプロサートカルシウムを含有し、これは３００ｍｇアカンプロサートと同等である。これらの錠剤は腸溶コーティング錠として製剤されており、表示用量は２錠１日３回である。ラベルにはキャンプラル（登録商標）を食事と一緒に服用することが、そのバイオアベイラビリティを損なうと記載されているが、ラベルはこの薬物が食事と別に服用されることを命じていない。
先に記載された通り、本明細書の実施形態は、アカンプロサートの改善された製剤、さらにはそれを用いる方法に全体として関する。一部の実施形態は、種々の意外な利点を提供する製剤の新規のクラスの意外で驚くべき発見に関し、それらは本明細書においてより詳しく論じられる。一部の態様において、改善された製剤および方法は、種々の障害を治療するためのアカンプロサートの使用を可能にし得るとともに、次の１つ、それ以上を（それらに限定されることなしに）可能にする。（１）同じ治療有効性の非空腹または空腹状態における組成物の使用（これは新規の発見である）、（２）より少ない合計１日用量、より少ない投与回数／日、および／またはより少ない錠数／投与の使用（これは、より優れたコンプライアンスおよびより優れた有効性をもたらし得る）、（３）より頻繁でないおよび／またはより重度でない胃腸系の副作用、ならびに（４）別の薬物との合剤としてのアカンプロサート（またはＮ−アセチルホモタウリンの別の薬理学的に許容される塩）の使用（これは、本発明の組成物および方法以前には可能または実施可能ではなかった）。組成物および方法はさらに詳細に本明細書に記載される。
＜定義＞
本明細書において用いられる用語「対象」または「患者」はヒトなどの任意の動物を指す。
用語「治療すること」、「治療する」、「治療」などは、疾患、障害、または状態に伴う１つ以上の症状の緩和または除去、疾患、障害、または状態（その症状を含む）のさらなる進行または悪化の停止または減速、あるいは疾患、障害、または状態の防止または予防（例えば、疾患、障害、または状態の素因を有することが明らかであるが未だ疾患、障害、または状態であると診断されてはいない対象の、疾患、障害、または状態のリスクを減らすか、または発症を遅らせること）の任意のものあるいは全てを指す。例えば遅発性ジスキネジア（ＴＤ）に関しては、治療は、ＴＤの症状（例えば不随意の不規則律動運動）の緩和、または疾患の進行を停止もしくは減速させること（不随意の不規則律動運動の減少または終了によって測定される）、または患者の加齢もしくは抗精神病薬の中断に関連する症状の悪化を防止すること、またはＴＤの防止もしくは予防、例えば抗精神病薬もしくは他のドーパミン受容体遮断薬をある期間使用している対象のＴＤの発症または悪化のリスクを減らすことを含み得る。
明細書および特許請求の範囲において用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は文脈が明らかに別様に示さない限り複数の参照物を含む。
本明細書において用いられる場合、用語「を含む」は、組成物および方法が記載された要素を含むが、他のものを除外しないということを意味することが意図されている。「から本質的になる」は、組成物および方法を定義するために用いられるときには、意図された目的に用いられたときに、組み合わせにとって何らかの本質的な重要性がある他の要素を除外することを意味する。したがって、本明細書において定義される要素から本質的になる組成物は、微量の汚染物質または不活性な担体を除外しない。「からなる」は、他の成分および実質的な方法のステップの微量の要素よりも多くを除外することを意味する。それらの移行句のそれぞれによって定められる実施形態は本発明の範囲内である。
記載された数値と接続されて本明細書において用いられる用語「約」は、記載された数値の±１０％、±５％、または±１％以内の値を指す。
用語「実質的に」は、参照値の８０％〜１２０％、もしくは９０％〜１１０％、もしくは９５％〜１０５％の範囲、またはその間の任意のサブ値もしくは部分範囲を意味する。
値（例えば放出速度）を記載するときの用語「実質的に同等」または「実質的に同じ」などは、同じ相対的時点において値が１％〜２０％またはその間の任意のサブ値もしくは部分範囲（例えば、５％、１０％、２０％など）を超えて異ならないということを意味する。例えば、ｐＨ１．０溶液中の組成物の放出速度がｐＨ４．５溶液中の組成物の放出速度の約８０％〜１２０％である（組成物が溶液に添加された時点から計算して同時点で測定）ときには、組成物は実質的に同等な放出速度をｐＨ１．０およびｐＨ４．５においてその特定の時点において有することになる。組成物が同等な放出速度をｐＨ１．０およびｐＨ４．５において測定の範囲の全時点の９０％以上において有する場合には、組成物は同等な放出特性をｐＨ１．０およびｐＨ４．５において有すると言われる。一部の実施形態において、ＰＫ特性（例えばＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、またはＡＵＣ）を記載するときには、２つの値は、生物学的同等性の定義（規制当局、例えば米国食品医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品審査庁（ＥＭＡ）、および豪州薬品・医薬品行政局（ＴＧＡ）によって示される）を満たす場合には、実質的に同じであると見なされる。
用語「実質的に完全」は、各寸法が対応する元寸法の８０％〜１２０％、または９０％〜１１０％、もしくは９５％〜１０５％の範囲、またはその間の任意のサブ値もしくは部分範囲であるという点で、組成物（例えば丸剤または錠剤）の形状およびサイズが、組成物の元の形状およびサイズと実質的に同じままに留まっているということを意味する。
用語「ＡＵＣ」は、アカンプロサートが投与された対象のある部位または組織（例えば血液もしくは血漿、または適宜別の体液、例えば脳脊髄液）における、経時的なアカンプロサートの濃度のグラフの「曲線下面積」の略語である。
用語「Ｃｍａｘ」は、アカンプロサートが投与された対象のある部位または組織（例えば血液もしくは血漿、または適宜別の体液）における、アカンプロサートの最大の観察された濃度を指す略語である。
用語「Ｔｍａｘ」は、アカンプロサートが投与された対象のある部位または組織（例えば血液もしくは血漿、または適宜別の体液）において、アカンプロサートの最大の観察された濃度に到達した時点を指す略語である。
用語「Ｔ１／２」は、任意のさらなる薬物の投与の非存在下で、血液または血漿中の（または適宜別の体液中の）アカンプロサートの濃度がその初期値の１／２まで低下するのに必要な期間を指す略語である。
別様に定められていない限り、本明細書において用いられる種々のインビトロの溶解の値および薬物動態の値（例えばＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、放出速度など）は対象の典型的な集団の平均値である。当業者には当然のことながら、具体的な個々の対象の値は変動し得る。
用語「他の薬物」は、何らかのヒトへの投与について任意の規制当局（例えばＦＤＡ、ＥＭＡ、およびＴＧＡ）によって認可されているかまたは認可されるであろう任意の化合物または組成物を指す。一部の実施形態において、他の薬物はアカンプロサートが禁忌ではない。一部の実施形態において、他の薬物は、アカンプロサートが治療することが意図されている疾患の治療のための薬物である。
本明細書において用いられる用語「信頼区間」または「ＣＩ」はその通常の意味を有し、例えば規制当局（例えばＦＤＡ、ＥＭＡ、およびＴＧＡ）によって生物学的同等性を定義するのに用いられる。信頼区間は区間内にあるケースのパーセンテージによって定められる。
用語「非空腹状態」は、対象の胃内に食事が存在し、胃内に食事がないときと比較して製剤からのアカンプロサートの放出および／または吸収が影響され得るという対象の状態を指す。一部の実施形態において、非空腹状態は、食事摂取の始めから食事摂取の約２時間後までの時間、例えば食事摂取中、食事摂取の直後、食事摂取の約３０分後、食事摂取の約１時間後、食事摂取の約１．５時間後、もしくは食事摂取の約２時間後、または２つの数字の任意のものの間の任意の時間（端点を含む）の対象の状態である。本明細書において用いられる場合、食事摂取は、食事の相当量（例えば、体積または全消費カロリー数に基づいて、対象の通常の食事の少なくとも１／３）を消費することを指す。
用語「空腹状態」は、対象の胃内に残存する食事が実質的にないという対象の状態を指す。一部の実施形態において、空腹状態は、食事摂取の約２〜３時間後から次の食事摂取の約３０分前までの時間、例えば食事摂取の３時間後、食事摂取の３．５時間後、食事摂取の４時間後、もしくは次の食事摂取の３０分前、または２つの数字の任意のものの間の任意の時間（端点を含む）の対象の状態である。
＜製剤＞
すでに上に記載された通り、種々の実施形態が、アカンプロサートを含む製剤に関する。例えば、一部の実施形態は、アカンプロサートカルシウムまたはその別の医薬的に許容される塩を含む単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）および医薬組成物、ならびにそれを用いる治療の方法に関する。
アカンプロサートの十分な脳内レベルは、ある種の障害（例えば禁酒中のアルコール中毒者の渇望または神経精神系の障害、例えば遅発性ジスキネジア、および他の運動障害）を治療するために必要である。しかしながら、それらの状態の治療効果に必要な脳内レベルは、多くの対象においては、２〜４グラム以上の合計１日用量を与えることなしに既存の製剤（市販されている製剤（キャンプラル（登録商標））など）を用いて達成することが難しい。１日３回（ＴＩＤ）投与された場合には、キャンプラル（登録商標）のこの１日用量は２〜４錠の３３３ｍｇ錠／投与を必要とすることになる。かかる用量は負担であり、治療アドヒアランスの問題を生ずる。さらに、既存の剤形（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）は不良な胃腸系の（ＧＩ）忍容性を有し、患者は悪心、嘔吐、および下痢を訴え、多くは副作用ゆえに薬物を中断するか、または不定期に服用する。例えば、ｃ添付文書は、キャンプラル（登録商標）の１３３２ｍｇ／日を服用する患者の１０％が下痢を有し、１９９８ｍｇ／日（２錠の３３３ｍｇ錠をＴＩＤ）を服用する患者の１７％が下痢を有し、総計ではキャンプラル（登録商標）を服用した患者の２８％がある種のＧＩ副作用を有したと報告している。
ＧＩ刺激を引き起こすキャンプラル（登録商標）を服用することの不良な忍容性は、薬物を食事と一緒に服用することによって改善され得る。しかしながら、キャンプラル（登録商標）製剤の場合には、薬物を食事と一緒に服用することはそのバイオアベイラビリティを約２３％、そのＣｍａｘを約４２％減少させた。これは、見込まれる治療血中レベルでの薬物の滞留時間に及ぼす、かなりの影響を意味した。別の研究では、キャンプラル（登録商標）製剤が非空腹状態で服用されたときには、最初の４８時間のバイオアベイラビリティおよびＣｍａｘが両方とも、空腹状態よりも平均で約４１％減少したことが見いだされた。特に、かなり減少したＣｍａｘの結果として、キャンプラル（登録商標）製剤の通常の用量が非空腹状態で投与されたときには、アカンプロサートの血漿中濃度は治療有効範囲内にならないかもしれない。それらの因子の全てが、キャンプラル（登録商標）が神経精神系の状態の治療にとってアカンプロサートの理想的とはほど遠い製剤であることをもたらしている。
本明細書の一部の実施形態は、薬物の十分な中枢神経系（ＣＮＳ）レベルを達成し得、良好に忍容され、１日１回または２回投与され得るアカンプロサートの製剤に関する。一部の態様において、製剤は１つの丸剤または錠剤の１日１回または２回の投与を可能にする。一部の態様において、製剤は１錠中にアカンプロサートカルシウムの３３３ｍｇ超または５００ｍｇ超を含み得る。かかる製剤は大量のアカンプロサートを含有し得るが、それでも容易に嚥下され得、および／または良好なＧＩ忍容性を有し得る。
したがって、本明細書に記載される一部の実施形態は、例えば、アカンプロサートカルシウムの３３３ｍｇ超または５００ｍｇ超を有し、嚥下され得る適当なサイズを有する丸剤または錠剤として好適な製剤の、驚くべき意外にも有効な発見に関する。かかる実施形態は、物理的完全性および望ましい放出動態を有する最小質量および体積の丸剤または錠剤を提供する添加剤の組み合わせを含む。驚くべきことに、嚥下するのに十分小さい錠剤中にアカンプロサートカルシウムの８００ｍｇ以上まで（例えば１．５ｇ）を含むかかる組成物は、それらの完全性を十分な期間維持し、時間の平方根に実質的に等しい速度で有効成分を放出する製剤を用いて得られる。
一部の実施形態において、製剤はポリマ（例えばポリアクリル酸ポリマ、好ましくはカルボマ）を含む。上に記載の通り、カルボマは、例えばポリアルコールのアリルエーテルによる種々の架橋度のアクリル酸ポリマを含む。
一部の実施形態において、カルボマは、
のように表され得る。
はアルキレン、アリルスクロース、またはアリルペンタエリトリトールなどの架橋基であり、各Ｒ１は独立して水素またはＣＨ３であり、各Ｒ２は独立して水素またはＣ１−Ｃ３０アルキルであり、ｘ、ｙ、およびｎは独立して整数であり、４５億までの分子量を有するポリマを生ずるほどに大きくあり得る。式ＩＩおよびＩＩＩは架橋基（例えばアルキレン、アリルスクロース、またはアリルペンタエリトリトール）によって架橋され得る。
一部の実施形態において、カルボマの平均分子量は約１０，０００〜１，０００，０００、例えば約１０，０００、５０，０００、１００，０００、２００，０００、５００，０００、７００，０００、１，０００，０００、または値の２つの間の任意の範囲（端点を含む）である。一部の実施形態において、ｎは５００〜５０００、１０００〜２０００、２０００〜３０００、３０００〜４０００、もしくは４０００〜５０００の整数、またはその間の任意の値もしくは部分範囲である。
市販カルボマの例は、カルボポール（登録商標）ポリマと呼ばれるものを含む（米国Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社から入手可能）。新規の製剤に含まれ得るカルボポール（登録商標）化合物のいくつかの限定しない例は、商標カルボポール（登録商標）９７１Ｐ（カルボキシポリメチレン、カルボマホモポリマＡ型。ペンタエリトリトールのアリルエーテルによって低度に架橋されている）およびカルボポール（登録商標）９７４Ｐ（カルボキシポリメチレン、カルボマホモポリマＢ型。ペンタエリトリトールのアリルエーテルによって高度に架橋されている）で入手可能なものである。製剤はさらなる添加剤および成分をさらに含み得る。カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）などのさらなるポリマが任意選択で含まれ得る。
それに限定されることなしに、かかる製剤が驚くべきことに意外にも多くの利点を提供し得るということは注目に値する。例えば、一部の限定しない態様において、製剤はアカンプロサートの投与を食事と一緒または別に、あるいは非空腹または空腹状態で可能にし、治療有効性の同じ期待度を有する。一部の限定しない態様において、製剤は実質的に同等な薬物動態および治療有効性の実質的な同等性を提供し得る。既存の製剤は食事の存在下ではバイオアベイラビリティのかなりの（例えば２３％以上の）減少を有すると報告されており、これがより不良な治療有効性をもたらし得るという事実を鑑みると、かかる発見は極めて意外である。本明細書において報告される健康な男性ボランティアのキャンプラル（登録商標）の薬物動態研究のデータは、非空腹状態におけるバイオアベイラビリティの２３％の報告された減少が、臨床的関心のある集団による過小評価であり得るということを示唆している。
したがって、一態様において、本明細書に記載される技術は、アカンプロサートの医薬的に許容される塩の１．５グラムまでとカルボマポリマとを含む医薬組成物の単位用量を提供する。一部の実施形態において、アカンプロサートの医薬的に許容される塩はアカンプロサートカルシウムである。剤形は経口形態（例えば丸剤または錠剤または患者によって嚥下され得る任意の他の実施形態）であり得る。
一部の実施形態において、組成物は、アカンプロサートまたはその医薬的に許容される塩の例えば約４００ｍｇ〜１５００ｍｇまたは約６００ｍｇ〜１５００ｍｇ（または任意の２つの数字の間の任意の値もしくは範囲。端点を含む）を含み得る。例えば、アカンプロサート（またはその医薬的に許容される塩）の量は約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、医薬組成物の単位用量はアカンプロサートまたはその医薬的に許容される塩の約１０００ｍｇ未満を含み得る。
一部の実施形態において、アカンプロサートカルシウムまたはその別の医薬的に許容される塩は、組成物の総重量の約２０％〜約９５％（またはそれらの数字の間の任意の値もしくは範囲。端点を含む）である。一部の実施形態において、アカンプロサートカルシウムまたはその別の医薬的に許容される塩は、組成物の総重量の約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７２％、約７５％、約８０％、もしくは約９０％、または数字の任意の２つの間の任意の値もしくは範囲（端点を含む）である。
上に記載された通り、一部の実施形態においてカルボマポリマは架橋ポリアクリル酸である。一部の実施形態においてカルボマポリマはカルボマホモポリマＡ型である。一部の実施形態においてカルボマポリマはカルボマホモポリマＢ型である。一部の実施形態において、カルボマは、約４，０００〜約３９，４００、または約４，０００〜約１１，０００、または約２９，４００〜約３９，４００ｃＰの粘度をｐＨ７．３〜７．８の０．５ｗｔ％水溶液として有するカルボマである。一部の実施形態においてカルボマポリマはカルボポール（登録商標）９７１Ｐであり、米国Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社から入手可能である。一部の実施形態においてカルボマポリマはカルボポール（登録商標）９７４Ｐであり、米国Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社から入手可能である。
一部の実施形態において、医薬組成物の単位用量は、絶食状態において１〜４時間、非空腹状態において２〜５時間のＴｍａｘを、組成物が投与されたヒトに提供する量でカルボマを含む。
一部の実施形態において、カルボマポリマは、組成物の総重量の約１％〜約３０％（またはその間の任意の値もしくは範囲。端点を含む）で存在する。一部の実施形態において、ポリアクリル酸ポリマまたはカルボマポリマは、組成物の総重量の約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、もしくは約２５％、または数字の任意の２つの間の任意の値もしくは範囲（端点を含む）で存在する。
一部の実施形態において、医薬組成物の単位用量はカルボマポリマの約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ（またはその間の任意の値もしくは範囲。端点を含む）を含む。一部の実施形態において、単位用量は、カルボマポリマの約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、もしくは約２００ｍｇ、または数字の任意の２つの間の任意の範囲（端点を含む）を含む。
一部の実施形態においては、アカンプロサートカルシウムまたはその別の医薬的に許容される塩の約１５００ｍｇまでとカルボマポリマの有効量とを含む医薬組成物の単位用量が提供され、ヒトへの単位用量の投与後のヒトの血漿曝露は、８時間で少なくとも１００ｎｇ／ｍＬであり、６時間で少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、血漿曝露は、８時間で少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬ、８時間で少なくとも２００ｎｇ／ｍＬ、８時間で少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬ、もしくは６時間で少なくとも３００ｎｇ／ｍＬ、または血漿曝露値の任意の２つの間の範囲である（端点を含む）。
一部の実施形態において、組成物の単位用量は空腹状態で投与され得る。一部の実施形態において、組成物の単位用量は非空腹状態で投与され得る。一部の実施形態において、非空腹または空腹状態のどちらかの投与は具体的に除外され得る。一部の実施形態において、単位用量は治療目的で非空腹または空腹状態で投与され、対象は食事と一緒または別に服用するかどうかについて各回の用量の選択権を有し得る。一部の実施形態において、組成物の単位用量は、食事摂取の直前に（例えば３０または６０分前以内に）、食事と一緒に、食事摂取のすぐ後に（例えば食事摂取の３０、６０、または１２０分後以内に）投与され得る。一部の実施形態においては、例えば食事摂取の少なくとも２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間以上後、またはその間の任意の時間に投与され得る。一部の実施形態において、組成物の単位用量は一晩絶食後に投与される。一部の実施形態において、組成物の単位用量は、食事摂取の３０分前、食事摂取の１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間以上前、またはその間の任意の時間に投与され得る。
一部の実施形態において、製剤は、非空腹または空腹状態で、食事と一緒または別に、あるいは上に記載されたどの時間に投与されたかどうかにかかわらず、アカンプロサートの実質的に同じ（生物学的に同等な）放出特性を提供する。
一部の実施形態においては、アカンプロサートまたはＮ−アセチルホモタウリンの別の医薬的に許容される塩の約２０重量％〜約９０重量％と約１時間〜約６時間のアカンプロサートの血漿中Ｔｍａｘを提供するのに十分なカルボマポリマの量とを含む組成物が提供される。一部の実施形態においては、アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約８００ｍｇまで（これは組成物の総重量の約２０重量％〜約９０重量％である）と約２００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬのアカンプロサートの血漿中Ｃｍａｘを提供するのに十分なカルボマポリマの量とを含む組成物が提供される。一部の実施形態においては、アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約１２００ｍｇまで（これは組成物の総重量の約２０重量％〜約９０重量％である）と約２００ｎｇ／ｍＬ〜約７５０ｎｇ／ｍＬのアカンプロサートの血漿中Ｃｍａｘを提供するのに十分なカルボマポリマの量とを含む組成物が提供される。
一部の実施形態において、単位用量または医薬組成物は膨潤性の親水性ポリマをさらに含み得る。かかるポリマは水と接触したときに溶解するよりもむしろ膨潤する。膨潤性の親水性ポリマの例はセルロースのハイドロコロイド、例えばメチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ））、またはその混合物を含む。一実施形態において膨潤性の親水性ポリマはカルボキシメチルセルロースである。
ある実施形態において、単位用量または医薬組成物はクロスカルメロース（ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）などの懸濁剤をさらに含む。
一部の実施形態において、製剤は１つ以上の吸収促進剤を含まない。一部の実施形態において、吸収促進剤は、ポリソルベート、ポリオキシエチレンおよびアルキルのエーテル、ポリオキシエチレンおよび脂肪酸のエステル、脂肪族アルコール、胆汁酸、および医薬的に許容されるカチオンとのそれらの塩、Ｃ１−Ｃ６アルカノールおよび脂肪酸のエステル、ポリオールおよび脂肪酸のエステル（そのポリオールは２〜６つのヒドロキシル基を含む）、およびポリグリコリスドグリセリドから選択される１つ以上の脂質物質であり得る。一部の実施形態において、吸収促進剤は８よりも大きい親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する。当然のことながら、一部の実施形態において、製剤は吸収促進剤（１つ以上の本明細書に記載される吸収促進剤を含む）を具体的に除外し得る。
単位用量または医薬組成物はエラストマをさらに含み得る。好適なエラストマは当分野において公知であり、熱可塑性ポリウレタンエラストマまたは熱可塑性ポリカーボネート−ウレタン、例えばＣａｒｂｏｓｉｌ（登録商標）（米国ＤＳＭ−Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌからいくつかの形態で入手可能な熱可塑性シリコーンポリカーボネートポリウレタン）を含む。
単位用量または医薬組成物は滑剤をさらに含み得る。好適な滑剤は当分野において公知であり、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、フュームド二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、コーンスターチ、炭酸マグネシウム、アスベスト不含有タルク、ステアリン酸金属塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム（ＭＧＳＴ）、ステアリン酸亜鉛、ｓｔｅａｒｏｗｅｔ−Ｃ（商標）、澱粉、スターチ１５００、ラウリル硫酸マグネシウム、および酸化マグネシウム、またはその混合物を含む。一実施形態において滑剤はコロイド状二酸化ケイ素である。一部の実施形態において、コロイド状二酸化ケイ素は組成物中に０．０１〜約１０．０％ｗ／ｗ、約０．０５〜約５．０％ｗ／ｗ、約０．０２〜約３．０％ｗ／ｗ、または約０．１〜約１．５％ｗ／ｗの量で存在する。
単位用量または医薬組成物は潤滑剤をさらに含み得る。好適な潤滑剤は当分野において公知であり、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、水添植物油、ベヘン酸グリセリル、およびポリエチレングリコール、またはその混合物を含む。一実施形態において滑剤はステアリン酸マグネシウムである。一部の実施形態において、ステアリン酸マグネシウムは組成物中に約０．０１〜約１０．０％ｗ／ｗ、約０．１〜約５．０％ｗ／ｗ、約０．２〜約３．０％ｗ／ｗ、または約０．２５〜約１．５％ｗ／ｗの量で存在する。
単位用量または医薬組成物は、崩壊剤または補助的な結合剤をさらに含み得る。好適な崩壊剤は当分野において公知であり、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、クロスポビドン、微結晶セルロース、α化澱粉、コーンスターチ、アルギン酸、およびイオン交換樹脂を含む。一実施形態において崩壊剤はスターキャップ（登録商標）１５００（世界的に認められた添加剤、コーンスターチ、およびα化澱粉のコプロセッシング混合物。米国Ｃｏｌｏｒｃｏｎから入手可能）である。
一部の実施形態において、単位用量または医薬組成物は、カルボマなどの高分子量膨潤性ポリマ（例えばカルボポール９７４Ｐ（登録商標）またはカルボポール９７１Ｐ（登録商標））と、微結晶セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ−ＰＨ１０２またはＡｖｉｃｅｌ−ＰＨ１０）、カルボキシメチルセルロース（例えばＣＭＣ−７ＨＦ）、ビニルピロリドン、ポビドンＫ−９０、二酸化ケイ素（例えばＣａｂｏｓｉｌ）、コロイド状二酸化ケイ素、フュームド二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、アスベスト不含有タルク、タルク、ステアリン酸金属塩、クエン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、澱粉（例えばスターキャップ１５００）、スターチ１５００、ラウリル硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、および水から選択される１つ以上の添加剤とを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。一実施形態において、微結晶セルロースは、約５〜約４０％重量／重量（ｗ／ｗ）の量、例えば約５、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、または値の任意の２つの間の任意の範囲（端点を含む）で存在する。一部の実施形態において、コロイド状二酸化ケイ素、クエン酸、カルボキシメチルセルロース、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ビニルピロリドン、および二酸化ケイ素のそれぞれは、存在する場合には、組成物中に０．０１〜約１０．０％ｗ／ｗ、約０．０５〜約５．０％ｗ／ｗ、約０．０２〜約３．０％ｗ／ｗ、または約０．１〜約１．５％ｗ／ｗの量で存在する。
単位用量または医薬組成物は、錠剤、フィルムコーティング錠、丸剤、ゲルキャップ、キャプレット、またはビーズの形態で提供され得る。一実施形態において、組成物は円盤形状の錠剤の形態である。一実施形態において、組成物は楕円形状の錠剤の形態である。一実施形態において組成物は縦長形状の錠剤の形態である。
一部の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は１つ以上の他の薬物、例えば第一世代抗精神病薬、第二世代抗精神病薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、またはセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）をさらに含む。一部の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は１つ以上の他の薬物（例えば第一世代抗精神病薬、第二世代抗精神病薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、またはセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬）と一緒に投与され得る。
例えば、本明細書に記載される組成物は少なくとも第２の薬物をさらに含み得るかまたは一緒に投与され得、第２の薬物は抗精神病（神経弛緩）薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩ以外の抗うつ薬、ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩ以外の抗不安薬など、または制吐薬のメトクロプラミドの１つ以上を含む。抗精神病薬は例えば第一または第二世代抗精神病薬であり得る。第一または第二世代抗精神病薬は、例えばチオリダジン、クロルプロマジン、チオチキセン、トリフロペラジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、ロキサピン、モリンドン、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、などの１つ以上であり得る。ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩは、例えば、シタロプラム、デスベンラファキシン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、などの１つ以上であり得る。製品は、例えば、アカンプロサートおよび少なくとも１つの第２の薬物を含むか、それらからなるか、または本質的になる１剤形単位を含み得る。
一部の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は１つ以上の他の薬物をさらに含み、チオリダジン、クロルプロマジン、チオチキセン、トリフロペラジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、ロキサピン、モリンドン、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、シタロプラム、デスベンラファキシン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、もしくはメトクロプラミド、またはその組み合わせからなる群から選択される。一部の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、チオリダジン、クロルプロマジン、チオチキセン、トリフロペラジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、ロキサピン、モリンドン、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、シタロプラム、デスベンラファキシン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、もしくはメトクロプラミド、または他の本明細書に記載される薬物、またはその組み合わせからなる群から選択される１つ以上の他の薬物と一緒に投与される。
一部の実施形態において、本明細書に記載されるアカンプロサートの組成物はプラゾシンをさらに含む。一部の実施形態において、プラゾシンは約１ｍｇ〜１５ｍｇの量、例えば約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、もしくは１５ｍｇ、または任意の２つの値間の任意の範囲である。一部の実施形態において、アカンプロサートは約４００ｍｇ〜１５００ｍｇ、例えば約４００ｍｇ、５００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１３００ｍｇ、もしくは１５００ｍｇ、または任意の２つの値間の任意の範囲の量である。プラゾシン（商品名Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標）、Ｖａｓｏｆｌｅｘ（登録商標）、Ｐｒｅｓｓｉｎ（登録商標）、またはＨｙｐｏｖａｓｅ（登録商標））は交感神経遮断薬であり、高血圧ならびに不安、ＰＴＳＤ、およびパニック障害を治療するために用いられる。αアドレナリン遮断薬であり、α１受容体に特異的である。プラゾシンを本明細書に記載されるアカンプロサート徐放製剤と組み合わせることは、その中枢神経系（ＣＮＳ）レベルをその全身レベルと比較して向上させ得る。なぜならプラゾシンはＡＢＣＧ２排出ポンプの基質であり阻害剤でもあり、ＡＢＣＧ２排出ポンプはプラゾシンのＣＮＳレベルを決定するからである。向上したＣＮＳレベルは、プラゾシンの治療の初期に見られる低血圧を低減し得、プラゾシンの食事の影響を軽減し、またはプラゾシンの有効性を改善する。
一部の実施形態において、本明細書に記載されるアカンプロサートの組成物は第二世代神経弛緩薬（例えばラモトリギン、クエチアピン、神経弛緩薬）をさらに含む。
一部の実施形態において、組成物は１つの組成物（例えば各層が１つの薬物を含む二層組成物）中にある。
単位用量または医薬組成物は当分野において公知の方法によって（例えば溶融ペレット化、溶融造粒、または溶融押出技術によって）調製され得る。
単位用量または医薬組成物は、コーティングをさらに含み得る。錠剤のための多くのコーティングが当分野において一般公知であり、任意の好適なコーティングが用いられ得る。
本明細書に記載される単位用量または医薬組成物は、任意選択で１つ以上のコーティングによってコーティングされ得る。一部の実施形態において、第２の薬物をさらに含む本明細書に記載される徐放製剤は、アカンプロサートの通過を自由に許すコーティングを含有し得るが、第２の薬物の放出を制限および制御する。例えば、（例えば胃腸液に曝露されたときに）第２の薬物のｐＨ依存的またはｐＨ非依存的な放出を可能にするコーティングが加えられ得る。ｐＨ非依存的コーティングが望ましいときには、コーティングは、ＧＩ管などの周囲液中のｐＨ変化にかかわらず最適な放出を達成することを助けるように設計される。
セルロース系材料およびポリマ（アルキルセルロースを含む）は、基質、例えば丸剤、錠剤などをコーティングするのに十分に好適な徐放材料である。
別の実施形態において、コーティングは医薬的に許容されるアクリルポリマを含み得る。
＜キット＞
別の態様においては、アカンプロサートカルシウムまたは本明細書に記載されるアカンプロサートの別の医薬的に許容される塩を含む組成物と、食事と一緒または別に組成物を投与することのラベル表示とを含むキットが提供される。
別の態様においては、アカンプロサートカルシウムまたは本明細書に記載されるアカンプロサートの別の医薬的に許容される塩を含む組成物と第２の薬物の医薬組成物とを含むキットが提供される。一部の実施形態において、キットは組成物を一緒に投与することのラベル表示をさらに含む。一部の実施形態において、キットは、アカンプロサートカルシウムまたはアカンプロサートの別の医薬的に許容される塩を含む組成物を含む組成物を、食事と一緒または別に投与することのラベル表示をさらに含む。一部の実施形態において、キットは、第２の薬物が食事と一緒に投与され得る場合に、アカンプロサートカルシウムまたはアカンプロサートの別の医薬的に許容される塩を含む組成物を、食事と一緒に投与することのラベル表示をさらに含む。一部の実施形態において、キットは、第２の薬物が食事と別に投与され得る場合に、アカンプロサートカルシウムまたはアカンプロサートの別の医薬的に許容される塩を含む組成物を、食事と別に投与することのラベル表示をさらに含む。一部の実施形態において、キットは、アカンプロサート組成物の単位用量と第２の薬物の組成物の付属する用量とを含むブリスターパックである。かかるパッケージは第２の薬物の用量の最適化を容易にすると考えられる。
一部の実施形態において、第２の薬物はプラゾシンである。
一部の実施形態において、第２の薬物は１つ以上の抗精神病（神経弛緩）薬、例えば第一または第二世代抗精神病薬である。第一世代抗精神病薬はクロルプロマジン、クロルプロチキセン、レボメプロマジン、メソリダジン、ペリシアジン、チオリダジン、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、チオチキセン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、ハロペリドール、ピモジド、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、およびズクロペンチキソールを含む。第二世代抗精神病薬はアミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、メルペロン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、およびゾテピンを含む。
一部の実施形態において、第２の薬物は１つ以上の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、例えばシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンである。
一部の実施形態において、第２の薬物は１つ以上のセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、例えばビシファジン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、レボミルナシプラン、ミルナシプラン、シブトラミン、およびベンラファキシンである。
一部の実施形態において、本明細書に記載されるアカンプロサートの組成物は第二世代神経弛緩薬（例えばラモトリギン、クエチアピン、神経弛緩薬）をさらに含む。
一部の実施形態において、上で記載されたキットは、本明細書に記載される任意の用量または投与レジメンに従って、アカンプロサートカルシウムまたはアカンプロサートの別の医薬的に許容される塩を含む組成物を投与することのラベル表示をさらに含む。
＜治療の方法＞
別の態様においては、かかる治療が必要な患者の疾患、障害、症状、または症候群（例えば神経精神系の障害）を治療する方法が提供され、その患者に本明細書に記載される組成物または組成物の単位用量を投与することを含む。
例示的な疾患または障害は、遅発性ジスキネジア（ＴＤ）、遅発性ジストニア、遅発性アカシジア、ジストニア、眼瞼痙攣、パーキンソン病の患者のレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）、単純チック、トゥレット障害（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症の症状、うつ病、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ症候群の自閉症症状、アルコール依存症、耳鳴、および全般性不安障害、ならびに発達障害のある者の反復的および常同的な自傷行動（ＳＩＢ）（例えば自己咬傷、自己皮膚摘み取り、自己殴打、およびヘッドバンギング）を含む。一部の実施形態において、方法は、神経弛緩、不安、または抗うつ薬を服用する患者の不安および／または激越を低減するためである。一部の実施形態において、方法はアルコール依存症を治療するためである。
一部の実施形態において、方法は、疾患、障害、症状、または症候群の重度を低減させることまたはその発症を減少または遅延させることを含み得る。一部の実施形態において、方法は、治療を受けるべき具体的な患者、群、または患者の集団を治療することまたは選択することを含み得る。例えば、一部の実施形態において、方法は、アカンプロサートまたは本明細書に記載される別の薬物を、食事と一緒、食事と別、非空腹、または空腹状態で服用する必要がある患者を治療または選択し得る。患者、群、または集団は、例えば、アカンプロサートまたは他の薬物のＧＩ副作用を避ける必要があるかまたは感受性であり、合剤を食事と一緒または別に服用する必要があり、したがってアカンプロサートまたは他の薬物を同じ様式で服用することを欲する者であり得る。一部の実施形態において、患者、群、または集団は、１日あたり服用される錠数を最小化することが必要であるかまたは毎日２〜３錠の合計錠数以下によってアカンプロサートの２０００ｍｇ、１５００ｍｇ未満またはそれよりも少しを服用することが必要である者であり得る。一部の場合には、患者、群、または集団は、アカンプロサートもしくは他の治療レジメンのノンコンプライアンスに陥りやすい者、またはコンプライアンスを促進するもしくは容易にするためにより少ない錠数または副作用を必要とするレジメンを必要とする者であり得る。さらに別の実施形態において、患者、群、または集団は、神経弛緩薬治療の副作用を回避するかまたはその発症（例えばＴＤの発症）を遅延させることが必要である患者を含み得る。一部の別の実施形態において、患者、群、または集団は、不安もしくはうつ病を患っている、および／または不安もしくはうつ病の薬を服用しておりＴＤなどの状態を治療することを必要とする患者を含み得る。
ＴＤは神経系の慢性障害であり、不随意の不規則律動運動（大抵は口、舌、および顔面筋に関わる）を特徴とする。四肢の舞踏様またはジストニア運動が含まれ得、首または胴のジストニア運動および胴のロッキング運動も含まれ得る。顕著な四肢および胴の運動を有するＴＤは特に障害的であり、治療することが困難である。ＴＤは遅発性アカシジア（多くの場合に下肢の断続的な落ち着きがない運動として現れる、動こうという抗い難い衝動）を随伴する。ＴＤの別のあり得る随伴症状は呼吸運動の障害であり、不規則呼吸及び主観的息切れ（呼吸ジスキネジア）をもたらす。ＴＤの大部分の症例は神経弛緩薬（抗精神病薬）の長期使用によって引き起こされる。残りはドーパミン遮断薬（例えばメトクロプラミドまたはプロクロルペラジン）の慢性使用によって引き起こされ、それらは悪心および嘔吐を寛解させるかまたは防止するために与えられ、メトクロプラミドの場合には糖尿病性ガストロパレーシスを治療するために与えられる。大部分の症例は原因薬（単数または複数）への数ヶ月または数年の曝露後に生ずるが、それらの薬がＴＤをわずか数週間の曝露後に誘発した多数の十分に立証された症例が存在する。多くの薬物副作用とは異なり、遅発性ジスキネジアは原因薬が中断されたときに通常は悪化し、状態はその後数ヶ月、数年、またはさらには一生持続し得る。第一世代抗精神病薬による長期治療による遅発性ジスキネジアの有病率は２５％超であり、高齢患者ではさらに高い。遅発性ジスキネジアは第二世代抗精神病薬ではかなり低率で起こるが、クロザピン以外のそれらの全ては一部の患者においてＴＤを引き起こすことが公知である。
アカンプロサートまたは本明細書に記載される組成物によって治療され得るさらなる疾患または障害は、レット症候群のジスキネジア運動、ディジョージ症候群のジスキネジア運動、ウィルソン病のジスキネジア運動およびジストニア、ならびに低酸素後ミオクローヌスを含む。一部の症例では、それらの障害の治療がＴＤを治療するためのものよりも高いアカンプロサートの血漿中濃度を必要とし得るということが考えられる。食事と一緒または別に投与された場合に、高用量のアカンプロサートに対する高い忍容性と併せて、本明細書に記載される組成物が高いアカンプロサートの血漿中濃度を２４時間の期間のうち少なくとも数時間提供する能力は、それらの障害の治療を可能にするであろう。
一部の実施形態において、組成物は１日１回、２回、または３回投与され得る。一部の実施形態において、方法は、例えば、５００ｍｇ〜４０００ｍｇ／日のアカンプロサートの合計１日用量をそれが必要な患者に投与することを含み得る。一部の実施形態において、方法は、例えば、患者にアカンプロサートを１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、または１３００ｍｇ〜１５００ｍｇ以上の１日用量で、１日１回のスケジュールで、食事と一緒または別に（非空腹または空腹状態で）投与することを含み得る。一部の実施形態において、方法は、例えば、患者にアカンプロサートを１０００ｍｇ〜１５００ｍｇ、または１３００ｍｇ〜１５００ｍｇ以上の１日用量で、１日２回のスケジュールで、食事と一緒または別に（非空腹または空腹で）投与することを含み得る。一部の実施形態において、方法は、例えば、患者にアカンプロサートを８００ｍｇ〜１５００ｍｇ（またはその間の任意の値もしくは範囲（端点を含む）、例えば１３００ｍｇ〜１５００ｍｇ）の１日用量で１日１回、食事と一緒または別に（非空腹または空腹で）投与することを含み得る。一部の実施形態において、方法は、例えば患者にアカンプロサートの約４０００ｍｇ／日を投与することを含み得る。一部の実施形態において、方法は、例えば患者にアカンプロサートを２錠１日２回で投与することを含み得、各錠剤はアカンプロサートの８００ｍｇ〜１０００ｍｇを含む。一部の実施形態において、方法は、例えば患者にアカンプロサートを１錠１日３回で投与することを含み得、各錠剤はアカンプロサートの１３００ｍｇ〜１４００ｍｇを含む。一部の実施形態において、方法は、例えば患者にアカンプロサートを２錠１日１回で例えば朝に、１錠１日１回で例えば夜（または２錠の投与の約１０〜１４時間前もしくは後）に投与することを含み得、各錠剤はアカンプロサートの１３００ｍｇ〜１４００ｍｇを含む。１日１回または２回のアカンプロサート投与はそれぞれ１０００ｍｇ、１０００ｍｇ未満、１０００ｍｇ超、または１４００ｍｇ以下の用量、例えば２００ｍｇ〜４５０ｍｇ、または３５０ｍｇ〜９００ｍｇ、または９００ｍｇ〜１４００ｍｇの用量であり得る。アカンプロサートの投与は、食事と一緒または別に投与されるかどうかにかかわらず忍容される。
それに限定されることなしに、投与されるときには、アカンプロサートは剤形の１、２、または３単位（例えば１、２、または３錠の丸剤または錠剤）として投与され得る。剤形の１単位または剤形の複数単位は、例えば１５００ｍｇまで（例えば１２００ｍｇ未満）の総重量を有し得る。例えば、本明細書の一部の実施形態において、全単位剤形の重量は４００〜１５００ｍｇ、５００〜１２００ｍｇ、６００〜１２００ｍｇ、またはそれらの範囲内の任意の値もしくは部分範囲であり得る。下の表１は限定しない投与レジメンを提供している。
一部の実施形態において、患者は本明細書に記載される組成物または組成物の単位用量を非空腹または空腹状態で投与され、患者は各回の用量を各回に際して非空腹状態または絶食状態で服用することを選択し得る。一部の実施形態において、患者は本明細書に記載される組成物または組成物の単位用量を空腹状態で投与される。一部の実施形態において、患者は本明細書に記載される組成物または組成物の単位用量を非空腹状態で投与される。一部の実施形態において、方法は、空腹または非空腹状態での投与を具体的に除外し得る。一部の実施形態において、患者は、本明細書に記載される組成物または組成物の単位用量を食事摂取の直前に（例えば食事を摂取する３０分以内または６０分以内に）、食事と一緒に、食事摂取のすぐ後に（例えば食事摂取の３０分以内、６０分以内、または２時間以内に）投与される。一部の実施形態において、患者は本明細書に記載される組成物または組成物の単位用量を食事とは別に（例えば、一晩絶食後に、または食事の３０〜６０分以上前に、または食事の１時間、２時間、３時間以上もしくはさらに後に）投与される。一部の実施形態において、患者は、本明細書に記載される組成物または組成物の単位用量を食事摂取の少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、もしくはさらに後、またはその間の任意の時間に投与される。一部の実施形態において、患者は、本明細書に記載される組成物または組成物の単位用量を食事摂取の少なくとも３０分前、食事摂取の少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、もしくはさらに前、またはその間の任意の時間に投与される。
一部の実施形態において、アカンプロサートは合計１日用量を達成するために例えば１日１回または２回投与され、投与されるアカンプロサートは、２〜８時間の期間またはその間の任意のサブ値もしくは部分範囲にわたってアカンプロサートの少なくとも５０％を放出するように製剤された組成物中にあり得る。一部の態様においては少なくとも５０％が最初の４時間以内に放出される。一部の態様においては少なくとも９０％が組成物から８時間以内に放出される。
一部の実施形態において、組成物がＴＩＤで与えられるときには、例えば食事と一緒に１または２用量、食事とは別に１または２用量服用され得る。これは非空腹−絶食の同等性によって可能となる。一部の実施形態において、患者が既に他の薬物を服用しているときには、本明細書において提供されるアカンプロサート製剤の用量は他の薬物と同時に服用されて、コンプライアンスを助け得る。尚、神経精神系の障害の大部分の患者は他の薬物を使用しているであろう。一部の実施形態において、患者は本明細書において提供される製剤を食事と一緒の方が良好に忍容するかまたは食事とは別の方が良好に忍容し、製剤は治療効果の違いの何らかの問題なしに任意の好適な様式で服用され得る。
＜薬物動態およびそれに関連する組成物および方法＞
本明細書の一部の実施形態は、アカンプロサートの薬物動態（ＰＫ）が変化した方法および組成物に関する。
驚くべきことに、本明細書に記載される組成物は、非空腹状態または空腹状態の患者に投与されたときに実質的に同じＰＫ特性を示し得るということが見いだされた。アカンプロサートの吸収を減少させる食事の影響は起こらなかった。例えば、アカンプロサートの８００ｍｇを含む製剤は実質的に同じＰＫ特性を非空腹および空腹状態で示す。少なくとも一部の実施形態の組成物は、インビトロでは時間の平方根に実質的に比例して拡散によってアカンプロサートを放出し得、非空腹状態または空腹状態で投与されたときにはそれらの完全性をＧＩ管内で数時間維持し得る。また、薬物の５０％超は例えば約３〜５時間以内に放出され得る。またさらに、意外で驚くべきことに、アカンプロサートの量はそれぞれアカンプロサートカルシウムの３３３ｍｇを含む２つのキャンプラル（登録商標）錠よりもかなり多いが、アカンプロサートカルシウムの８００ｍｇ以上を含む製剤は非空腹状態および空腹状態のヒトで良好に忍容されることが見いだされた。１人の対象（１２人の対象標本の８．３％）のみが何らかのＧＩ副作用（下痢）を空腹状態で報告し、何らかのＧＩ副作用を非空腹状態で報告した対象はいなかった。データは、本発明の技術の組成物（例えば、８００ｍｇ〜１５００ｍｇのアカンプロサートを含むもの）がＧＩの観点からはキャンプラル（登録商標）よりも忍容性であるということを示している。なぜなら、特に、ＰＫに及ぼす食事の影響がないので、空腹状態でＧＩ副作用を有する場合には患者は薬物を食事と一緒に（非空腹状態で）服用する選択権を有するからである。
即放性（ＩＲ）アカンプロサート（アカンプロサートは胃液中に直ちに完全に溶解可能であるので、これはアカンプロサート溶液と同等である）は腸溶コーティングアカンプロサートのバイオアベイラビリティの２倍を有する（Ｓａｉｖｉｎ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ａｃａｍｐｒｏｓａｔｅ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｖｏｌ．３５，Ｎｕｍｂｅｒ ５，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １９９８，ｐｐ．３３１−３４５。その全体は参照によって本明細書に援用される）。しかしながら、ＩＲアカンプロサートは比較的高く早いＣｍａｘとＣｍａｘが達成された後の血漿中濃度の比較的急速な低下とを特徴とするＰＫ特性を有する。いかなる理論にも束縛されるものではないが、アカンプロサートの治療有効性はアカンプロサートの血漿中レベルを閾値濃度より高く最小時間／日維持することに恐らく基づいていると考えられる。例えば、有効性は、１用量につき２００ｎｇ／ｍＬ超での６時間の滞留時間を必要とし得る。この滞留時間を生ずるのに必要なＩＲアカンプロサートの用量は、この滞留時間を生ずるのに必要な本明細書に記載される製剤の用量よりも高いＣｍａｘを伴うであろう。したがって、ＩＲアカンプロサートは、本明細書に記載される製剤よりも多くのＧＩ副作用を生ずる２つの理由（胃のアカンプロサートのより高い局所濃度、およびより高い最大血漿中濃度）を有する。
キャンプラル（登録商標）錠は、用量によって正規化した８時間超のＴｍａｘと本発明の製剤のものよりもかなり低いＣｍａｘとを有し、それらのＰＫ曲線は比較的平らである。吸収に及ぼす食事の影響のＰＫ曲線の形状の考慮に加えて、キャンプラル（登録商標）を用いて１日６または８時間の（アカンプロサートの血漿中レベルの）閾値超での滞留時間を一貫して達成することは、閾値に近いまたは閾値よりも高いレベルを１日２４時間達成することを通常は必要とするであろう。この点および食事の影響を考慮すると、所与の状態の治療有効性に必要とされる本明細書に記載されるアカンプロサート製剤の合計１日用量は、同じ治療有効性に必要とされるキャンプラル（登録商標）の合計１日用量よりも実質的に低くあり得ると結論づけられる。したがって、本明細書に記載される製剤は、キャンプラル（登録商標）を用いた場合に必要なものよりも良好に忍容されて長期の治療アドヒアランスを助ける用量および投与レジメンで、神経精神系の適応に有効であり得る。
今挙げた理由から、本明細書に記載される徐放製剤は１グラム未満／日の合計１日用量で有効であり得、そうであるときには、それらの製剤は１日２回のスケジュール、さらには１日１回のスケジュールで、閾値の血漿中レベルと所与の患者における有効性に必要なレベルよりも高い１日あたりの時間とに応じて与えられ得る。適応に応じて、アカンプロサートの血漿中レベルが治療有効性を達成するための閾値よりも高くなければならない最小時間／日は、４、６、もしくは８時間、または何らかの他の時間であり得る。しかしながら、治療有効性の血漿中レベルが任意の適応について２４時間にわたって連続して維持される必要があるだろうとはあまり考えられない。なぜならば、アカンプロサートの作用機序は、グルタミン酸受容体の組成および立体配座の変化を誘導することによっており、グルタミン酸受容体部位の現下の占拠率によってはいないからである。研究されたモデル系は８時間の徐放に基づいた。一部の実施形態においては、具体的な患者集団および具体的な適応の有効性の時間および濃度閾値に応じて、６時間の徐放または４時間の徐放が治療効果にとって十分であり得るということが明らかである。次の表１は例の投与レジメンを例示している。
腸溶コーティングアカンプロサートはＩＲアカンプロサートの半分しかバイオアベイラブルでなく、ＩＲアカンプロサートよりも低い最大濃度（Ｃｍａｘ）および長い最高濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を有する。本明細書において提供される徐放アカンプロサート製剤は、ＩＲアカンプロサートよりも腸溶コーティングアカンプロサートよりさらに優れた治療効果を有する。さらに、腸溶コーティングアカンプロサートが１日３回与えられたときの定常状態の血漿中濃度は、５〜７日かけてゆっくり到達されて行き、投与の最初の数日間のアカンプロサートの血漿中レベルは最終的な定常状態の血漿中レベルよりも低い。対照的に、アカンプロサートの徐放製剤が非空腹または空腹状態で本明細書に記載される実施形態に従って与えられた場合には、これはアカンプロサートの持続的な送達を提供し、腸溶コーティング形態では数日後にしか達成されないアカンプロサートの血漿中レベルに１用量が到達し得、有効性に十分な数時間そのレベルを維持し得る（ただし、一部の場合にはレベルは２４時間の全期間は維持されない）。一部の実施形態においては、アカンプロサート製剤の治療有効性が、その生ずる血漿中レベルが最小時間／１日２４時間（必ずしも２４時間全てではない）にわたって閾値よりも高くあることに依存すると信じられる。いかなる理論にも束縛されるものではないが、これは、合成された後に何時間も存在する蛋白質の合成に脳内のアカンプロサートの作用機序が基づいているからだと考えられる。さらに、キャンプラル（登録商標）治療の臨床観察結果は、一定でなく分けられたＴＩＤ投与が、一定に分けられたＴＩＤ投与（これは低い平らなＰＫ曲線を生じ得る）よりも良好な治療結果を与え得るということを示唆している。定常状態のものでのそれは、常に閾値よりも高いか、常にそれよりも低いであろう。したがって、キャンプラル（登録商標）の多い１日用量は、定常状態が閾値よりも高くあるために必要である。ＩＲアカンプロサートは高い血漿中レベルを少なくとも数時間提供するであろうが、胃の高い局所濃度および高い血漿中Ｃｍａｘに関係する忍容性の問題が存在するであろう。本明細書に記載される新規のＳＲ製剤は、ＩＲ製剤によって同じ滞留時間を得るのに必要な高いＣｍａｘを達成することなく、ＩＲ製剤によって得られるであろう薬物の高い局所胃内濃度を得ることなしに、各用量後の見込まれる治療閾値よりも高い数時間を可能にする。
したがって、２４時間よりもかなり短く（例えば６または８時間／２４時間）超えられる必要がある治療閾値が存在しているという実施例１に示されているヒト症例と一致して、徐放アカンプロサートの４００ｍｇ１日２回または恐らく８００ｍｇ１日１回の投与は、一部の実施形態において有効であり得る。これは、一部の症例における１０００ｍｇ／日未満の合計１日用量の徐放製剤の有効性を支持している（これは先に認められていた治療範囲よりも少なく、先に認められていた治療範囲の何らかの用量との単なる生物学的同等性によっては説明されない）。ＳＲ製剤のこのより低い用量はキャンプラル（登録商標）の同じ用量よりも大きいＡＵＣを有さないであろうため、その有効性は従来技術からは予想されない。従来技術は、従来技術が公刊された時点で入手可能だった唯一の製剤であるキャンプラル（登録商標）の１グラム〜２．６グラムの用量によって生ずるものと同じアカンプロサートの血中および／または脳内濃度を生ずるアカンプロサートの代替的な製剤を明示的に含んでいない。
さらに、当然のことながら、一部の実施形態において、徐放アカンプロサートのグラム未満の１日２回または１回のレジメン（例えば、４００ｍｇ１日２回または８００ｍｇ１日１回のレジメン）は、より多い合計１日用量で１日３回のスケジュールで与えられた腸溶コーティングアカンプロサートによって生ずるものと同等な血漿中濃度を与えない。後者は５〜７日後にアカンプロサートの安定なレベルを与えるが、本明細書に記載される徐放レジメンはアカンプロサートの変動的なレベルを生じ得、これは腸溶コーティングアカンプロサートでは１日のうちどこかは定常状態のレベル未満であり得る。したがって、１グラム未満／日で与えられる徐放製剤は、１グラム〜２．６グラムの用量で１日３回のスケジュールで与えられる腸溶コーティング製剤と生物学的に同等ではないであろう。実際に、一部の実施形態においては、典型的なＴＩＤスケジュール（例えば３３３ｍｇＴＩＤ）で与えられたキャンプラル（登録商標）によって生ずるものよりも小さい２４時間ＡＵＣを通常は有するであろう。これらの理由によって、非空腹または空腹状態で１日１回または１日２回で与えられる１グラム未満／日の１日用量の徐放アカンプロサートの使用は、従来技術によって提案されてはおらず、ＴＤ（および他の神経精神系の障害）にとってのその（期待された）有効性は新規で意外な発見である。
したがって、本明細書の一部の実施形態の徐放アカンプロサート製剤（例えば錠剤）は、錠剤または丸剤の全体が嚥下するのが容易であるサイズであり得る。例えば、本明細書に具体的に記載される製剤、具体的には４００ｍｇ徐放アカンプロサート錠剤、８００ｍｇ、およびさらには１５００ｍｇまでの徐放アカンプロサート錠剤は、十分に小さいので容易に嚥下される。したがって、それらは、徐放アカンプロサートと徐放アカンプロサートよりも実質的に少ない用量で（典型的には２００ｍｇ未満／日の用量で）与えられる別の薬物とを含む適当なサイズの固定用量合剤の錠剤を可能にする。
一部の実施形態においては、１日１回または２回服用されるだけでよい（比較的）少ない１用量中のアカンプロサートの治療用量を投与する方法が提供される。より小さい剤形は副次的な効果も有し得る。先ず何よりも、より少ない用量はより小さい副作用をもたらし得る。また、１日あたりより少ない回数（例えば１日１回）服用されることが原因で、改善された患者コンプライアンスをもたらし得る。さらに、より小さい剤形は、アカンプロサートの他の薬物とのより便利な共投与を、例えば１つの剤形の一部としてまたは別々の剤形として可能にする。
一部の実施形態において、本明細書に記載される組成物または組成物の単位用量の投与は、投与の４８時間後のＡＵＣの少なくとも３３％である投与後８時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を有する血漿中濃度を提供する。
一部の実施形態において、患者への本明細書に記載される組成物または組成物の単位用量の投与は、非空腹状態または空腹状態で投与されるかどうかにかかわらずその患者内で実質的に同じＰＫ特性を提供する。一部の実施形態において、非空腹状態および空腹状態の薬物動態特性は米国食品医薬品局などの規制当局によって生物学的に同等だと見なされる（例えば、参照製品の８０〜１２５％）。一部の実施形態において、患者への組成物または単位用量の投与は、非空腹状態のアカンプロサートの血漿中Ｃｍａｘの９０％信頼区間（ＣＩ）が空腹状態のＣｍａｘの９０〜１１０％であることをもたらす。一部の実施形態において、患者への組成物または単位用量の投与は、非空腹状態のアカンプロサートの血漿中Ｃｍａｘの９５％信頼区間（ＣＩ）が空腹状態のＣｍａｘの９０〜１１０％であることをもたらす。一部の実施形態において、患者への組成物または単位用量の投与は、非空腹状態のアカンプロサートの血漿中Ｔｍａｘの９０％ＣＩが空腹状態のＴｍａｘの９０〜１１０％であることをもたらす。一部の実施形態において、患者への組成物または単位用量の投与は、非空腹状態のアカンプロサートの血漿中Ｔｍａｘの９５％ＣＩが空腹状態のＴｍａｘの９０〜１１０％であることをもたらす。一部の実施形態において、患者への組成物または単位用量の投与は、非空腹状態のアカンプロサートの血漿中ＡＵＣの９０％ＣＩが空腹状態のＡＵＣの９０〜１１０％であることをもたらす。一部の実施形態において、患者への組成物または単位用量の投与は、非空腹状態のアカンプロサートの血漿中ＡＵＣの９５％ＣＩが空腹状態のＡＵＣの９０〜１１０％であることをもたらす。一部の実施形態において、患者への組成物または単位用量の投与は上の２つ以上をもたらす。一部の実施形態において、患者への組成物の投与は上の全てをもたらす。
一部の実施形態において、方法は例えばアカンプロサート剤形を１日１回または２回非空腹状態の患者に投与することを含み得、剤形はアカンプロサートの４グラムまで（例えばアカンプロサートの１グラム〜４グラム／日という合計用量）を含む。一部の実施形態において、かかる剤形は投与によって非空腹状態で患者の胃に少なくとも４時間滞留する。一部の実施形態において、方法はアカンプロサート剤形を１日１回または２回空腹状態の患者に投与することを含み得、剤形はアカンプロサートの４グラムまでを含み（例えばアカンプロサートの１グラム〜４グラム／日）、空腹状態で投与されたときに剤形は投与によって患者の胃に１時間以下滞留する。一部の実施形態において、剤形の各単位はアカンプロサートの約８００ｍｇを含み、１日１回、２回、または３回投与され、１日１回または２回投与されるときには剤形の１単位または２単位が投与され得る。一部の実施形態においては、剤形の各単位はアカンプロサートの約１３００ｍｇを含み、１日１回、２回、または３回投与され、１日１回または２回投与されるときには剤形の１単位または２単位が投与され得る。一部の実施形態において、方法は遅発性ジスキネジアを治療するためである。
一部の実施形態においては、インビボの定常状態のアカンプロサートの血漿中濃度を２４時間の期間のうち少なくとも４〜８時間、好ましくは約６時間、治療有効性に必要な最低レベル以上に維持し、それが必要な患者の神経精神系のまたは他の医学的状態を治療するための組成物および方法が提供される。方法は、例えば患者にアカンプロサートの医薬的に許容される塩のある用量を投与することを含み得、その剤形はポリママトリックス中にあって製剤されたアカンプロサートの１．５グラムまでを含み、ポリママトリックスはアカンプロサートを拡散によって放出し、用量は１日１回または１日２回投与される。一部の実施形態において、剤形はアカンプロサートの１グラム未満を含み得る。
驚くべきことに、一部の実施形態においては、アカンプロサートの濃度が２４時間の期間全体にわたって閾値を超えなくても、または所与の期間（例えば２４時間の期間）中にアカンプロサートの濃度またはレベルに非常にむらがあっても（定常レベルでなくても）、アカンプロサート治療が有効であり得るということが発見された。アカンプロサートの十分なレベルへの曝露の数時間（典型的には４〜８時間）がＣＮＳ機能の治療効果を生じ得、アカンプロサートのレベルが下がった後の数時間にわたって（多くの場合には１日２４時間の残りにわたって）持続し得る方法が、本明細書に記載される。したがって、薬物を４〜８時間の期間にわたって放出するように設計されたアカンプロサート組成物の１用量（例えば本明細書に記載されるもの）は２４時間の治療効果を与えるのに十分であり得る。
単にＡＵＣではなくＰＫ曲線の形状が有効性の違いをもたらし得るということが発見された。具体的には、閾値よりも高い血漿中濃度を数時間／日（例えば４〜８時間）有することは、閾値よりも少しだけ低い濃度を２４時間／日維持するよりも有効であり得る。徐放の模擬犬モデルにおいては、ＡＵＣの大きな差がないときであっても、８時間のアカンプロサートの持続的な提示が、同じ用量の即放よりも閾値濃度超でのかなり長い滞留時間を生じたことが示された。このモデルでは、多い１用量および高いＣｍａｘを回避することによって節約された薬物が、数時間にわたって分布し、アカンプロサートの血漿中濃度が即放性形態の１用量の投与後の血漿中濃度よりも高くなった数時間の期間を与えた。
即放性製剤は、６人の対象ではあるが、３３３〜２６６４ｍｇの経口投与によって、ＡＵＣおよびＣｍａｘの厳密な用量線形性でアカンプロサートを放出することが見いだされた（Ｓａｉｖｉｎ Ｓ，Ｈｕｌｏｔ Ｔ，Ｃｈａｂａｃ Ｓ，ｅｔ ａｌ．：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ａｃａｍｐｒｏｓａｔｅ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ３５（５）：３３１−３４５，１９９８）。
さらに、ＴＤ症例の臨床観察が行われ、１日用量が３回の用量に不均一に分けられたときに、２４時間あたり投与された合計錠数が不均一なスケジュールでは通常のスケジュールよりも少ないときでさえも、１日３回与えられた腸溶コーティングアカンプロサート（キャンプラル（登録商標））がより優れた有効性、より少ない１日用量を有するということを示した。いかなる理論にも束縛されるものではないが、アカンプロサートのＴＤの治療作用はグルタミン酸伝達に及ぼすその効果に基づくということが挙げられる。それらの効果は、アカンプロサートのグルタミン酸受容体との直接的な相互作用ではなく、むしろ神経上の他の部位におけるアカンプロサートの調節の下流効果に基づく（Ｒｅｉｌｌｙ ＭＴ，Ｌｏｂｏ ＩＡ，ＭｃＣｒａｃｋｅｎ ＬＭ，ｅｔ ａｌ．：Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｃａｍｐｒｏｓａｔｅ ｏｎ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ Ｘｅｎｏｐｕｓ Ｏｏｃｙｔｅｓ．Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３２（２）：１８８−１９６，２００８）。それらの下流効果は、一部は蛋白質合成の調節に基づいており、これは薬物が臨床有効性の閾値レベルで存在しなくなった後の効果の持続の可能性を意味する機序である。
一部の実施形態において、アカンプロサートの医薬的に許容される塩はポリママトリックス中にあって製剤され、ポリママトリックスはインビトロの拡散によってアカンプロサートの約５０％を２時間以内に放出し、アカンプロサートの少なくとも８０％を４〜６時間以内に放出する。
一部の実施形態において、定常状態のインビボのアカンプロサートの血漿中濃度は治療有効性の閾値以上に２４時間の期間のうち少なくとも６時間維持され、治療閾値は約１００ｎｇ／ｍＬ、１５０ｎｇ／ｍＬ、２００ｎｇ／ｍＬ、２５０ｎｇ／ｍＬ、３００ｎｇ／ｍＬ、３５０ｎｇ／ｍＬ、４００ｎｇ／ｍＬ、４５０ｎｇ／ｍＬ、もしくは５００ｎｇ／ｍＬ、または数字の任意の２つの間の任意の範囲（端点を含む）である。
一部の実施形態において、同じ用量でキャンプラル（登録商標）よりも高いＣｍａｘおよび短いＴｍａｘを提供し得るアカンプロサートの製剤は、より少ない合計１日用量で有効であり、持続的な吸収が十分な時間／日の治療閾値を達成することをもたらす。一部の実施形態において、治療閾値は、１０００ｎｇ／ｍＬ以下で通常は１００ｎｇ／ｍＬ以上（またはその間の任意の値もしくは範囲。端点を含む）の血漿中レベルである。一部の実施形態において、治療閾値は、５００ｎｇ／ｍＬ以下で通常は２００ｎｇ／ｍＬ以上の血漿中レベルである。一部の実施形態において、少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも２００ｎｇ／ｍＬの血漿中レベルが、少なくとも６時間、７時間、もしくは８時間、または値の任意の２つの間の任意の範囲（端点を含む）で達成される。一部の実施形態において、少なくとも１００ｎｇ／ｍＬまたは少なくとも２００ｎｇ／ｍＬの血漿中レベルが投与後１時間以内に達成される。一部の実施形態においてＴｍａｘは１〜５時間または２〜５時間で達成される。
別の態様においては、アカンプロサートを含む組成物が本明細書において提供され、次のインビトロの溶解特性の１つ以上を有する。
１）ｐＨ１．０もしくはｐＨ４．５または約１．０〜約４．５のｐＨで少なくとも４〜１２時間は実質的に完全なままに留まる（例えば、組成物は硬く（または非常に硬く）弾性のままであるか、またはピックアップされ得るがやや抵抗があり、崩壊しない。しかしながら、組成物は膨潤してより大きいサイズになり得、例えば一部のまたは全ての寸法が元の約１００％〜２００％になる）。
２）組成物の寸法が元寸法の８０％〜２００％以内である。
３）時間の平方根に実質的に比例した速度で拡散によってアカンプロサートを放出する（例えば、製剤からのアカンプロサートの平均放出速度は、時間の平方根に比例した速度の８０％〜１２０％である）。
４）アカンプロサートの５０％超を４時間以内に、アカンプロサートの約８０％を６時間で放出する。
５）実質的に同等なインビトロのアカンプロサート放出特性をｐＨ１．０およびｐＨ４．５において有する。
６）アカンプロサートの少なくとも４００ｍｇを含む。
７）１０ｍｍの少なくとも１つの軸に沿った最小長さと、３０ｍｍの少なくとも１つの軸上の最大長さとを有し、例えば各寸法が独立して１２ｍｍ、１５ｍｍ、２０ｍｍ、２５ｍｍ、またはその間の任意の値もしくは部分範囲から選択される。
一部の実施形態において、ｐＨ１．０でのインビトロの放出特性は、本明細書に記載される組成物を１ＭのＨＣｌ水溶液を入れた容器中に置くことによって（例えば実施例４に記載されている手順に従うことによって）測定され得る。一部の実施形態において、ｐＨ４．５でのインビトロの放出特性は、本明細書に記載される組成物を、酢酸水溶液を入れた容器中に置くことによって（例えば実施例４に記載されている手順に従うことによって）測定され得る。
一部の実施形態において、組成物は、例えばアカンプロサートカルシウムまたはアカンプロサートの別の医薬的に許容される塩と高分子量ポリマ（例えば、水と接触したときにヒドロゲルマトリックスを形成することが可能なもの、例えばＰＡＡまたは本明細書に記載されるカルボマ、ｐｏｌｙｏｘ（ポリエチレンオキシド）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）、ＰＡ（ポリアクリル酸）およびその誘導体、キサンタンガム、メトローズ（セルロース誘導体）、ならびにポリ（２−ヒドロキシ−メチル）メタクリレートを含む）とを含み得る。一部の実施形態において、ポリマは十分な硬さおよび低い摩損性を圧縮力の広い範囲にわたって提供し、水に接触したときにマトリックス（例えばヒドロゲルマトリックス）を形成し、その結果として組成物はその完全性を溶液中およびＧＩ管内において保持することが可能である。一部の実施形態において、ポリマは組成物中に組成物の総重量の約１％〜約２５％（例えば組成物の総重量の約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、もしくは約２５％、または数字の任意の２つの間の任意の値もしくは範囲（端点を含む））で存在する。組成物は例えば本明細書に記載されるアカンプロサートの用量を含み得る。組成物はアカンプロサートを本明細書に記載される特性に従って放出し得、および／または実施例３の製剤の１つ以上の特性の８０％〜１２０％のｐＫ特性（本明細書のパラメータの１つ以上）を提供し得る。したがって、上に記載された添加剤の１つ以上が、本明細書に記載されるカルボマによって代用されるかまたはそれらと一緒に含まれて、実質的に同じ特性を有する製剤を提供し得る。かかる製剤は、非空腹または空腹状態で、適宜食事と一緒または別にも服用され得、本明細書に記載される他の薬物と組み合わせられ得る。
一部の実施形態においては、アカンプロサートを含む組成物が本明細書において提供され、非空腹状態のヒトに投与されたときに組成物は胃に少なくとも３〜４時間滞留する。
一部の実施形態においては、アカンプロサートを含む組成物が本明細書において提供され、空腹状態のヒトに投与されたときに、組成物は胃に３時間以下、例えば２時間以下、または１時間以下滞留する。
一部の実施形態においては、アカンプロサートを含む組成物が本明細書において提供され、非空腹状態または空腹状態のヒトに投与されたときには、組成物は結腸に達したときに実質的に完全である。
一部の実施形態においては組成物が提供され、これは非空腹状態で与えられたときに胃に３〜４時間超（例えば、少なくとも５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、もしくは１２時間、または値の任意の２つの間の任意の範囲。端点を含む）滞留し、したがってアカンプロサートの大部分を胃に放出し、したがって放出されたアカンプロサートの大部分を小腸表面全体に曝露し、それによって拡散による吸収を最大化する。一部の実施形態において、空腹状態の患者に投与されたときに組成物は空腸に３時間（あるいは２．５時間、２．２５時間、２時間、１．５時間、１時間、もしくは３０分間、または値の任意の２つの間の任意の範囲。端点を含む）以内あり、したがって薬物の大部分がより遠位で放出され、吸収について食事と競合しない。一部の実施形態において、組成物の位置はアカンプロサートの放出速度に実質的に影響しない。いかなる理論にも束縛されるものではないが、組成物のこれらの驚くべき挙動は、アカンプロサートの放出および吸収に影響する多くの異なる因子の均衡を提供し、その結果として組成物が非空腹状態の対象に投与されたときおよび組成物が対象の空腹状態に投与されたときに、血漿中レベルのＡＵＣおよびＣｍａｘが実質的に同じであると信じられる。
一部の実施形態において、組成物は７００ｍｇ〜１５００ｍｇのアカンプロサートを各単位中に含み、各単位は、非空腹状態の患者に投与されたときに組成物が少なくとも４時間胃に滞留するように製剤される。一部の実施形態において、組成物は７００ｍｇ〜１５００ｍｇのアカンプロサートを各単位中に含み、各単位は、空腹状態の患者に投与されたときに組成物が胃に３時間以下または１時間以下滞留するように製剤される。
一部の実施形態においては、アカンプロサートの医薬的に許容される塩（例えばアカンプロサートカルシウム）を含む組成物が本明細書において提供され、ヒトに投与されたときにはアカンプロサートをインビトロと実質的に同じ速度で、インビボで放出する。
別の態様においては、アカンプロサートの医薬的に許容される塩（例えばアカンプロサートカルシウム）を含む組成物が本明細書において提供され、ヒトに投与されたときにその組成物は次の１つ以上を特徴とする血漿中濃度を生ずる。
１）８時間ＡＵＣが４８時間ＡＵＣの平均で少なくとも１／３である。
２）１２時間ＡＵＣが４８時間ＡＵＣの平均で少なくとも１／２である。
３）アカンプロサートの医薬的に許容される塩（例えばアカンプロサートカルシウム）の約８００ｍｇまでを含む組成物の１単位が投与された後に、平均Ｃｍａｘが約５００ｎｇ／ｍｌ未満である。
４）アカンプロサートカルシウムなどのアカンプロサートの医薬的に許容される塩の約１２００ｍｇまでを含む組成物の１単位が投与された後に、平均Ｃｍａｘが約７５０ｎｇ／ｍｌ未満である。
５）組成物が非空腹状態のヒトに投与されたときと組成物が空腹状態のヒトに投与されたときとで、平均ＡＵＣおよびＣｍａｘが実質的に同じである。
一部の実施形態において、組成物はアカンプロサートカルシウムまたはアカンプロサートの別の医薬的に許容される塩と高分子量ポリマ（例えば、ＰＡＡまたは本明細書に記載されるカルボマ、ｐｏｌｙｏｘ（ポリエチレンオキシド）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）、ＰＡ（ポリアクリル酸）およびその誘導体、キサンタンガム、メトローズ（セルロース誘導体）、およびポリ（２−ヒドロキシメチル）メタクリレート）とを含む。一部の実施形態において、ポリマは十分な硬さおよび低い摩損性を圧縮力の広い範囲において提供し、水に接触したときにヒドロゲルマトリックスを形成し、その結果として組成物はその完全性を溶液中およびＧＩ管内において保持することが可能である。一部の実施形態において、ポリマは、組成物中に組成物の総重量の約１％〜約２５％、例えば組成物の総重量の約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、もしくは約２５％、または数字の任意の２つの間の任意の値もしくは範囲（端点を含む）で存在する。組成物は、例えば本明細書に示されるアカンプロサートの用量を含み得る。組成物はアカンプロサートを本明細書に記載される特性に従って放出し得、および／または実施例３の製剤の１つ以上の特性の８０％〜１２０％のｐＫ特性（本明細書のパラメータの１つ以上）を提供し得る。したがって、上に記載された添加剤の１つ以上が、本明細書に記載されるカルボマによって代用されるかまたはそれらと一緒に含まれて、実質的に同じ特性を有する製剤を提供し得る。かかる製剤は、非空腹または空腹状態、適宜食事と一緒または別にも服用され得、本明細書に記載される他の薬物と組み合わせられ得る。
一部の実施形態においては、アカンプロサートの医薬的に許容される塩（例えばアカンプロサートカルシウム）を含む組成物が本明細書において提供され、ヒトに投与されたときに、食事と一緒または別に投与されるかどうかにかかわらず製剤は良好に忍容される。一部の実施形態において、組成物は４グラム／日までの用量で投与されるときであっても良好に忍容される。一部の実施形態においては、３〜４グラムの１日用量が２錠１日２回（ＢＩＤ）で投与され得、各錠剤はアカンプロサートの７５０〜１０００ｍｇを含む。一部の実施形態においては、４グラム用量が１錠１日３回（ＴＩＤ）で投与され得、各錠剤はアカンプロサートの１３００ｍｇ〜１４００ｍｇを含む。一部の実施形態においては、２．６グラム用量が２錠１日１回で例えば朝に、または２錠１日１回で例えば夜に投与され得、各錠剤はアカンプロサートの１３００ｍｇを含む。
一部の実施形態においては、神経精神系の障害を治療する方法が本明細書において提供され、例えば、アカンプロサートの医薬的に許容される塩（例えばアカンプロサートカルシウム）の１５００ｍｇまでを含む組成物を１日１回または２回投与することを含み得る。一部の実施形態においては、アカンプロサートの医薬的に許容される塩（例えばアカンプロサートカルシウム）の１グラム未満（例えば８００ｍｇ）を含む組成物が１日１回投与される。何らかの状態について治療有効だと今までに報告または主張されたキャンプラル（登録商標）の最小用量よりも８００ｍｇは少ないので、１日１回投与される組成物中のアカンプロサートの８００ｍｇは神経精神系の障害を治療するのに有効であるというのは驚くべきことである。例えば、現在市販されている腸溶コーティングアカンプロサートカルシウム錠はアルコール依存症を治療するのに有効であるためには２グラム以上／日の用量で１日３回のスケジュールで与えられなければならず、多くの患者は症状の寛解を得るために２グラム超以上を必要とする。同様に、ＴＤおよび他の神経精神系の障害を治療するために用いられるときには、キャンプラル（登録商標）は、本発明者の１人によって、オープンラベルで、１グラム〜３．６グラム／日（毎日３〜１１錠）の範囲の用量で、１日３回のスケジュールで用いられた。オープンラベルでキャンプラル（登録商標）によってＴＤを治療する際に最適な反応性を得るための平均最小用量は、毎日３グラムであった。他の神経精神系の適応（例えば耳鳴または自閉症）へのキャンプラル（登録商標）の使用の症例報告は、常に３３３ｍｇのＴＩＤ以上を用いていた。
一部の実施形態はアカンプロサート治療に伴う胃腸系の副作用を低減または除去するための方法に関し、この方法は本明細書に記載されるアカンプロサート組成物を投与することを含む。本明細書に記載される製剤の８００ｍｇ錠中のアカンプロサートカルシウムの量は、それぞれアカンプロサートカルシウムの３３３ｍｇを含む２錠のキャンプラル（登録商標）錠中のものよりもかなり多いにもかかわらず、アカンプロサートカルシウムの８００ｍｇを含む製剤は非空腹状態および空腹状態の両方のヒトにおいて良好に忍容されるということが見いだされた。１人の対象（１２人の対象の８．３％）のみが何らかのＧＩ副作用（下痢）を空腹状態で報告し、下痢を非空腹状態でまたは何らかの他のＧＩ副作用を非空腹または絶食状態で報告した対象はいなかった。一部の実施形態において、方法は、アカンプロサート治療必要がある患者に１０００ｍｇ未満のアカンプロサートの合計１日用量を投与することを含み、アカンプロサートは１日１回または２回投与されて合計１日用量を達成し、投与されるアカンプロサートは、アカンプロサートの少なくとも５０％を４〜８時間の期間にわたって放出するように製剤された組成物中にある。一部の態様において、少なくとも５０％は最初の４時間以内に放出される。一部の態様において、少なくとも９０％は組成物から８時間以内に放出される。低減または除去されるべき副作用は例えば悪心、下痢、消化不良、および／または嘔吐であり得る。一部の実施形態において、方法は、本明細書に記載されるアカンプロサート組成物を非空腹状態で投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、本明細書に記載されるアカンプロサート組成物を絶食状態で投与することを含み、製剤は胃に１時間以下滞留する。
一部の実施形態において、副作用は、即放性形態と比較して特にアカンプロサートの徐放形態で本明細書に記載される組成物を投与することによって低減される。なぜなら、胃液中または腸内の薬物の最大濃度および最大血中濃度は即放性形態よりも低くなるであろうからである。
低減または除去され得るアカンプロサートの最も共通の副作用は胃腸系の症状であり、悪心、嘔吐、下痢、および消化不良を含む。アルコール依存症の患者にとって、それらの副作用は多くの場合にノンコンプライアンスをもたらし、翻って治療の減少した効果をもたらす。ＴＤの患者では、多くの場合に自身の運動に非常に悩まされているので、副作用にもかかわらず有効な治療を遵守するであろうが、胃腸系の副作用は治療を不快にするか、またはアカンプロサートの用量を患者の不随意運動を完全には寛解させないものに限定してしまう。全ての患者群にとって、複数錠を１日３回服用することは不便で負担である。本明細書に記載される組成物によって可能になった減少した副作用ならびに／または減少した用量および投与頻度は、治療コンプライアンスを改善するであろう。
＜合剤および関連する治療の方法＞
一部の実施形態において、本明細書に記載される方法は、アカンプロサートの製剤を１つ以上の他の薬物（例えば第一世代神経弛緩（抗精神病）薬、第二世代神経弛緩薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、または制吐薬メトクロプラミド、例えば本明細書に記載されるもの）と一緒に投与することをさらに含む。患者が両方の薬物によって治療されている限り、他の薬物は、アカンプロサートと一緒に、固定用量形態または別々の剤形で、同時または連続的に（例えば異なるときに、同じまたは異なる投与スケジュールで）投与され得る。例えば、本明細書に記載される製剤によって可能になった減少した用量および投与頻度は、アカンプロサートと他の薬物（例えば第一世代神経弛緩薬）との固定用量合剤を製剤することを可能にする。第一世代神経弛緩薬との固定用量合剤は、例えば、第二世代神経弛緩薬で見られるよりも代謝系副作用のより小さいリスク、単独で与えられた第一世代神経弛緩薬で見られるよりも遅発性ジスキネジアのより小さいリスク、および意外にも、単独で与えられた第一世代神経弛緩薬と比較して精神病症状の増大した寛解を有する精神病の有効な治療を提供し得る。
一部の実施形態は、第２のクラスの薬物とのアカンプロサートの医薬的に許容される塩の５００ｍｇ〜４グラムまたは１００ｍｇ〜１グラム未満（例えば８００ｍｇ）の合剤に関し、例えば、第２の薬物はその通常の用量範囲の下端の１／２からその用量範囲の上端までの範囲の用量で与えられる。合剤の錠剤は例えば神経精神系の障害を治療するために１日１回または２回与えられ得る。
本明細書に記載されるアカンプロサートの製剤と組み合わされた第一または第二世代神経弛緩薬を含む固定用量組成物は、例えば神経弛緩薬またはメトクロプラミドによって治療される障害の任意のものを治療するために用いられ得る（統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、大うつ病、妄想性障害、器質精神病、せん妄性の激越、または悪心および嘔吐を含む）。それらはこの目的で１日１回または１日２回のスケジュールで（または適宜それより多く）与えられ得、典型的には１錠の丸剤または錠剤が各回に与えられる。それらは、神経弛緩薬の所与の用量あたり、治療される神経精神系の障害または症状にとって同等またはより大きい効果を提供し得、症状に含まれるときには不安および激越のより優れた寛解を提供し得る。アカンプロサートなしで与えられる第一世代神経弛緩薬の同じ用量と比較して、それらの合剤は遅発性ジスキネジアおよび他の遅発性運動障害のより低いリスクを伴い、何らかを引き起こすとしても、より低度の重度の運動障害を引き起こすであろう。同等の治療有効性の第二世代神経弛緩薬とは対照的に、それらの合剤はかなりの代謝障害（体重増加、グルコース不耐性、および動脈硬化性疾患の増大したリスクを含む）のより少ないリスクを有し得る。
一部の実施形態は、遅発性ジスキネジアのリスクを減少または発症を遅延させる方法に関し、それが必要な患者に本明細書に記載される合剤を投与することを含む。一部の実施形態は、既に遅発性ジスキネジアを有するが慢性精神障害の継続した神経弛緩薬治療を必要とする患者の神経弛緩薬治療を継続する方法に関する。アカンプロサートと神経弛緩薬との合剤による治療はＴＤの重度を低減するとともに、精神障害を治療する際に同等またはより大きい効果を提供する。
神経弛緩薬と組み合わせられたアカンプロサートの場合には、組み合わせは、神経弛緩薬を与えることに伴う遅発性ジスキネジア（ＴＤ）のリスクを減少または発症を遅延させ得る。また、意外にも、組み合わせは患者の精神状態のさらなる効果、例えば減少した不安および／または激越を有する（下の実施例１および２に示されている）。患者が認知障害を伴う既往ＴＤを有する場合には、アカンプロサートは認知の改善も提供し得る。遅発性ジスキネジアを治療し、重要にはその症状を防止するアカンプロサートの作用は、一部の精神症状を改善するさらなる効果と組み合わされて、アカンプロサートとの組み合わせで与えられるときのより強い効力の第一世代神経弛緩薬をより魅力的にする。現在のところ、第二世代神経弛緩薬よりも遅発性ジスキネジアを生ずる可能性が高いので、第一世代の強い効力の神経弛緩薬は避けられている。しかしながら、それらの薬は精神病を治療する点で第二世代薬に劣らず有効であり（唯一の例外はクロザピン）、第二世代薬は通常はより高価であり、深刻な代謝系の影響を有し、可能性として致命的な結果をもたらす。第二世代神経弛緩薬であってもアカンプロサートと組み合わせることは合理的である。なぜなら、それらの薬物はＴＤの何らかのリスクを依然として有しており、さらなる精神系の効果が依然として適用され得るからである。下の表１１および１２は、固定用量合剤として用いられる神経弛緩薬および徐放アカンプロサート製剤の限定しない例を示している。ただし、アカンプロサートを神経弛緩薬と組み合わせることの見込まれる治療効果は、アカンプロサートの徐放製剤を含む合剤に限定されない。それらは治療効果に十分な用量で患者に忍容される任意のアカンプロサート製剤について期待される。最小有効用量は、本明細書に記載されるアカンプロサートの徐放製剤ではキャンプラル（登録商標）よりも少ないであろう。本明細書に記載される徐放は、ＩＲアカンプロサートまたはキャンプラル（登録商標）よりも多い最大忍容用量も有し得る。
別の態様においては、アカンプロサートを任意の製剤（例えば即放性（ＩＲ）、徐放性（ＳＲ）、または腸溶コーティングなど）中において神経弛緩薬物（例えば本明細書に記載されるもの）と組み合わせる組成物および方法が本明細書において提供される。例のかかる薬物は、限定なしにペルフェナジン、ラモトリギン、クエチアピン、本明細書に記載される他のもの、および任意の他の神経弛緩薬物を含む。
一部の実施形態は、神経弛緩薬による治療を必要とする障害に罹患した患者を治療するための方法に関する。方法は、不安またはうつ病などの精神系の状態を低減する必要もあるかかる患者の部分集合を選択することを含み得る。
＜実施例１＞
症例１：５６歳の女性が、種々の神経弛緩薬および気分安定薬による統合失調感情障害の治療によって誘発された長期の遅発性ジスキネジアを有した。患者のＴＤは顎の左右運動、しかめ面運動、胴のロッキング、ならびに患者の下肢の断続的な不随意の蹴り、脚交差、およびねじれ運動を特徴とした。患者がＴＤの治療のために受診した時点では、患者はラモトリギンおよびクエチアピン（第二世代神経弛緩薬）によって精神病を治療されていた。患者はキャンプラル（登録商標）６６６ｍｇ１日３回を開始し、症状の部分寛解があった。キャンプラル（登録商標）が９９９ｍｇ１日３回まで増量されたときには、患者はＴＤの完全な寛解を有した。ＴＤの症状がない２ヶ月の後に、患者はクエチアピンからペルフェナジン（第一世代神経弛緩薬）に切り替え、患者のＴＤ症状は再発しなかった。ペルフェナジンへの切り替え後に、患者はクエチアピンよりも少ない日中の眠気を有し、体重を増加することを止め、不安およびうつ病のより少ない症状を有した。
ＴＤ症状のないさらなる数週間の後に、患者はキャンプラル（登録商標）を中断した。患者のＴＤ症状は再発し、キャンプラル（登録商標）およびペルフェナジンの組み合わせを使用中であった間は存在しなかった不安および激越の感情も再発した。
患者はキャンプラル（登録商標）を再開し、６６６ｍｇ１日３回は患者の完全な寛解を与えないが、９９９ｍｇ１日３回は与えることを再び見いだした。この用量によって患者は再び不安および激越の寛解を得た。
キャンプラル（登録商標）の有効性が閾値血漿中レベル超での十分な時間に関連しているという仮説を試験するために、患者は１３３２ｍｇを１日１回、患者の他の２用量は６６６ｍｇ服用してみるよう依頼された。この用量では、患者はＴＤの不随意運動は継続してなかったが、下痢および差し込みのかなりのＧＩ副作用を有した。
用量を均一に分ける代わりに、用量のより大きい割合が一度に与えられたときには、結果は、より低い合計１日用量でのＴＤについてのキャンプラル（登録商標）の有効性を示した。これは、十分な時間数／１日２４時間（例えば６〜１４、好ましくは約８時間）にわたって治療閾値を超える濃度でのキャンプラル（登録商標）の使用が、２４時間の治療効果を与えるのに十分であり得るということを明らかにしている。この症例は、各回の用量が一度にキャンプラル（登録商標）の１グラム超では不良に認容され得るということも示している。
＜実施例２＞
症例２：３４歳男性が、統合失調感情障害のいくつかの神経弛緩薬への曝露を原因とするＴＤを数年間キャンプラル（登録商標）によって治療されていた。患者は当時患者の精神病についてラモトリギンおよびクエチアピンによって治療されており、キャンプラル（登録商標）１３３２ｍｇ＋９９９ｍｇ＋１３３２ｍｇを１日３回で服用していた。キャンプラル（登録商標）のこの用量は患者のＴＤの不随意運動を完全に寛解させた。後者は頬および口の不随意運動、胴のロッキング運動、ならびに上および下肢両方のねじれ運動を含んだ。９９９ｍｇ１日３回は患者の不随意運動からの完全な寛解を与えなかった。治療閾値仮説を試験するために、患者はアカンプロサートの１３３２ｍｇを１日１回朝に試すよう依頼された。この用量によって、患者は朝および午後早くには運動がなかったが、運動は夜には再発した。患者が１３３２ｍｇの第２の用量を夕方（第１の用量の約８時間後）に追加したときには、患者は症状の完全な寛解を得た。患者によれば、自身の不随意運動の寛解を得たときに、患者は運動が存在したときよりも少ない不安および激越も有した。
これらの症例の両方は２つの仮説を支持する。（１）ＴＤ（および恐らく反復的な望まれない常同的な症状を特徴とする他の神経精神系の障害）のアカンプロサートカルシウムに対する治療反応性は、アカンプロサートの血漿中レベルが具体的な閾値よりも高い時間の量に関係しており、ＰＫ曲線のＡＵＣには基づかない。これはなぜなら、両方の症例において、アカンプロサートカルシウムのより少ない合計１日用量を有するが、各回により多い１用量を用いるかまたは投与間の間隔を変えて、その結果として定常状態のベースラインレジメンによって見られるよりもアカンプロサートのより高い血漿中濃度を１日数時間提供するレジメンの方が患者は良好だったからである。定常状態のより高いＣｍａｘを達成するために用量同士が不均一に分けられるかまたは１日２４時間のうちで別様に離間された場合に、アカンプロサートカルシウムのより少ない合計１日用量がより多いものよりも良好に働き得るということは今まで公知でなかったので、これは意外である。（２）アカンプロサートカルシウムと神経弛緩薬との組み合わせは、精神病およびＴＤに伴う不安および激越の寛解を提供し得る。アカンプロサートカルシウム自体は抗不安効果を有さないので、これは意外である。
アカンプロサートの模擬徐放の犬の研究では、徐放によって、同じ用量を一度に与えるよりも、閾値を超えるより長い滞留時間が達成され得るということが示された。犬の研究の結果を報告されたヒト症例の結果と組み合わせて、本発明者は、徐放系によって送達されるアカンプロサートが、１日１回または２回投与された場合にＴＤおよび他の神経精神系の障害の症状を寛解させ得ると考える。徐放アカンプロサートカルシウムの８００ｍｇの１用量は、２００ｎｇ／ｍＬという見込みある１用量の治療閾値を超える４時間の滞留時間を生じ得る。キャンプラル（登録商標）の６６６ｍｇは絶食状態であってもこれをしなかった。その薬物動態の用量比例性を考えると、１３３２ｍｇもの用量でもそうしないであろう。したがって、徐放アカンプロサートの１グラム未満の合計１日用量は、１日２回で（またはもしかしたら１日１回であっても）与えられた場合に症例のＴＤを治療するのに十分であり得るように見える。したがってＴＤの一部の症例（恐らく症例の大部分）では、徐放系によって送達されるアカンプロサートの最小有効１日用量は、腸溶コーティング製剤（キャンプラル（登録商標））について現在までに報告された有効用量の範囲の最小量である１グラム未満であり得る。さらに、腸溶コーティング錠（キャンプラル（登録商標））についての現在までの経験は、それらがＴＤの症状を１グラムの用量で完全に寛解させるということを示したことがない。一方、本明細書においては、一部の実施形態において、１グラム未満の１日用量は単なる検出可能な治療効果ではなく完全な症状寛解を提供し得る。
＜実施例３＞
［アカンプロサートカルシウム徐放製剤］
錠剤は胃液と接触すると膨潤する。非空腹状態で（例えば食事の最後に）投与された場合には胃に数時間滞留する。空腹状態で投与された場合には、速やかに（３０分〜２時間）小腸に移動する。製剤は４００ｍｇおよび８００ｍｇ錠として製造された。それらは標準的な円形両凸面白色錠であり、はす縁を有する。両方の錠剤力価は、嚥下の容易さのためにオパドライ（登録商標）ＩＩホワイト（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）によってスプレーコーティングされている。精製水がオパドライの基剤であり、コーティングプロセス中に蒸発する。コーティングの総重量はコーティング前の重量の２％〜４％である。
表２は、コーティング前のカルボポール９７４Ｐ（登録商標）を有する２つの錠剤（４００ｍｇ錠および８００ｍｇ錠）の成分を示している。
カルボポール９７４Ｐ（登録商標）と３００ｍｇおよび６００ｍｇのアカンプロサートカルシウムとを含む錠剤も調製された。それらの錠剤の薬物動態は用量に比例することが見いだされた。
＜実施例４＞
［アカンプロサートカルシウム徐放製剤］
表３Ａは、アカンプロサートの８００ｍｇとカルボポール（登録商標）９７１Ｐとを含む錠剤を調製するための顆粒の成分を示している。表３Ｂおよび３Ｃは、カルボポール（登録商標）９７１Ｐの異なる量を有する２つの８００ｍｇ錠の成分を示している。
＜実施例５＞
［実施例３の４００ＭＧおよび８００ＭＧ徐放アカンプロサート錠の溶解特性］
４００ｍｇまたは８００ｍｇ錠が酢酸溶液（ｐＨ４．５）または１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．０）中に溶解された。溶液中に放出された有効成分のパーセンテージが１、２、４、６、８、および１０時間で測定された。各放出特性が６つの異なる試験容器中で評価された。表４〜７は結果を示しており、放出が時間の平方根と略線形であるということを明らかにした。各表の第４列は、放出が０．２７〜０．３の範囲の指定された係数によって時間の平方根に正確に比例した場合に放出されるであろう薬物の量を示す。
＜実施例６＞
［実施例３の４００ＭＧおよび８００ＭＧ徐放アカンプロサート錠の溶解特性］
表８〜１０は、実施例４に記載された錠剤を酢酸溶液（ｐＨ４．５）または１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．０）と接触させる結果を示す。表９および１０の結果は図１〜４にも例示されており、溶解特性が時間の平方根に実質的に比例することを示している。
観察結果：
１）膨潤の結果はＳＮＣ−１０２錠と同程度である。
２）浸蝕は見られない。
３）膨潤（％）はロット１１１２１３−Ａと比較してロット１１１２１３−Ｂが多い。
４）膨潤した錠剤は膨潤試験中の６時間は完全で硬い。
硬さ評価システム：
１．酸中で６時間後に不定形。
２．形状を大体保持。非常にやわらかい。
３．形状を保持しているが、反発を示さない。
４．ピックアップされ得る。やや反発。
５．非常に硬く、弾性。
＜実施例７＞
［再製剤されたアカンプロサートの第一世代神経弛緩薬との合剤］
第一世代神経弛緩薬（抗精神病薬）は、統合失調症および他の精神障害の治療、さらには悪心および嘔吐の治療および防止に５０年超用いられて来た。市場に導入されたそれらの薬物の最初のものはクロルプロマジンであった。他のものはチオリダジン、ペルフェナジン、トリフロペラジン、ハロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、およびモリンドンを含む。それらの共通の特徴は、全てがＤ２およびＤ３ドーパミン受容体の両方のドーパミンアンタゴニストであり、それぞれはそれぞれの独特の一連の効果を他の神経伝達物質の受容体に及ぼすということである。それらの薬物の大きな欠点の１つは、運動障害を引き起こすそれらの傾向である。急激な投与では、それらはパーキンソン症候群（振戦、固縮、運動緩慢、及び歩行障害）、さらにはジストニア、ジスキネジア、およびアカシジアを含む運動障害を引き起こし得る。慢性的に与えられると、薬物が中断された後にも持続して固定され得る慢性運動障害を引き起こし得る。それらの障害は遅発性ジスキネジア（ＴＤ）、遅発性ジストニア、および遅発性アカシジアを含む。第一世代神経弛緩薬の長期使用によるＴＤおよび他の遅発性運動障害の発生率は２５％を超え、高齢患者ではさらに高率である。一部はＴＤの非常に高いリスクゆえに、神経弛緩薬の第二世代が開発されており、慢性投与によってＴＤおよび関連する運動障害を引き起こすより低いリスクを有する。それらの薬物はリスペリドン、クエチアピン、クロザピン、オランザピン、およびアリピプラゾールを含む。それらの薬物によるＴＤの発生率は５％未満であるが、全てが平均寿命に影響するのに十分な重度の代謝系の副作用を伴う。それらの副作用は体重増加、グルコース不耐性、および脂質代謝の障害を含む。クロザピンを例外として、第二世代神経弛緩薬は統合失調症および他の精神障害を治療するのにより有効なわけではない。クロザピンは、重度の精神病の治療法としてより有効であるが、さらなる深刻な医学的副作用、例えば無顆粒球症のかなりの発生率を含み、この薬物を用いる条件として、患者白血球数の頻繁な監視を必要とする。第一世代神経弛緩薬、特により高い効力のものは、第二世代神経弛緩薬よりもかなり低い代謝系副作用の発生率を有し、一部の第一世代神経弛緩薬（例えばモリンドン）は全く有さない。
もしも第一世代神経弛緩薬が遅発性ジスキネジアを引き起こすかまたは悪化させる高いリスクなしに与えられ得るのであれば、それらは精神障害の大部分の患者を治療することについては第二世代神経弛緩薬よりも好ましいであろう。なぜならば、それらは後者の厄介な代謝系副作用を欠くことになるからである（多くの患者は第一世代抗精神病薬によるある程度の急性の錐体外路系副作用を有するだろうが、それらは多くの場合には用量を減らすこと、より強力でない薬に切り替えること、または抗パーキンソン病薬を追加することによって対処され得る。急性の錐体外路系副作用に対する耐性も生じ得る。ＴＤおよび関連する可能性として不可逆的な遅発性運動障害は未だに第一世代抗精神病薬の使用の唯一の最大の欠点である）。本明細書の一部の実施形態は、徐放送達系による時限放出のために設計されたアカンプロサートの新規の製剤との第一世代神経弛緩薬の固定用量合剤を用いることに関する。かかる合剤は、既存の腸溶コーティング錠製剤が用いられた場合には、ＴＤを治療するために必要なアカンプロサートの大きい用量ゆえに今までは実用的でなかったであろう。精神病患者に共通のコンプライアンスの問題を考慮すると、１日２錠超のレジメンは減少した効果の恐れがある。アカンプロサートの１グラムよりもかなり多くがＴＤを治療するために必要な場合には、第一世代神経弛緩薬有効用量とのＴＤのためのアカンプロサートの有効用量の合剤は、少なくとも３錠に分けられる必要があろう。なぜならば、１錠５００ｍｇよりもかなり大きい腸溶コーティングアカンプロサートの用量は、第２の薬物の添加なしでさえその錠剤が不快に大きくなることを必要とし得るからである。ＴＤを治療するのに必要な腸溶コーティングアカンプロサートの実際の用量は実際にもっと高く、一部の場合には３グラム超であり得る。他方で、必要なアカンプロサートの異なる製剤の必要な用量が１グラム未満である場合には、精神病およびＴＤの両方に有効な治療は１または２錠の合剤の錠剤によって送達され得る。これは、アカンプロサートのグラム未満の用量および製剤を提供する本明細書に記載される本発明の製剤に当てはまる。
アカンプロサートの神経弛緩薬との共投与が全ての症例でＴＤの発生を完全に防ぐかどうかは公知でないが、アカンプロサートが中断された場合にある程度のジスキネジアが現れ得るとしても、与えられ続ければ、発症する任意のＴＤの重度を小さくするであろうということと、アカンプロサートがＴＤの症状を抑え得るということとが期待され得る。２つの症例において、確診されたＴＤおよび精神障害の患者はアカンプロサートを神経弛緩薬と一緒に服用し、それらのＴＤ症状の完全な寛解を有した。それらの患者は、ベースラインでＴＤを有さずに同じ組み合わせを服用したとしてもＴＤ症状はないであろう。第一世代神経弛緩薬が患者の大多数の確診されたＴＤを治療するのに有効なアカンプロサートの用量と共投与される場合には、ＴＤの発生率はより低くなるであろう。ＴＤが一部の患者で発症したとしても、重度はアカンプロサートが与えられなかった場合よりも必然的に低度になるであろう。
したがって一部の実施形態は特に次の２つの技術に関する。（１）精神障害を治療するのに十分な第一世代神経弛緩薬の用量と遅発性ジスキネジアを治療または防止するのに十分なアカンプロサートの用量とを含有する組成物。神経弛緩薬の用量およびアカンプロサートの用量が１錠中において組み合わせられた組成物、ならびにそれらの用量が同時に送達される複数単位に分けられた組成物（例えば１つのブリスターパックに各薬物の１錠）を含む。（２）統合失調症、双極性障害、統合失調感情障害、精神病の特徴を有するうつ病、妄想性障害、他の精神病的状態、幻覚および妄想の症状の１つ以上を治療するための、かかる組成物の使用。一部の態様の組成物は、多くの場合にかかる薬物の使用に伴う悪心および嘔吐の症状をさらに治療または防止し得る。記載される技術において、使用は確診されたＴＤありまたはなしの患者であり得る。アカンプロサートの好ましい製剤は本明細書に記載される種類の徐放製剤であろうが、アカンプロサートの他の製剤を用いる組成物はアカンプロサートの用量が十分である場合には目的にとって有効であり得る。
驚くべき且つ意外なことに、一部の実施形態においては、ＴＤを治療するための今までに記載された投与範囲よりも少ないアカンプロサートの用量が有効に用いられ得る。かかる少ない用量はＴＤの先に記載された治療に用いられる腸溶コーティング錠と同じＰＫ特性を有さないかもしれず、かかる少ない用量は一部の実施形態において、腸溶コーティングアカンプロサートの同様に有効な用量によって生ずるものよりも小さい２４時間ＡＵＣを生じ得るにもかかわらずである。さらに、意外な発見として、アカンプロサートを神経弛緩薬と一緒に服用したＴＤおよび精神障害の患者が、アカンプロサート単独はそれらの症状に影響しないにもかかわらず、不安および激越の意外な改善を示した。
当然のことながら、記載されている薬物動態（これはＩＲアカンプロサートおよびアカンプロサートの市販されている製剤の両方と決定的に異なる）から本明細書に記載されている治療効果を達成するためには、その系が実質的に同等なＰＫ曲線を非空腹および絶食状態で与え得る限りは、アカンプロサートの徐放送達系を製剤するための具体的な技術は問題ではない。これは製剤が実質的に同等なインビトロの放出動態を有し、ＧＩ管内のその位置にかかわらず同様にその有効成分を放出する製剤であるということから導かれよう。
表１１は、第一世代神経弛緩薬とそれらが通常処方される１日用量の範囲とを挙げている。本明細書の一部の実施形態は表１２の徐放技術の１つを実装する錠剤またはカプセル剤に関し、２００〜１０００ｍｇのアカンプロサートの用量を、表１１に記載された薬物の１つの用量（その表に定められた用量の１つまたは下の表の最小用量の１／２の用量から、最大用量までまたはその間の任意の値）と一緒に送達する。一例として、錠剤は、徐放製剤中にアカンプロサートの２５０ｍｇと一緒に製剤されたペルフェナジンの４ｍｇを含み、ペルフェナジンはアカンプロサートのコアを取り囲むか、またはその代わりに錠剤全体にわたってアカンプロサートと混合され得る。
＜実施例８＞
［アカンプロサートの第二世代神経弛緩薬との合剤］
徐放アカンプロサートの用量は２００ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。神経弛緩薬の用量に関して、原則は、最小用量を、薬物の現在市販されている最小用量の約１／２とするということである。第一世代神経弛緩薬の一部の限定しない例の用量範囲の例が、表１１に示されている。一部の第二世代神経弛緩薬の用量範囲の例は次の表１２に示されている。例えば、神経弛緩薬の用量は下の表の最小用量の１／２から最大用量まで、またはその間の任意の値もしくは範囲であり得る。
＜実施例９＞
［アカンプロサートのＳＳＲＩおよびＳＳＲＩ抗うつ薬との合剤］
ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩはＯＣＤおよびＰＴＳＤに有効であり、両方の状態ともアカンプロサートによる治療にも反応し得る。また、ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩは抑うつおよび不安障害を治療するために用いられているが、反復的な望まれない常同的な思考、知覚、および行動は症候群の一部であり得る。アカンプロサートおよびセロトニン再取り込み阻害薬は異なる作用機序を有するので、これらの障害に及ぼすそれらの治療効果は相乗的であり得る。公刊された研究は、３３３ｍｇＴＩＤの用量のキャンプラル（登録商標）を追加することによる全般性不安についてのＳＳＲＩの効果の増大を記載している（参照）。徐放アカンプロサートが１日１グラム未満の１日用量で１日１回または２回のスケジュールで有効であり得るという事実は、徐放アカンプロサートのＳＳＲＩまたはＳＮＲＩとの固定用量合剤を可能にする。
徐放アカンプロサートの用量は２００ｍｇ〜８００ｍｇであり得る。一部の実施形態は、最小用量が薬物の現在市販されている最小用量の約１／２、例えば下の表の最小用量の１／２から最大用量まで、またはその間の任意の値である合剤に関する。
＜実施例１０＞
実施例３に記載されたアカンプロサートの具体的な徐放製剤の薬物動態特性が、ヒト対象（１８歳超の年齢の健康な男性ボランティア）で一施設第Ｉ相研究によって試験された。研究で対処した具体的な問題は、（１）実施例３の製剤の薬物動態の用量比例性、（２）実施例３に記載されたアカンプロサートとＩＲアカンプロサート（アカンプロサート溶液）との比較、（３）実施例３の製剤と腸溶コーティングアカンプロサート錠の市販されている製剤（キャンプラル（登録商標））との非空腹状態および絶食状態での比較、ならびに（４）非空腹および絶食状態の実施例３の製剤の薬物動態の比較であった。研究の主な発見は、実施例３の製剤が、キャンプラル（登録商標）およびＩＲアカンプロサートの両方よりも治療上優れたものとなる薬物動態特性を有するということと、実施例３の製剤が、その薬物動態が非空腹および絶食状態において同等であるという際立った意外で治療上重要な特性を有するということとを示している。
＜実施例１１＞
第１の研究において、対象は、標準的な高脂肪食の３０分後に、徐放アカンプロサート（実施例３）の４００ｍｇ、徐放アカンプロサート（実施例３）の８００ｍｇ、または腸溶コーティングアカンプロサート（キャンプラル（登録商標））の６６６ｍｇの１用量を服用した。アカンプロサートの血漿中濃度が投与の１時間以内（投与前）、ならびに投与の１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１８、２４、３６、および４８時間後に測定され、薬物動態パラメータが算出された。
１１人の対象が４００ｍｇ徐放アカンプロサート製剤を投与され、１１人の対象が８００ｍｇ徐放アカンプロサート製剤を錠剤で投与され、１２人がキャンプラル（登録商標）６６６ｍｇを投与された対象であった。結果は下の表１４〜１５に示されている。
用量比例性：ＳＲアカンプロサートは、徐放アカンプロサート製剤の経口の１用量後に、４００および８００ｍｇ用量の両方とも直ちに吸収された。メディアンＴｍａｘは４００ｍｇおよび８００ｍｇ用量の両方で投与後４．００時間に起こり、Ｔｍａｘの範囲は４００ｍｇ用量では３．００〜５．００時間、８００ｍｇ用量では３．００〜６．００時間であった。平均Ｃｍａｘは８００ｍｇ用量では２９９ｎｇ／ｍＬであり、これは４００ｍｇ用量の１４８ｎｇ／ｍＬという平均値の本質的に２倍であった。徐放アカンプロサートの８００ｍｇ用量の平均のＡＵＣ０−ｔおよびＡＵＣ０−∞はそれぞれ４４４０および４６００ｈ・ｎｇ／ｍＬであった。徐放アカンプロサートの４００ｍｇ用量の平均のＡＵＣ０−ｔおよびＡＵＣ０−∞はそれぞれ２２２０および２２４０ｈ・ｎｇ／ｍＬであった。８００ｍｇ用量のＡＵＣ０−ｔは４００ｍｇ用量のものの正確に２倍であり、８００ｍｇ用量のＡＵＣ０−∞は４００ｍｇ用量のものよりも最小限に大きかった。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ０−∞のデータは、徐放アカンプロサート製剤の１用量のＰＫパラメータの用量比例性を示している。
徐放アカンプロサート製剤の８００ｍｇ用量および徐放アカンプロサート製剤の４００ｍｇ用量の平均の見かけ上の消失半減期は、それぞれ１２．６および１２．７であった。これは、アカンプロサートの半減期が徐放アカンプロサート製剤の用量力価とは本質的に無関係であったということを示している。この観察結果は、徐放製剤がＱＤまたはＢＩＤで長期投与されたときに、治療閾値よりも高いあり得る定常状態の滞留時間の推測を可能にする。
キャンプラル（登録商標）および２つの徐放製剤（３つは全て非空腹状態で（高脂肪食の３０分後に）投与された）の用量によって正規化したＰＫパラメータの比較が下に示され、下および図５に示されている。データは、８００ｍｇ徐放製剤および４００ｍｇ徐放製剤のアカンプロサートの吸収の速度および程度（全身曝露ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−４８値によって表される）が、非空腹状態ではキャンプラル（登録商標）６６６ｍｇのものよりも劇的に速く高いということを示した。例えば、非空腹状態では、キャンプラルの８００ｍｇは１００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘさえ達成しないであろうし、ましてや２００ｎｇ／ｍＬを超える数時間の滞留時間は達成しないであろう。キャンプラル（登録商標）添付文書中の食事の影響の議論は、非空腹状態でのキャンプラルとＳＲ形態との間のＣｍａｘの３倍超の違いに対応していない。表１５のデータは、４錠のキャンプラル錠（１１３２ｍｇ）さえも、薬物が非空腹状態で服用された場合には２００ｎｇ／ｍＬを超える最高血漿中レベルを確実には提供しないであろうということを意味している。
非空腹状態において、キャンプラル（登録商標）の６６６ｍｇと比較した００ｍｇ徐放製剤および４００ｍｇ徐放製剤の相対的なバイオアベイラビリティはそれぞれ２１４％および２１２％であった。相対的なＣｍａｘはそれぞれ３３３％および３１３％であった。
８００ｍｇおよび４００ｍｇの実施例３の徐放製剤の１用量は、健康な成人男性に１４日毎に投与されたときには安全であり良好に忍容された。胃腸系の有害事象は報告されておらず、薬物が食事と一緒に服用されたときにはアカンプロサートのＧＩ副作用がより少なくなるという臨床経験と一致している。
＜実施例１２＞
別の研究では、対象は、実施例３の徐放アカンプロサート製剤の８００ｍｇを空腹状態で、実施例３の徐放アカンプロサート製剤の８００ｍｇを非空腹状態で服用した。比較のために別の研究が行われ、対象は、空腹状態で腸溶コーティングアカンプロサート（キャンプラル（登録商標））の６６６ｍｇまたは非空腹状態で腸溶コーティングアカンプロサート（キャンプラル（登録商標））の６６６ｍｇを服用した。結果は図６および７ならびに次の表１６および１７に表されている。
ＳＲアカンプロサートカルシウムの薬物動態が非空腹および絶食状態で非常に類似しているということは直ちに明らかである。実際に、それらはＦＤＡ基準によれば生物学的に同等である。一方で、キャンプラル（登録商標）の薬物動態は非空腹および絶食状態で劇的に異なる。示されたデータでは、非空腹状態のＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−４８）の両方が絶食状態よりも４１％低い。
それらの薬物動態データは、非空腹または絶食状態で与えられたかどうかにかかわらず、実施例３のＳＲアカンプロサート製剤が、８００ｍｇの１用量後に４時間超にわたって２００ｎｇ／ｍｌを超える平均のアカンプロサート血中レベルを生じることが可能であるということを示している。対照的に、キャンプラル（登録商標）の用量比例性を仮定すると、キャンプラル（登録商標）の８００ｍｇ用量はこの閾値を非空腹状態でも絶食状態でも達成しないであろう。実際に、非空腹状態でのキャンプラル（登録商標）の８００ｍｇ用量はわずか１００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを生ずることになる。明らかな結果は、同じミリグラム用量では、実施例３のＳＲアカンプロサートがキャンプラルよりも神経精神系の障害を治療するのに有効であろうということである。
徐放技術の製剤（実施例３のものを含む）は大いによりバイオアベイラブルであるので、非空腹状態においてキャンプラル（登録商標）よりも明らかに優れている。絶食状態では、製剤は、キャンプラル（登録商標）の８００ｍｇ用量の予想されるＣｍａｘよりも４５％高いＣｍａｘを有する（これは６６６ｍｇ用量について観察されたＣｍａｘに基づき、用量比例性を仮定している）。より高いＣｍａｘは、治療有効性に必要な閾値レベルでのより長い滞留時間を意味する。
食事と一緒の投与がキャンプラル（登録商標）錠のバイオアベイラビリティに及ぼす大きい負の効果を考慮すると、本明細書に記載される新規の製剤のバイオアベイラビリティに及ぼす食事の影響がなかったということは非常に驚くべきである。非空腹および絶食状態の本明細書の新規の製剤の観察された生物学的同等性は、腸内のアカンプロサートの吸収に及ぼす食事の負の効果が、非空腹状態の胃へのアカンプロサートの徐放の吸収効果によって正確に相殺されているということを意味する。対立する効果同士のこの同等性は極めて異例であり、アカンプロサートおよびその先に公知の製剤について公知のことからは予測され得なかった。
＜実施例１３＞
４つのヒトボランティア群がこの第Ｉ相研究では比較された。（Ａ）８００ｍｇ徐放アカンプロサート錠（非空腹状態）、（Ｂ）８００ｍｇ徐放アカンプロサート錠（絶食状態）、（Ｃ）キャンプラル（登録商標）６６６ｍｇ（絶食状態）、および（Ｄ）アカンプロサートカルシウム８００ｍｇ経口水溶液（絶食状態）。血漿試料が投与の１時間以内（投与前）ならびに投与の１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１８、２４、３６、および４８時間後に採取された。
結果：
（１）ＳＲアカンプロサートが非空腹および絶食状態で同等なＡＵＣおよびＣｍａｘを有するということを確認。
（２）絶食状態のキャンプラル（登録商標）の平均の用量によって正規化したＡＵＣは、絶食状態のＳＲアカンプロサートのＡＵＣの８８％であるが、キャンプラル（登録商標）の平均ＣｍａｘはＳＲアカンプロサートの平均Ｃｍａｘの５６％に過ぎなかったことを示す。したがって、治療閾値よりも高いキャンプラル（登録商標）の滞留時間は、ＳＲアカンプロサートによって達成されるものよりも低いであろう。一部の場合には、薬物が絶食状態で服用されたときにＳＲアカンプロサートは治療閾値の血中レベルを達成するが、同じ用量のキャンプラル（登録商標）は達成しないであろう。
（３）アカンプロサート溶液が絶食状態でＳＲアカンプロサートよりもバイオアベイラブルであり、溶液のＡＵＣはＳＲアカンプロサートのＡＵＣよりも３０％大きいということを示す。しかしながら、溶液のＣｍａｘは６４％高かった。溶液の不相応により高いＣｍａｘは、治療閾値よりも高い所与の時間を達成するのに必要な溶液の用量が、同じ治療滞留時間を達成するのに必要なＳＲアカンプロサートの用量よりも高いＣｍａｘを与えるであろうということを意味する。より高いＣｍａｘは、アカンプロサートの血漿中レベルに関連する有害作用のより大きい可能性を意味する。また、アカンプロサート溶液（または、アカンプロサートは胃または腸液中に非常に可溶であるのでＩＲアカンプロサート錠）は、ＧＩ管内のアカンプロサートまたはその関連するカチオンの高い局所濃度によって引き起こされる副作用のより大きい可能性を有するであろう。これらの事実は、共にＳＲアカンプロサートのＩＲアカンプロサートよりも優れた忍容性を意味する（キャンプラル（登録商標）は、アカンプロサート錠が胃で直ちに溶解した場合のＧＩ副作用に関する問題ゆえに腸溶コーティング錠として開発された可能性が高い）。さらに、ＩＲアカンプロサート溶液のバイオアベイラビリティは非空腹状態（ＲＥＦ）で服用された場合に減少するが、これはＳＲアカンプロサートでは遭遇されない問題である。したがって、ＳＲアカンプロサートは３つの点でアカンプロサート溶液よりも治療上優れている。（１）錠剤を服用することの方が液体よりも便利であり、（２）胃内の薬物のより高い局所濃度と治療閾値より高い所与の滞留時間のより高い血漿中Ｃｍａｘとの両方ゆえに、ＧＩ忍容性および恐らく全身毒性は溶液の方が悪い可能性が高く、（３）ＳＲアカンプロサートは治療効果の低下なしに適宜食事と一緒に服用され得る。これはより良好な治療アドヒアランスおよびより良好なＧＩ忍容性を意味し、後者は、空腹で服用された場合にＧＩ不調を引き起こす薬物を、食事と一緒に服用された場合には患者が多くの場合に忍容するからである。ＩＲアカンプロサート錠剤はアカンプロサート溶液よりも便利であろうが、それでもＳＲアカンプロサートには劣るであろう。
［８００ｍｇ徐放錠剤の薬物動態に及ぼす食事の影響］
８００ｍｇ徐放アカンプロサート製剤が非空腹および絶食状態で投与されたとき、平均Ｃｍａｘはそれぞれ３０９または３２２ｎｇ／ｍＬであった。非空腹群のメディアンＴｍａｘは絶食群のものよりも１時間大きかった（３時間対２時間）。
８００ｍｇ徐放アカンプロサート錠の吸収の速度および程度（Ｃｍａｘの最高曝露およびＡＵＣ０−ｔ値の全身曝露によって表される）は試験治療と参照治療との間で同程度であった（それぞれ９６．７５％および１０３．１３％）。結果は、吸収の速度および程度に関して８００ｍｇ徐放アカンプロサート錠に及ぼす食事の影響はないということを示している。
ＳＲアカンプロサートを非空腹状態で服用した対象とＳＲアカンプロサートを絶食状態で服用した同じ対象との間での、アカンプロサートのＣｍａｘの幾何平均比の９０％信頼区間は［７４．３９％，１２５．８４％］であった。試験治療群（非空腹状態）と参照治療群（絶食状態）との間のアカンプロサートのＡＵＣ０−ｔの幾何平均比の９０％信頼区間は［８８．７４％，１１９．８５％］であった。
［８００ｍｇＳＲアカンプロサート錠剤対アカンプロサートカルシウム８００ｍｇ経口溶液の絶食状態の統計的比較］
健康な男性ボランティアが絶食状態で８００ｍｇアカンプロサートＳＲ錠および８００ｍｇアカンプロサートカルシウム溶液の経口の１用量を服用したとき、平均Ｃｍａｘはそれぞれ３２２および５２８ｎｇ／ｍＬであった。錠剤群のメディアンＴｍａｘは溶液群のものよりも１時間長かった（２時間対１時間）。
アカンプロサートの試験製剤（８００ｍｇ徐放錠）の吸収の速度および程度（最高曝露Ｃｍａｘおよび全身曝露ＡＵＣ０−４８の値によって表される）は、絶食状態では参照製剤（アカンプロサートカルシウム経口溶液）のものよりもそれぞれ遅く（４０．５３％）、低かった（２４．８１％）。
８００ｍｇ徐放アカンプロサート錠、アカンプロサートカルシウム経口溶液）の間の、アカンプロサートの用量によって正規化したＣｍａｘおよびＡＵＣ０−４８の幾何平均比の９０％信頼区間はそれぞれ（［４１．５７％，８５．０９％］）および（［６１．４８％，９１．９６％］）であった。
結果は、絶食状態では、アカンプロサートカルシウム経口溶液と比較した８００ｍｇＳＲアカンプロサート錠の相対的なバイオアベイラビリティが７５．１９％であったということを示している。
［８００ｍｇ徐放アカンプロサート製剤対キャンプラル（登録商標）６６６ｍｇの絶食状態の統計的比較］
８００ｍｇ徐放アカンプロサート錠およびキャンプラル（登録商標）６６６ｍｇが絶食状態で投与されたときには、平均の用量によって正規化したＣｍａｘはそれぞれ３２２および１７９ｎｇ／ｍＬであった（８００ｍｇ徐放アカンプロサート製剤のときおよび）。８００ｍｇ徐放製剤群のメディアンＴｍａｘはキャンプラル（登録商標）６６６ｍｇ群のものと比較して６時間短かった（２対８時間）。
アカンプロサートの試験製剤（８００ｍｇ徐放錠）の吸収速度（最高曝露Ｃｍａｘ値によって表される）は、絶食状態で参照製剤（キャンプラル（登録商標）６６６ｍｇ）のものと比較して速かった（５５．１４％）。
アカンプロサートの試験製剤（８００ｍｇ徐放錠）の吸収の程度（全身曝露ＡＵＣ０−ｔ値によって表される）は、絶食状態ではキャンプラル（登録商標）６６６ｍｇと同程度（９６．０６％）であった。
アカンプロサートの用量によって正規化したＣｍａｘおよび用量によって正規化したＡＵＣ０−ｔの幾何平均比の９０％信頼区間は、８００ｍｇ徐放製剤とキャンプラル（登録商標）６６６ｍｇとの間でそれぞれ［１０８．４３％，２２１．９６％］および［７８．５５％，１１７．４８％］であった（統計的比較の結果に基づく）。
したがって、結果は、アカンプロサートが徐放製剤からはより速く吸収され、吸収の程度はキャンプラル（登録商標）６６６ｍｇと類似であるということを示している。
＜実施例１６＞
非空腹および絶食状態におけるＳＲ製剤の同等な薬物動態という非常に意外な発見は、ＳＲ製剤の錠剤が非空腹および絶食状態で同じ運命を有するかどうか（予想に反して、錠剤は絶食状態の胃に数時間滞留するかどうか）という疑問を提起した。典型的には、さらに大きい錠剤が、胃の筋肉の強い周期的収縮によって生ずる強力な「ハウスキーピングウェーブ」によって胃から迅速に排出される。
疑問に答えるために、ガンマシンチグラフィ研究が行われた。放射性標識された実施例３のＳＲ錠剤を用い、それらはボランティア対象によって非空腹状態および絶食状態の両方で服用された。示される通り、研究は錠剤の運命が非空腹と絶食状態との間で大きく異なるということを示した。錠剤は非空腹状態では何時間も（６人の対象の１人では４．５時間、残りの５人では１６時間）胃に滞留し、空腹状態では小腸に速やかに排出される。この研究は、徐放錠剤の非空腹−絶食薬物動態の同等性の基礎にある機序について次の仮説を支持している。非空腹状態では、ＳＲ錠剤によって放出されるアカンプロサートのほぼ全ては胃で放出され、したがって薬物は見込みある吸収のために小腸の全表面に（曝露されるであろう。対照的に、絶食状態で服用された錠剤によって放出されるアカンプロサートの多くは小腸中においてより遠位で（典型的には回腸で）放出される。絶食状態のＳＲ錠剤と比較して、非空腹状態のＳＲ錠剤はアカンプロサートのより多くを小腸全体に提供する。アカンプロサートの吸収の大部分は拡散によっているので、薬物が経時的に曝露される腸表面の領域におけるこの増大は、非空腹状態での吸収を増大させる。非空腹状態と比較して絶食状態では、錠剤は薬物の１／２さえも排出しないうちに空腸に０．５〜２．５時間未満で到達する。非空腹状態および絶食状態の薬物動態の違いは、ＧＩ管内のＳＲ錠剤の移動、薬物の吸収の食事による直接的妨害、および錠剤からの薬物の放出の動態に関係している。実施例３のＳＲ錠剤の場合には、インビトロの研究から、錠剤からのアカンプロサートの放出速度は非空腹状態（薬物の大部分は大体のｐＨ＝１．０で胃液中に放出される）および絶食状態（薬物の大部分は大体のｐＨ＝４．５で空腸および回腸で放出される）で同じだと推察する。際立って、ＳＮＣ−１０２からのアカンプロサートのＰＫに影響する３つの因子は非空腹−絶食の同等性（ＡＵＣおよびＣｍａｘの）を生ずる。この実に際立った意外で前向きには予測不可能な発見は、カルボマ（カルボポール９７４Ｐ）を主な添加剤として用いる上に記載された組成物によって生じたが、ある程度異なる化学組成を有する徐放錠によって再現されると予想され得る。ただし、（１）錠剤は十分に大きく（例えば少なくとも１つの寸法は１０ｍｍを超える）、非空腹状態で服用された場合には４時間以上胃に留まり、（２）錠剤はその物理的完全性をｐＨ＝１．０またはｐＨ＝４．５の溶液中で１２時間以上維持し、（３）錠剤はアカンプロサートをインビトロで実施例３に記載されている製剤と類似の時間−濃度曲線で放出し、（４）錠剤は本質的に同じ時間−濃度曲線をｐＨ＝１．０およびｐＨ＝４．５で有するものとする。例えば、カルボポール９７１Ｐを主要な添加剤として用いる錠剤はそれらの特性をインビトロで有することが示された。それらのまたは他のカルボマを種々の他の二次的な添加剤と一緒に用いる類似の錠剤は類似のインビトロおよびインビボの特性を有する。なぜなら、種々のカルボマ添加剤によって作られた徐放錠剤は、高度に酸性の溶液およびより酸性でない溶液の両方の中にあってそれらの完全性を維持すること、有効成分を拡散によって放出することが示されているからである。
［空腹および非空腹状態でのサマリウム−１５３によって放射性標識された８００ｍｇ徐放アカンプロサート錠の胃内滞留を評価するための、健康な男性ボランティアにおけるガンマシンチグラフィ研究の手順］
この実験に用いられた放射性核種は、１０３ＫｅＶのγ線エネルギと４６時間の半減期とを有する１５３Ｓｍであった。３ミリグラムの量の非放射性１５２Ｓｍ酸化サマリウムが各８００ｍｇＳＲアカンプロサート錠に組み込まれた。これは、サマリウムの非放射性同位体（１５２Ｓｍ）の３ｍｇを含有する徐放アカンプロサート錠を製造し、それらをＭＵＲＲ原子炉（ミズーリ州コロンビア）で放射線照射して１５３Ｓｍを作り出すことによって達成された。これはＳｃｉｎｔｉｐｈａｒｍａによって供給された説明書に従って行われた。
放射線照射時間は、シンチグラフィ実験の時点で１５３Ｓｍの約７０マイクロキュリを生ずるように選択された。
対象００１〜００６はそれぞれ指定した時間に剤形（ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）を投与され、これが０時間（０．０）と呼ばれた。
連続したガンマシンチグラフィ画像が１５分インターバルで１０時間の所要時間連続して撮影され、次に研究を完了するために適宜さらなる画像撮影が１２、１４、および２４時間に行われた。各１５分の撮影インターバルは３回の１分間のデータ収集からなった。画像収集時間はそれぞれの時点の胃腸管内の放射性標識された剤形（ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）の位置の同定を可能にし、あるＧＩ位置から別のＧＩ位置への錠剤の通過の時間経過を提供した。
例えば、非空腹状態の対象００１は１６．５時間の撮影期間中ずっと胃に錠剤を滞留させたが、空腹状態の同じ対象は錠剤を胃から約０．７５時間で十二指腸に排出し、その後で錠剤は速やかに空腸に移動した。錠剤は空腸に２．７５時間まで留まり、そこで回腸に約１時間移動し、４．５時間に上行結腸に出た。横行結腸に入ってそこに３時間滞留した後に下行結腸に移動して、そこに９．５時間まで視認可能であった。
図８および９は対象００１のＧＩ管内の錠剤の画像を示す。錠剤はその形状および寸法を空腹および非空腹状態両方のＧＩ管内で実質的に保っていたということが分かる。
対象００１〜００６のＧＩ管滞留時間が下の表２２に要約されている。平均滞留時間は表２３に示されている。
本明細書に記載された主題は、異なる他の方法、組成物、および／または成分に含有されるかまたは組み合わされた異なる方法、組成物、および／または成分を場合によっては例示する。当然のことながら、種々の記載された方法、組成物、成分、およびその組み合わせは限定しない例として提供されているに過ぎず、実際には同じ目的および／または機能を達成する多くの他のものが実施され得る。本明細書に記載された製剤および組成物に用いられ得るさらなる限定しない例のポリマは、ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＰＯＬＹＭＥＲＳ ｉｎ ＭＡＲＴＩＮ’Ｓ ＰＨＹＳＩＣＡＬ ＰＨＡＲＭＡＣＹ ＡＮＤ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１０ （Ｐａｔｒｉｃｋ Ｊ．Ｓｉｎｋｏ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｗｏｌｔｅｒｓ Ｋｌｕｗｅｒ，ＩＳＢＮ：９７８０７８１７９７６６５）のＣｈａｐｔｅｒ ２０、ｐ．４９２−５１５に見いだされ、ハイパーテキスト転送プロトコル（ｈｔｔｐ）によってｄｏｗｎｌｏａｄｓ．１ｗｗ．ｃｏｍ／ｗｏｌｔｅｒｓｋｌｕｗｅｒ＿ｖｉｔａｌｓｔｒｅａｍ＿ｃｏｍ／ｓａｍｐｌｅｃｏｎｔｅｎｔ／９７８０７８１７９７６６５＿Ｓｉｎｋｏ／ｓａｍｐｌｅｓ／Ｃｈａｐｔｅｒ＿２０．ｐｄｆから電子的に入手可能である。その全体は参照によって本明細書に援用される。
本明細書の実質的に任意の複数形および／または単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈および／または適用に合わせて複数形から単数形および／または単数形から複数形に言い換え得る。種々の単数形／複数形の入れ替えは本明細書においては明瞭性のために明示的に示され得る。
当業者には当然のことながら、通常は、本明細書および特に添付の特許請求の範囲（例えば、添付の特許請求の範囲の本文）において用いられる用語は「開放的な」用語として通常は意図されている（例えば、用語「含む」は「含むが限定されない」と解釈され、用語「有する」は「少なくとも有する」と解釈され、用語「含む」は「含むが限定されない」と解釈されるなど）。さらに当業者には当然のことながら、導入された請求項の記載の具体的な数字が意図される場合には、かかる意図は請求項中に明示的に記載され、かかる記載の非存在下では、かかる意図は存在しない。例えば、理解の一助として、次の添付の特許請求の範囲は、請求項の記載を導入するための前置表現「少なくとも１つ」および「１つ以上」の使用を含有し得る。しかしながら、かかる表現の使用は、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による請求項の記載の導入が、かかる導入された請求項の記載を含有する任意の具体的な請求項を、１つのみのかかる記載を含有する実施形態に限定するということを意味するとは、同じ請求項が前置表現「１つ以上」または「少なくとも１つ」および「ａ」または「ａｎ」などの不定冠詞を含むときであっても解釈されない（例えば、「ａ」および／または「ａｎ」は「少なくとも１つ」または「１つ以上」を意味すると典型的には解釈される）。これは、請求項の記載を導入するために用いられる定冠詞の使用にも当てはまる。さらに、導入された請求項の記載の具体的な数が明示的に記載されている場合であっても、当業者には当然のことながら、かかる記載は少なくとも記載された数を意味すると典型的には解釈される（例えば、「２つの記載」という最低限の記載は、他の修飾語なしでは、少なくとも２つの記載、または２つ以上の記載を典型的には意味する）。さらに、「Ａ、Ｂ、およびＣの少なくとも１つなど」に類似の慣用表現が用いられている場合、通常はかかる慣用表現は当業者がその慣用表現を理解する意味に意図されている（例えば、「Ａ、Ｂ、およびＣの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡおよびＢ両方、ＡおよびＣ両方、ＢおよびＣ両方、ならびに／またはＡ、Ｂ、およびＣ全てを有するシステムを含むが、それらに限定されないなど）。「Ａ、Ｂ、およびＣの少なくとも１つなど」に類似の慣用表現が用いられている場合、通常はかかる慣用表現は当業者がその慣用表現を理解する意味に意図されている（例えば、「Ａ、Ｂ、およびＣの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡおよびＢ両方、ＡおよびＣ両方、ＢおよびＣ両方、ならびに／またはＡ、Ｂ、およびＣ全てを有するシステムを含むが、それらに限定されないなど）。当業者にはさらに当然のことながら、２つ以上の代替的な用語を示す実質的に任意の離接的な語および／または表現は、明細書、請求項、または図面であるかどうかにかかわらず、用語の１つ、用語のいずれか、または両方の用語を含む可能性を考えていると理解される。例えば、表現「ＡまたはＢ」は「Ａ」または「Ｂ」または「ＡおよびＢ」の可能性を含むと理解される。
値のある範囲が提供されている場合には、文脈が明らかに別様に記さない限り、その範囲の上限と下限との間の各介在値も下限の単位の１／１０まで具体的に開示されていると理解される。記載された範囲の任意の記載された値または介在値と記載された範囲の任意の他の記載された値または介在値との間の各小範囲は、本発明に包含される。それらの小範囲の上限および下限は、独立して範囲内に含まれ得るかまたは除外され得る。上下限のどちらかまたは両方が小範囲に含まれるかまたはどちらも含まれない場合の各範囲も、本発明に包含され、記載された範囲の任意の具体的に除外される上下限に従う。記載された範囲が上下限の１つまたは両方を含む場合には、それらの含まれた上下限のどちらかまたは両方を除外した範囲も、技術の実施形態に含まれる。
本明細書において論じられた公刊物は、単に本願の出願日以前のそれらの開示ゆえに提供されている。本明細書の何も、本発明の実施形態が先行発明としてかかる公刊物よりも先行する権利を有さないという承認として理解されるものではない。さらに、提供された公刊日は実際の公刊日とは異なり得、独立して確認される必要があり得る。公刊物に開示された主題は、任意の方法、組成物、添加剤（その範囲および用量を含む）などを含めて、それらの全体が参照によって本明細書に援用される。
本明細書に記載された実施形態の多くの改変および変形はその範囲から逸脱することなしになされ得、当業者には明らかである。また、種々の態様および実施形態が本明細書において開示されたが、他の態様および実施形態が当業者には明らかであろう。本明細書において開示された種々の態様および実施形態は例示の目的のためであって、限定することを意図されておらず、厳密な範囲および趣旨は添付の特許請求の範囲によって示される。
［実施形態１］
アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約１５００ｍｇ以下とカルボマポリマとを含む、組成物。
［実施形態２］
実施形態１に記載の組成物であって、
前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約１０００ｍｇ未満を含む、組成物。
［実施形態３］
実施形態１に記載の組成物であって、
前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約８００ｍｇを含む、組成物。
［実施形態４］
実施形態１に記載の組成物であって、
前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約４００ｍｇを含む、組成物。
［実施形態５］
実施形態１に記載の組成物であって、
前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約１０００〜１５００ｍｇを含む、組成物。
［実施形態６］
実施形態１に記載の組成物であって、
前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩が、前記組成物の総重量の約２０％〜約９０％であることを特徴とする、組成物。
［実施形態７］
実施形態１〜６のいずれか１項に記載の組成物であって、
前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩が、アカンプロサートカルシウムであることを特徴とする、組成物。
［実施形態８］
実施形態１〜７のいずれか１項に記載の組成物であって、
前記カルボマポリマが、前記組成物の総重量の約１％〜約２５％で存在することを特徴とする、組成物。
［実施形態９］
実施形態１〜８のいずれか１項に記載の組成物であって、
前記カルボマポリマの約１０ｍｇ〜約２００ｍｇを含む、組成物。
［実施形態１０］
実施形態１〜９のいずれか１項に記載の組成物であって、
前記カルボマポリマが、架橋ポリアクリル酸であることを特徴とする、組成物。
［実施形態１１］
実施形態１０に記載の組成物であって、
前記カルボマポリマが、カルボポール９７１Ｐであることを特徴とする、組成物。
［実施形態１２］
実施形態１０に記載の組成物であって、
前記カルボマポリマが、カルボポール９７４Ｐであることを特徴とする、組成物。
［実施形態１３］
実施形態１〜１２のいずれか１項に記載の組成物であって、
第一世代抗精神病薬、第二世代抗精神病薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、またはセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬をさらに含む、組成物。
［実施形態１４］
実施形態１〜１２のいずれか１項に記載の組成物であって、
チオリダジン、クロルプロマジン、チオチキセン、トリフロペラジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、ロキサピン、モリンドン、メトクロプラミド、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、シタロプラム、デスベンラファキシン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、またはその組み合わせからからなる群選択される第２の薬物をさらに含む、組成物。
［実施形態１５］
アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約２０重量％〜約９０重量％と、投与の８時間後までに４８時間ＡＵＣの約３０％以上を提供するのに十分なカルボマポリマの量と、を含む医薬組成物。
［実施形態１６］
疾患、障害、症状、または症候群の治療が必要な患者を治療する方法であって、
前記患者に実施形態１〜１５のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
［実施形態１７］
患者の神経精神系の障害を治療する方法であって、
患者に実施形態１〜１６のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
［実施形態１８］
実施形態１６または１７に記載の方法であって、
非空腹状態および空腹状態の前記患者への投与が実質的に生物学的に同等なアカンプロサートの血漿中Ｃｍａｘ値を生ずることを特徴とする、方法。
［実施形態１９］
実施形態１６または１７に記載の方法であって、
非空腹状態および空腹状態の前記患者への投与が生物学的に同等なアカンプロサートの血漿中Ｔｍａｘ値を生ずることを特徴とする、方法。
［実施形態２０］
実施形態１６または１７に記載の方法であって、
非空腹状態および空腹状態の前記患者への投与が生物学的に同等なアカンプロサートの血漿中ＡＵＣ値を生ずることを特徴とする、方法。
［実施形態２１］
アカンプロサートカルシウムまたは他のアカンプロサートの医薬的に許容される塩の約１５００ｍｇまでと、カルボマポリマの有効量とを含む医薬組成物の単位用量であって、
アカンプロサートの１用量後の血漿曝露が、前記組成物が投与された対象において８時間は少なくとも１００ｎｇ／ｍＬであり、６時間は少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする、単位用量。
［実施形態２２］
実施形態２１に記載の単位用量であって、
前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約１０００ｍｇ未満を含む、単位用量。
［実施形態２３］
実施形態２１に記載の単位用量であって、
前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約８００ｍｇを含む、単位用量。
［実施形態２４］
実施形態２１に記載の単位用量であって、
前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約４００ｍｇを含む、単位用量。
［実施形態２５］
実施形態２１に記載の単位用量であって、
前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約１０００〜１５００ｍｇを含む、単位用量。
［実施形態２６］
実施形態２１〜２５のいずれか１項に記載の単位用量であって、
前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩が、アカンプロサートカルシウムであることを特徴とする、単位用量。
［実施形態２７］
実施形態２１〜２６のいずれか１項に記載の単位用量であって、
前記組成物が空腹状態で投与されたことを特徴とする、単位用量。
［実施形態２８］
実施形態２１〜２６のいずれか１項に記載の単位用量であって、
前記組成物が非空腹状態で投与されたことを特徴とする、単位用量。
［実施形態２９］
疾患、障害、症状、または症候群の治療が必要な患者を治療する方法であって、
前記患者に実施形態２１〜２６のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
［実施形態３０］
患者の神経精神系の障害を治療する方法であって、
患者に実施形態２１〜２６のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
［実施形態３１］
実施形態２９または３０に記載の方法であって、
非空腹状態および空腹状態の前記患者への投与が実質的に生物学的に同等なアカンプロサートの血漿中Ｃｍａｘ値を生ずることを特徴とする、方法。
［実施形態３２］
実施形態２９または３０に記載の方法であって、
非空腹状態および空腹状態の前記患者への投与が実質的に生物学的に同等なアカンプロサートの血漿中Ｔｍａｘ値を生ずることを特徴とする、方法。
［実施形態３３］
実施形態２９または３０に記載の方法であって、
非空腹状態および空腹状態の前記患者への投与が実質的に生物学的に同等なアカンプロサートの血漿中ＡＵＣ値を生ずることを特徴とする、方法。
［実施形態３４］
インビボの定常状態のアカンプロサートの血漿中濃度を、それが必要な患者の神経精神系のまたは他の医学的状態の治療有効性に必要な最低レベル以上に維持する方法であって、
前記定常状態の血漿中濃度が２４時間の期間のうち少なくとも４〜１０時間は最低レベルよりも高く、
前記方法が、前記患者にアカンプロサートの約１５００ｍｇまでを含むアカンプロサートの医薬的に許容される塩の用量を投与することを含み、
前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩がポリママトリックス中にあって製剤され、前記ポリママトリックスはアカンプロサートを拡散によって放出し、
前記用量が１日１回または１日２回食事と一緒または別に投与される、
ことを特徴とする方法。
［実施形態３５］
実施形態３４に記載の方法であって、
前記用量が、前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約１０００ｍｇ未満を含むことを特徴とする、方法。
［実施形態３６］
実施形態３４に記載の方法であって、
前記用量が、前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約４００ｍｇを含むことを特徴とする、方法。
［実施形態３７］
実施形態３４に記載の方法であって、
前記用量が、前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約８００ｍｇを含むことを特徴とする、方法。
［実施形態３８］
実施形態３４に記載の方法であって、
前記用量が、前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約１０００〜１５００ｍｇを含むことを特徴とする、方法。
［実施形態３９］
実施形態３４〜３８のいずれか１項に記載の方法であって、
前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩が、ポリママトリックス中にあって製剤され、
前記ポリママトリックスは、インビトロの拡散によって前記アカンプロサートの約５０％を２時間以内に放出し、前記アカンプロサートの少なくとも８０％を４時間以内に放出する、
ことを特徴とする方法。
［実施形態４０］
実施形態３４に記載の方法であって、
前記定常状態のインビボのアカンプロサートの血漿中濃度が、治療有効性の閾値以上に２４時間の期間のうち少なくとも４〜１０時間維持され、
前記治療閾値が、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬである、
ことを特徴とする方法。
［実施形態４１］
実施形態３４に記載の方法であって、
前記定常状態のインビボのアカンプロサートの血漿中濃度が、治療有効性の閾値以上に２４時間の期間のうち少なくとも６時間維持され、
前記治療閾値が、約２００ｎｇ／ｍＬである、
ことを特徴とする方法。
［実施形態４２］
実施形態３４に記載の方法であって、
前記定常状態のインビボのアカンプロサートの血漿中濃度が、治療有効性の閾値以上に２４時間の期間のうち少なくとも６時間維持され、
前記治療閾値が、約３００ｎｇ／ｍＬである、
ことを特徴とする方法。
［実施形態４３］
実施形態４０に記載の方法であって、
前記インビボのアカンプロサートの血漿中レベルが、治療レベル以上に少なくとも８時間あることを特徴とする、方法。
［実施形態４４］
実施形態３４〜４３のいずれか１項に記載の方法であって、
前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩が、アカンプロサートカルシウムであることを特徴とする、方法。
［実施形態４５］
アカンプロサートの医薬的に許容される塩と、第一世代抗精神病または第二世代抗精神病薬とを含む組成物。
［実施形態４６］
疾患、障害、症状、または症候群の治療が必要な患者を治療する方法における、実施形態１〜１５のいずれか１項に記載の組成物の使用。
［実施形態４７］
実施形態４６に記載の使用であって、
前記障害が、患者の神経精神系の障害であることを特徴とする、使用。
［実施形態４８］
実施形態４６または４７に記載の使用であって、
前記組成物が非空腹状態および空腹状態の患者に投与されて、実質的に生物学的に同等なアカンプロサートの血漿中Ｃｍａｘ値を生ずることを特徴とする、使用。
［実施形態４９］
実施形態４６または４７に記載の使用であって、
前記組成物が非空腹状態および空腹状態の前記患者に投与されて、生物学的に同等なアカンプロサートの血漿中Ｔｍａｘ値を生ずることを特徴とする、使用。
［実施形態５０］
実施形態４６または４７に記載の使用であって、
前記組成物が非空腹状態および空腹状態の前記患者に投与されて、生物学的に同等なアカンプロサートの血漿中ＡＵＣ値を生ずることを特徴とする、使用。
［実施形態５１］
疾患、障害、症状、または症候群の治療を含むことが必要な患者を治療する方法における、実施形態２１〜２６のいずれか１項に記載の組成物または単位剤形の使用。
［実施形態５２］
実施形態５１に記載の使用であって、
前記障害が、患者の神経精神系の障害であることを特徴とする、使用。
［実施形態５３］
実施形態５１または５２に記載の使用であって、
前記組成物または単位剤形が非空腹状態および空腹状態の前記患者に投与されて、実質的に生物学的に同等なアカンプロサートの血漿中Ｃｍａｘ値を生ずることを特徴とする、使用。
［実施形態５４］
実施形態５１または５２に記載の使用であって、
前記組成物または単位剤形が非空腹状態および空腹状態の前記患者に投与されて、実質的に生物学的に同等なアカンプロサートの血漿中Ｔｍａｘ値を生ずることを特徴とする、使用。
［実施形態５５］
実施形態５１または５２に記載の使用であって、
前記組成物または単位剤形が非空腹状態および空腹状態の前記患者に投与されて、実質的に生物学的に同等なアカンプロサートの血漿中ＡＵＣ値を生ずることを特徴とする、使用。
［実施形態５６］
インビボの定常状態のアカンプロサートの血漿中濃度を、それが必要な患者の神経精神系または他の医学的状態の治療有効性に必要な最低レベル以上に維持する方法における、アカンプロサートまたはその医薬的に許容される塩の１５００ｍｇを含む剤形の使用であって、
前記定常状態の血漿中濃度が２４時間の期間のうち少なくとも４〜１０時間は最低レベルよりも高く、
前記アカンプロサートまたはアカンプロサートの医薬的に許容される塩はポリママトリックス中にあって製剤され、前記ポリママトリックスはアカンプロサートを拡散によって放出し、
用量は１日１回または１日２回食事と一緒または別に投与される、
ことを特徴とする使用。
［実施形態５７］
実施形態５６に記載の使用であって、
前記用量が、前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約１０００ｍｇ未満を含むことを特徴とする、使用。
［実施形態５８］
実施形態５６に記載の使用であって、
前記用量が、前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約４００ｍｇを含むことを特徴とする、使用。
［実施形態５９］
実施形態５６に記載の使用であって、
前記用量が、前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約８００ｍｇを含むことを特徴とする、使用。
［実施形態６０］
実施形態５６に記載の使用であって、
前記用量が、前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩の約１０００〜１５００ｍｇを含むことを特徴とする、使用。
［実施形態６１］
実施形態５６〜６０のいずれか１項に記載の使用であって、
前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩がポリママトリックス中にあって製剤され、
ポリママトリックスはインビトロの拡散によって前記アカンプロサートの約５０％を２時間以内に放出し、前記アカンプロサートの少なくとも８０％を４時間以内に放出する、
ことを特徴とする使用。
［実施形態６２］
実施形態５６に記載の使用であって、
前記定常状態のインビボのアカンプロサートの血漿中濃度が、治療有効性の閾値以上に２４時間の期間のうち少なくとも４〜１０時間維持され、
前記治療閾値が、約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬである、
ことを特徴とする使用。
［実施形態６３］
実施形態５６に記載の使用であって、
前記定常状態のインビボのアカンプロサートの血漿中濃度が、治療有効性の閾値以上に２４時間の期間のうち少なくとも６時間維持され、
前記治療閾値が、約２００ｎｇ／ｍＬである、
ことを特徴とする使用。
［実施形態６４］
実施形態５６に記載の使用であって、
前記定常状態のインビボのアカンプロサートの血漿中濃度が、治療有効性の閾値以上に２４時間の期間のうち少なくとも６時間維持され、
前記治療閾値が、約３００ｎｇ／ｍＬである、
ことを特徴とする使用。
［実施形態６５］
実施形態６４に記載の使用であって、
前記インビボのアカンプロサートの血漿中レベルが、治療レベル以上に少なくとも８時間あることを特徴とする、使用。
［実施形態６６］
実施形態５６〜６５のいずれか１項に記載の使用であって、
前記アカンプロサートの医薬的に許容される塩が、アカンプロサートカルシウムであることを特徴とする、使用。

Claims (26)

  1. 錠剤であって、
    アカンプロサートを
    （ａ）１ｇ未満の用量で含み、
    （ｂ）前記アカンプロサートは、カルボマーホモポリマＡ型を含むポリマのマトリクスまたはカルボマーホモポリマＡ型からなるポリマのマトリクスに分布されており、
    前記アカンプロサートは、医薬的に許容される塩の形態で存在しており、
    前記錠剤は、インビトロの酢酸溶液（ｐＨ４．５）またはＨＣｌ溶液（ｐＨ１．０）中に置かれた場合に、アカンプロサートカルシウムまたは他の医薬的に許容されるアカンプロサートの塩を時間の平方根に対して略線形である速度で放出し、滞留する、
    ことを特徴とする、錠剤。
  2. 請求項１に記載の錠剤であって、
    前記アカンプロサートの用量は、８００ｍｇであることを特徴とする、錠剤。
  3. 請求項１に記載の錠剤であって、
    前記アカンプロサートの用量は、８００ｍｇであり、
    前記ポリママトリックスは、６０ｍｇのカルボマホモポリマＡ型を含む、または６０ｍｇのカルボマホモポリマＡ型からなることを特徴とする、錠剤。
  4. 請求項１に記載の錠剤であって、
    前記アカンプロサートの用量は、８００ｍｇであり、
    前記ポリママトリックスは、８０ｍｇのカルボマホモポリマＡ型を含む、または８０ｍｇのカルボマホモポリマＡ型からなることを特徴とする、錠剤。
  5. 請求項１に記載の錠剤であって、
    前記錠剤は、１０〜２０ｍｍの範囲内の寸法を有することを特徴とする、錠剤。
  6. 請求項１に記載の錠剤であって、
    前記アカンプロサートは、アカンプロサートカルシウムであるか、またはアカンプロサートカルシウムを含むことを特徴とする、錠剤。
  7. 請求項１に記載の錠剤であって、
    前記錠剤は、非空腹状態および空腹状態のいずれであっても、対象への投与後に対象のＧＩ管においてその形状および寸法を実質的に保持することを特徴とする、錠剤。
  8. 請求項１に記載の錠剤であって、
    空腹状態の対象に投与された場合、アカンプロサートの血漿濃度Ｃｍａｘ、血漿濃度Ｔｍａｘまたは血漿ＡＵＣ値が、非空腹状態の同じ対象に投与された場合にそれが達成する対応する値と同等であることを特徴とする、錠剤。
  9. 請求項１に記載の錠剤であって、
    前記錠剤は、さらに、神経弛緩薬または抗うつ薬を含むことを特徴とする、錠剤。
  10. 請求項９に記載の錠剤であって、
    前記神経弛緩薬は、アリピプラゾール、アセナピン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、イロペリドン、ロキサピン、ルラシドン、メトクロプラミド、モリンドン、オランザピン、パリペリドン、ペルフェナジン、クエチアピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキセン、トリフロペラジン、および、ジプラシドンからなる群から選択されることを特徴とする、錠剤。
  11. 請求項９に記載の錠剤であって、
    前記抗うつ薬は、シタロプラム、デスベンラファキシン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、および、ベンラファキシンからなる群から選択されることを特徴とする、錠剤。
  12. 請求項１から１１のいずれか１項に記載の錠剤であって、
    神経精神系の障害を治療するために用いられることを特徴とする、錠剤。
  13. 請求項１２に記載の錠剤であって、
    前記神経精神系の障害は、双極性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、遅発性ジスキネジア、および、トゥレット障害からなる群から選択されることを特徴とする、錠剤。
  14. 請求項１３に記載の錠剤であって、
    前記神経精神系の障害は、遅発性ジスキネジアであることを特徴とする、錠剤。
  15. 錠剤であって、
    （ｉ）（ａ）１ｇ未満の用量の、（ｂ）カルボマーホモポリマを含むポリマのマトリクスまたはカルボマーホモポリマからなるポリマのマトリクスに分布されているアカンプロサートと、
    （ｉｉ）前記ポリママトリックス中に分散された、１ｍｇ〜１５ｍｇの範囲内の用量のプラゾシンと、
    を含み、
    前記アカンプロサートは、医薬的に許容される塩の形態で存在しており、
    前記錠剤は、インビトロの酢酸溶液（ｐＨ４．５）またはＨＣｌ溶液（ｐＨ１．０）中に置かれた場合に、アカンプロサートカルシウムまたは他の医薬的に許容されるアカンプロサートの塩を時間の平方根に対して略線形である速度で放出し、滞留する、
    ことを特徴とする、錠剤。
  16. 請求項１５に記載の錠剤であって、
    前記アカンプロサートの用量は、８００ｍｇであることを特徴とする、錠剤。
  17. 請求項１５に記載の錠剤であって、
    前記カルボマーホモポリマは、カルボマーホモポリマＡ型であることを特徴とする、錠剤。
  18. 請求項１５に記載の錠剤であって、
    前記カルボマーホモポリマは、カルボマーホモポリマＢ型であることを特徴とする、錠剤。
  19. 請求項１５に記載の錠剤であって、
    前記錠剤は、１０〜２０ｍｍの範囲内の寸法を有することを特徴とする、錠剤。
  20. 請求項１５に記載の錠剤であって、
    前記アカンプロサートの用量は、８００ｍｇであり、
    前記ポリママトリックスは、６０ｍｇのカルボマホモポリマＢ型を含む、または６０ｍｇのカルボマホモポリマＢ型からなることを特徴とする、錠剤。
  21. 請求項１５に記載の錠剤であって、
    前記アカンプロサートの用量は、８００ｍｇであり、
    前記ポリママトリックスは、６０ｍｇのカルボマホモポリマＡ型を含む、または６０ｍｇのカルボマホモポリマＡ型からなることを特徴とする、錠剤。
  22. 請求項１５に記載の錠剤であって、
    前記アカンプロサートの用量は、８００ｍｇであり、
    前記ポリママトリックスは、８０ｍｇのカルボマホモポリマＡ型を含む、または８０ｍｇのカルボマホモポリマＡ型からなることを特徴とする、錠剤。
  23. 請求項１５に記載の錠剤であって、
    前記アカンプロサートは、アカンプロサートカルシウムであるか、またはアカンプロサートカルシウムを含むことを特徴とする、錠剤。
  24. 請求項１５に記載の錠剤であって、
    前記錠剤は、非空腹状態および空腹状態のいずれであっても、対象への投与後に対象のＧＩ管においてその形状および寸法を実質的に保持することを特徴とする、錠剤。
  25. 請求項１５に記載の錠剤であって、
    空腹状態の対象に投与された場合、アカンプロサートの血漿濃度Ｃｍａｘ、血漿濃度Ｔｍａｘまたは血漿ＡＵＣ値が、非空腹状態の同じ対象に投与された場合にそれが達成する対応する値と同等であることを特徴とする、錠剤。
  26. 請求項１５から２５のいずれか１項に記載の錠剤であって、
    不安障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）またはパニック障害を治療するために用いられることを特徴とする、錠剤。
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