CN104379138B - 阿坎酸制剂、其使用方法及包含阿坎酸制剂的组合 - Google Patents

Abstract

本文公开的实施方式大体涉及阿坎酸制剂、使用该制剂的方法、使用该制剂与至少一种其它药物的组合的方法、以及包括该制剂和至少一种其它药物诸如精神抑制药(抗精神病药)和/或抗抑郁药的组合产品和组合物。

Description

阿坎酸制剂、其使用方法及包含阿坎酸制剂的组合

相关申请的交叉引用

本申请根据美国法典第35条第119(e)款，要求于2011年12月2日提交的美国临时申请第61/566,550号以及于2012年5月18日提交的美国临时申请第61/649,137号的优先权的利益，这两个美国临时申请的名称均为“METHODS OF USING ACAMPROSATE FORMULATIONSAND COMPOSITIONS COMBINING ACAMPROSATE FORMULATIONS WITH NEUROLEPTIC DRUGS”，它们各自据此通过引用方式以其整体并入本文并且被认为是本说明书的一部分。

背景

领域

本文公开的实施方式大体涉及阿坎酸的改进制剂(N-乙酰基高牛磺酸钙)的使用方法以及涉及包含与阿坎酸的改进制剂组合的药物诸如精神抑制药(抗精神病药)和/或抗抑郁药的组合物及该组合物的用途。

相关技术的描述

阿坎酸(N-乙酰基高牛磺酸钙)是氨基酸牛磺酸的衍生物的钙盐。已知它促进GABA-A神经传递并且调节对NMDA-型谷氨酸受体和某些种类的代谢型谷氨酸受体两者的刺激的神经元响应。具体地，它降低电压操作的钙通道对通过谷氨酸的高水平刺激的响应。(Wilde&Wagstaff,Drugs 53:1039-53,1997)。阿坎酸在临床上被用于治疗有节制的酗酒者以降低或抑制对酒精的渴望。某些美国专利(如，美国专利第6,057,373号、第6,294,583号、第6,391,922号、第6,689,816号和第7,498,361号；其中的每个通过引用方式以其整体并入本文)描述了阿坎酸用于治疗神经精神障碍的用途，所述神经精神障碍包括迟发性运动障碍及由患者对精神抑制(抗精神病)药的长期暴露而诱导的其它运动障碍、图雷特综合症以及精神障碍诸如创伤后应激障碍(PTSD)和强迫性精神障碍(OCD)。

概述

阿坎酸是具有高溶解度和低渗透性的化合物-根据生物制药分类系统(BCS)是III类。BCS的III类化合物的生物利用度趋向于是低的，因为这样的化合物的吸收经由扩散而发生-因为低渗透率，所以这种扩散是缓慢的并且是效率低的-或者因为这样的化合物的吸收经由肠粘膜细胞的膜中的专门的转运蛋白而发生-所述专门的转运蛋白可能是不存在的，可能不充分地结合化合物，或者可能是易于饱和的，意味着零级动力学。

本文的一些实施方式涉及阿坎酸的药代动力学(PK)被改变的方法和组合物。阿坎酸的PK可被改变，例如，当阿坎酸被配制用于通过胃滞留(GR)递送系统而控释-固态剂量形式，其保留在胃中几小时，在该时间内制剂逐渐地将阿坎酸释放到胃环境中。

存在用于产生GR递送系统的一些不同的方法；在过去几年中它们被描述于综述文章中(不是穷尽性的或限制性的列表)，例如，Pharmainfo.net，第6卷，第1期，2008年2月3日；Garg S和Sharma S，Gastroretentive Drug Delivery System，Business Briefing，Pharmatech 2003，Nayak AK，Maji R,Das B,Gastroretentive Drug Delivery Systems,aReview,Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research，第3卷，第1号，2010，1月-3月，第1-10页；其中的每个通过引用方式以其整体并入本文。这些系统均可被应用于阿坎酸。它们的效果是通常在几小时内将药物以可控速率递送至邻近的十二指肠。

本文所描述的一些实施方式是基于与利用诸如GR制剂技术的技术配制阿坎酸相关的益处的发现。不受限于此，在使用这样的制剂时发现的改变PK的两个实际益处是较低频率给药的效力和关于C_max的剂量依赖性副作用的避免，GR制剂的C_max比含有相同量的阿坎酸的速释(IR)制剂的C_max低。额外的非限制性益处是药物的对于其临床适应症的较低的总口服剂量的可能的效力。此外，甚至在GR系统不提供较大的生物利用度的实施方式中-即，对于给定的口服剂量来说较大的时间-浓度曲线下面积(AUC)-其可通过增加靶位点的滞留时间来增加口服剂量的效力，在靶位点的滞留时间时浓度超过效力的最低阈值。

本文所描述的实施方式大体涉及阿坎酸及其它阿坎酸盐或其它相关化合物的改进制剂的用途。一些特定的实施方式涉及基于胃滞留(GR)递送系统的制剂。一些实施方式涉及阿坎酸的改进制剂的利用迄今为止未知为有效的剂量和剂量方案治疗神经精神障碍的用途，神经精神障碍包括迟发性运动障碍。这些剂量和剂量方案可提供较大的便利性和较大的治疗耐受性，且因此由于较好的治疗依从性和足以更加完全地缓解症状的剂量耐受性而提供较大的治疗效力。

在一些方面中，改进的制剂可被用于治疗多种疾患，诸如以上以及本文别处所列的那些，且阿坎酸的每日总剂量小于1克，例如，以每天一次或每天两次的方案给予。这与在此之前描述的目前销售的肠衣阿坎酸片的治疗用途形成对比。这些必须以对治疗酒精中毒有效的每天2克或更多克的剂量给予，通常以每天三次的方案，并且许多患者需要多于2克或更多克以获得症状的缓解。

较低剂量的效力不必是基于与目前销售的肠衣制剂的较高剂量生物等效的改进的制剂。实际上，在一些实施方式中，由新制剂的较低剂量产生的总AUC可以等于或明显低于利用目前销售的制剂的通常剂量产生的那些，并且在一些实施方式中，由新制剂产生的C_max可以低于利用目前销售的制剂以具有同等效力的剂量产生的C_max。

一些实施方式还涉及阿坎酸与第一代精神抑制(抗精神病)药、第二代精神抑制药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)或止吐药胃复安的改进制剂的组合物及其固定剂量组合的使用。例如，由改进的制剂可能产生的降低的剂量和给药频率可使配制阿坎酸和其它药物诸如第一代精神抑制药的固定剂量组合是可行的。与例如精神抑制药的固定剂量组合可提供对精神病的有效的治疗，具有比使用第二代精神抑制药所看到的低的代谢副作用的风险，比使用单独给予的第一代和第二代精神抑制药所看到的低的迟发性运动障碍的风险，并且出乎意料地，与单独给予的第一代精神抑制药相比具有对精神症状的增加的缓解。

一些实施方式涉及从100mg至小于1克(例如，800mg)的阿坎酸与来自例如第二类的药物的组合，其中第二药物以在其通常剂量范围的下端的一半到其剂量范围的上端的范围内的剂量给予。组合丸剂可以例如一天一次或一天两次被给予以治疗神经精神障碍。

如所注意到的，一些实施方式涉及与第二药物诸如例如精神抑制药物组合的阿坎酸的组合。包括与阿坎酸的改进制剂组合的第一代或第二代精神抑制药的固定剂量的组合物可被用于利用例如精神抑制药或胃复安治疗障碍的任一种，包括精神分裂症、情感性分裂障碍、两极型障碍、重性抑郁、妄想性障碍、器质性精神病、发狂烦乱，或恶心和呕吐。它们可为了这一目的以每天一次或每天两次的方案(或者，如果希望的话，更多次)给予，通常每次给予单个丸剂。它们可提供精神抑制药的给定剂量，对被治疗的神经精神障碍或症状提供相当或更大的益处，并且当这些是其中的症状时可对焦虑和烦乱给予更大的缓解。与在没有阿坎酸的情况下给予的第一代精神抑制药的相同剂量相比，这些组合伴有迟发性运动障碍和其它迟发性活动障碍的较低的风险，并且如果它们完全致使一种障碍，则它们致使较低严重度的运动障碍。与等同治疗效力的第二代精神抑制药相比，这些组合可带来显著代谢紊乱的较低风险，所述显著代谢紊乱包括体重增加、葡萄糖耐受不良，以及动脉粥样硬化的心血管疾病的增加的风险。

在阿坎酸与精神抑制药组合的情况下，该组合可降低与给予精神抑制药相关的迟发性运动障碍(TD)的风险。并且，出乎意料地，该组合对患者的精神状态具有额外的益处，诸如，减小的焦虑和/或烦乱(如在患者实施例中所显示的)。如果患者具有在先存在的与认知损害相关的TD，则如先前专利中所声明的，阿坎酸还可具有对认知的改进。阿坎酸用于治疗迟发性运动障碍且因此用于防止迟发性运动障碍的表现的作用与改进一些精神症状的额外益处的组合产生较高的效力并且使第一代精神抑制药在其与阿坎酸组合给予时是更具吸引力的。目前，第一代高效力的精神抑制药被取消，因为它们比第二代精神抑制药更可能产生迟发性运动障碍。然而，那些药物在治疗精神病时不比第二代药物(唯一的例外是氯氮平)的效力差，所述第二代药物通常是更昂贵的，并且具有可能威胁生命后果的严重的代谢效应。将甚至第二代精神抑制药与阿坎酸组合是合乎情理的，因为那些药物仍然带有一些TD风险，并且额外的精神病学益处仍然可适用。以下表10和表11显示了精神抑制药的剂量范围以及在固定剂量组合中使用的GR阿坎酸制剂的非限制性实例。

一些实施方式涉及组合物或利用组合物的方法，其中组合物还包括用于诱导患者的进食状态的物质。例如，组合物可包括α-硫辛酸，作为外消旋α-硫辛酸或者作为α-硫辛酸的R对映异构体。在以上用途、组合物或方法的一些方面中，α-硫辛酸可以是从约40到600mg或者其间的任何值或子范围的剂量。在一些方面中，α-硫辛酸可以是从约100到约300mg或者其间的任何值或子范围的剂量。在一些方面中，α-硫辛酸可以是胃滞留组合物的至少一部分。在一些方面中，α-硫辛酸可以至少部分地在胃滞留系统的涂层中。在一些方面中，α-硫辛酸可以被结合到胃滞留系统中。在一些方面中，胃滞留系统可被设计为在摄取之后的一个时间段内，例如，在摄取之后的第一小时释放α-硫辛酸。在一些方面中，α-硫辛酸可被包括在还包括阿坎酸的制剂或剂量形式中，其中阿坎酸是例如100至小于1克(例如，800-900mg)或者其间的任何值或子范围的剂量。在一些方面中，α-硫辛酸可被包括在如下制剂或剂量形式中，制剂或剂量形式包括阿坎酸并且还包括第二药物，例如精神抑制(抗精神病)药。

本文还呈现的是包括约100至小于1克(例如，100-700mg或100-900mg；或者其间的任何值或子范围)的剂量的阿坎酸和约100至约600mg(或者其间的任何值或子范围)的剂量的α-硫辛酸的组合物。

本文还呈现的是在包括阿坎酸和另一种药物(例如，精神抑制(抗精神病)药)例如作为活性药物成分的胃滞留组合物中包括约100至约300mg的剂量的α-硫辛酸的组合物。

一些实施方式涉及治疗神经精神障碍的方法，所述方法可包括例如向需要其的患者施用每日总剂量小于1000mg的阿坎酸，其中阿坎酸每日施用一次或两次以达到每日总剂量，并且被施用的阿坎酸在组合物中，该组合物被配制成在4-8小时的时间内在接受者的胃中以控制速率释放阿坎酸的至少50％。

在一些方面中，组合物可被配制为在胃中释放阿坎酸的约50％至99％。组合物可包括例如一种或多种胃滞留赋形剂、一种或多种控释赋形剂，或一种或多种胃滞留赋形剂和一种或多种控释赋形剂。一种或多种胃滞留赋形剂可以是例如非泡腾的漂浮赋形剂(floating excipient)、泡腾的漂浮赋形剂、生物粘附赋形剂、粘膜粘附赋形剂、溶胀赋形剂、膨胀赋形剂、磁性赋形剂，及类似物。一种或多种控释赋形剂可包括例如形成基质、形成被涂覆的珠、是渗透的或者通过离子交换起作用的技术。被施用的组合物可被配制成达到比阿坎酸的速释组合物的平均AUC大的阿坎酸的平均AUC，具有比速释组合物的C_max小的阿坎酸的C_max，和/或具有与速释组合物的T_max相比延迟的阿坎酸的T_max。

组合物可包括例如，促使在接受者的胃中滞留的一种或多种聚合物，例如，Carbopol 974P(卡波姆均聚物B型)和羧甲基纤维素中的一种或多种。聚合物可以以任何合适的量或范围存在，例如，在一些非限制性实施方式中，从约3％至70％或者在该较宽范围内的任何范围或值。例如，一种或多种亲水聚合物可以以约5％至约20％的量存在。

阿坎酸可以例如每天施用一次或每天施用两次。每天施用一次或两次的阿坎酸可以是小于1克的剂量，例如，200mg至450mg或350mg至900mg的剂量。不受限于此，当被施用时，阿坎酸可以作为剂量形式的一个或两个单位来施用，例如，一个或两个丸剂、片剂或胶囊。剂量形式的单个单位或剂量形式的多个单位可具有例如小于1200mg的总重量。例如，在本文的一些实施方式中，总单位剂量形式推迟可以在400和1200mg之间，在500和1200mg之间，在600和1200mg之间，或者那些范围内的任何值或子范围。

方法还可包括向进食状态的患者施用阿坎酸或者可包括诱导患者的进食状态。神经精神障碍可以是，例如，迟发性运动障碍及由患者对精神抑制(抗精神病)药的慢性暴露而诱导的其它运动障碍、图雷特综合症、创伤后应激障碍(PTSD)、强迫性精神障碍(OCD)、及类似障碍。

一些实施方式涉及利用阿坎酸治疗迟发性运动障碍的改进的方法，改进包括每天提供阿坎酸剂量形式一次或两次，其中剂量形式包括小于1克的阿坎酸，例如，从50到900mg的阿坎酸(更优选地50-500mg)，所述剂量形式在施用后在3至10小时的时间内以控制速率将阿坎酸释放到患者的胃中，其中所提供的阿坎酸的每日总剂量小于1000mg。在一些方面中，至少50％的阿坎酸在至少3-4小时内被释放到胃中。

一些实施方式涉及包括小于1克或小于900mg的剂量的阿坎酸的组合物，所述组合物被配制为将组合物滞留在接受者的胃中并且控制阿坎酸的释放持续足以在4小时的时间内将至少50％的阿坎酸从组合物中释放到胃中并且足以在4至8小时的时间内以控制速率释放阿坎酸的时间段，其中阿坎酸的至少90％在8小时内从组合物中释放出来。

组合物可包括，例如，胃滞留技术、控释技术、或胃滞留技术和控释技术两者。一种或多种胃滞留赋形剂选自由以下组成的组：非泡腾的漂浮赋形剂、泡腾的漂浮赋形剂、生物粘附赋形剂、粘膜粘附赋形剂、溶胀赋形剂、膨胀赋形剂、磁性赋形剂，及类似物。一种或多种控释赋形剂可包括例如形成基质、形成被涂覆的珠、是渗透的、通过离子交换起作用的技术，或类似的技术。组合物可包括例如一种或多种聚合物，诸如，Carbopol974P(卡波姆均聚物B型)和羧甲基纤维素中的一种或多种，及类似物。组合物可被配制为使得在施用至接受者后阿坎酸的平均AUC等于或大于阿坎酸的速释组合物的平均AUC，阿坎酸的C_max小于速释组合物的C_max，和/或阿坎酸的T_max长于速释阿坎酸的T_max。

阿坎酸剂量可以是例如在小于1克之间(例如，100mg和800mg)或者该范围内的任何值或范围。组合物可被配制为例如片剂、丸剂、胶囊或类似物。组合物还可包括例如，α-硫辛酸，其中α-硫辛酸是外消旋的α-硫辛酸或者α-硫辛酸的R-对映异构体，并且α-硫辛酸的剂量在50mg和600mg之间。

一些实施方式涉及通过向需要其的患者施用如上或者本文别处所述的组合物治疗神经精神障碍的方法，其中被施用的阿坎酸的每日总剂量小于1000mg，其中组合物每日被施用一次或两次以达到每日总剂量。

一些实施方式涉及组合产品，该组合产品包括例如如以上以及本文别处所描述的组合物以及至少一种第二药物，该至少一种第二药物包括以下中的一种或多种：抗精神病(精神抑制)药物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、抗抑郁药、抗焦虑药物，或类似物。抗精神病药物可以是例如第一代抗精神病药或第二代抗精神病药。第一代抗精神病药或第二代抗精神病药可以是例如以下中的一种或多种：硫醚嗪、氯丙嗪、氨砜噻吨、甲哌氟丙嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、奋乃静、洛沙平、吗啉吲酮、胃复安、阿立哌唑、阿塞那平、伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平、帕潘立酮、喹硫平、利培酮、齐拉西酮，及类似物。SSRI或SNRI可以是例如西酞普兰、去甲文拉法辛、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛及类似物中的一种或多种。产品可包括，例如，单一剂量形式单位，其包括阿坎酸和至少一种第二药物，由阿坎酸和至少一种第二药物组成，或者基本上由阿坎酸和至少一种第二药物组成。

一些实施方式涉及例如通过向需要其的患者施用如上或者本文别处所述的组合产品治疗神经精神障碍的方法，其中被施用的阿坎酸的每日总剂量小于1000mg，其中组合物每日被施用一次或两次以达到每日总剂量。产品可以是或者可包括例如包括阿坎酸和至少一种第二药物的丸剂、片剂、胶囊或类似物。还一些实施方式涉及降低迟发性运动障碍的风险或延迟迟发性运动障碍的发作的方法，该方法包括向需要其的患者施用如上所述的组合产品，其中被施用的阿坎酸的每日总剂量小于1000mg，其中组合物每日被施用一次或两次以达到每日总剂量。产品可以是或者可包括例如包括阿坎酸和至少一种第二药物的丸剂、片剂、胶囊或类似物。

并且，一些实施方式涉及阿坎酸用于改进对阿坎酸治疗方案的顺应性(compliance)的方法或用途。方法可包括例如向患者提供小于1克(例如，900mg)的阿坎酸的每日总剂量并且每日施用有效量的阿坎酸制剂一次或两次，该制剂被配制为在4-8小时的时间内以控制速率在接受者的胃中释放阿坎酸的至少50％。在一些方面中，在第一4小时内释放至少50％。在一些方面中，在8小时内从组合物中释放至少90％。在一些方面中，患者可以是被选定、确定或者由于与先前治疗方案是至少部分非顺应的患者。治疗方案可包括，例如，酒精中毒、运动障碍的治疗、焦虑的治疗、抑郁的治疗，及类似治疗。

一些实施方式涉及阿坎酸用于降低接受精神抑制药物、抗焦虑药物或抗抑郁药物的患者的焦虑的方法或用途。方法可包括例如向患者提供小于1克(例如，900mg)的阿坎酸的每日总剂量并且每日施用有效量的阿坎酸制剂一次或两次，该制剂被配制为在4-8小时的时间内以控制速率在接受者的胃中释放阿坎酸的至少50％。在一些方面中，在第一4小时内释放至少50％。在一些方面中，在8小时内从组合物中释放至少90％。方法还可包括，例如，确定尽管接受所述药物中的一种但遭受焦虑的患者，或者尽管接受所述药物中的一种但需要至少一些焦虑降低的患者。

一些实施方式涉及用于降低与利用大于1克的剂量的治疗相关的阿坎酸副作用的方法或阿坎酸用于降低与利用大于1克的剂量的治疗相关的阿坎酸副作用的用途。方法可包括，例如，向需要其的患者施用每日总剂量小于1000mg的阿坎酸，其中阿坎酸每日施用一次或两次以达到每日总剂量，并且被施用的阿坎酸在组合物中，该组合物被配制成在4-8小时的时间内在接受者的胃中以控制速率释放阿坎酸的至少50％。在一些方面中，在第一4小时内释放至少50％。在一些方面中，在8小时内从组合物中释放至少90％。副作用可以是，例如，恶心和/或呕吐。

一些实施方式涉及阿坎酸用于治疗酒精依赖的方法或用途，其包括向需要其的患者施用每日总剂量小于1000mg的阿坎酸，其中阿坎酸每日施用一次或两次以达到每日总剂量，并且被施用的阿坎酸在组合物中，该组合物被配制成在4-8小时的时间内在接受者的胃中以控制速率释放阿坎酸的至少50％。在一些方面中，在第一4小时内释放至少50％。在一些方面中，在8小时内从组合物中释放至少90％。

治疗酒精依赖的方法包括向需要其的患者施用有效量的包括阿坎酸的药物制剂，其中制剂用一种或多种胃滞留技术以及一种或多种控释技术来配制，所述一种或多种胃滞留技术选自由以下组成的组：漂浮的-非泡腾的、漂浮的-泡腾的、生物粘附的、粘膜粘附的、溶胀的、膨胀的，以及磁性的，并且所述一种或多种控释技术选自由以下组成的组：基质、被涂覆的珠、渗透，和离子交换。在一些方面中，治疗酒精中毒的方法可包括GR阿坎酸加上α-硫辛酸；组合丸剂在进食状态或空腹状态下被摄取。

此外，一些实施方式涉及阿坎酸用于治疗神经精神障碍的方法或用途，包括每日施用在组合物中包括阿坎酸的组合物一次或两次，所述组合物在4-8小时的时间内以控制速率释放阿坎酸的至少50％，且其中阿坎酸的每日总剂量小于1000mg。在一些方面中，在第一4小时内释放至少50％。在一些方面中，在8小时内从组合物中释放至少90％。

一些实施方式涉及阿坎酸在治疗神经精神障碍中的用途，其中阿坎酸作为包括阿坎酸的组合物的一部分每日施用一次或两次，其中该组合物在4-8小时的时间内以控制速率释放阿坎酸的至少50％，且其中阿坎酸的每日总剂量小于1000mg。在一些方面中，在第一4小时内释放至少50％。在一些方面中，在8小时内从组合物中释放至少90％。障碍可以是，例如，精神分裂症、情感性分裂障碍、两极型障碍、重性抑郁、妄想性障碍、器质性精神病、图雷特综合症，及类似障碍。一些实施方式涉及阿坎酸在治疗神经精神障碍中的用途，其中阿坎酸被配制用于在组合物中每日施用一次或两次，该组合物在4-8小时的时间内以控制速率释放阿坎酸，且其中阿坎酸的每日总剂量小于1000mg。在一些方面中，在第一4小时内释放至少50％。在一些方面中，在8小时内从组合物中释放至少90％。

一些实施方式涉及包括例如胃滞留控释制剂中的固定剂量的阿坎酸的组合物，其中阿坎酸的剂量小于1克(例如，在50和900mg之间)。并且，一些实施方式涉及包括胃滞留控释制剂中的固定剂量的阿坎酸以及固定剂量的第一代精神抑制药或第二代精神抑制药、第二代精神抑制药或固定剂量的胃复安的组合物，其中阿坎酸的剂量小于1克(例如，在50和900mg之间)。第一代精神抑制药的剂量可以是例如其最低批准剂量的1/2直至其最高批准剂量，例如，其最低批准剂量的50％直至其最低批准剂量的90％。

一些实施方式涉及利用第一代或第二代精神抑制药治疗精神障碍的改进的方法，改进包括施用包括小于1克例如50至900mg(或小于1克的任何值或子范围)的量的阿坎酸和第一代精神抑制药的组合物，其中组合物被配制为在4至8小时的时间内将阿坎酸的至少50％释放到接受者的胃中。精神障碍可以是，例如，精神分裂症、情感性分裂障碍、两极型障碍、重性抑郁、妄想性障碍、器质性精神病或图雷特综合症中的一种或多种。

应理解，在本文描述的方法、用途和组合物中，阿坎酸可被任何其它盐或类似物代替或包括，例如，在相同毫克剂量下的阿坎酸钠、阿坎酸镁或阿坎酸锂和/或在相同毫克剂量下的游离酸当量剂量中的一种或多种。

还另外的实施方式涉及包括用于诱导患者的进食方式的物质，例如，以使胃空隙最小或减小以便将阿坎酸维持在胃中较长的时间段。本文描述的方法、用途、产品、制剂和组合物还可包括例如50mg到700mg或者其中的任何量或子范围(例如，100-500mg)的量的α-硫辛酸。α-硫辛酸可以是例如外消旋α-硫辛酸、一种对映异构体富集的外消旋混合物，或α-硫辛酸的对映异构体，诸如R对映异构体。α-硫辛酸可例如至少部分地被包括在制剂的涂层中。制剂还可包括胃滞留系统。在一些方面中，α-硫辛酸可以被结合到胃滞留系统中。例如，胃滞留系统被设计为在摄取之后在30-120分钟内释放α-硫辛酸。α-硫辛酸可以与100至700mg(或在其之间的任何值或子范围，诸如500mg)的剂量的阿坎酸组合。这样的组合物可包括与阿坎酸组合以及与精神抑制(抗精神病)药组合的α-硫辛酸。在一些方面中，在包括精神抑制(抗精神病)药和阿坎酸作为活性药物成分的胃滞留组合物中α-硫辛酸可以是100至300mg的剂量。

前述是概述且因此必然包含简化、概括和细节的省略；因此，本领域技术人员将理解，概述仅仅是阐释性的并且不意图以任何方式是限制性的。本文描述的装置和/或工艺和/或其它主题的其它方面、特征、优势将在本文所陈述的教导中变得明显。提供这一概述以便以简化的形式介绍以下在详细描述中进一步描述的概念的选择。这一概述并不意图确定所要求的主题的关键特征或必要特征，其也不意图被用作确定所要求的主题的范围的帮助。

附图简述

图1图示了来自在四条狗(比格犬)中进行的药代动力学研究(见以下实施例3)的速释阿坎酸对比模拟的GR控释阿坎酸的药代动力学曲线。图1图示了来自该研究的狗1的结果。

图2图示了来自在四条狗中进行的药代动力学研究的狗2的结果，所述研究在以下实施例3中被描述。

图3图示了来自在四条狗中进行的药代动力学研究的狗3的结果，所述研究在以下实施例3中被描述。

图4图示了来自在四条狗中进行的药代动力学研究的狗4的结果，所述研究在以下实施例3中被描述。

详细描述

介绍

阿坎酸(双乙酰基高牛磺酸钙；[3-(乙酰氨基)-1-丙磺酸]钙盐)是对GABA和谷氨酸介导的神经传递均有作用的氨基酸牛磺酸的衍生物。其在一些国家被批准用于治疗酒精中毒—具体地，抑制当前有节制的酒精依赖的患者对酒精的渴望。为了这一目的，阿坎酸具有有限的效果；一些控制研究未能显示效力，并且在实践中该药物的采用不是广泛的。在一些授权的美国专利的说明书中描述的临床经验表明阿坎酸在迟发性运动障碍和其它运动障碍的治疗中是非常有效的，并且在复发的、不希望的刻板运动、行为、认知或思想中是非常有效的，诸如在强迫性精神障碍、抽动障碍、图雷特综合症、创伤后应激障碍、抑郁和精神分裂症中发生的那些。阿坎酸中的治疗活性部分是乙酰基高牛磺酸离子，因此，在本文以及别处描述的阿坎酸的治疗应用中的任一个中，药物可由相同的阴离子的另一种盐替代，具有一价或二价的阳离子-例如，乙酰基高牛磺酸钠、乙酰基高牛磺酸锂或乙酰基高牛磺酸镁。为了本文描述的实施方式的目的，阿坎酸(或另一种乙酰基高牛磺酸盐)可单独或组合使用以治疗不同的疾患，所述疾患特征在于复发的、不希望的、刻板的运动、行为、认知或思想，包括而不限于：运动障碍(例如，运动过度障碍，诸如迟发性运动障碍(“TD”)、迟发性肌张力障碍、迟发性静坐困难、与利用左旋多巴治疗的帕金森氏病相关的剂峰运动障碍、肌张力障碍、痉挛、图雷特综合症、与亨廷顿式疾病相关的舞蹈病)、强迫性精神障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、经常性抑郁入侵思想、以及精神分裂症和孤独症中的刻板行为。

TD是神经系统的慢性障碍，特征在于无意识地、不规则地节律性运动，最经常涉及口、舌和面肌。四肢的舞蹈症运动或张力障碍运动可被涉及，同样颈部或躯干的张力障碍运动以及躯干的摇摆运动也可被涉及。具有显著的肢臂运动的TD最经常是迟发性运动障碍、TD的子类型趋向于是严重的、失去能力的，并且难以治疗。TD可伴随着迟发性静坐不能、对移动的不可抑制的冲动，这常常表现为腿的连续不断的、焦躁不安的运动。另一种可能的伴随物是呼吸运动的破坏，其导致不规则的呼吸和主观的呼吸急促-呼吸运动障碍。TD的大多数情况由精神抑制药(抗精神病药)的长期使用导致；其余情况由多巴胺阻塞药物诸如胃复安或普鲁氯嗪的慢性使用导致，给予所述多巴胺阻塞药物以缓解或阻止恶心和呕吐。然而，存在许多有良好文档记录病例，其中那些药物在仅暴露几周之后就诱导TD。不像许多药物的副作用，当诱发性药物被中断时迟发性运动障碍实际上可能转坏，并且疾患可坚持数月、数年，或者甚至后来成为永久的。利用第一代抗精神病药的长期治疗导致的迟发性运动障碍的普遍程度超过25％，且甚至在年老患者中是更高的。

第二代抗精神病药与较低的但是仍然显著普遍的迟发性运动障碍相关-在1％和5％之间，这取决于所研究的群体、给予的特定的第二代精神抑制药、以及第二代抗精神病药的剂量。(在第二代抗精神病中的一些的较高剂量下，多巴胺受体阻断作用支配其它神经递质作用并且其药效效果基本上与第一代剂相当。)然而，第二代药物具有一个主要问题-它们频繁地导致重量增加和葡萄糖耐受不良，这导致直接的糖尿病(frank diabete)和加速的动脉粥样硬化，对患者的预期寿命产生重大影响。因此，第二代精神抑制药没有对第一代精神抑制药提供安全的可选方案-简单地，以较小的倾向导致运动障碍的可选方案。它们在神经分裂症的治疗中通常不是比第一代药物有效的，唯一的例外是氯氮平，其是具有限制其临床用途的许多其它不良反应的药物，所述不良反应包括痉挛和粒性白血球缺乏症。

阿坎酸可被用作用于强迫性精神障碍(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)和其它神经精神病学疾患的治疗，所述疾患特征在于复发的、无意识的、不希望的和刻板的运动、行为、思想或认知—OCD和PTSD的症状落入该较宽的范围内。5-羟色胺再摄取抑制剂—选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺去甲肾上腺素摄取抑制剂二者均可在PTSD和OCD中具有治疗益处。因此，一些实施方式涉及阿坎酸和SSRI或SNRI的组合。本文所描述的GR阿坎酸制剂以每天小于1克的总剂量、以每天一次或每天两次的基础给予时可能是有效的的事实使得这样的组合是可行的，迄今为止当仅仅肠衣阿坎酸是可利用的并且治疗效力通常需要每天2克或更多，具有每天六片或更多片肠衣片的每天三次的方案时这样的组合是不可行的。

因此，一些实施方式涉及GR阿坎酸与SSRI或SNRI的组合。在此提供了非限制的量或剂量的实例。例如，这些组合可以每天给予一次或每天给予两次。同样，一些实施方式涉及神经精神病学疾患的治疗，所述神经精神病学疾患的特征在于复发的、无意识的、不希望的且刻板的运动、行为、思想或认知，并且具体地是PTSD和OCD。

阿坎酸当其被用于治疗酒精中毒时通常以333-mg的肠衣片被施用。对于大约2克的总剂量来说，剂量是两个片剂(666mg)每天三次。高至3克的剂量(三个片剂一天三次)被研究作为酒精中毒的治疗；较高剂量似乎并不是更有效的并且其具有更多的胃肠副作用。一个记录研究利用液相色谱法对阿坎酸的药代动力学进行评估(Hammarberg，等人，“Acamprosate Determinations in Plasma and Cerbrospinal Fluid After MultipleDosing Measured by Liquid Chromatography-Mass Spectroscopy:A PharmacokineticStudy in Healthy Volunteers,”The Drug Monit，2010，32:489-496)。表明阿坎酸的血液水平随着重复给药而积累，例如，666mg的剂量。鉴于这样的早期研究，可有效地提供1克以下的每日总剂量的当前技术是令人惊奇的并且出乎意料的。

当被用于治疗TD以及其它神经精神疾病时，其以从每天1克到3.6克的范围内的剂量(每天3至11片)以每天三次的方案被使用。用于治疗TD的平均剂量是每天3克。在当前技术之前，在一般的临床实践中，没有患者对少于每天2克具有最佳响应。

阿坎酸的最常见的副作用是胃肠道症状—包括恶心、呕吐、腹泻和消化不良。对于具有酒精中毒的患者，这些副作用常常导致非顺应性，并且进而导致对治疗的下降的效果。对于患有TD的患者，这些患者常常因其运动而痛苦使得他们尽管存在副作用也将坚持有效的治疗，胃肠道副作用使治疗变得不愉快，或者将阿坎酸的剂量限制至不完全缓解他们的非随意运动的一个剂量。对于全部患者组，每日三次服用多个丸剂是不便的并且累赘的。

阿坎酸的胃肠道副作用被认为是由于药物的胃和肠的局部刺激，并且不是由于乙酰基高牛磺酸盐离子在血液中的中心作用。因此，增强口服阿坎酸的生物利用度可降低胃肠道副作用而不损害其效力。

本文提供的一些实施方式涉及阿坎酸的可选制剂，其允许使用较小剂量，但是令人惊奇地并且不可预测地具有足够的或等同的效力。这样的制剂可具有例如比现有的肠衣制剂大的生物利用度。

不受限于此，在某些情况下新的口服制剂的较大的治疗效力可来自药物PK分布的改变，其允许从较小的总的时间-浓度曲线下面积(AUC)获得相同的治疗益处。较大的口服生物利用度，如果取得，则是可实现甚至更大的口服效力的额外的益处。然而，令人惊奇的是，在一些实施方式中在此未预测的且意想不到的是治疗效力的增加，其不依赖于口服生物利用度的任何增加。因此，在一些实施方式中，口服制剂的较大的治疗效力可通过改变药物的药代动力学(PK)而取得以使其尽管在血液中是较小的AUC但是是更有效的。具体地，一些实施方式涉及在每24小时一天期间在足够的时间内将阿坎酸浓度维持在阈值以上的制剂和剂量方案。这样的制剂和方案是有效的，即使阿坎酸的浓度在整个24小时的时间内没有超过阈值。

存在用于根据当前的技术重新配制药物以改变其PK分布的至少几个方式。本文描述的技术涉及这种制剂技术的任一个的使用以便以如下方式改变阿坎酸的PK分布，所述方式使其以比由目前销售的肠衣制剂的每天三次使用产生的曲线下面积低的曲线下面积是有效的(在一些方面中包括更有效的)。这进而使阿坎酸的较低口服剂量的施用成为可能—与之前描述过的相比，小于每天1克—以较不频繁的方案—每天一次或两次。本文描述的阿坎酸的较低的每日口服剂量不必生物等效于先前被显示为对各种药物适应症有效的肠衣阿坎酸的较高的每日剂量。事实上，在一些实施方式中，对新的制剂所描述的较低的每日剂量和每日一次或两次的方案通常将产生比一天三次给予的治疗当量剂量的肠衣制剂低的总曲线下面积(AUC)，因此它们等同的效力是意想不到的发现。

根据本文所描述的一些实施方式的技术是基于一些原始观察：(1)存在多个临床病例，其中以每天两次的方案向患者给予现有的肠衣阿坎酸，使每日剂量比以每日三次的方案给予时是有效的。因此，发现PK曲线的形状并且不仅仅是AUC对效力产生影响。特别地，每天在几小时内具有在阈值之上的血液浓度可能比在一天24小时内维持浓度刚好低于该阈值是有效的。(2)在适用于广泛的GR和控释技术的GR控释系统的狗模型中，表明(见以下实施例3)甚至当不存在AUC的显著降低时阿坎酸在八小时以上的受控表现产生与相同剂量的速释相比在阈值浓度之上显著长的滞留时间。在控释的模型中，通过避免高C_max而“节省”的药物在几小时之内被分布，给予几小时的时间，在此期间阿坎酸的血液浓度高于在速释类型的单一剂量的施用之后的血液浓度。(3)TD病例的临床观察，其中当每日剂量在三个剂量之中被不均匀地划分时在给定的每日剂量下每天给予三次的肠衣阿坎酸具有较大的效力。(4)阿坎酸在TD中的治疗作用是基于其对谷氨酸传递的效应。这些效应不是基于阿坎酸与谷氨酸受体的直接相互作用，而是基于阿坎酸在神经元的其它位点的调节的下游效应。这些下游效应部分地是基于RNA转录的调节，一种暗示在药物不再存在于临床效力的阈值处之后效应持续的可能性的机制。

另外，控释GR类型的阿坎酸可使得GI副作用比速释类型显著减少，因为药物在胃液中或在肠中的最大浓度将比速释类型低。

已知的是速释阿坎酸(其等于阿坎酸溶液，因为阿坎酸立刻并且完全溶于胃液中)具有肠衣阿坎酸二倍的生物利用度(Saivin S等人，Clinical Pharmacokinetics ofAcamprosate，Clinical Pharmacokinetics第35卷,第5期，1998年11月，第331-345页，其通过引用方式以其整体并入本文)。在此报告的两个新的观察和发现说明由GR系统递送的控释阿坎酸对于治疗TD和其它神经精神障碍可以是比IR阿坎酸多至少50％的效力。因此，控释GR制剂可以是在小于每天1克的每日总剂量下有效的，并且这些制剂可以以每天两次的方案被给予，并且甚至以每天一次的方案被给予，这取决于对给定患者的效力所需要的水平之上的阈值血液浓度和每日次数。所研究的模型系统是基于超过八小时的胃滞留和控释。明显的是，超过六小时的GR和控释或者超过四小时的控释对于治疗优势可能是满意的，这取决于对于特定患者群体和对于特定适应症的效力的时间和浓度阈值。

模拟的GR阿坎酸的狗研究(以下实施例3)表明比较模拟的GR阿坎酸(IR阿坎酸每半小时以时间的平方根线性下降的量的胃内施用)的PK曲线(时间x血浆浓度曲线)与IR阿坎酸的相同的总剂量同时胃内施用的PK曲线相比，在超过六小时的时间内模拟的GR阿坎酸的曲线位于IR阿坎酸的曲线之上(见来自狗研究的PK曲线图)。因此，对于临界阈值的大范围的值，模拟的GR阿坎酸的临界阈值之上的时间是比IR阿坎酸大的小时数(hours)。此外，GR阿坎酸的曲线下面积(AUC)通常大于IR阿坎酸的AUC—并且有时是显著较大的。

肠衣阿坎酸仅仅是IR阿坎酸的生物利用度的一半并且具有比IR阿坎酸低的最大浓度(C_max)和长的达到峰值浓度的时间(T_max)。相对于比IR阿坎酸，GR阿坎酸比肠衣阿坎酸具有甚至更大的治疗优势。此外，当肠衣阿坎酸一天被给予三次时血液中的稳态浓度在5-7天内缓慢接近，其中在施用的第一个几天期间阿坎酸的血浆水平在最终的稳态血浆水平之下。相比之下，根据本文所描述的实施方式的阿坎酸的胃滞留制剂(其将阿坎酸以单一剂量控制递送到胃中且从那里控制递送到十二指肠)可达到阿坎酸的血液水平，对于肠衣类型，该血液水平仅在几天之后取得，并且其可在几小时内维持该水平。本文描述的阿坎酸制剂的每日一次剂量或两次剂量可能是有效的，虽然每日AUC可位于在持续基础上一天三次剂量的肠衣阿坎酸的每日AUC之下。

如果阿坎酸的GR制剂以与时间的平方根成比例的速率将阿坎酸释放到胃液中，阿坎酸的GR制剂可产生几乎与模拟的GR阿坎酸的PK曲线相同的PK曲线。本文的一些实施方式涉及以这样的速率(或接近于该速率)释放阿坎酸的任何GR制剂的使用。本文所描述的特定GR制剂的一个非限制性实例(见以下实施例6)确实以这样的速率释放阿坎酸(见例如显示被测试的400mg和800mg GR阿坎酸片剂的组合物的表；见两种不同介质中的体外药物释放数据—一个是高度酸性的且典型的空腹胃液，并且另一个是进食状态下的典型的pH的胃液)。在狗中(以及在人中)的这样的GR阿坎酸的PK曲线在几小时内位于IR阿坎酸或肠衣阿坎酸的相同剂量的PK曲线之上。

GR阿坎酸的生物利用度可能是肠衣阿坎酸的生物利用度的二倍。因此，小于每天1.3克的GR阿坎酸可具有2.6克的肠衣阿坎酸的治疗效果，后者是阿坎酸在先前授权的专利中描述的TD和其它神经精神障碍的治疗中的剂量范围的上限。因此，GR阿坎酸的一天三次的以400mg的给药可给予相当于每天2.6克的肠衣阿坎酸的治疗结果。

然而，与实施例1中阐述的人的病例相一致，该病例证明存在在显著小于24小时的时间内(例如，每24小时8小时)需要超过的治疗阈值，400mg的GR阿坎酸一天两次的给药，或者可能地800mg一天一次的给药，可能是有效的。这导致GR制剂的总阿坎酸剂量在每天1克以下—小于先前公认的治疗范围—在剂量不产生如2.6mg的肠衣制剂的AUC一样高的AUC的GR制剂的情形下，甚至对于将需要每天2.6mg的肠衣制剂的效力的情况。

另外，应理解，根据一些实施方式，GR阿坎酸的克以下(sub gram)的一天两次或一次的方案(例如，400mg一天两次的方案或者800mg一天一次的方案)没有产生与由肠衣阿坎酸产生的那些相当的血液浓度，所述肠衣阿坎酸以较高的每日总剂量以每天三次的方案给予。5-7天之后，后者将给予稳定水平的阿坎酸，而在当天的某些时间GR方案可产生可能在肠衣阿坎酸的稳态水平之下的波动水平的阿坎酸。因此，在小于每天1克下给予的GR制剂将不必是与在1克至2.6克的剂量下以一天三次的方案给予的肠衣制剂生物等效的，并且事实上其可以甚至具有在24小时内比由每天2.6克的阿坎酸产生的总AUC低的总AUC。为了这些原因，以小于每天1克的每日剂量以每天一次或每天两次基础给予的GR阿坎酸的使用没有被现有技术暗示，并且其对TD(以及对其它神经精神障碍)的效力是新颖的且意想不到的发现。

因此，根据本文的一些实施方式的GR阿坎酸制剂(例如，片剂)可以具有使得总片剂或丸剂易于吞咽的大小。例如，本文具体描述的制剂，特别是400mg的GR阿坎酸片剂以及甚至800的GR阿坎酸片剂是足够小的以便被容易地吞咽。因此，它们使合理大小的固定剂量的包括GR阿坎酸和另一种药物的组合片剂成为可能，该另一种药物以比GR阿坎酸低的剂量给予。在一些实施方式中，这些制剂是新颖的组合物，因为它们通过每日阿坎酸剂量和剂量频率的降低变得可行，所述阿坎酸剂量和剂量频率的降低通过阿坎酸的GR制剂变得可能，并且发现阿坎酸的阈值水平不需要为了效力而维持每天24小时。

当前技术的一些实施方式介绍了以一个(相对)小的剂量施用治疗量的阿坎酸的方式，所述剂量仅需要每天服用一次或两次。较小的剂量形式还可具有辅助的益处。首先，较小的剂量可导致较少的副作用。由于每天被服用较少几次，例如每天一次，因此其还可导致改进的患者顺应性。另外，较小的剂量形式允许阿坎酸与其它药物例如作为单一剂量形式的一部分或作为单独的剂量形式的更方便的共施用。

阿坎酸制剂

一些实施方式涉及被设计为缓释或控释的包括阿坎酸的制剂。可以与阿坎酸一起使用的缓释或控释药物制剂的实例包括例如在以下中描述的材料和方法：美国专利第3,536,809号；第3,598,123号；第3,845,770号；第3,916,899号；第4,008,719号；第4,404,183号；第4,690,820号；第4,851,232号；第4,861,598号；第4,871,548号；第4,970,075号；第4,992,278号；第5,007,790号；第5,059,595号；第5,073,543号；第5,120,548号；第5,273,758号；第5,354,556号；第5,458,887号；第5,582,837号；第5,591,767号；第5,674,533号；第5,718,700号；第5,733,566号；第5,736,159号；第5,783,212号；第5,840,754号；第5,912,268号；第5,972,389号；第6,120,803号；第6,340,475号；第6,365,183号；第6,403,120号；第6,451,808号；第6,488,962号；第6,548,083号；第6,635,280号；第6,635,281号；第6,682,759号；第6,723,340号；第6,797,283号；第7,405,238号；第7,413,751号；第7,438,927号；第7,514,100号；第7,612,112号；第7,731,989号；第Re.34,990号；第7,736,667号；和第7,976,870号；美国专利公布第20110091542号；第20090304768号；第20090304753号；外国专利公布号EP 0,661,045,A1；JP Kokei 61233632和PCT公布号WO 9929297；WO 9912527；WO9930692；WO 9921551；WO 9929305,WO 9917745；WO 9906045,WO 9833489；WO 9855107；WO9811879；WO 9815264；WO 9737640；WO 9733566；WO 9748385；WO 9747285；WO 9718814；WO9637202；WO 9637189；WO 9613248；WO 9608253；WO 9600065；WO 9626718；WO 9626717；WO9632097；WO 9529665；WO 9519174；WO 9,591,174；WO 9530422；WO 9427587；WO 9625153号；其每一个通过引用方式以其整体并入本文。在所列的专利和出版物中的每一个中，小于1克(例如，100mg至900mg)的剂量的阿坎酸可被用作活性剂，所述活性剂代替例如利用所描述的特定的制剂技术的相应的文件中描述的其它剂或者是除例如利用所描述的特定的制剂技术的相应的文件中描述的其它剂以外的。具体地，7,514,100专利提供关于如何结合各种技术以获得延长释放的制剂的描述，并且该描述可被用于阿坎酸制剂。

本文公开的一些实施方式涉及包括特定剂量的胃滞留控释阿坎酸与特定剂量的第一代精神抑制药或胃复安的组合、与特定剂量的第二代精神抑制药的组合或者与特定剂量的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI或SNRI药物)的组合的药物剂量形式。

活性剂

当前技术的控释口服剂量形式优选地包括小于1克(例如，从约50mg至900mg)的阿坎酸或其等量的药学上可接受的盐，诸如，例如，镁盐、钠盐或锂盐。例如，剂量可以是100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg或该较大范围内的任何值或子范围。如本文别处所注意到的，其它盐被预期为阿坎酸的类似物及其它盐。

如果第二药物包括在制剂中，则这样的药物可被包括在控释形式中或速释形式中。额外的药物可与阿坎酸一起被结合到基质(例如，控释基质)中；被结合到涂层(例如，控释涂层)中；作为单独的带或层(例如，单独的控释层或速释层)被结合；或者可作为粉末、颗粒等等与基材结合在明胶胶囊中。

剂量形式

控释剂量形式可以任选地包括控释材料，所述控释材料与阿坎酸一起结合到基质中，或者所述控释材料被用作在包括药物的基材之上的持续释放涂层(术语“基材”包括珠、小球、球状体、片、片芯，等等)。控释材料可以如所期望的是疏水的或亲水的。口服剂量形式可被提供为例如颗粒、球状体、小球或其它多微粒制剂。对随着时间提供期望剂量的阿坎酸有效的量的多微粒可被放置在胶囊中或者可以以任何其它合适的口服固体形式被结合，例如，被压缩成片剂。另一方面，口服剂量形式可被制备为涂覆有控释涂层的片芯，或者被制备为包括药物和控释材料以及任选的药学上期望的成分(例如，稀释剂、粘合剂、着色剂、润滑剂，等等)的基质的片剂。控释剂量形式还可被制备为珠制剂或渗透剂量制剂。

控释基质制剂

美国专利第7,514,100号(‘100专利)描述了实现药物剂量的控释制剂的详细方法并且通过引用方式包括于本文。‘100专利说明如何经由包括控释材料的基质(亲水材料或疏水材料)实现控释制剂。

控释可通过以下来完成：(a)形成包括至少一种疏水材料和/或亲水材料(例如，水溶性羟烷基纤维素)以及阿坎酸的颗粒；(b)将含有该至少一种疏水材料和/或亲水材料的颗粒与至少一种C₁₂-C₃₆脂肪醇混合，以及(c)任选地，压缩和成形该颗粒。

基质还可经由熔体成丸、熔体造粒或熔体挤出技术来制备。控释基质还可含有合适量的其它材料，例如，如果期望的话，在药学领域中常规的高至微粒的按重量计约50％的量的稀释剂、润滑剂、粘合剂、粒化助剂、着色剂、调味剂和助流剂。其还可以包括含有一种或多种运动障碍治疗或疗法的多微粒的组合。

在某些实施方式中，成球剂(spheronising agent)可被添加到颗粒或多微粒且然后成球以产生控释球状体。然后球状体通过诸如本文所描述的那些的方法用控释涂层任选地全部涂覆。

被涂覆的珠的制剂的制备

‘100专利还说明口服固体控释剂量形式可包括多种被涂覆的基材。疏水材料的水分散体被用于涂覆珠以提供阿坎酸的控释。稳定的控释珠制剂例如在被摄取并且优选地暴露于胃流体而且也暴露于肠流体时缓慢地释放阿坎酸。涂覆有治疗活性剂的基材例如通过将治疗活性剂溶解在水中且然后将溶液喷涂在基材上来制备。

控释渗透剂量

控释剂量形式还可被制备为渗透剂量制剂。

涂层

如本文所描述的剂量形式可任选地涂覆有适合于释放的调节或适合于制剂的保护的一种或多种涂层。举例说，例如，当被暴露于胃肠流体时，可添加提供pH依赖的或非pH依赖的释放的涂层。当需要非pH依赖的涂层时，不论环境流体例如GI道中的pH改变，涂层被设计为达到最佳的释放。其它优选的实施方式包括pH依赖的涂层，其在胃肠(GI)道的期望的区域例如胃或小肠中释放阿坎酸。还可以配制在GI道的一个期望的区域(例如胃)中释放剂量的一部分并且在GI道的另一个区域(例如小肠)中释放剂量的剩余部分的组合物。

烷基纤维素聚合物

纤维素材料和聚合物(包括烷基纤维素)是极适合于涂覆基材(例如，珠、片剂，等等)的控释材料。

烷基纤维素聚合物

纤维素材料和聚合物(包括烷基纤维素)是极适合于涂覆基材(例如，珠、片剂，等等)的控释材料。

丙烯酸聚合物

在其它优选的实施方式中，包括控释涂层的控释材料是药学上可接受的丙烯酸聚合物。

增塑剂

在涂层包括疏水控释材料的水分散体的实施方式中，疏水材料的水分散体中包括有效量的增塑剂将进一步改进控释涂层的物理性质。

控释涂层还可包括出口装置，其包括至少一个通道、孔口，或类似物。通道可通过诸如美国专利第3,845,770号；第3,916,889号；第4,063,064号；和第4,088,864号中公开的那些的方法形成；其每一个通过引用方式以其整体并入本文。通道可具有任何形状，诸如圆形的、三角形的、正方形的、椭圆形的、不规则的，等等。

因为阿坎酸在肠道中被吸收，药物的控释优选地要求或者在一些情况下可能需要药物剂量形式维持在胃中若干小时以及其他。在没有任何改变的情况下，口服剂量形式在胃中的通过时间小于三小时。Wen H，Park，KOral Controlled Release FormulationDesign and Drug Delivery:Theory to Practice)因此，完成控释的优选方法是利用胃滞留药物剂量系统来递送口服剂量形式。胃滞留药物剂量系统的一些方法描述于AS，KotechaRK An Overview on Various Approaches to Oral Controlled Drug Delivery SystemVia Gastroretention.Int'l.J.Pharm.Sci.Rev.and Research 2010；2:68-72和美国专利申请2005/0249798(现已放弃)中；其每一个通过引用方式以其整体并入本文。

第一(且最普遍的)是漂浮药物递送系统，其通过利用低密度系统来工作使得含有药物的系统具有足以漂浮在胃内容物之上的浮力并且在延长的时间内保持在胃中。存在两种制造有浮力的系统的方法。第一种是沸腾系统并且第二种是非沸腾系统。

在沸腾系统中，浮力通过利用可溶胀聚合物诸如甲基纤维素或多糖来实现，并且沸腾组分或液体在体温下气化。当系统达到胃时，气体被释放到聚合物中—例如，由于强酸性的胃中的反应使气体释放或者由于液体在体温下气化—并且这维持系统的浮力。这样的方法被描述在例如美国专利第3,901,232号、第3,944,064号、第4,996,058号、第5,651,985号以及德国公布说明书(DE-A)第3,527,852号中；其每一个通过引用方式以其整体并入本文。完全相同的溶胀材料还可以是缓慢被侵蚀(erode)因此递送控释系统的一种材料。

在非沸腾系统中，高水平的形成凝胶的、高度可溶胀的纤维素水状胶体、多糖或形成基质的聚合物被使用。当它们到达胃时，化合物“水合并且形成胶体凝胶屏障，该胶体凝胶屏障控制流体渗透到装置中的速率且因此控制药物释放的速率。”夹带的空气给予浮力。当药物递送装置的外部溶解时，内部溶胀，因此维持浮力。缓慢侵蚀也可被用于递送药物的控释。当从胃流体中引入水时溶胀的亲水聚合物先前被描述，例如，美国专利第6,723,340号、第6,488,962号、第6,340,475号和第6,635,280号；其每一个通过引用方式以其整体并入本文。这些专利公开了多个系统，其中剂量形式溶胀至足够大的使得其保持在胃中的大小，因为当括约肌收缩(诸如在进食方式中)时它不能通过幽门括约肌。因此，剂量在至少四小时内保持在胃中。这些制剂可被设计为产生高度溶解的药物和不充分溶解的药物的期望的释放和递送分布。

第二系统是生物/粘膜粘附系统，其通过利用结合到胃粘膜(结合到粘液细胞膜或结合到由它们分泌的粘液)的物质来工作，因此增加了系统在胃中的滞留。生物粘附聚合物结合到膜；粘膜粘附聚合物结合到粘液内层。

在一些实施方式中，这些聚合物的特征是，例如，分子柔性、亲水官能团以及特定的分子量、链长度和构象。此外，在一些实施方式中，例如，它们可以是无毒的并且不能吸收的，可以与黏蛋白—上皮表面形成非共价键，可对湿润表面具有快速的粘附，可容易地结合药物并且对药物释放没有阻碍，并且具有特定的附接位点。

存在三个大类的生物/粘膜粘附系统：水合介导的粘附、结合介导的粘附以及受体介导的粘附。

在水合介导的粘附中，结合物质是可溶胀的聚合物，该可溶胀的聚合物吸收大量的水且因此变成粘性的。结合介导的粘附通过物理结合或化学结合来实现。在物理结合中，粘附材料插入到粘膜的裂隙或折痕中。在化学结合中，结合物质形成化学键(共价键、离子键，或氢键或范德华相互作用)。最后，在受体介导的粘附中，结合物质直接结合到粘液或胃肠道中的特定的受体细胞。举例而言，某些植物凝集素结合存在于粘液中或在多糖-蛋白质复合物上的糖基团。这些生物/粘膜粘附系统可以与离子交换树脂结合(Burton S；Washington N；Steele RJC；Musson R；Feely L，J.Phar.Pharm.47，901；其通过引用方式以其整体并入本文。)

获得胃滞留药物剂量系统的第三方法是使用其中剂量形式溶胀使得其不能通过幽门且因此陷在胃中的溶胀/膨胀系统。溶胀可通过使用聚合物获得，所述聚合物在与水接触时溶胀，但是在亲水聚合物网络中具有交联以阻止剂量形式分裂和溶解。溶胀的程度和持续时间之间的平衡通过选择交联的量来达到。如果存在许多交联，则系统将不充分地溶胀，但是持续长时间。相反，如果存在少量的交联，则系统将溶胀，但是将更快速地溶解。最后，系统将由于与胃液的相互作用或者由于与胃中的其它颗粒的磨损而溶解。这样的溶胀机制被描述在例如美国专利第3,574,820号、第4,207,890号、第4,434,153号、第4,767,727号、第4,735,804号、第4,758,436号、第5,002,772号、第5,047,464号、第5,217,712号、第5,443,843号、第5,651,985号、第6,685,962号、第7,736,667号、第7,976,870号以及德国专利第2,328,580号中；其每一个通过引用方式以其整体并入本文。类似的方法由美国专利申请2005/0249798(现已放弃)以及美国专利申请2009/0304753和20090304768提出；其每一个通过引用方式以其整体并入本文；其中药物装置是折叠的片，所述折叠的片在其溶胀时展开(在一些实施方式中，像开放的手风琴)。完全相同的溶胀材料还可以是缓慢侵蚀因此如果药物被分布在整个丸剂中则递送控释系统的一种材料。

第四方法是利用高密度剂量形式，其中药物剂量形式下沉到胃的底部并且陷入胃褶皱中，因此允许其抵挡胃壁的蠕动波。被加入以获得高密度药物剂量形式的高密度组分的实例是硫酸钡、氧化锌、铁粉和二氧化钛。

最终的方法是磁性系统。药物利用小的内部磁体或可磁化元件来施用。外部磁体被放置在胃之上因此阻止药物剂量形式移动经过胃。

利用这些方法中的一种来实现药物递送系统的胃滞留，药物递送系统然后可能必须实现活性药物成分的控释。存在许多可能的方法；这些方法在monograph Wen H、Park,KOral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery:Theory toPractice中被综述，其通过引用方式以其整体并入本文。

第一方法是利用溶解控制制剂。一种方法是包封的溶解系统，其中包括许多小珠的系统涂覆有可溶解材料，诸如聚合物。珠具有变化的厚度，使得各个珠的外层在不同的时间溶解(由于其中的珠的不同的厚度)。珠可被压缩成片剂或被填充到胶囊中。可选地，基质溶解系统可被使用，其中药物被均匀地分布在整个聚合物基质中。当聚合物溶解时，夹带在聚合物的该部分中的药物被释放。

第二方法是扩散控制制剂，其中药物必须扩散通过聚合物膜或基质以被释放。扩散控制制剂的第一途径是储器系统，其中药物被聚合物膜包围。可选地，单片系统可被使用，其中药物被分布在聚合物基质之中。

第三方法是基于渗透的制剂，其中药物被具有至少一个小孔口的半透膜诸如醋酸纤维素包围。仅仅水可扩散通过膜，因此水在剂量形式中的浓度增加并且被溶解于水中的药物以控制速率渗出孔口。

第四方法是基于离子交换的制剂，其中药物用离子键结合到水不溶性的离子交换树脂。当具有相同电荷的其它离子结合树脂时药物被释放。最后，这些方法中的一些可被组合。举例而言，可能用扩散控制制剂覆盖离子交换树脂。

通过这些制剂中的任一个递送的阿坎酸的PK可被预期是类似于通过在一定周期基础上以30分钟或更少的间隔施用含有总剂量的一部分的IR胶囊而产生的PK。因此，本文报告的狗的PK研究中使用的程序可以是由本文描述的制剂的任一个获得的PK的模型。

如果通过GR系统递送的阿坎酸以足以给予大于或等于由目前销售的肠衣制剂的有效剂量产生的那些血液浓度的血液浓度的剂量被给予，则其可以是对治疗迟发性运动障碍和其它神经精神适应症有效的。如果剂量和给药方案不产生相等的或较大的浓度，则其不能被假设为有效的先验(priori)。

两个临床病例说明，阿坎酸对其神经精神适应症的效力可取决于具有一天基本上小于24小时的充足的药物血液水平。这样，能够在一天8小时内维持在目标浓度之上的血液水平的阿坎酸的GR制剂一天给予一次或者至多两次可能是有效的。现在，人的IR阿坎酸的AUC是先前专利中关于阿坎酸的神经精神用途的描述的病例中使用的目前销售的肠衣阿坎酸的AUC的二倍，并且相同剂量的GR阿坎酸的AUC可以是至少与其一样高的—并且或许在一些情况下是更高的，如在由发明人进行的本文描述的狗研究的PK研究中所示的。该病例表明，如果有效量的阿坎酸被分为三个相等的部分，则这些部分中的一个或两个将足以治疗障碍，如果它们被配制为GR控释系统，该GR控释系统在八小时内以产生基本上平的时间-浓度曲线的方式递送剂量。如果是这样，利用目前销售的肠衣形式给予的剂量的小于三分之一可具有相同的效力。至今指定的利用肠衣阿坎酸来治疗神经精神障碍的剂量范围是1至2.6克。以上考虑表明以每天一次或两次的基础给予的GR阿坎酸每日小于1克的每日剂量的效力。如果在给定情况下每天1克的肠衣制剂是有效的并且为每日总剂量的1/3的GR制剂的单一每日剂量是有效的，有效剂量可能是如一天一次100mg这样低的，并且GR制剂的总体生物利用度比IR制剂高40％(在本文报告的狗研究所提出的范围内的数)。

前述混合物和组合物中的任一种在本文所公开的根据本发明的治疗和疗法中可能是合适的，条件是制剂中的活性成分是不会被制剂灭活的并且该制剂是生理上相容的并且与施用的途径相耐受。还参见Baldrick P."Pharmaceutical excipient development:the need for preclinical guidance."Regul.Toxicol.Pharmacol.32(2):210-8(2000),Charman WN"Lipids,lipophilic drugs,and oral drug delivery-some emergingconcepts."J Pharm Sci.89(8):967-78(2000)，以及其中关于涉及药物化学家熟知的制剂、赋形剂和载体的额外信息的引用。

如本文所注意到的，制剂可包括各种材料。其中的这样的材料是填料。在一些实施方式中，组合物可包括一种或多种填料，例如，微晶纤维素、乳糖、可压缩糖、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、预胶凝淀粉、麦芽糖糊精、二元磷酸钙、三元磷酸钙、碳酸钙DC、硅酸钙、其中的一种或多种的组合，或类似物。在本实施方式的一个方面中，该至少一种填料可以是微晶纤维素。微晶纤维素(其它填料或填料的组合)可以以约8％至约90％w/w的量提供。精确的量可取决于阿坎酸的量和/或例如其它赋形剂或材料的量。组合物还可包括以下第二填料中的至少一种：乳糖、可压缩糖、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、预胶凝淀粉、麦芽糖糊精、二元磷酸钙、三元磷酸钙、碳酸钙DC、其中的一种或多种的组合或类似物。

任何其它合适的赋形剂可被用于制剂中。例如，适合使用的赋形剂包括但不限于粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、填料、载体，及类似物。

在一个实施方式中，制剂包括在胃滞留和/或控释制剂中的阿坎酸的混合物。这样的制剂可包括本文描述的物质中的任一种，以及额外的处理助剂，诸如，例如，硬脂酸镁和胶体二氧化硅，以及任选的着色剂。例如，在一些实施方式中，胶体二氧化硅可作为助流剂被单独地添加到制剂。不受限于此，胶体二氧化硅可以以在约0.1％至约5.0％w/w的范围内，或者从约0.25％至约2％w/w的范围内，或者从约0.5％至约1％w/w的范围内的浓度被添加。

在一些实施方式中，硬脂酸镁可作为润滑剂被添加，例如，以改进粉末流动，阻止共混物粘附到制片设备和冲压机表面，并且提供润滑作用以允许片剂干净地排出制片模具。硬脂酸镁通常可以以在约0.1％至约5.0％w/w的范围内，或者从约0.25％至约2％w/w的范围内，或者从约0.5％至约1.25％w/w的范围内的浓度被添加到药物制剂。

在一些实施方式中，颜色添加物也可被包括。着色剂可以以足以区分剂量形式强度(strength)的量被使用。优选地，被批准用于药物中的颜色添加物(21 CFR 74，其通过引用方式以其整体并入本文)被添加到商业制剂以区别片剂强度。其它药学上可接受的着色剂及其组合的使用被当前发明所包括。

粘合剂可被用于例如赋予制剂粘聚性，且因此确保产生的剂量形式在压紧之后保持完整。合适的粘合剂材料包括但不限于：微晶纤维素、明胶、糖(包括，例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖和麦芽糖糊精)、聚乙二醇、蜡、天然树胶和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括，例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素，及类似物)。

本领域普通技术人员将认识到，可被用于本文描述的制剂中的额外的粘合剂和/或量。如本领域普通技术人员将认识到的，当被结合到本文公开的制剂中时，主要的填料和/或其它赋形剂的量可能相应地下降以适应被添加的粘合剂的量以保持片剂的总单位重量不变。在一个实施方式中，粘合剂从溶液中喷涂(例如，湿法制粒)以增加粘合活性。

崩解剂可被用于例如促进片剂在施用之后的崩解，并且一般是淀粉、黏土、纤维素、藻酸、树胶或交联聚合物。合适的崩解剂包括但不限于：交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)、羟基乙酸淀粉钠，和交联羧甲基纤维素钠。如果期望的话，药物制剂还可包含少量的无毒的附加物质，诸如，润湿剂或乳化剂，pH缓冲剂及类似物，例如，醋酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺醋酸钠、油酸三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，等等，及类似物。本领域普通技术人员将认识到，可被用于本文描述的制剂中的额外的崩解剂和/或量。如本领域普通技术人员将认识到的，当被结合到本文公开的制剂中时，主要的填料和/或其它赋形剂的量可能相应地下降以适应被添加的崩解剂的量以保持片剂的总单位重量不变。

在一些实施方式中，制剂可包括涂层，例如薄膜涂层。如果涉及薄膜涂层，涂层制剂可包括例如薄膜形成聚合物、增塑剂，或类似物。并且，涂层可包括颜料和/或遮光剂。薄膜形成聚合物的非限制性实例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，和淀粉。增塑剂的非限制性实例包括聚乙二醇、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油，和乙酰化单甘油酯。此外，颜料和遮光剂的非限制性实例包括各种颜色的氧化铁、许多颜色的色淀类染料、二氧化钛，及类似物。

还可制备或施用本发明的缓释形式的或来自缓释药物递送系统的化合物。代表性缓释材料的描述可在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版，Lippincott Williams&Wilkens Publishers(2003))中的结合材料中找到，其通过引用方式以其整体并入本文。

用于制剂和施用的多种技术可在Remington:The Science and Practice ofPharmacy(第20版，Lippincott Williams&Wilkens Publishers(2003))中找到，其通过引用方式以其整体并入本文。

如以上所提到的，本文公开的组合物和制剂还可包括一种或多种药学上可接受的载体材料或赋形剂。这样的组合物可被制备用于存储以及用于后续的施用。用于治疗用途的任何可接受的载体或稀释剂可被使用，包括例如在Remington:The Science andPractice of Pharmacy(2003)的结合材料中所描述的那些，其通过引用方式以其整体并入本文。本文的术语“载体”材料或“赋形剂”可表示任何物质：自身不是治疗剂，被用作载体和/或稀释剂和/或佐剂，或者用于将治疗剂递送到受试者或者被添加到药物组合物的媒介物以改进其处理或存储性能或者允许或促进组合物的剂量单位形成为适合于口服施用的离散的制品，诸如胶囊或片剂。作为阐释而非限制，赋形剂可包括稀释剂、崩解剂、结合剂、粘合剂、润湿剂、聚合物、润滑剂、助流剂、被添加以掩饰或抵消不愉快的味道或气味的物质、调味剂、染料、香料，以及被添加以改进组合物的外观的物质。可接受的赋形剂包括乳糖、蔗糖、淀粉、玉米淀粉或其衍生物、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮，和/或聚乙烯醇、盐水、右旋糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐，及类似物。用于软胶囊的合适的赋形剂的实例包括植物油、蜡、脂肪，以及半固体多元醇和液体多元醇。用于制备溶液和糖浆的合适的赋形剂包括而不限于：水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。用于可注射溶液的合适的赋形剂包括而不限于：水、醇、多元醇、甘油和植物油。药物组合物可额外地包括防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、缓冲剂、涂层剂，或抗氧化剂。用于注射的无菌组合物可根据如Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy(2003)中的结合材料中描述的常规的药物实践来配制。例如，活性化合物在媒介物诸如水或天然存在的植物油如芝麻油、花生油或棉花籽油或者合成脂肪媒介物如油酸乙酯或类似物中的溶解或悬浮可能是期望的。缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂及类似物可根据公认的药物实践来结合。化合物还可以被制成微胶囊化形式。另外，如果期望的话，可注射药物组合物可包含少量的无毒的辅助物质，诸如润湿剂、pH缓冲剂，及类似物。如果期望的话，吸收增强制剂(例如，脂质体)可被利用。

利用进食方式诱导剂的胃滞留的增强

当胃不产生移行性运动复合波(MMC)的III相的强烈的蠕动性收缩时，在患者处于进食方式时胃滞留药物递送系统可具有改进的功能。然而，食物可使阿坎酸的生物利用度减小大约30％。不意图受理论的束缚，虽然食物对阿坎酸生物利用度的作用的机制是未知的，但是其可能涉及有限能力的被动运输机制的竞争。发明人确定的是，对于阿坎酸的甚至更加优化的药代动力学和生物利用度，进食方式可被诱导，以全餐将要的方式影响MMC而不干扰阿坎酸的吸收。

因此，在一些实施方式中，一种剂是与阿坎酸被共施用以诱导胃中的“进食方式”，抑制MMC的收缩并且增加胃滞留时间。在一些实施方式中，进食方式诱导剂是任何合适的进食方式诱导剂，包括而不限于美国专利第7,405,238号中描述的那些中的任一种，其内容通过引用方式以其整体并入本文。例如，进食模式诱导剂可以是选自由以下中的一种或多种组成的组的剂：(a)甘氨酸、双甘肽和这两种化合物中的任一种的盐，(b)C4-C8糖醇，(c)碱金属和碱土金属多库盐，(d)β-酪啡肽，(e)二硫有机酸诸如α-硫辛酸(外消旋混合物、对映异构体诸如R对映异构体、或富对映异构体的混合物)。在典型的实施方式中，进食方式诱导剂是例如α-硫辛酸。在一些实施方式中，α-硫辛酸可以以从约40到700mg或者其间的任何值或子范围的剂量被施用。例如，40、50、60、70、80、90、100、120,、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、450、500、550至约600mg，或者其间的任何值或子范围。在一些方面中，α-硫辛酸可以是例如从约100到约300mg或者其间的任何值或子范围的剂量。在一些方面中，α-硫辛酸以其外消旋形式给予；在其它方面中，α-硫辛酸作为其R对映异构体被给予。在一些方面中，α-硫辛酸被包括在胃滞留组合物中。在一些方面中，α-硫辛酸至少部分地在胃滞留系统的涂层中。在一些方面中，α-硫辛酸被结合到胃滞留系统中。在一些方面中，胃滞留系统被设计为例如在期望的时间段内释放α-硫辛酸，例如，在摄取之后的第一小时或者在第一小时内的任何时间段。在一些方面中，α-硫辛酸以与阿坎酸的组合被包括，例如，小于1克(例如，100至700mg)或者其间的任何值或子范围的剂量的阿坎酸。在一些方面中，α-硫辛酸以与阿坎酸的组合并且还与精神抑制(抗精神病)药的组合被包括。在一些方面中，α-硫辛酸以与阿坎酸和5-羟色胺再摄取抑制剂药(SSRI或SNRI)的组合被包括。

如以下实施例10中所示例的，并且如美国专利第7,405,238号的结合材料中所教导的，任何合适的进食方式诱导剂可被用作胃滞留片剂的速释涂层。然而，不意图受理论的束缚，认为当进食方式诱导剂诸如α-硫辛酸被结合到含有阿坎酸的胃滞留片剂的速释涂层中时，几乎α-硫辛酸的全部将在大部分阿坎酸将到达十二指肠之前的几小时通过十二指肠；因此将预期的是，阿坎酸的生物利用度将极少或不会发生降低，即使α-硫辛酸和阿坎酸可能竞争相同的有限能力的被动运输系统。(实际上，是否存在共同的运输者是未知的)。

当α-硫辛酸被用作胃滞留阿坎酸片剂的速释组分时，其在约40mg至约600mg、约60mg至约500mg、约80mg至约400mg或约100mg至约300mg(或者在那些范围和值中的任一个之间的任何值或子范围)的范围内的剂量可能是合适的。例如，当α-硫辛酸作为片剂的涂层被结合，这样的制剂可允许患者在空腹服用丸剂时享受GR阿坎酸的药代动力学益处。

作为非限制性实例，GR阿坎酸片剂可在可溶胀基质中含有350mg的阿坎酸，涂覆有惰性成分和150mg的R-α-硫辛酸的混合物。在迟发性运动障碍或其它神经精神障碍的治疗中，服用两个这样的片剂例如一天一次可提供与肠衣阿坎酸片剂的二至三克(6至9个丸剂，以每日三次的方案服用)相同的治疗益处。两个丸剂可在睡前或睡醒时服用；因此患者将在家服用药物例如每日一次。这个方案可大大地增强便利性和治疗依从性。

例如，在酒精中毒治疗的情况下，对治疗的严格的顺应性可能是特别重要的。因此，可提供较大方便性、使用简易性和顺应性的本方法和组合物可导致这样的患者的更好的治疗。事实上，本文描述的技术的一些实施方式涉及用于治疗酒精依赖的方法和组合物。阿坎酸可如本文所述地以如本文所述的剂量来配制。例如，剂量可以是至多每天2-3克，但是在一些实施方式中，当如本文描述地来配制时，剂量可小于每天一克，例如，40-700mg或者其中的任何子值或子范围。改进的依从性和/或方便性可以是真的并且适用于其它疾患，不论依从性是否是与在治疗酒精依赖的情况下一样重要的。该方法和组合物可提供改进的方便性和顺应性的事实可以有益于可以用阿坎酸治疗的许多疾患。

其它营养物和药物(包括专利7,405,238(以其整体并入本文)的说明书中描述的许多)可被用于代替α-硫辛酸。在特定的实施方式中，α-硫辛酸可被用作进食方式诱导剂。例如，α-硫辛酸是非常安全的。第二，α-硫辛酸的代谢效应对减轻抗精神病药的副作用可具有特定的益处。α-硫辛酸是抗氧化剂，并且氧化应激是可引起TD的精神抑制诱导的对基底神经节的细胞损伤的机制之一。另外，α-硫辛酸具有可减轻精神抑制药对葡萄糖代谢的可能的不良影响的降糖作用。

实施例

实施例1

病例1：56岁的妇女患有长期的迟发性运动障碍，其由使用各种精神抑制药和情感稳定剂来治疗情感性分裂障碍而诱发。她的TD的特征在于下颌的左右运动，歪扭运动、躯干摆动，以及连续的无意识的踢腿、腿交叉(leg-crossing)，以及她的腿和脚的扭曲运动。当她提出治疗她的TD时，她利用拉莫三嗪和喹硫平(第二代精神抑制药)治疗她的精神疾病。她开始阿坎酸666mg一天三次，症状部分缓解。当阿坎酸增加至999mg一天三次时，她完全缓解她的TD。摆脱TD症状的两个月之后，她将喹硫平换为奋乃静(第一代精神抑制药)；她的TD症状没有反弹。

摆脱TD症状的额外的几周之后，她停止使用阿坎酸。她的TD症状反弹，如感觉到未出现过的焦虑和躁动，直到她进行阿坎酸和奋乃静的组合。

她继续使用阿坎酸，再次发现666mg一天三次没有给予她完全的缓解，但是999mg一天三次给予她完全的缓解。以这一剂量，她的焦虑和躁动再次缓解。

为了测试阿坎酸的效力与阈值血水平之上的充分的时间有关的假设，患者被要求尝试服用1332mg的阿坎酸一天一次。以这一剂量，她继续摆脱TD的无意识运动，但是确实具有腹泻和腹部痉挛的显著的GI副作用。

该结果表明在较低的每日总剂量下的阿坎酸对TD的效力，当代替均匀分布剂量时，较大比例的剂量同时被给予。这说明在治疗阈值以上的浓度下的阿坎酸的每24小时天足够小时数(例如，6-14小时，优选，约8小时)的使用足以给予24小时治疗效果。

实施例2

病例2：34岁的男人由于暴露于用于情感性分裂障碍的一些精神抑制药而用阿坎酸治疗TD一些年。他目前用拉莫三嗪和喹硫平治疗他的精神疾病，并且以每日三次的基础服用阿坎酸1032mg+999mg+1032mg。阿坎酸的这一剂量完全缓解他的TD的无意识运动-后者包括面颊和口的无意识运动，躯干的摇摆运动，以及上肢和下肢的扭曲运动。999mg一天三次没有对他的无意识运动给予完全缓解。为了测试治疗阈值，假设患者被要求在早晨尝试1032mg的阿坎酸一天一次。以这一剂量，他在早晨和午后不久摆脱运动但是晚上运动反弹。当他在下午晚些时候(他的第一剂量之后8至10小时)增加1032mg的第二剂量时，他获得症状的完全缓解。他注意到，当他的无意识运动缓解时，他还具有比运动存在时少的焦虑和躁动。

这两个病例支持两种假设：1)在TD中(以及大概在以复发的、不希望的刻板症状为特征的其它神经精神障碍中)对阿坎酸的治疗响应与阿坎酸水平在特定阈值之上的时间量有关，而不是以PK曲线的AUC。之所以这样是因为在两种情况中患者对于具有较低的阿坎酸的每日总剂量但较高的单个剂量的方案表现更好。这是未预料到的，因为以下方面至今尚未知晓：较低的每日总剂量的阿坎酸可以比较高的每日总剂量的阿坎酸更好地工作，假如前者一天给予一次或两次并且后者一天给予三次。(2)阿坎酸与精神抑制药的组合可提供与精神病和TD相关的焦虑和躁动的缓解。这是未预料到的，因为阿坎酸单独地不具有抗焦虑作用。

结合来自狗研究的结果与报告的病例的暗示，我们可推断出，通过GR系统递送的阿坎酸一天给予一次或两次可缓解TD和其它神经精神障碍的症状。考虑经由GR系统的来自单一剂量的阿坎酸的AUC可以超过来自单一剂量的现有的阿坎酸的肠衣片剂制剂的两倍的事实，看来以一天一次或两次基础给予的小于一克的GR阿坎酸的每日总剂量将足以治疗病例实施例中的TD。因此，在TD病例的一些情况下—可能是大多数情况—通过GR控释系统递送的阿坎酸的每日最小有效剂量可以小于1克-至今报告的肠衣制剂的有效剂量的范围的最小值。还应注意，至今关于肠衣片剂的经验从未表明它们在1克的剂量下完全缓解TD的症状，而在本文的一些实施方式中，小于1克的每日剂量可给予完全的症状缓解并且不仅仅是可检测的治疗效果。

实施例3

在四条狗中进行药代动力学研究。狗被口服给予速释(IR)阿坎酸胶囊。有一天，它们被给予含有325mg的阿坎酸的单个胶囊。一周之后的另一天，狗被给予分成较小剂量的325mg的阿坎酸，每30分钟施用，如以下表1中所示的。

这种递送阿坎酸的模式模拟通过控释GR系统将阿坎酸递送到胃中。图1-图4是每条狗的比较IR阿坎酸与模拟的GR控释阿坎酸的时间-浓度曲线。

表2显示了四条狗中的每一条的两种阿坎酸递送方式的药代动力学参数并且对一些感兴趣的参数显示出两种方式之间的感兴趣的比率。在该表中，在两个任意选择的阈值2000ng/mL和3000ng/mL之上的滞留时间通过测量曲线图来计算；滞留时间旁边的星号表明滞留时间包含两个离散的片段而不是单个的连续时间。AUC对于模拟的GR系统来说常常是较大的，虽然四条狗中的两条的差异将是临床上不重要的。在一种情况中，差异超过两倍。在小样品中这些差异与个体之间的阿坎酸吸收的熟知的可变性一致。模拟的GR系统的C_max常常是显著较低的，甚至当AUC是显著较高的时。对于GR系统，该两个阈值的任一个以上的滞留时间是显著较高的。

表1：

每半小时施用速释阿坎酸的胃滞留控释系统的模拟

实施例4

表3列出了胃滞留(GR)技术，所述胃滞留(GR)技术能够递送阿坎酸以便在四小时或更长小时内给予几乎恒定水平的药物。表4列出了控释技术的实例，所述控释技术可以与胃滞留技术结合应用以产生在本文描述的实施方式中使用的制剂。

表3：

胃滞留技术

1)漂浮-非泡腾的

2)漂浮-泡腾的

3)生物粘附的

4)粘膜粘附的

5)溶胀的

6)膨胀的

7)磁性的

表4：

控释技术

1)基质

2)被涂覆的珠

3)渗透的

4)离子交换

实施例5

阿坎酸钙的胃滞留制剂的组合物。片剂在其与胃液接触时溶胀；如果它们在进食状态下(例如，在用餐结束时)被施用则它们保持在胃中几小时。制剂被制造为400mg和800mg的片剂。这些是具有斜边缘的标准的圆形的双凸面的白色片剂。二者的片剂强度(tablet strength)喷涂有

II White(Colorcon,Inc.)以易于吞咽。净化水是Opadry的媒介物；它在涂覆工艺过程中蒸发。涂层的总重量在预涂层重量的2％和4％之间。

在涂覆之前片剂包括以下表中的成分。

表5

实施例6

400mg和800mg的GR阿坎酸片剂的溶解分布。400mg或800mg片剂被溶解在醋酸盐溶液(pH 4.5)或1N HCl(pH 1.0)中。被释放到溶液中的活性成分的百分比在1、2、4、6、8和10小时时被确定。每个释放分布在六个不同的测试容器中被评估。以下表显示了结果，说明释放与时间的平方根是大体线性的。如果释放与时间的平方根以在0.27至0.3范围内的特定系数正好成比例，则每个表中的第四栏显示了将被释放的药物的量。

表6

来自400mg的SNC-102片剂(胃滞留阿坎酸制剂)的阿坎酸在醋酸盐溶液(pH 4.5)中的释放-(n＝6)

表7

来自400mg的SNC-102片剂(胃滞留阿坎酸制剂)的阿坎酸在0.1NHC1(pH 1.0)中的释放-(n＝6)

表8

来自800mg的SNC-102片剂(胃滞留阿坎酸制剂)的阿坎酸在醋酸盐溶液(pH 4.5)中的释放-(n＝6)

表9

来自800mg的SNC-102片剂(胃滞留阿坎酸制剂)的阿坎酸在0.1NHC1(pH 1.0)中的释放-(n＝6)

实施例7

再配制的阿坎酸与第一代精神抑制药的组合

第一代精神抑制药(抗精神病药)在神经分裂症和其它精神病障碍的治疗中以及在恶心和呕吐的治疗和预防中被使用50年以上。被引入市场的这些药物中的第一种是氯丙嗪；其它药物包括硫醚嗪、奋乃静、甲哌氟丙嗪、氟哌啶醇、氟非那嗪、洛沙平和吗啉吲酮。它们共同的特征是：它们都是D2和D3多巴胺受体上的多巴胺拮抗剂；每种对其它神经递质的受体具有其自身特有的一系列作用。这些药物的主要缺点之一是它们引起运动障碍的倾向。急性施用可引起运动障碍，包括帕金森病(震颤、僵硬、动作迟缓和步态不稳)以及肌张力障碍、运动障碍和静坐不能。长期给予，它们可引起即使停药也持续并且可能甚至是永久的慢性运动障碍。这些障碍包括迟发性运动障碍(TD)、迟发性肌张力障碍和迟发性静坐不能。长期使用第一代精神抑制药的TD和其它迟发性运动障碍的发病率超过25％，在老年患者中具有甚至更高的比率。部分地由于TD的非常高的风险，具有由于长期施用而引起TD和相关运动障碍的较低风险的第二代精神抑制药被开发。这些药物包括利培酮、喹硫平、氯氮平、奥氮平和阿立哌唑。利用这些药的TD发病率小于5％，但是全部与具有足以影响预期寿命的严重性的新陈代谢副作用相关。这些副作用包括体重增加、葡萄糖耐受不良和脂质代谢失调。除氯氮平以外，第二代精神抑制药在治疗神经分裂症和其它神经病障碍中不是更有效的。氯氮平虽然在治疗严重精神病时是更有效的，但是其具有额外的严重的医学副作用，包括粒性白血球缺乏症的显著发病率，该粒性白血球缺乏症需要频繁地检测患者的白血球计数作为使用药物的要求。第一代精神抑制药，特别是较高效力的那些，具有远远低于第二代精神抑制药的新陈代谢副作用的发病率，并且一些第一代精神抑制药例如吗啉吲酮根本不具有这些新陈代谢副作用。

如果第一代精神抑制药可被给予而不引起或恶化迟发性运动障碍的高风险，则它们比第二代精神抑制药优选用于治疗患有神经分裂的大多数患者，因为它们将没有后者的麻烦的新陈代谢副作用。本文的一些实施方式涉及使用第一代精神抑制药与阿坎酸的新制剂的固定剂量的组合，所述阿坎酸的新制剂被设计为经由GR递送系统延迟释放。至今为止，这样的组合将是不实际的，因为如果使用现有的肠衣片剂制剂，则需要高剂量的阿坎酸来治疗TD。鉴于在精神疾患者之中普遍的顺应性问题，每日超过两个丸剂的方案将存在减弱的效力的风险。如果需要显著超过一克的阿坎酸来治疗TD，则有效剂量的用于TD的阿坎酸与有效剂量的第一代精神抑制药的组合将需要被分为至少3个丸剂，因为单一丸剂中的显著大于500mg的肠衣阿坎酸的剂量可能要求丸剂甚至在没有添加第二药物的情况下是令人不愉快地大的。治疗TD所需的肠衣阿坎酸的实际剂量实际上可以是更大的-在一些情况下超过3克。另一方面，所需要的阿坎酸的不同制剂的所需剂量小于1克，对精神病和TD有效的治疗可由一个或两个组合丸剂来递送。本文所描述的目前制剂就属于这种情况，所述制剂提供阿坎酸的克以下的剂量和制剂。

虽然情况并非是预防障碍的药物将治疗该障碍，但是可预期的是，如果有效的治疗不完全预防障碍，则其将减弱障碍的严重度。在两种病例实例中，患有确定的TD和精神障碍的患者服用阿坎酸以及精神抑制药并且他们的TD症状完全缓解。如果那些患者服用相同的组合则他们还将免于TD症状而不具有基准状态的TD。如果第一代精神抑制药与对治疗大多数患者中的确定的TD将是有效的一定剂量的阿坎酸共施用，则TD的发病率将是较低的。如果TD在某些患者中发展，则严重度将必然小于没有给予阿坎酸的情况。

因此，一些实施方式涉及以下两种技术以及其他：(1)含有足以治疗神经精神障碍的剂量的第一代精神抑制药和足以治疗迟发性运动障碍的剂量的阿坎酸的组合物，包括其中精神抑制药和阿坎酸的剂量组合在单个丸剂中的组合物，以及其中剂量被分为同时递送的多个单位的组合物，例如在单一泡罩包装中的每种药物的一个片剂；以及(2)这样的组合物用于治疗以下疾病中的一种或多种的用途：精神分裂症、两极型障碍、情感性分裂障碍、具有精神病特征的抑郁、妄想性障碍、其它精神病疾患、幻觉和错觉的症状。在一些方面中，组合物还可治疗或预防常常伴随这些药物的使用的恶心和呕吐的症状。在所描述的技术中，可用于患有或不患有确定的TD的患者中。

令人惊奇且未预料到的是，在一些实施方式中，低于前述的用于治疗TD的剂量范围的阿坎酸的剂量可被有效地利用，即使这样的较低的剂量可能不具有与前述TD治疗中使用的肠衣丸剂相同的PK分布-并且在一些实施方式中这样的较低的剂量可以产生低于由肠衣阿坎酸的类似有效剂量产生的AUC的24小时AUC。此外，我们出乎意料地注意到，接受阿坎酸以及精神抑制药的患有TD和精神障碍的患者显示出焦虑和躁动的出乎意料的改进，即使单独的阿坎酸不影响这些症状。

应该明显的是，用于配制阿坎酸的GR递送系统的特定技术并不重要；可使血液中的阿坎酸在四小时或更多小时内维持几乎恒定的水平的任何系统可以被使用。

表8列出了第一代精神抑制药及其通常规定的每日剂量范围。本文的一些实施方式涉及片剂或胶囊，所述片剂或胶囊实施表9中的GR技术中的一个来递送在50和500mg之间的阿坎酸的剂量，并且以表8中指定的剂量中的一个或者以以下表中的最小剂量的一半以及高至最大剂量或其间任何值的剂量递送表8中描述的药物中的一种的剂量。例如，片剂可包括4mg的奋乃静以及在可溶胀片剂中配制的250mg的阿坎酸，其中奋乃静包围阿坎酸的芯。

表10：

第一代精神抑制药和胃复安：每日剂量和固定剂量组合丸剂的剂量。

实施例8

阿坎酸与第二代精神抑制药的组合

GR阿坎酸的剂量可以在100mg和800mg之间。原则是最小剂量大约是目前销售的药物的最小剂量的一半。第一代精神抑制药的一些非限制性实例的剂量范围的实例在表10中给出。一些第二代精神抑制药的剂量范围的实例显示于以下表11中。例如，精神抑制药的剂量可以在以下表中的最小剂量的一半和高至最大剂量的范围内，或者其间的任何值：

表11

精神抑制药	最小剂量	最大剂量
			阿立哌唑	1mg	30mg
阿塞那平	1mg	10mg
			伊潘立酮	1mg	24mg
鲁拉西酮	10mg	120mg
			奥氮平	1mg	20mg
帕潘立酮	1mg	12mg
			喹硫平	12.5mg	400mg
利培酮	0.25mg	4mg
			齐拉西酮	10mg	80mg

实施例9

阿坎酸与SSRI和SSRI抗抑郁药的组合

SSRI和SNRI对OCD和PTSD是有效的，这两种疾患也可响应于用阿坎酸治疗。并且，SSRI和SNRI被用于治疗抑郁障碍和焦虑障碍，其中复发的不希望的刻板的思想、认知和行为可能是症状的一部分。由于阿坎酸和5-羟色胺再摄取抑制剂具有不同的作用机制，因此它们对这些障碍的治疗效果可以是协调的。GR阿坎酸可以在一天小于一克的每日剂量下以每日一次或两次的方案是有效的的事实使GR阿坎酸与SSRI或SNRI的固定剂量的组合成为可行的。

GR阿坎酸的剂量可以在100mg和800mg之间。一些实施方式涉及如下组合，其中最小剂量大约是目前销售的药物的最小剂量的一半，例如，以下表中的最小剂量的一半，和高至最大剂量或其间的任何值。

表12

SSRI或SNRI	最小剂量	最大剂量
			西酞普兰	5mg	40mg
去甲文拉法辛	25mg	100mg
			度洛西汀	5mg	60mg
艾司西酞普兰	2.5mg	20mg
			氟西汀	5mg	40mg
氟伏沙明	12.5mg	100mg
			米那普仑	6.25	100mg
帕罗西汀	5mg	40mg
			舍曲林	12.5mg	200mg
文拉法辛	12.5mg	150mg

实施例10

治疗阈值

如本文所注意的，一些实施方式涉及新颖的且出乎意料的发现，所述发现是阿坎酸的小于1克的每日剂量可被配制为有效地治疗各种疾患和障碍。具体地，一些实施方式涉及在每24小时的时间内在足够的时间内将阿坎酸浓度或血液水平维持在阈值以上的制剂和剂量方案。即使在整个24小时的时间内阿坎酸浓度没有超出阈值或者即使在给定的时间段诸如24小时的时间内阿坎酸的浓度或水平是非常不一致的(不处于稳定的水平)，这样的制剂和方案可以是有效的。

根据一些实施方式，存在至少许多参数，所述参数可被调节以优化临床效力，仍然使GR阿坎酸的每日总剂量保持在1克以下并且将治疗限制为每日一个或两个丸剂：一天一次或两次的剂量；控释时间(从4至8小时或之间的任何值)；在胃中的滞留时间；以及阿坎酸的剂量(从100mg到1000mg)。那些参数不意图是限制性的。

以下方面帮助阐明概念。在2010研究中，健康志愿者被给予每日三次的666mg的肠衣阿坎酸片剂(Hammarberg等人:Acamprosate Determinations in Plasma andCerebrospinal Fluid After Multiple Dosing Measured by Liquid Chromatography-Mass Spectroscopy:A Pharmacokinetic Study in Healthy Volunteers.Ther DrugMonit 2010；32:489-496)。花费六天达到稳态的血液水平，在此之后平均水平在760ng/mL和915ng/mL之间波动。相比之下，在666mg的单一剂量之后，C_max平均为286ng/mL。作者注意到，他们所观察到的浓度高于由其他作者报告的那些浓度，例如，引用酗酒患者的研究，所述酗酒患者在666mg的每日三次肠衣制剂时具有380ng/mL的平均稳态浓度。在大多数患者中给予666mg的每日三次剂量的效力可能使酒精中毒的治疗效力的阈值稳态水平小于500ng/mL。

迟发性运动障碍(TD)和其它神经精神障碍的治疗效力的阈值血液水平一般被认为不高于1000ng/mL并且一般不小于300ng/mL，因为发明人在成功治疗TD中使用的剂量在每日2和4克之间。

在本文描述的狗研究中，通常称重大约10kg的受试动物接受324mg的模拟的GR剂量，在8小时内与时间的平方根成比例地释放-在实验开始之后7.5小时递送100％的药物。在这个研究中，在8.3小时的平均时间之后浓度在2000ng/mL以上。鉴于(1)药代动力学的线性；(2)以mg/kg的基础的外推剂量的有效性；(3)模拟的GR作为实际GR制剂的功能的预报器(predictor)的有效性；以及(4)称重70kg的人-在500ng/mL的治疗阈值之上的阿坎酸的浓度可在8小时内以(7*324)/4＝567mg的GR阿坎酸的剂量达到。

虽然体重和精确的药代动力学分布可存在个体间差异，但是人的神经精神障碍的治疗阈值之上的血液水平可在小于一克的GR阿坎酸的单一剂量之后维持八小时。

因此，在一些实施方式中，阈值可以是在4-8小时的时间内，优选地在约5-7小时内，更优选地在约6小时的时间内的300ng/mL至1000ng/mL的量(或者其间的子范围的任何量)。例如，阿坎酸制剂可满足的阈值可以是在约6小时内约500-600ng/mL。

一些实施方式涉及阿坎酸制剂及其用途，其中暴露于足够水平的阿坎酸几小时—通常在4小时和8小时之间—可对CNS功能产生治疗作用，该治疗作用在阿坎酸水平下降之后持续几小时—并且常常持续一天24小时的剩余时间。因此，被设计为在4-8小时的时间内释放药物的GR阿坎酸丸剂的单一剂量可足以给予24小时的治疗效果。控释技术还可被用于确保在给定的时间内足够量的阿坎酸被释放并且是可用的，以保持阿坎酸在患者中的量、浓度或水平在阈值之上。

在进食状态中的胃滞留通常持续约4小时。因此，在技术的某些实施方式的控释间隔的下端(4小时)时，控释可几乎完全在胃中进行。在间隔的上端，释放可部分地在十二指肠中以及可能在上部空肠中进行。这可具有生物利用度的部分损失，但是仅仅是关于在4小时或更多小时之后仍未释放药物的量，其将适用于总剂量的小于50％。

得益于本申请的本领域技术人员将理解，为了治疗特定的神经精神疾患，群体的临床反应可例如通过选择一天两次而不是一天一次的剂量来优化，或者通过将释放时间从8小时减少到6小时或4小时来优化。当对阿坎酸的治疗水平的较短的暴露满足持续效力的需求时，单个剂量可以是较小的，或者可选地，相同剂量可以满足治疗疾患的需求，如果释放在例如8小时以上，则所述疾患可能另外需要较高的剂量。

为了获得当前实施方式中的一些中描述的阿坎酸的GR制剂的益处，特定制剂优选地可在8小时内释放90％或更多的阿坎酸。另一方面，阿坎酸的至少50％在3-4小时内被释放，这是丸剂(或其它剂量形式)若在进食状态下被施用则将保持在胃中的典型的时间。后者标准确保GR制剂将是比肠衣阿坎酸的生物利用度高的，并且将接近由直接递送到胃的速释阿坎酸看到的增加的生物利用度。

本领域技术人员还可滴定剂量以实现对给定患者的治疗阈值以上的维持。例如，医师可向上滴定剂量直到持续4-8小时优选约6小时的大于C_max的50％的浓度。

治疗效力可利用每日一次或两次施用的每日小于1克的阿坎酸制剂来达到的事实是令人惊奇的并且未预料到的。这在其中由制剂产生的pK曲线在24小时时间的仅一部分时间内(一般在仅4-8小时内)维持稳定浓度的方面是特别正确的。

实施例11

利用α-硫辛酸诱导进食方式

在这个实例中，为了增加胃滞留时间的目的，α-硫辛酸被结合到片剂中。

在狗模型中，125mg的α-硫辛酸在施用含有阿坎酸并且用硫酸钡标记的可溶胀片剂之前的15分钟被施用。治疗主要如美国专利第7,405,238号中所描述进行，其内容通过引用方式以其整体并入本文。在四条比格犬(重量6kg到10kg)中将最大尺寸为19.05mm的800mg可溶胀片剂在胃中的滞留与在空腹状态下或在50克进餐之后这样的片剂的滞留相比较。α-硫辛酸的测试结果概括在以下表中：

表13

来自狗的这种小样品的数据支持了以下概念：α-硫辛酸可在如下的α-硫辛酸的剂量下显著地影响含有阿坎酸的片剂的胃滞留时间，所述α-硫辛酸的剂量足够小以被实用地结合到片剂中以便由人患者消耗，或者被结合到这种片剂的涂层中。

实施例12

阿坎酸和α-硫辛酸的人施用

在这个实例中，α-硫辛酸被用作胃滞留片剂的速释涂层，该胃滞留片剂含有阿坎酸作为其活性药物成分。

遭受TD的患者接受以10个肠衣片剂的形式的每日3330mg阿坎酸的有效的但是不便的治疗方案，所述肠衣片剂被分为在没有食物的情况下服用的三个剂量。这种方案被每个早晨睡醒时或可选地在睡前服用的两个片剂中的一个代替，不论哪种情况均是空腹，在涂覆有150mg的Rα-硫辛酸的速释制剂的GR制剂中各自包括350mg阿坎酸(应理解，“R”α-硫辛酸的使用不是限制性的；外消旋α-硫辛酸还可被使用或者任何其它形式的α-硫辛酸还可被使用)。几乎全部Rα-硫辛酸在阿坎酸的大部分达到十二指肠之前通过十二指肠。与其肠衣阿坎酸的标准方案(即，没有胃滞留制剂)相比，患者经历TD症状的足够的缓解，以及极大改进的便利性和治疗方案依从性。

实施例13

阿坎酸暴露对谷氨酸能刺激的神经元响应的持久作用的体外证明

研究被设计为测试利用阿坎酸的预处理是否对谷氨酸神经毒性具有长期的神经元保护作用。该研究利用体外器官型海马切片模型。研究评估每天小于24小时暴露于足够水平的阿坎酸是否可对神经精神障碍提供24小时治疗作用。研究证明在保护培养的大鼠海马神经元免于利用毒性水平的谷氨酸激动剂药物的挑战(challenge)方面暴露于阿坎酸的持续作用。这支持了阿坎酸在神经精神障碍中的治疗用途以及其他，因为后者与阿坎酸降低在NMDA和代谢型谷氨酸受体处的谷氨酸作用的作用有关。大鼠研究表明，甚至在阿坎酸从培养基中移除之后直至八小时，阿坎酸对谷氨酸激动剂的后突触作用中的一些具有持续的作用。

将来源于8天大的Sprague Dawley大鼠的海马切片铺展(plate)且然后暴露于相对快速的(8小时)或较长期的(5天)阿坎酸治疗。然后将切片从含有阿坎酸的介质中移除并且返回到对照介质1或8小时。然后切片将利用NMDA(50uM)或者选择性mGLuRl或mGluR5剂测试1小时。然后切片被放置在具有碘化丙啶的标准介质中24小时并且如下所述地评估神经毒性/神经保护作用。

方法学：

准备器官型海马切片培养物(OHSC)：八天大的Sprague-Dawley新生大鼠被用于全部器官型海马切片(OHSC)实验。幼崽通过快速斩首被处死(每窝3只雄性/3只雌性)，然后将大脑无菌地移除并且转移到冰冷的解剖介质。移除脑膜之后，海马被移除，以200μm冠状地切开并且以三份铺展在0.4μm的生物孔膜上。利用六孔板将膜悬浮在1ml的培养基中。然后板在37℃下在5％CO₂/21％O₂/74％N₂医学级气体组合物中5天体外(DIV)温育以允许附加到

膜。通常，14-18个切片可来源于各个幼崽。

阿坎酸预处理：在体外第五天，板用新的培养基处理，其中一半暴露于200μΜ阿坎酸钙8小时或5天并且一半暴露于标准介质8小时或5天。此时，板被放置在新鲜的对照介质中1小时或8小时。

谷氨酸能测试：此时，板被放置在新鲜的介质、具有NMDA(50uM)的介质或代谢型谷氨酸受体激动剂中1小时。

神经毒性/神经保护作用评估：为了最终的介质改变，板被移动到含有碘化丙啶(PI)的标准介质中，所述标准介质在24小时内被添加到每个孔中。PI仅仅渗透被损坏的细胞或可能死亡的细胞的细胞膜，结合到DNA以在630nm处产生明亮的、加强的红色荧光。切片利用Windows的SPOT高级版本4.0.2软件以5x物镜利用Leica DMIRB显微镜来目测，所述Leica DMIRB显微镜适合于利用蓝绿光的荧光检测，并且通过SPOT 7.2色彩镶嵌被连接到个人计算机。PI的发射波长在可视范围内是620nm；PI具有536nm的峰值激发波长。PI利用激发在510nm和560nm之间的波长的带通滤波器来激发。PI荧光的强度通过密度测定法利用图像J来分析，并且照片在背景减除之后通过检测海马的CA1椎体细胞层、CA3椎体细胞层和齿状回颗粒细胞层的光强度来定量。荧光以任意单位被记录，然后被转换成对照的百分比，便于多个培养物之间的比较并且控制各窝之间的变化。PI摄取被显示为与细胞损害和细胞死亡的其它测量良好相关。

实施例14

阿坎酸利用迟发性运动障碍的大鼠模型来测试，观察通过将大鼠暴露于氟哌啶醇(有效力的第一代精神抑制药)数周而在大鼠中产生的异常咀嚼运动。首先，阿坎酸被测试并且表明稳定维持的血液水平将减少或消除异常运动。然后大鼠以如下方式被给予阿坎酸，所述方式匹配24小时中的不超过12小时的治疗血液水平，以证实这减少了非随意运动。

实施例15

阿坎酸在具有运动障碍[(Per2(Brdml)缺失或ENT1(-/-)小鼠或其它小鼠模型]和高谷氨酸能状态的转基因小鼠模型中被测试。首先，阿坎酸被测试并且表明稳定维持的血液水平将减少或消除异常运动。然后小鼠以如下方式被给予阿坎酸，所述方式匹配24小时中的不超过12小时的治疗血液水平，以证实这减少了非随意运动。

实施例16

实施例5中描述的特定的阿坎酸的胃滞留(GR)制剂的药代动力学性质在两个研究中以人受试者进行测试。在第一研究中，受试者在标准的高脂肪进餐之后30分钟接受单一剂量的400mg的GR阿坎酸，800mg的GR阿坎酸，或666mg的肠衣阿坎酸。然后，阿坎酸的血浆浓度在之后的1、2、4、6、8、12、24和48小时被确定并且药代动力学参数被计算。

在至少一些受试者中，(a)C_max和AUC与对于400mg和800mg GR剂量的剂量成比例，以及(b)关于666肠衣剂量，GR制剂具有较高的生物利用度和较短的T_max。

在第二研究中，受试者在空腹状态下、在进食状态下以及之前(例如，早至少10-15分钟)是600mg的Rα-硫辛酸的空腹状态下接受400mg的GR阿坎酸。

在至少一些受试者中，药代动力学曲线(以及参数AUC、C_max和T_max)对于在进食状态下的400mg的GR阿坎酸和之前是Rα-硫辛酸的空腹状态下的400mg的GR阿坎酸是类似的；在没有α-硫辛酸的空腹状态下的400mg的GR阿坎酸显示出比其它两种条件中任一种显著低的AUC和低的C_max。

本文描述的主题有时阐明不同的方法、组合物和/或组分，其包含在不同的其它方法、组合物和/或组分中或者与不同的其它方法、组合物和/或组分组合。应理解，各种描述的方法、组合物、组分及其组合仅仅作为非限制性实例来提供，并且事实上，实现相同目的和/或功能的许多其它方面可以被实施。

关于本文的大体上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可适合于上下文和/或应用来将复数翻译成单数和/或将单数翻译成复数。各种的单数/复数排列可为了清楚而在本文中明了地陈述。

本领域技术人员将理解，一般来说，本文使用的并且特别是在所附权利要求中(例如，所附权利要求的主体)使用的术语通常被认为是“开放的”术语(例如，术语“包括(including)”应被理解为“包括但不限于”，术语“具有”应被理解为“具有至少”，术语“包括(includes)”应被理解为“包括但不限于”，等等)。本领域技术人员还将理解，如果意图得到特定数目的引入的权利要求表述，则这种意图将明确地在权利要求中表述，并且在这样表述不存在时，这样的意图不存在。例如，作为对理解的帮助，以下所附权利要求可包含引导性短语“至少一个”和“一个或多个”的使用以引导权利要求表述。然而，这样的短语的使用不应解释为意味着通过不定冠词“一(a)”或“一(an)”引入权利要求表述将包含这样的引入的权利要求表述的任何特定的权利要求限制为包含仅仅一个这样的表述的实施方式，甚至当相同的权利要求包括引导性短语“一个或多个”或“至少一个”和不定冠词诸如“一(a)”或“一(an)”(例如，“一(a)”和/或“一(an)”通常应被解释为表示“至少一个”或“一个或多个”)时；这对于用于引导权利要求表述的定冠词的使用是适用的。另外，即使特定数量的引导性权利要求表述被清楚地表述，本领域技术人员将认识到，这样的表述通常应该被解释为表示至少该表述数目(例如，没有其它修饰的“两个表述”的单纯表述通常表示至少两个表述，或者两个或更多个表述)。此外，在其中使用类似于“A、B和C等等中的至少一个”的惯例的那些实例中，一般来说，这样的构造在某种意义上是意图的，本领域技术人员将理解这种惯例(例如，“具有A、B和C中的至少一个的系统”将包括但不限于具有单独的A、单独的B、单独的C、A和B一起、A和C一起、B和C一起，和/或A、B和C一起等等的系统)。在其中使用类似于“A、B或C等等中的至少一个”的惯例的那些实例中，一般来说，这样的构造在某种意义上是意图的，本领域技术人员将理解这种惯例(例如，“具有A、B或C中的至少一个的系统”将包括但不限于具有单独的A、单独的B、单独的C、A和B一起、A和C一起、B和C一起，和/或A、B和C一起等等的系统)。本领域技术人员还将理解，事实上，不论在说明书中、权利要求书中还是在附图中，代表两个或更多个可选术语的任何分隔词和/或短语应被理解为考虑包括术语中的一个、术语中的任一个，或这两个术语的可能性。例如，短语“A或B”将被理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。

如果提供一范围内的值，应理解，除非上下文另外明确指明，否则在该范围的上限值和下限值之间的每一个中间值至下限单位的十分之一被具体地公开。在指定范围内的任何指定的值或中间值和在该指定范围内的任何其它指定的值或中间值之间的每个较小的范围被包括在本发明内。这些较小的范围的上限和下限可独立地被包括在该范围内或排除在该范围之外，并且其中每一个限值、两个限值都不或者两个限值都被包括在较小范围内的每个范围也被包括在本发明中，受限于指定范围内的特别排除的限值。如果指定的范围包括限值中的一个或两个，不包含那些包括的限值中的一个或两个的范围也包括在技术的实施方式中。

本文讨论的出版物仅仅为了其在本申请的申请日之前的公开内容而提供。本文不被解释为承认目前实施方式不享有由于在先发明而先于该出版物的权利。此外，提供的公开物的日期可以不同于可能需要单独证实的实际公布日期。出版物公开的主题，包括任何方法、组合物、赋形剂(包括其范围和剂量)等，在此通过引用全文并入。

本文描述的实施方式的许多修改和变化形式可在不偏离范围的情况下做出，如对本领域技术人员是明显的。并且，尽管多个方面和实施方式在本文中被公开，但其它方面和实施方式对于本领域技术人员将是明显的。本文公开的各个方面和实施方式是为了阐明的目的并且不意图是限制性的，真正的范围和精神通过以下权利要求表明。

Claims (25)

1.一种片剂，所述片剂包含：

800mg剂量的为阿坎酸钙或其他药学上可接受的阿坎酸盐的活性剂；

一种或多种聚合物，所述一种或多种聚合物包括60mg卡波姆均聚物B型，所述卡波姆均聚物B型以按重量计不存在任何涂层时的片剂的5％至20％存在，所述一种或多种聚合物形成基质，所述阿坎酸钙或其他药学上可接受的阿坎酸盐分布在整个所述基质中；以及

α-硫辛酸。

2.根据权利要求1所述的片剂，其中所述卡波姆均聚物B型以按重量计不存在任何涂层时的片剂的5％存在。

3.根据权利要求1所述的片剂，其中所述一种或多种聚合物包含或由以下组成：所述卡波姆均聚物B型和羧甲基纤维素。

4.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂是足够小的以便被容易地吞咽。

5.根据权利要求1或权利要求4所述的片剂，其中所述片剂具有球状体形状。

6.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂实现了阿坎酸延续12小时时期的释放。

7.根据权利要求1所述的片剂，其中所述剂量构成了为不存在任何涂层时的片剂的总重量的5/7的阿坎酸钙或其他药学上可接受的阿坎酸盐的量。

8.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂包含：

800mg的阿坎酸钙，所述阿坎酸钙分布在聚合物基质中，所述聚合物基质由60mg的卡波姆均聚物B型组成。

9.根据权利要求7或8所述的片剂，其中所述片剂是足够小的以便被容易地吞咽。

10.根据权利要求1或8所述的片剂，其中所述片剂还包含精神抑制药。

11.根据权利要求9所述的片剂，其中所述片剂还包含精神抑制药。

12.根据权利要求10所述的片剂，其中所述精神抑制药选自由以下组成的组：阿立哌唑、阿塞那平、氯丙嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、伊潘立酮、洛沙平、鲁拉西酮、胃复安、吗啉吲酮、奥氮平、帕潘立酮、奋乃静、喹硫平、利培酮、硫醚嗪、氨砜噻吨、甲哌氟丙嗪和齐拉西酮。

13.根据权利要求11所述的片剂，其中所述精神抑制药选自由以下组成的组：阿立哌唑、阿塞那平、氯丙嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、伊潘立酮、洛沙平、鲁拉西酮、胃复安、吗啉吲酮、奥氮平、帕潘立酮、奋乃静、喹硫平、利培酮、硫醚嗪、氨砜噻吨、甲哌氟丙嗪和齐拉西酮。

14.根据权利要求12-13中任一项所述的片剂，其中所述精神抑制药为胃复安。

15.根据权利要求12-13中任一项所述的片剂，其中所述精神抑制药为阿立哌唑。

16.阿坎酸钙或其他药学上可接受的阿坎酸盐在制备根据权利要求1-15中任一项所述的片剂中的用途，所述片剂用于在以下中使用：

向接受用精神抑制药治疗的受试者施用所述片剂或向接受用所述片剂治疗的受试者施用精神抑制药或施用所述片剂和精神抑制药二者，使得所述受试者暴露于阿坎酸盐和所述精神抑制药的组合。

17.根据权利要求16所述的用途，其中施用所述片剂的步骤包括施用至接受用精神抑制药治疗的受试者。

18.根据权利要求16所述的用途，其中施用精神抑制药的步骤包括施用至接受用所述片剂治疗的受试者。

19.根据权利要求16所述的用途，其中施用步骤包括施用所述片剂和精神抑制药二者。

20.根据权利要求16所述的用途，其中施用步骤包括施用呈药学上可接受的盐形式的所述片剂、所述精神抑制药或二者。

21.根据权利要求16所述的用途，其中施用步骤包括每天一次施用所述片剂和所述精神抑制药的每一种。

22.阿坎酸钙或其他药学上可接受的阿坎酸盐在制备根据权利要求1-15中任一项所述的片剂中的用途，所述片剂用于在向受试者施用所述片剂中使用。

23.根据权利要求16或22所述的用途，其中所述受试者遭受神经精神障碍。

24.根据权利要求23所述的用途，其中所述神经精神障碍选自由以下组成的组：两极型障碍、妄想性障碍、重性抑郁、强迫性精神障碍(OCD)、器质性精神病、创伤后应激障碍(PTSD)、情感性分裂障碍、精神分裂症、迟发性运动障碍和图雷特综合症。

25.根据权利要求24所述的用途，其中所述神经精神障碍是迟发性运动障碍。

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