RU2671399C2 - Композиции акампросата, способы их применения и содержащие их комбинации - Google Patents
Композиции акампросата, способы их применения и содержащие их комбинации Download PDFInfo
- Publication number
- RU2671399C2 RU2671399C2 RU2014126879A RU2014126879A RU2671399C2 RU 2671399 C2 RU2671399 C2 RU 2671399C2 RU 2014126879 A RU2014126879 A RU 2014126879A RU 2014126879 A RU2014126879 A RU 2014126879A RU 2671399 C2 RU2671399 C2 RU 2671399C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acamprosate
- dose
- hours
- day
- release
- Prior art date
Links
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 title claims abstract description 375
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical compound CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 337
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 123
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 56
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 17
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 83
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 66
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 87
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 46
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 19
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 14
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004206 drug-induced akathisia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061921 Psychotic disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 2
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 claims 1
- 229940075508 carbomer homopolymer type b Drugs 0.000 claims 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 98
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 37
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 19
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 5
- BUVGWDNTAWHSKI-UHFFFAOYSA-L acamprosate calcium Chemical compound [Ca+2].CC(=O)NCCCS([O-])(=O)=O.CC(=O)NCCCS([O-])(=O)=O BUVGWDNTAWHSKI-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 4
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 94
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 74
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 73
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 64
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 64
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 60
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 55
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 39
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 37
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 34
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 33
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 31
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 27
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 description 24
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 24
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 23
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 19
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 18
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 16
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 14
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 14
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 14
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 13
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 13
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 13
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 13
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 13
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 13
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 12
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 12
- -1 schizophrenia Chemical compound 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 229960001432 lurasidone Drugs 0.000 description 11
- PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N lurasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@@H]3CCCC[C@H]3CN3C(=O)[C@@H]4[C@H]5CC[C@H](C5)[C@@H]4C3=O)=NSC2=C1 PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 10
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 9
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 9
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 9
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 8
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 8
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 8
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 6
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 6
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 6
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 6
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 5
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 5
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 5
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 230000008448 thought Effects 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 4
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 0 C*C1=CC*C1 Chemical compound C*C1=CC*C1 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 3
- KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N Molindone Chemical compound O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 3
- 229960004938 molindone Drugs 0.000 description 3
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 3
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 2
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 2
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 230000000632 dystonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000928 excitatory amino acid agonist Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 2
- XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N loxapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012762 magnetic filler Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 2
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N (R,R)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150097070 Drd3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021469 Equilibrative nucleoside transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002306 Glycocalyx Polymers 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 101000822020 Homo sapiens Equilibrative nucleoside transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 101150074181 PER2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010089814 Plant Lectins Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010057570 Respiratory dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 description 1
- 231100001126 band 3 compound Toxicity 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 108010065875 beta-casomorphins Proteins 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 1
- 229960001623 desvenlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 210000001097 facial muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 210000004517 glycocalyx Anatomy 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001344 hyperglutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003162 iloperidone Drugs 0.000 description 1
- XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N iloperidone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010014719 metabotropic glutamate receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003550 mucous cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003726 plant lectin Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCCN(CCO)CCO DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 1
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической лекарственной формы для лечения нейропсихиатрического расстройства. Лекарственная форма содержит 800 мг акампросата, его кальциевую соль или другую его фармацевтически приемлемую соль, и карбомер гомополимера типа В, который присутствует в количестве от 5 до 20 % от массы лекарственной формы, без какого-либо покрытия. Изобретение обеспечивает возможность введения пациенту больших доз акампростата кальция при приеме пищи/голодании, одновременно позволяя избежать побочных эффектов в ЖКТ. 2 з.п. ф-лы, 4 ил., 13 табл., 16 пр.
Description
Перекрестные ссылки на родственные заявки
Настоящая заявка претендует на приоритет согласно 35 U.S.С § 119(e) от Предварительной заявки U.S. No. 611566550, поданной 2 декабря 2011 г., и Предварительной заявки U.S. No. 611649137, поданной 18 мая 2012 г., которые обе озаглавлены "Способы применения лекарственных форм акампросата и комбинированных композиций акампросата в сочетании с нейролептиками", причем каждая из них включена сюда путем ссылки во всей полноте и должна рассматриваться как часть настоящего описания.
Область техники, к которой относится изобретение
Изложенные здесь воплощения в общем касаются способов применения улучшенных лекарственных форм акампросата (N-ацетилгомотаурината кальция), а также композиций и применения композиций, включающих такие лекарственные средства, как нейролептики и/или антидепрессанты, в сочетании с улучшенными формами акампросата.
Уровень техники
Акампросат (N-ацетилгомотуринат кальция) представляет собой кальциевую соль производного аминокислоты таурина. Известно, что он способствует нейротрансмиссии ГАМК-А и модулирует реакцию нейронов на стимуляцию глутаматных рецепторов типа NMDA и некоторых классов метаботропных глутаматных рецепторов. В частности, он осабляет реакцию потенциал-зависимых кальциевых каналов на высокий уровень стимуляции глутаматом (Wilde & Wagstaff, Drugs 53: 1039-53, 1997). Акампросат применяется в клинике при лечении абстинентного синдрома у алкоголиков, уменьшая или подавляя тягу к алкоголю. В нескольких патентах США (например, U.S. Patent Numbers 6057373, 6294583, 6391922, 6689816 и 7498361; каждый из которых включен сюда путем ссылки во всей полноте) описано применение акампросата для лечения психоневрологических расстройств, в том числе поздней дискинезии и других двигательных расстройств, вызванных хроническим воздействием на пациентов нейролептических (антипсихотических) препаратов, синдрома Туретта и таких психических расстройств, как посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD) и невроз навязчивых состояний (обсессивно-компульсивное расстройство, OCD).
Сущность изобретения
Акампросат - соединение с высокой растворимостью и низкой проницаемостью, относится к III классу по системе классификации биофармацевтических препаратов (BCS). Биодоступность соединений III класса BCS обычно бывает низкой, поскольку всасывание таких соединений происходит либо посредством диффузии, которая слишком медленна и неэффективна из-за низкой проницаемости, или же через специализированные переносчики в мембранах клеток слизистой кишечника, которых может и не быть либо они плохо связываются с соединением или легко насыщаются, предполагая кинетику нулевого порядка.
Некоторые воплощения изобретения касаются таких способов и композиций, при которых меняется фармакокинетика (ФК) акампросата. К примеру, ФК акампросата может измениться, если акампросат составлен в форме для контролируемого высвобождения через гастроретенционные системы доставки (GR) - твердые дозовые формы, которые остаются в желудке на несколько часов, в течение которых акампросат постепенно высвобождается из композиции внутрь желудка.
Существует несколько различных методов создания GR-систем доставки; они описаны в обзорных статьях (список не исчерпывающий и не ограничивающий) за последние несколько лет, например, Pharmainfo.net, Volume 6, Issue 1, February 3, 2008; Garg S and Sharma S, Gastroretentive Drug Delivery System, Business Briefing, Pharmatech 2003, Nayak AK, Maji R, Das B, Gastroretentive Drug Delivery Systems, a Review, Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, Volume 3, Number 1, January-March 2010, pp 1-10; каждая из которых включена сюда путем ссылки во всей полноте. Все эти системы могут быть применимы и к акампросату. Их действие заключается в доставке лекарства в проксимальную часть двенадцатиперстной кишки с контролируемой скоростью, обычно в течение нескольких часов.
Некоторые из описанных здесь воплощений основаны на открытии преимуществ, связанных с рецептурами акампросата по такой технологии, как технология GR-форм. Не ограничиваясь этим, отметим два практических преимущества изменения ФК, открытые при использовании таких лекарственных форм, а именно: эффективность при менее частой дозировке и устранение дозозависимых побочных эффектов, связанных с Cmax, которая у GR-препаратов меньше, чем у форм с немедленным высвобождением (IR), содержащих такое же количество акампросата. Дополнительным неограничивающим преимуществом является потенциальная эффективность при меньшей общей пероральной дозе препарата по его клиническим показателям. Кроме того, даже в тех воплощениях, в которых GR-система не дает большей биодоступности, т.е. большей площади под кривой концентрации от времени (AUC) для данной пероральной дозы, - она может повысить эффективность пероральной дозы за счет увеличения времени пребывания в заданном месте, при котором концентрация превышает минимальное пороговое значение для эффективности.
Описанные здесь воплощения в общем касаются применения улучшенных форм акампросата и других солей N-ацетилгомотаурина или других родственных соединений. Некоторые частные воплощения касаются форм на основе гастроретенционных (GR) систем доставки. Некоторые воплощения касаются применения улучшенных форм акампросата для лечения психоневрологических заболеваний, в том числе поздней дискинезии, с использованием дозировок и схем дозировки, которые до этого не были известны как эффективные. Эти дозировки и схемы дозировки могут обеспечить большее удобство и лучшую переносимость лечения и тем самым большую эффективность лечения вследствие лучшего соблюдения режима и переносимости доз, достаточных для более полного купирования симптомов.
В некоторых аспектах улучшенные формы могут применяться для лечения заболеваний типа тех, что перечислены здесь выше и далее, при общей суточной дозировке акампросата менее 1 г, при введении, к примеру, по схеме один раз или два раза в день. Это противоречит описанному ранее терапевтическому применению поступающих на рынок энтеросолюбильных таблеток акампросата. Их нужно принимать в дозах по 2 г или больше в сутки для эффективного лечения алкоголизма, обычно по схеме три раза в день, а многим пациентам для снятия симптомов требуется более 2 грамм или еще больше.
Эффективность меньших доз не обязательно основана на том, что улучшенные формы будут биологически эквивалентны более высоким дозам поступающих на рынок энтеросолюбильных препаратов. На самом деле общая величина AUC при меньших дозах новых форм в некоторых воплощениях может быть равной или значительно меньше, чем при обычных дозах поступающих на рынок препаратов, а в некоторых воплощениях значения Cmax, которые дают новые формы, могут быть ниже, чем у поступающих на рынок препаратов при равно эффективных дозах.
Некоторые воплощения также касаются композиций и применения дозированных комбинаций улучшенных форм акампросата с нейролептиками первого поколения, нейролептиками второго поколения, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (SSRIs), ингибиторами обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRIs) или с препаратом от тошноты метоклопрамидом. Например, снижение уровня и частоты дозировки, ставшее возможным благодаря улучшенным лекарственным формам, дает возможность составления дозированных комбинаций акампросата с другими лекарствами типа нейролептиков первого поколения. Дозированные комбинации с нейролептиками, к примеру, могут обеспечить эффективное лечение психозов с меньшим риском метаболических побочных эффектов, чем у нейролептиков второго поколения, с меньшим риском возникновения поздней дискинезии, чем у самих нейролептиков первого и второго поколения и, вне ожидания, с большим ослаблением психических симптомов по сравнению с самими нейролептиками первого поколения.
Некоторые воплощения касаются комбинаций от 100 мг до менее 1 г (например, 800 мг) акампросата с препаратом из второго класса, к примеру, если второй препарат назначается в дозе от половины нижнего конца своего обычного диапазона доз до верхнего конца своего диапазона доз. Комбинированные препараты можно давать один или два раза в день, к примеру, при лечении психоневрологических заболеваний.
Как уже отмечалось, некоторые воплощения касаются комбинаций акампросата в сочетании со вторым лекарственным средством, к примеру, с нейролептиком. Дозированные композиции, содержащие нейролептик первого или второго поколения в комбинации с улучшенной формой акампросата, могут применяться для лечения таких расстройств, которые лечатся, к примеру, нейролептиками или метоклопрамидом, в том числе шизофрении, шизоаффективного психоза, биполярного психоза, глубокой депрессии, бредового психоза, органических психозов, горячечного возбуждения, тошноты и рвоты. Их можно давать с этой целью по схеме один или два раза в день (или больше, если это необходимо), как правило, каждый раз в виде одной таблетки. При данной дозировке нейролептика они могут приносить такую же или большую пользу при лечении психоневрологического расстройства или подлежащих лечению симптомов и могут давать большее ослабление тревожности и возбуждения, когда они входят в число симптомов. По сравнению с такой же дозой нейролептика первого поколения, принимаемого без акампросата, эти комбинации влекут за собой меньший риск поздней дискинезии и других поздних двигательных расстройств, а также вызывают двигательные расстройства меньшей степени тяжести, если они их вообще вызывают. В отличие от нейролептиков второго поколения с равной терапевтической эффективностью, эти комбинации могут повлечь меньший риск значительных метаболических нарушений, включающих увеличение веса тела, непереносимость глюкозы и повышение риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний.
В случае акампросата в сочетании с нейролептиком, такая комбинация может уменьшить риск поздней дискинезии (TD), связанной с приемом нейролептиков. Кроме того, вне ожидания, такая комбинация дает дополнительные преимущества для психического статуса пациента, такие как снижение тревожности и/или возбуждения (как показано на примере с пациентами). Если у пациента уже имеется TD, связанная с когнитивными нарушениями, то акампросат также может давать, как утверждается в предшествующих пациентах, улучшение когнитивной способности. Действие акампросата заключается в лечении - а вследствие этого в предотвращении проявления - поздней дискинезии, в сочетании с дополнительным преимуществом улучшения некоторых психических симптомов - что делает более сильные нейролептики первого поколения более привлекательными, когда они принимаются в комбинации с акампросатом. В настоящее время избегают сильнодействующих нейролептиков первого поколения, потому что они чаще, чем нейролептики второго поколения приводят к поздней дискинезии. Однако эти препараты не менее эффективны при лечении психозов, чем препараты второго поколения (с единственным исключением клозапина), которые, как правило, стоят дороже и обладают серьезными метаболическими эффектами с потенциально опасными для жизни последствиями. Целесообразно сочетать даже нейролептики второго поколения с акампросатом, потому что эти препараты все еще влекут риск возникновения TD, но могут давать дополнительное психиатрическое преимущество. Ниже в табл. 10 и 11 представлены неограничивающие примеры диапазона доз для нейролептиков и GR-форм акампросата для применения в дозированных комбинациях.
Некоторые воплощения касаются композиций или способов применения композиций, причем композиции дополнительно включают субстанцию, вызывающую чувство сытости у пациента. Например, композиции могут включать альфа-липоевую кислоту, либо в виде рацемической альфа-липоевой кислоты, либо в виде R-энантиомера альфа-липоевой кислоты. В некоторых аспектах вышеуказанных применений, композиций или способов альфа-липоевая кислота может находиться в дозе от 40 до 600 мг или при любом промежуточном значении. В некоторых аспектах альфа-липоевая кислота может находиться в дозе от 100 до 300 мг или при любом промежуточном значении. В некоторых аспектах альфа-липоевая кислота может составлять по крайней мере часть гастроретенционной композиции. В некоторых аспектах альфа-липоевая кислота, по крайней мере частично, может находиться в оболочке гастроретенционной системы. В некоторых аспектах альфа-липоевая кислота может быть включена в гастроретенционную систему. В некоторых аспектах гастроретенционная система может быть предназначена для высвобождения альфа-липоевой кислоты в течение некоторого времени после приема, к примеру, в первый час после приема. В некоторых аспектах альфа-липоевая кислота может быть включена в такую лекарственную форму или дозовую форму, которая также включает акампросат, причем акампросат находится в дозе, к примеру, от 100 мг до менее 1 г (например, 800-900 мг) или при любом промежуточном значении. В некоторых аспектах альфа-липоевая кислота может быть включена в такую лекарственную или дозовую форму, которая включает акампросат и дополнительно включает второй лекарственный препарат, к примеру, нейролептик (антипсихотический препарат).
Также здесь представлены композиции, содержащие акампросат в дозе от 100 мг до менее 1 г (например, 100-700 мг или 100-900 мг; или при любом промежуточном значении) и альфа-липоевую кислоту в дозе от 100 до 600 мг (или при любом промежуточном значении).
Также здесь представлены композиции, содержащие альфа-липоевую кислоту в дозе от 100 до 300 мг в гастроретенционной композиции, содержащей акампросат и другой лекарственный препарат (например, нейролептик (антипсихотический препарат)), к примеру, в виде активных фармацевтических ингредиентов.
Некоторые воплощения касаются способов лечения психоневрологических заболеваний, при этом способы могут включать, к примеру, введение нуждающемуся в этом пациенту общей суточной дозы акампросата менее 1000 мг, причем акампросат вводится один или два раза в день до получения общей суточной дозы, а вводимый акампросат находится в композиции, которая составлена так, чтобы она высвобождала по меньшей мере 50% акампросата в желудке реципиента с контролируемой скоростью на протяжении 4-8 ч.
В некоторых аспектах композиция может быть составлена так, чтобы она высвобождала от 50% до 99% акампросата в желудке. Композиция может включать, к примеру, один или несколько гастроретенционных наполнителей, один или несколько наполнителей с контролируемым высвобождением либо один или несколько гастроретенционных наполнителей и один или несколько наполнителей с контролируемым высвобождением. Один или несколько гастроретенционных наполнителей могут представлять собой, к примеру, плавающие наполнители, которые не являются шипучими, плавающие наполнители, которые являются шипучими, биоадгезионные наполнители, мукоадгезионные наполнители, набухающие наполнители, наполнители, которые расширяются, магнитные наполнители и др. Один или несколько наполнителей с контролируемым высвобождением могут включать, к примеру, такие технологии, которые формируют матрикс, образуют покрытые шарики, являются осмотическими или действуют путем ионного обмена. Вводимые композиции могут быть составлены так, чтобы они давали средние значения AUC для акампросата, которые будут больше, чем среднее значение AUC у композиции с немедленным высвобождением акампросата, чтобы они давали значения Cmax для акампросата, которые будут меньше, чем Cmax у композиции с немедленным высвобождением, и/или давали значения Tmax для акампросата, которые будут более длинными, чем Tmax у композиции с немедленным высвобождением.
Композиции могут включать, к примеру, один или несколько полимеров, которые способствуют удержанию в желудке реципиента, к примеру, один или несколько из Carbopol 974Р (гомополимер карбомера типа В) и карбоксиметилцеллюлозы. Полимеры могут присутствовать в любом подходящем количестве или диапазоне, к примеру, в некоторых неограничивающих воплощениях от 3% до 70% или в любом промежуточном диапазоне или значении. Например, могут присутствовать один или несколько гидрофильных полимеров в количестве от 5% до 20%.
Акампросат может вводиться, к примеру, один раз в день или два раза в день. Вводимый один или два раза в день акампросат, соответственно, может составлять дозу менее 1 г, к примеру, от 200 мг до 450 мг или от 350 мг до 900 мг. Не ограничиваясь этим, при введении акампросат может вводиться в виде одной или двух единиц дозовой формы, к примеру, одной или двух пилюль, таблеток или капсул. Одна единица дозовой формы или несколько единиц дозовой формы могут иметь общий вес, к примеру, менее 1200 мг. Например, в некоторых воплощениях общий вес стандартной дозовой формы может составлять от 400 до 1200 мг, от 500 до 1200 мг, от 600 до 1200 мг или любое промежуточное значение или диапазон.
Способы также могут включать введение акампросата пациентам в сытом состоянии или включать вызывание сытого состояния у пациентов. Психоневрологические заболевания могут представлять собой, к примеру, позднюю дискинезию и другие двигательные расстройства, вызванные хроническим воздействием нейролептиков на пациентов, синдром Туретта и такие психические расстройства, как посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), невроз навязчивых состояний (обсессивно-компульсивное расстройство, OCD) и др.
Некоторые воплощения касаются усовершенствованных способов лечения поздней дискинезии с помощью акампросата, а усовершенствование включает обеспечение дозовой формы акампросата один или два раза в день, причем дозовая форма содержит менее 1 г акампросата, к примеру, от 50 до 900 мг акампросата (более предпочтительно 50-500 мг), при этом дозовая форма при введении высвобождает акампросат в желудок пациента с контролируемой скоростью на протяжении от 3 до 10 ч, а общая суточная доза акампросата составляет менее 1000 мг. В некоторых аспектах по меньшей мере 50% акампросата высвобождается в желудок по меньшей мере в течение 3-4 ч.
Некоторые воплощения касаются композиций, включающих акампросат в дозе менее 1 г или менее 900 мг, которые составлены так, чтобы композиция удерживалась в желудке реципиента и высвобождение акампросата контролировалось на протяжении такого времени, которое достаточно для высвобождения по меньшей мере 50% акампросата из композиции в желудок за 4 часа и высвобождения акампросата с контролируемой скоростью в течение 4-8 ч, при этом по меньшей мере 90% акампросата высвобождается из композиции за 8 ч.
Композиция может включать, к примеру, гастроретенционную технологию, технологию контролируемого высвобождения или же и гастроретенционную, и технологию контролируемого высвобождения. Один или несколько гастроретенционных наполнителей выбирают из группы, состоящей из плавающих наполнителей, которые не являются шипучими, плавающих наполнителей, которые являются шипучими, биоадгезионных наполнителей, мукоадгезионных наполнителей, набухающих наполнителей, расширяющихся наполнителей, магнитных наполнителей и др. Один или несколько наполнителей с контролируемым высвобождением могут включать, к примеру, такие технологии, которые формируют матрикс, образуют покрытые шарики, являются осмотическими или действуют путем ионного обмена. Композиции могут включать, к примеру, один или несколько полимеров, как-то один или несколько из Carbopol 974Р (гомополимер карбомера типа В) и карбоксиметилцеллюлозы и др. Композиции могут быть составлены так, чтобы при введении реципиенту среднее значение AUC для акампросата было равно или больше, чем среднее значение AUC у композиции с немедленным высвобождением акампросата, значение Cmax для акампросата было меньше, чем Cmax у композиции с немедленным высвобождением, и/или значение Tmax для акампросата было больше, чем у композиции с немедленным высвобождением.
Дозировка акампросата может составлять, к примеру, менее 1 г (например, от 100 мг до 800 мг) или любое промежуточное значение или диапазон. Композиция может быть составлена, к примеру, в виде таблеток, пилюль, капсул и пр. Композиция также может включать, к примеру, альфа-липоевую кислоту, причем альфа-липоевая кислота представлена рацемической альфа-липоевой кислотой либо R-энантиомером альфа-липоевой кислоты, а доза альфа-липоевой кислоты составляет от 50 до 600 мг.
Некоторые воплощения касаются способов лечения психоневрологических заболеваний путем введения нуждающимся в этом пациентам композиции, как изложено выше и далее, причем общая суточная доза акампросата составляет менее 1000 мг, а композиция вводится один или два раза в день до получения общей суточной дозы.
Некоторые воплощения касаются комбинированных продуктов, включающих, к примеру, композицию, как изложено выше или далее, и еще по меньшей мере одно второе лекарственное средство, которое включает одно или несколько из антипсихотических препаратов (нейролептиков), избирательных ингибиторов повторного захвата серотонина (SSRI), ингибиторов повторного захвата серотонина-норадреналина (SNRI), антидепрессантов, транквилизаторов и пр. Антипсихотический препарат может быть представлен, к примеру, нейролептиком первого или второго поколения. Нейролептик первого или второго поколения может быть представлен, к примеру, одним или несколькими из тиоридазина, хлорпромазина, тиотиксена, трифторперазина, флуфеназина, галоперидола, перфеназина, локсапина, молиндона, метоклопрамида, арипипразола, асенапина, илоперидона, лурасидона, оланзапина, палиперидона, кветиапина, рисперидона, зипразидона и др. SSRI или SNRI могут быть представлены, к примеру, одним или несколькими из циталопрама, десвенлафаксина, дулоксетина, эсциталопрама, флуоксетина, флувоксамина, милнаципрана, пароксетина, сертралина, венлафаксина и др. Продукт может включать, к примеру, одну стандартную дозовую форму, которая включает, состоит или в основном состоит из акампросата и по меньшей мере одного второго лекарственного средства.
Некоторые воплощения касаются способов лечения психоневрологических заболеваний, к примеру, путем введения нуждающимся в этом пациентам комбинированного продукта, как описано выше и далее, причем общая суточная доза акампросата составляет менее 1000 мг, а композиция вводится один или два раза в день до получения общей суточной дозы. Продукт может представлять собой или включать, к примеру, пилюли, таблетки, капсулы и пр., содержащие акампросат и еще по меньшей мере одно второе лекарственное средство. Следующие воплощения касаются способов снижения риска или замедления возникновения поздней дискинезии, которые включают введение нуждающимся в этом пациентам комбинированного продукта, как описано здесь, причем общая суточная доза акампросата составляет менее 1000 мг, а композиция вводится один или два раза в день до получения общей суточной дозы. Продукт может представлять собой или включать, к примеру, пилюли, таблетки, капсулы и пр., содержащие акампросат и еще по меньшей мере одно второе лекарственное средство.
Далее, некоторые воплощения касаются способов или применения акампросата для улучшения соблюдения режима при лечении акампросатом. Способы могут включать, к примеру, введение пациентам общей суточной дозы акампросата менее 1 г (например, 900 мг) и введение эффективного количества композиции акампросата один или два раза в день, причем композиция составлена так, чтобы она высвобождала по меньшей мере 50% акампросата в желудке реципиента с контролируемой скоростью на протяжении 4-8 ч. В некоторых аспектах высвобождается по меньшей мере 50% за первые 4 ч. В некоторых аспектах из композиции высвобождается по меньшей мере 90% за 8 ч. В некоторых аспектах пациентом может быть пациент, который выбран или идентифицирован по тому, что он по крайней мере частично не соблюдал предыдущий режим лечения. Режим лечения может включать, к примеру, алкоголизм, лечение двигательных нарушений, лечение тревожности, лечение депрессии и пр.
Некоторые воплощения касаются способов или применения акампросата для уменьшения тревожности у пациентов, принимающих нейролептики, транквилизаторы или антидепрессанты. Способы могут включать, к примеру, введение пациентам общей суточной дозы акампросата менее 1 г (например, 900 мг) и введение эффективного количества композиции акампросата один или два раза в день, причем композиция составлена так, чтобы она высвобождала по меньшей мере 50% акампросата в желудке реципиента с контролируемой скоростью на протяжении 4-8 ч. В некоторых аспектах высвобождается по меньшей мере 50% за первые 4 ч. В некоторых аспектах из композиции высвобождается по меньшей мере 90% за 8 ч. Способы могут дополнительно включать, к примеру, выявление пациентов, страдающих тревожностью несмотря на прием одного из указанных средств, или пациентов, нуждающихся по меньшей мере в некотором снижении тревожности несмотря на прием одного из указанных средств.
Некоторые воплощения касаются способов или применения акампросата для снижения побочных эффектов, связанных с лечением дозами более 1 г. Способы могут включать, к примеру, введение нуждающимся в этом пациентам общей суточной дозы акампросата менее 1000 мг, причем акампросат вводится один или два раза в день до получения общей суточной дозы, а вводимый акампросат находится в композиции, составленной так, чтобы она высвобождала по меньшей мере 50% акампросата в желудке реципиента с контролируемой скоростью на протяжении 4-8 ч. В некоторых аспектах высвобождается по меньшей мере 50% за первые 4 ч. В некоторых аспектах из композиции высвобождается по меньшей мере 90% за 8 ч. Побочные эффекты могут представлять собой, к примеру, тошноту и/или рвоту.
Некоторые воплощения касаются способов или применения акампросата для лечения алкогольной зависимости, которые включают введение нуждающимся в этом пациентам общей суточной дозы акампросата менее 1000 мг, причем акампросат вводится один или два раза в день до получения общей суточной дозы, а вводимый акампросат находится в композиции, составленной так, чтобы она высвобождала по меньшей мере 50% акампросата в желудке реципиента с контролируемой скоростью на протяжении 4-8 ч. В некоторых аспектах высвобождается по меньшей мере 50% за первые 4 ч. В некоторых аспектах из композиции высвобождается по меньшей мере 90% за 8 ч.
Способ лечения алкогольной зависимости, включающий введение нуждающимся в этом пациентам эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей акампросат, причем композиция составлена по одной или нескольким гастроретенционным технологиям и одной или нескольким технологиям контролируемого высвобождения, при этом одна или несколько гастроретенционных технологий выбраны из группы, состоящей из плавающих - нешипучих, плавающих - шипучих, биоадгезионных, муко-адгезионных, набухающих, расширяющихся и магнитных, а одна или несколько технологий контролируемого высвобождения выбраны из группы, состоящей из матрикса, покрытых шариков, осмотических и ионообменных. В некоторых аспектах способы лечения алкоголизма могут включать GR-акампросат плюс альфа-липоевую кислоту; а комбинированные таблетки принимаются либо в сытом состоянии, либо натощак.
Далее, некоторые воплощения касаются способов или применения акампросата для лечения психоневрологических заболеваний, которые включают введение один или два раза в день композиции, содержащей акампросат, причем композиция высвобождает по меньшей мере 50% акампросата с контролируемой скоростью на протяжении 4-8 ч, а общая суточная доза акампросата составляет менее 1000 мг. В некоторых аспектах высвобождается по меньшей мере 50% за первые 4 ч. В некоторых аспектах из композиции высвобождается по меньшей мере 90% за 8 ч.
Некоторые воплощения касаются применения акампросата при лечении психоневрологических заболеваний, причем акампросат вводится один или два раза в день в составе композиции, содержащей акампросат, при этом композиция высвобождает по меньшей мере 50% акампросата с контролируемой скоростью на протяжении 4-8 ч, а общая суточная доза акампросата составляет менее 1000 мг. В некоторых аспектах высвобождается по меньшей мере 50% за первые 4 ч. В некоторых аспектах из композиции высвобождается по меньшей мере 90% за 8 ч. Заболевание может представлять собой, к примеру, шизофрению, шизоаффективный психоз, биполярный психоз, глубокий депрессивный психоз, бредовый психоз, органические психозы, синдром Туретта и др. Некоторые воплощения касаются применения акампросата при лечении психоневрологических заболеваний, причем акампросат составлен для введения один или два раза в день в виде композиции, высвобождающей акампросат с контролируемой скоростью на протяжении 4-8 ч, а общая суточная доза акампросата составляет менее 1000 мг. В некоторых аспектах высвобождается по меньшей мере 50% за первые 4 ч. В некоторых аспектах из композиции высвобождается по меньшей мере 90% за 8 ч.
Некоторые воплощения касаются композиций, которые включают, к примеру, заданную дозу акампросата в виде гастроретенционной формы с контролируемым высвобождением, при этом доза акампросата составляет менее 1 г (например, от 50 до 900 мг). Далее, некоторые воплощения касаются композиций, которые включают заданную дозу акампросата в виде гастроретенционной формы с контролируемым высвобождением и заданную дозу нейролептика первого поколения или нейролептика второго поколения либо заданную дозу метоклопрамида, при этом доза акампросата составляет менее 1 г (например, от 50 до 900 мг). Дозировка нейролептика первого поколения может составлять, к примеру, ½ от минимальной разрешенной дозы вплоть до максимальной разрешенной дозы, к примеру, от 50% минимальной разрешенной дозы вплоть до 90% максимальной разрешенной дозы.
Некоторые воплощения касаются усовершенствованного способа лечения психических заболеваний нейролептиками первого или второго поколения, причем улучшение заключается во введении композиции, содержащей акампросат в количестве менее 1 г, к примеру, от 50 до 900 мг (или при любом промежуточном значении менее 1 г), и нейролептик первого поколения, при этом композиция составлена так, чтобы она высвобождала по меньшей мере 50% акампросата в желудке реципиента на протяжении 4-8 ч. Психическое заболевание может представлять собой, к примеру, шизофрению, шизоаффективный психоз, биполярный психоз, глубокий депрессивный психоз, бредовый психоз, органические психозы или синдром Туретта.
Следует иметь в виду, что в описанных здесь способах, применениях и композициях акампросат может быть заменен или включен вместе с другой солью или аналогом, к примеру, одним или несколькими из N-ацетилгомотаурината натрия, N-ацетилгомотаурината магния или N-ацетилгомотаурината лития в такой же дозе по миллиграммам и/или эквивалентной дозой свободной кислоты в такой же дозе по миллиграммам.
Следующие воплощения касаются включения субстанций, вызывающих состояние сытости у пациента, к примеру, для того, чтобы свести к минимуму или уменьшить освобождение желудка с тем, чтобы удержать акампросат в желудке на более длительное время. Описанные здесь способы, применения, продукты, лекарственные формы и композиции могут дополнительно включать, к примеру, альфа-липоевую кислоту в количестве от 50 мг до 700 мг или в любом промежуточном количестве (например, 100-500 мг). Альфа-липоевая кислота может быть представлена, к примеру, в виде рацемической альфа-липоевой кислоты, обогащенной одним энантиомером рацемической смеси или энантиомера альфа-липоевой кислоты типа R-энантиомера. Альфа-липоевая кислота может быть включена, к примеру, по крайней мере частично, в оболочку лекарственной формы. Лекарственная форма может дополнительно включать гастроретенционную систему. В некоторых аспектах альфа-липоевая кислота может быть включена в гастроретенционную систему, к примеру, гастроретенционную систему, предназначенную для высвобождения альфа-липоевой кислоты в пределах 30-120 минут после приема. Альфа-липоевая кислота может комбинироваться с акампросатом в дозе от 100 до 700 мг (или при любом промежуточном значении типа 500 мг). Такие композиции могут включать альфа-липоевую кислоту в комбинации с акампросатом и в комбинации с нейролептиком (антипсихотическим препаратом). В некоторых аспектах альфа-липоевая кислота в дозе от 100 до 300 мг может входить в гастроретенционные композиции, содержащие нейролептик (антипсихотический препарат) и акампросат в качестве активных фармацевтических ингредиентов.
Вышеизложенное представляет собой резюме и поэтому по необходимости содержит упрощения, обобщения и опущение подробностей; следовательно, специалисты в данной области должны понимать, что оно приводится только для иллюстрации и не должно никоим образом ограничивать. Другие аспекты, особенности и преимущества описанных здесь устройств и/или процессов и/или других предметов станут понятными в приведенном далее изложении. Резюме представлено для введения сводки концепций в упрощенном виде, которые более подробно описаны ниже в подробном описании. Данное резюме не предназначено для определения ключевых особенностей или существенных признаков заявленного предмета изобретения и не предназначено для использования в качестве пособия при определении объема заявленного предмета изобретения.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлен фармакокинетический график при немедленном высвобождении в сравнении с модельным контролируемым высвобождением GR-акампросата из фармакокинетического исследования (см. пример 3 ниже), проведенного на четырех собаках (беспородных). На фиг. 1 представлены результаты для собаки №1 из этого исследования.
На фиг. 2 представлены результаты для собаки №2 из фармакокинетического исследования, проведенного на четырех собаках, которое описано ниже в примере 3.
На фиг. 3 представлены результаты для собаки №3 из фармакокинетического исследования, проведенного на четырех собаках, которое описано ниже в примере 3.
На фиг. 4 представлены результаты для собаки №4 из фармакокинетического исследования, проведенного на четырех собаках, которое описано ниже в примере 3.
Раскрытие сущности изобретения
Введение
Акампросат (бис-ацетилгомотаурин кальция; кальциевая соль 3-(ацетиламино)-1-пропансульфоновой кислоты)) является производным аминокислоты таурина, которое действует на опосредованную и ГАМК, и глутаматом нейротрансмиссию. В некоторых странах он разрешен для лечения алкоголизма - в частности, подавления влечения к алкоголю у таких пациентов с алкогольной зависимостью, которые в данное время не употребляют. При этом акампросат обладает ограниченной эффективностью; в некоторых контролированных исследованиях он не проявлял эффективности, и введение препарата в практику не было широко распространено. Клиническая практика, описанная в спецификациях к нескольким выданным патентам США, показала, что акампросат отменно эффективен при лечении поздней дискинезии и других двигательных расстройств, а также при повторяющихся нежелательных стереотипных движениях, поступках, ощущениях или мыслях типа тех, что наблюдаются при обсессивно-компульсивных расстройствах, тиковых расстройствах, синдроме Туретта, посттравматическом стрессовом расстройстве, депрессии и шизофрении. Терапевтически активной частью акампросата является ион ацетилгомотаурина; таким образом, при любом терапевтическом применении акампросата, описанном здесь и в других местах, препарат может быть заменен другой солью того же аниона с одновалентным или двухвалентным катионом - например, ацетилгомотауринатом натрия, ацетилгомотауринатом лития или ацетилгомотауринатом магния. Для целей описанных здесь воплощений, акампросат (или другая соль ацетилгомотаурина) может применяться сам по себе или в комбинации для лечения различных заболеваний, характеризующихся повторяющимися, нежелательными, стереотипными движениями, поступками, ощущениями или мыслями, в том числе, без ограничения, двигательных расстройств (например, гиперкинетических двигательных расстройств, таких как поздняя дискинезия ("TD"), поздняя дистония, поздняя акатизия, дискинезия при пиковых дозах леводопа в связи с лечением болезни Паркинсона, дистония, тик, синдром Туретта, хорея в связи с болезнью Хантингтона), обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), повторяющихся навязчивых мыслей при депрессии и стереотипного поведения при шизофрении и аутизме.
TD является хроническим заболеванием нервной системы, характеризующимся непроизвольными нерегулярными ритмическими движениями, в которых чаще всего задействованы рот, язык и лицевые мышцы. Могут подключаться и хореические или дистонические движения конечностей, а также дистонические движения шеи или туловища и раскачивание туловища. TD с заметными движениями конечностей чаще всего относится к поздней дистонии, подтипу TD, который бывает тяжелым, с потерей трудоспособности, и с трудом поддается лечению. TD может сопровождаться поздней акатизией - неудержимым побуждением к движению, которое часто проявляется в виде постоянных беспокойных движений ног. Другим возможным осложнением является нарушение дыхательных движений, которое ведет к прерывистому дыханию и субъективной одышке - дыхательной дискинезии. Большинство случаев TD вызвано долговременным применением нейролептиков (антипсихотических препаратов); остальные вызваны хроническим применением препаратов, блокирующих дофамин, таких как метоклопрамид или прохлор-перазин, которые назначаются для ослабления или предотвращения тошноты и рвоты. Однако существует множество хорошо документированных случаев, когда эти препараты вызывали TD только через несколько недель. В отличие от побочных эффектов многих препаратов, поздняя дискинезия может реально ухудшаться при отмене вызывающего ее препарата, и такое состояние может впоследствии сохраняться в течение месяцев, лет или даже навсегда. Распространенность поздней дискинезии при продолжительном лечении антипсихотическими препаратами первого поколения составляет более 25%, а у пожилых пациентов еще выше.
Антипсихотические препараты второго поколения связаны с меньшей, но все еще значительной распространенностью поздней дискинезии - от 1% до 5% в зависимости от исследуемой популяции, конкретного нейролептика второго поколения и дозы нейролептика второго поколения. (При высоких дозах некоторых из нейролептиков второго поколения блокирующее действие на дофаминергические рецепторы преобладает над действием на другие нейротрансмиттеры, а фармакодинамический эффект у них практически такой же, как у средств первого поколения). Однако у препаратов второго поколения есть большая проблема - они часто вызывают увеличение веса и нарушение толерантности к глюкозе, что может приводить к открытому диабету и ускоренному развитию атеросклероза, что оказывает значительное влияние на продолжительность жизни пациентов. Поэтому нейролептики второго поколения не составляют безопасной альтернативы нейролептикам первого поколения - просто они обладают меньшей склонностью вызывать двигательные расстройства. В целом они не более эффективны при лечении шизофрении, чем препараты первого поколения, за единственным исключением клозапина, препарата с многочисленными другими отрицательными эффектами, включая судороги и агранулоцитоз, которые ограничивают его клиническое применение.
Акампросат может применяться для лечения обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), посттравматического стрессового расстройства (PTSD) и других психоневрологических заболеваний, характеризующихся повторяющимися, непроизвольными, нежелательными и стереотипными движениями, поступками, мыслями или ощущениями, - а симптомы OCD и PTSD попадают в этот широкий диапазон. Ингибиторы повторного захвата серотонина - как избирательные ингибиторы повторного захвата серотонина, так и ингибиторы повторного захвата серотонина-норадреналина, могут приносить терапевтическую пользу при PTSD и OCD. Так, некоторые воплощения касаются комбинации акампросата и SSPI или SNRI. Тот факт, что описанные здесь GR-формы акампросата могут быть эффективными при суточных дозах менее 1 г при приеме один или два раза в день, делает возможными такие комбинации, которых не могло быть раньше, когда был доступен только энтеросолюбильный акампросат, а для терапевтической эффективности требовалось 2 г в день или больше, что означает шесть или больше энтеросолюбильных таблеток в день по схеме три раза в день.
Итак, некоторые воплощения касаются комбинаций GR-акампросата либо с SSRI, либо с SNRI. Примеры неограничивающих количеств или доз приведены здесь. Эти комбинации можно принимать, к примеру, один или два раза в день. А некоторые воплощения касаются лечения психоневрологических заболеваний, характеризующихся повторяющимися, непроизвольными, нежелательными и стереотипными движениями, поступками, мыслями или ощущениями, в особенности PTSD и OCD.
При использовании акампросата для лечения алкоголизма он обычно вводится в виде энтеросолюбильных таблеток по 333 мг. Дозировка составляет по две таблетки (666 мг) три раза в день, до суточной дозы примерно в 2 г. При лечении алкоголизма исследовались дозы вплоть до 3 г (по три таблетки три раза в день); более высокие дозы оказались не более эффективными и давали больше желудочно-кишечных побочных эффектов. Известно об одном исследовании, в котором оценивали фармакокинетику акампросата методом жидкостной хроматографии (Hammarberg et al., Acamprosate determinations in plasma and cerebrospinal fluid after multiple dosing measured by liquid chromatography - mass spectroscopy: a pharmacokinetic study in healthy volunteers. The Drug Monit. 2010, 32: 489-496). Оно показало, что уровень акампросата в крови нарастает при повторном введении, к примеру, доз по 666 мг. В свете подобных более ранних исследований представленная технология, в которой эффективно применяются суточные дозы менее 1 г, является поразительной и неожиданной.
При использовании акампросата для лечения TD и других психоневрологических заболеваний он применяется в дозах от 1 г до 3,6 г в день (от 3 до 11 таблеток в день) по схеме три раза в день. Средняя доза при лечении TD составляет 3 г в день. До представленной технологии ни один пациент в общей клинической практике не проявлял оптимальной реакции при менее 2 г в день.
Наиболее распространенными побочными эффектами акампросата являются желудочно-кишечные симптомы - в том числе тошнота, рвота, диарея и диспепсия. У пациентов с алкоголизмом эти побочные эффекты зачастую приводят к несоблюдению режима лечения, что в свою очередь вызывает снижение эффективности лечения. У пациентов с TD, которые часто настолько расстроены своими движениями, что они придерживаются эффективного лечения, несмотря на побочные эффекты, желудочно-кишечные побочные эффекты делают лечение неприятным либо ограничивают дозировку акампросата такими дозами, которые не полностью снимают непроизвольные движения. Для всех групп пациентов принимать по несколько таблеток три раза в день неудобно и обременительно.
Считается, что желудочно-кишечные побочные эффекты акампросата вызваны местным раздражением желудка и кишечника препаратом, а не центральными эффектами иона ацетилгомотаурината в крови. Поэтому повышение биодоступности перорального акампросата может уменьшить желудочно-кишечные побочные эффекты без ущерба для его эффективности.
Некоторые воплощения, представленные здесь, касаются альтернативных лекарственных форм акампросата, позволяющих использовать меньшие дозы, но поразительно и неожиданно обладающих достаточной или равной эффективностью. Такие формы могут обладать большей биодоступностью, к примеру, чем существующие энтеросолюбильные формы.
Не ограничиваясь этим, в некоторых случаях большая терапевтическая сила новых пероральных препаратов может происходить от изменений в профиле ФК препарата, позволяющих получать такую же терапевтическую пользу при меньшей площади под кривой концентрация-время (AUC). Увеличение пероральной биодоступности, если оно достигается, является дополнительным преимуществом, которое может способствовать еще большей пероральной эффективности. Однако, что при этом является поразительным, непредсказуемым и неожиданным в некоторых воплощениях, так это увеличение терапевтической эффективности, которое не зависит от повышения пероральной биодоступности. Так, в некоторых воплощениях увеличение терапевтической эффективности пероральных препаратов может достигаться путем изменения фармакокинетики (ФК) препарата, что делает его более эффективным, несмотря на меньшее значение AUC в крови. В частности, некоторые воплощения касаются таких лекарственных форм и схем дозировки, при которых концентрация акампросата поддерживается выше пороговой в течение достаточного времени каждые сутки. Такие лекарственные формы и схемы эффективны, даже если концентрация акампросата не превышает пороговой все 24 часа в сутки.
Существует по меньшей мере несколько способов изменения лекарственной формы препаратов с тем, чтобы изменить их ФК профили в соответствии с представленной технологией. Описанная здесь технология касается применения любых таких технологий составления лекарственных форм для изменения ФК профиля акампросата так, чтобы сделать его эффективным (в том числе, в некоторых аспектах, более эффективным) при меньшей площади под кривой, чем площадь при введении три раза в день поступающей на рынок энтеросолюбильной формы. В свою очередь, это делает возможным введение меньших пероральных доз акампросата - менее 1 г в день - с меньшей частотой - один или два раза в день - чем было описано ранее. Меньшие пероральные суточные дозы акампросата, описанные здесь, не обязательно биоэквивалентны более высоким дозам энтеросолюбильного акампросата, которые, как было показано ранее, эффективны при различных показаниях для препарата. Так, в некоторых воплощениях меньшие суточные дозы по схеме один или два раза в день, описанные для новых форм, обычно дают меньшую общую площадь под кривой (AUC), чем терапевтически эквивалентные дозы энтеросолюбильного препарата при приеме три раза в день, так что их равная эффективность является неожиданным результатом.
Технология в соответствии с некоторыми воплощениями, описанными здесь, основана на нескольких исходных наблюдениях: (1) есть такие клинические случаи, когда при приеме существующего энтеросолюбильного акампросата пациентами по схеме два раза в день суточная доза оказывается более эффективной, чем при приеме по схеме три раза в день. Таким образом, оказалось, что форма кривой ФК, а не только AUC, имеет значение для эффективности. В частности, уровень концентрации в крови выше пороговой в течение нескольких часов за день может быть более эффективным, чем поддержание концентрации чуть ниже пороговой 24 часа в сутки. (2) На модели у собак при GR-системе с контролируемым высвобождением, применимой к широкому кругу GR- и технологий с контролируемым высвобождением, было показано (см. пример 3 ниже), что контролируемое выделение акампросата на протяжении 8 часов давало значительно более длительное время пребывания при концентрации выше пороговой, чем немедленное высвобождение такой же дозы, даже если при этом и не было значительного уменьшения AUC. На модели с контролируемым высвобождением препарат, "сэкономленный" путем избегания высокого значения Cmax, распределялся по нескольким часам, образуя период в несколько часов, при котором концентрация акампросата в крови была выше, чем после введения однократной дозы варианта с немедленным высвобождением. (3) Клинические наблюдения таких случаев TD, при которых энтеросолюбильный акампросат при введении три раза в день обладал большей эффективностью при данной суточной дозе тогда, когда суточная доза была неравномерно разделена на три дозы. (4) Терапевтическое действие акампросата при TD основано на его эффектах на глутаматную трансмиссию. Эти эффекты основываются не на прямом взаимодействии акампросата с глутаматными рецепторами, а скорее на нижележащих эффектах модуляции акампросатом по другим местам на нейронах. Эти нижележащие эффекты частично основываются на модуляции транскрипции РНК, т.е. механизма, означающего возможность сохранения эффекта после того, как препарат уже не будет присутствовать на пороговом уровне для клинической эффективности.
Далее, GR-вариант акампросата с контролируемым высвобождением может вызывать значительно меньше побочных желудочно-кишечных эффектов, чем вариант с немедленным высвобождением, так как максимальная концентрация препарата в желудочном соке или в кишечнике будет ниже, чем у варианта с непосредственным высвобождением.
Известно, что акампросат с немедленным высвобождением (что эквивалентно раствору акампросата, потому что акампросат немедленно и полностью растворяется в желудочном соке) обладает в два раза большей биодоступностью, чем акампросат с энтеросолюбильным покрытием (Saivin S et al., Clinical Pharmacokinetics of Acamprosate, Clinical Pharmacokinetics Vol. 35, Number 5, November 1998, pp. 331-345, которая включена сюда путем ссылки во всей полноте). Приведенные здесь новые наблюдения и открытия показывают, что акампросат с контролируемым высвобождением при введении через GR-систему может быть как минимум на 50% более эффективным, чем IR-акампросат при лечении TD и других психоневрологических расстройств. Таким образом, GR-формы с контролируемым высвобождением могут быть эффективными при суточных дозах менее 1 г в день, и эти формы можно принимать по схеме два раза в день и даже один раз в день, в зависимости от порогового уровня в крови и времени при уровне выше этого, которое требуется для эффективности у данного пациента. Изучаемая модельная система исходила из пребывания в желудке и контролируемого высвобождения на протяжении 8 часов. Очевидно, что GR и контролируемое высвобождение на протяжении 6 часов или контролируемое высвобождение на протяжении 4 часов может быть удовлетворительным для терапевтического применения, в зависимости от времени и пороговой концентрации для эффективности у определенных популяций пациентов и при определенных показаниях.
Исследование на собаках модельного GR-акампросата (пример 3 ниже) показало, что при сравнении кривой ФК (кривая время × концентрация в плазме) для модельного GR-акампросата (внутрижелудочное введение IR-акампросата через каждые полчаса в количествах, которые линейно уменьшаются от корня квадратного времени) с кривой ФК при внутрижелудочном введении такой же общей дозы IR-акампросата за один раз кривая для модельного GR-акампросата лежит выше кривой для IR-акампросата на протяжении более 6 часов (см. графики ФК при исследовании на собаках). Таким образом, у модельного GR-акампросата время выше критического уровня на несколько часов больше, чем у IR-акампросата, при значительном диапазоне значений для критического уровня. Кроме того, площадь под кривой (AUC) для GR-акампросата обычно больше, чем AUC для IR-акампросата, причем иногда существенно больше.
У энтеросолюбильного акампросата биодоступность в два раза меньше, чем у IR-акампросата, а максимальная концентрация (Cmax) меньше и время для достижения пика концентрации (Tmax) больше, чем у IR-акампросата. GR-акампросат имеет еще большее терапевтическое преимущество перед энтеросолюбильным акампросатом, чем перед IR-акампросатом. Более того, стационарная концентрация в крови при приеме энтеросолюбильного акампросата три раза в день достигается медленно в течение 5-7 дней, причем в течение первых нескольких дней приема уровень акампросата в плазме ниже последующего стационарного уровня в плазме. Напротив, гастроретенционная форма акампросата в соответствии с описанными здесь воплощениями, которая обеспечивает контролируемое выделение акампросата в желудок, а оттуда в двенадцатиперстную кишку, при однократной дозе может давать такой уровня акампросата в крови, который при энтеросолюбильном варианте достигается только через несколько дней, причем она может поддерживать этот уровень в течение нескольких часов. Одна или две дозы в день описанной здесь формы акампросата могут быть эффективными даже несмотря на то, что суточная AUC может лежать ниже суточной AUC для энтеросолюбильного акампросата при приеме три раза в день по вышеприведенной схеме.
GR-формы акампросата могут давать кривую ФК, почти идентичную кривой у модельного GR-акампросата, если эта форма выделяет акампросат в желудочный сок со скоростью, пропорциональной квадратному корню времени. Некоторые приведенные здесь воплощения касаются применения таких GR-форм, которые выделяет акампросат именно с такой скоростью (или близкой к ней). Один из неограничивающих примеров конкретной GR-формы, описанный здесь (см. пример 6 ниже), действительно выделяет акампросат с такой скоростью (к примеру, см. таблицы, в которых представлено тестирование GR-акампросата в виде таблеток по 400 мг и 800 мг; см. данные по высвобождению препарата in vitro в двух различных средах - одна очень кислая, типичная для желудочного сока натощак, а другая при pH, типичном для желудочного сока в сытом состоянии). Кривая ФК такого GR-акампросата у собак (и у людей) лежит выше кривой ФК для той же дозы IR-акампросата или энтеросолюбильного акампросата на протяжении нескольких часов.
У GR-акампросата биодоступность может быть более чем в два раза выше, чем у энтеросолюбильного акампросата. Таким образом, менее 1,3 г в день GR-акампросата может давать такой же терапевтический эффект, как и 2,6 г энтеросолюбильного акампросата, что является верхним пределом диапазона доз акампросата при лечении TD и других психоневрологических расстройств, как описано в ранее выданных патентах. Таким образом, дозировка GR-акампросата по 400 мг три раза в день может давать терапевтические результаты, эквивалентные 2,6 г в день энтеросолюбильного акампросата.
Однако, как свидетельствует случай с человеком, приведенный в примере 1, есть терапевтический порог, который должен быть превышен значительно меньше, чем 24 ч, к примеру, восемь часов из 24 ч, так что дозировка по 400 мг GR-акампросата два раза в день или же 800 мг один раз в день может быть эффективной. Это приводит к тому, что общая доза акампросата для GR-формы будет составлять менее 1 г в день, т.е. меньше признанного ранее терапевтического диапазона, - даже в том случае, если для эффективности потребовалось бы 2,6 мг в день энтеросолюбильного акампросата в ситуации, когда при такой дозе GR-форма дает не такое высокое значение AUC, как при 2,6 мг энтеросолюбильной формы.
Далее, следует иметь в виду, что в соответствии с некоторыми воплощениями по схеме менее 1 г два раза или один раз в день (например, по схеме 400 мг два раза в день или 800 мг один раз в день) GR-акампросат не дает концентраций в крови, эквивалентных тем, что дает энтеросолюбильный акампросат при более высокой суточной дозе по схеме три раза в день. Последний может давать стабильный уровень акампросата через 5-7 дней, тогда как режим GR может давать колебания уровня акампросата, который может быть ниже стационарного уровня для энтеросолюбильного акампросата в определенное время суток. Таким образом, GR-форма при приеме менее 1 г в день не обязательно будет биоэквивалентна энтеросолюбильной форме при приеме в дозах от 1 г до 2,6 г по схеме три раза в день, на самом деле она даже может иметь меньший общий уровень AUC за 24 ч, чем дает 2,6 г акампросата в день. По этим причинам применение GR-акампросата в суточной дозе менее 1 г по схеме один или два раза в день не предполагалось на предшествующем уровне техники, а его эффективность при TD (и других психоневрологических расстройствах) является новым и неожиданным открытием.
Таким образом, GR-формы акампросата (например, таблетки) в соответствии с некоторыми приведенными здесь воплощениями могут быть такого размера, чтобы легко можно было проглотить всю таблетку или пилюлю. Например, конкретно описанные здесь формы, в частности, GR-таблетки акампросата по 400 мг и даже GR-таблетки по 800 мг достаточно небольшие, так что их можно легко проглотить. Тем самым становятся возможными комбинированные таблетки разумного размера с фиксированной дозой, содержащие GR-акампросат и другой препарат, который принимается в меньшей дозе, чем GR-акампросат. В некоторых воплощениях эти формы представляют собой новые композиции, так как они стали возможными при снижении суточной дозы акампросата и уменьшении частоты приема доз вследствие GR-формы акампросата и открытия того, что не нужно поддерживать пороговый уровень акампросата все 24 часа в сутки для его эффективности.
В некоторых воплощения настоящей технологии приводится способ введения терапевтической дозы акампросата в виде одной (относительно) небольшой дозы, которую следует принимать лишь один или два раза в день. Меньшая дозовая форма может иметь и дополнительные преимущества. Прежде всего, меньшая дозировка может давать меньше побочных эффектов. Также она может приводить к лучшему соблюдению режима пациентами благодаря менее частому приему каждый день, к примеру, один раз в день. Кроме того, меньшие дозовые формы способствуют более удобному приему акампросата вместе с другими препаратами, к примеру, в виде одной дозовой формы или в виде отдельных дозовых форм.
Лекарственные формы акампросата
Некоторые воплощения касаются лекарственных форм, содержащих акампросат и предназначенных для пролонгированного или контролируемого высвобождения. Примеры фармацевтических форм с пролонгированным или контролируемым высвобождением, которые можно использовать для акампросата, включают, к примеру, материалы и методы, описанные в U.S. Pat. Nos. 3536809; 3598123; 3845770; 3916899; 4008719; 4404183; 4690820; 4851232; 4861598; 4871548; 4970075; 4992278; 5007790; 5059595; 5073 543; 5120548; 5273758; 5354556; 5458887; 5582837; 5591767; 5674533; 5718700; 5733566; 5736159; 5783212; 5840754; 5912268; 5972389; 6120803; 6340475; 6365183; 6403120; 6451808; 6488962; 6548083; 6635280; 6635281; 6682759; 6723 340; 6797283; 7405238; 7413751; 7438927; 7514100; 7612112; 7731989; 7734990; 7736667; и 776870; патентных публикациях США Nos. 20110091542; 20090304768; 20090304753; других патентных публикациях ЕР 0661045 Al; JP Kokei 61233632; РСТ-публикациях WO 9929297; WO 9912527; WO 9930692; WO 9921551; WO 9929305, WO 9917745; WO 9906045, WO 9833489; WO 9855107; WO 9811879; WO 9815264; WO 9737640; WO 9733566; WO 9748385; WO 9747285; WO 9718814; WO 9637202; WO 9637189; WO 9613248; WO 9608253; WO 9600065; WO 9626718; WO 9626717; WO 9632097; WO 9529665; WO 9519174; WO 9591174; WO 9530422; WO 9427587; WO 9625153; каждые из которых включены сюда путем ссылки во всей полноте. В каждом из перечисленных патентов и публикаций акампросат в дозе менее 1 грамма (например, от 100 мг до 900 мг) может применяться в качестве активного средства, заменяющего или дополняющего другие средства, описанные в соответствующем документе, по определенной технологии лекарственных форм, которая описана, к примеру. В частности, в патенте 7514100 приводится описание того, как включаются различные технологии для получения лекарственных форм с продолжительным высвобождением, и это описание можно использовать для лекарственных форм акампросата.
Некоторые воплощения, приведенные здесь, касаются фармацевтических дозовых форм, содержащих гастроретенционный акампросат с контролируемым высвобождением в заданной дозе в комбинации с нейролептиком первого поколения или с метоклопрамидом в заданной дозе, с нейролептиком второго поколения в заданной дозе или с ингибитором повторного захвата серотонина (препаратом SSRI или SNRI) в заданной дозе.
Активное средство
Пероральные дозовые формы с контролируемым высвобождением по настоящей технологии предпочтительно включают менее 1 г (например, от 50 до 900 мг) акампросата или эквивалентное количество его фармацевтически приемлемой соли, такой, к примеру, как соль магния, натрия или лития. Например, доза может составлять 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг или любое промежуточное значение или диапазон в пределах этого более широкого диапазона. Как уже отмечалось здесь, предусматриваются и другие соли, а также аналоги акампросата и их соли.
Если в состав лекарственной формы входит второй препарат, то такой препарат может быть включен в форму с контролируемым высвобождением или в форму с немедленным высвобождением. Дополнительный препарат может быть заключен в матрикс (например, матрикс с контролируемым высвобождением) вместе с акампросатом; заключен в покрытие (например, оболочку с контролируемым высвобождением); включен в виде отдельной полосы или слоя (например, отдельного слоя с контролируемым высвобождением или слоя с немедленным высвобождением); или же включен в виде порошка, гранул и пр. в желатиновые капсулы вместе с субстратами.
Дозовые формы
Дозовые формы с контролируемым высвобождением могут необязательно включать материал для контролируемого высвобождения, заключенный в матрикс вместе с акампросатом или нанесенный в виде оболочки с пролонгированным высвобождением на субстрат, содержащий препарат (термин "субстрат" охватывает шарики, гранулы, сфероиды, таблетки, ядра таблеток и пр.). Материал для контролируемого высвобождения может быть гидрофобным или гидрофильным, как потребуется. Пероральная дозовая форма может быть составлена, к примеру, в виде гранул, сфероидов, таблеток или других форм, состоящих из многих частей. Некоторое количество таких частей, которое должно эффективно обеспечивать нужную дозу акампросата с течением времени, может помещаться в капсуле или может быть заключено в другую подходящую пероральную твердую форму, например, заключено в таблетки. С другой стороны, пероральная дозовая форма может быть изготовлена в виде ядра таблеток, покрытого оболочкой с контролируемым высвобождением, или в виде таблеток, содержащих матрикс с препаратом и материал для контролируемого высвобождения, а также необязательно другие фармацевтические необходимые ингредиенты (например, разбавители, связующие вещества, красители, смазывающие вещества и пр.). Дозовая форма с контролируемым высвобождением также может быть изготовлена в виде шариков или в виде осмотической дозовой формы.
Лекарственные формы с матриксом для контролируемого высвобождения
В патенте U.S. No. 7514100 (патенте ʹ100), который включен сюда путем ссылки, подробно описаны способы получения лекарственных форм с контролируемым высвобождением при дозировке препаратов. В патенте ʹ100 объясняется, как получить формы с контролируемым высвобождением с помощью матрикса, включающего материал с контролируемым высвобождением - либо гидрофильный, либо гидрофобный.
Контролируемое высвобождение может осуществляться путем (а) формирования гранул, содержащих по меньшей мере один гидрофобный и/или гидрофильный материал (например, водорастворимую гидроксиалкильную целлюлозу) вместе с акампросатом; (b) смешивания гранул, содержащих по меньшей мере один гидрофобный и/или гидрофильный материал, по меньшей мере с одним C12-C36-алифатическим спиртом, и (с) необязательно прессования и придания формы гранулам.
Матрицы также могут быть получены методами гранулирования расплава, плавления-гранулирования или экструзии из расплава. Матрикс с контролируемым высвобождением также может содержать подходящие количества других материалов, например, разбавителей, смазывающих, связующих веществ, гранулирующих средств, красителей, ароматизаторов и скользящих веществ, являющихся стандартными в области фармацевтики, в количествах вплоть до 50% от массы частиц, если нужно. Он также может включать комбинации из различных частиц, содержащих одно или несколько средств лечения дискинезии.
В некоторых воплощениях в гранулят или частицы может быть добавлено сфероидизирующее средство, а затем они подвергнуты сфероидизации для получения сфероидов с контролируемым высвобождением. Затем сфероиды необязательно покрывают оболочкой с контролируемым высвобождением такими способами, как те, что описаны здесь.
Получение лекарственных форм типа шариков, покрытых оболочкой В патенте ʹ100 также объясняется, что пероральные твердые дозовые формы с контролируемым высвобождением могут содержать несколько покрытых оболочкой субстратов. Для покрытия шариков используется водная дисперсия гидрофобного материала, обеспечивающего контролируемое высвобождение акампросата. Стабилизированная форма в виде шариков с контролируемым высвобождением медленно выделяет акампросат, например, при проглатывании и воздействии предпочтительно желудочного сока, но также и кишечного сока. Субстраты, покрытые терапевтически активным веществом, получают, например, путем растворения терапевтически активного средства в воде, а затем распыления раствора на субстрат.
Осмотические дозовые формы с контролируемым высвобождением
Дозовые формы с контролируемым высвобождением также могут быть получены в виде осмотических дозовых форм.
Оболочки
Описанные здесь дозовые формы необязательно могут быть покрыты одной или несколькими оболочками, подходящими для регуляции высвобождения или для защиты состава. Например, может быть добавлена оболочка, обеспечивающая pH-зависимое либо pH-независимое высвобождение, например, при воздействии желудочно-кишечной жидкости. Когда требуется pH-независимая оболочка, то она служит для оптимального высвобождения независимо от изменений pH в окружающей жидкости, например, в желудочно-кишечном тракте. Другие предпочтительные воплощения включают pH-зависимые оболочки, которые высвобождают акампросат в нужные участки желудочно-кишечного (ЖК) тракта, например, в желудок или тонкую кишку. Также можно составить композиции, которые высвобождают часть дозы в один нужный участок ЖК-тракта, например, желудок, а остаток дозы в другую область ЖК-тракта, например, в тонкую кишку.
Алкилцеллюлозные полимеры
Для нанесения на субстраты, например, шарики, таблетки и пр., хорошо подходят целлюлозные материалы и полимеры, в том числе алкилцеллюлозы, которые являются материалами с контролируемым высвобождением.
Акриловые полимеры
В других предпочтительных воплощениях оболочки с контролируемым высвобождением включают материалы для контролируемого высвобождения, которыми являются фармацевтически приемлемые акриловые полимеры.
Пластификаторы
В тех воплощениях, в которых оболочка включает водную дисперсию гидрофобного материала с контролируемым высвобождением, включение эффективного количества пластификатора в водную дисперсию гидрофобного материала еще больше улучшит физические свойства оболочки с контролируемым высвобождением.
Оболочки с контролируемым высвобождением также могут включать средства для выхода содержимого, содержащие по меньшей мере один проход, отверстие и т.п. Проход может быть образован методами типа тех, что раскрыты в U.S. Pat. Nos. 3845770; 3916889; 4063064; и 4088864; каждый из которых включен сюда путем ссылки во всей полноте. Проход может иметь любую форму, как-то круглую, треугольную, квадратную, эллиптическую, неправильную и пр.
Гастроретенционные (GR) системы доставки лекарств
Поскольку акампросат всасывается в желудочно-кишечном тракте, то контролируемое высвобождение препарата предпочтительно влечет за собой или же в некоторых случаях требует, среди прочего, чтобы дозовая форма препарата сохранялась в желудке в течение нескольких часов. Без каких-либо модификаций время прохождения пероральной дозовой формы через желудок составляет менее трех часов (Wen Н, Park K. Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery: Theory to Practice). Следовательно, предпочтительным способом реализации контролируемого высвобождения является доставка его с помощью гастроретенционной системы дозирования лекарств. Несколько подходов к гастроретенционным системам дозирования лекарств описаны в Surana AS, Kotecha RK. An Overview on Various Approaches to Oral Controlled Drug Delivery System via Gastroretention. Int. J. Pharm. Sci. Rev. and Research 2010, 2:68-72; и заявке U.S. Pat. App. 2005/0249798, оставленной без движения; каждая из которых включена сюда путем ссылки во всей полноте.
Первой (и наиболее распространенной) является плавающая система доставки лекарств, которая работает по принципу системы низкой плотности, так что система, содержащая препарат, обладает достаточной плавучестью и плавает поверх содержимого желудка, оставаясь в желудке на протяжении длительного времени. Есть два способа создания плавучей системы. Первый способ - шипучая система, а второй - нешипучая система.
В шипучей системе плавучесть достигается при помощи набухающих полимеров типа Methocel или полисахаридов и шипучих компонентов или жидкостей, превращающихся в газ при температуре тела. Когда система достигает желудка, в полимеры выделяется газ - например, потому, что реакция в сильнокислой среде желудка вызывает выделение газа, или потому, что жидкость превращается в газ при температуре тела, и это сохраняет плавучесть системы. Такие методы описаны, например, в U.S. Pat. Nos. 3901232, 3944064, 4996058, 5651985; и German Offenlegungsschrift (DE-A) No. 3527852; каждый из которых включен сюда путем ссылки во всей полноте. Тот самый материал, который набухает, также может и медленно разрушаться, тем самым составляя систему с контролируемым высвобождением.
В нешипучих системах используется высокий уровень гелеобразующих, сильно набухающих, целлюлозных гидроколлоидов, полисахаридов или образующих матрикс полимеров. Когда они достигают желудка, соединения "гидратируются и образуют барьер из коллоидного геля, контролирующий скорость проникновения жидкости в устройство и последующее высвобождение препарата". Захваченный воздух придает плавучесть. По мере растворения наружной части устройства доставки лекарств его внутренне содержимое набухает, тем самым поддерживая плавучесть. Медленная эрозия также может использоваться для реализации контролируемого высвобождения препарата. Гидрофильные полимеры, набухающие при захвате воды из желудочной жидкости, были описаны ранее, к примеру, в U.S. Pat. Nos. 6723340, 6488962, 6340475 и 6635280; каждый из которых включен сюда путем ссылки во всей полноте. В этих патентах раскрыты системы, в которых дозовая форма набухает до размера, достаточно большого, чтобы оставаться в желудке, так как она не может пройти через пилорический сфинктер, когда сфинктер сжимается, как-то в состоянии сытости. В результате этого дозовая форма остается в желудке по меньшей мере в течение четырех часов. Такие лекарственные формы могут быть составлены так, чтобы они давали требуемые профили высвобождения и доставки как для хорошо растворимых, так и для плохо растворимых препаратов.
Второй системой является био/мукоадгезионная система, которая работает при помощи субстанций, связывающихся со слизистой желудка (либо с мембранами слизистых клеток, либо с выделяемой ими слизью), тем самым увеличивая время пребывания системы в желудке. Биоадгезионные полимеры связываются с мембранами, а мукоадгезионные полимеры связываются со слизистой выстилкой.
В некоторых воплощениях характеристиками этих полимеров служат, к примеру, молекулярная гибкость, гидрофильные функциональные группы и определенный молекулярный вес, длина цепи и конформация. Кроме того, в некоторых воплощениях они могут быть нетоксичными и невсасывающими, могут образовывать нековалентные связи с муцином на поверхности эпителия, могут быстро прилипать к влажным поверхностям, могут легко включать препарат и не создавать помех высвобождению препарата и имеют определенный сайт прикрепления, к примеру.
Существуют три широкие категории био/мукоадгезионных систем: опосредованная гидратацией адгезия, опосредованная связыванием адгезия и опосредованная рецепторами адгезия.
При опосредованной гидратацией адгезии связывающая субстанция представляет собой набухающий полимер, который поглощает большое количество воды и поэтому становится липким. Опосредованная связыванием адгезия реализуется через физическое либо химическое связывание. При физическом связывании адгезивный материал встраивается в щели или складки слизистой оболочки. При химическом связывании связывающая субстанция образует химические связи (ковалентные, ионные или водородные связи либо ван-дер-ваальсовы взаимодействия). Наконец, при опосредованной рецепторами адгезии связывающая субстанция непосредственно связывается с определенными рецепторными клетками в слизистой или в желудочно-кишечном тракте. Например, определенные растительные лектины связываются с сахаридными группами, находящимися в слизистой оболочке или на гликокаликсе. Они могут связываться с ионообменными смолами (Burton S, Washington N, Steele RJC, Musson R, Feely L, J. Phar. Pharm. 47, 901; включена сюда путем ссылки во всей полноте).
Третий способ получения гастроретенционных систем дозирования лекарств заключается в использовании набухающей/расширяющейся системы, при этом дозовая форма набухает так, что не может пройти через привратник и поэтому застревает в желудке. Набухание может быть получено при помощи полимеров, набухающих при контакте с водой, но содержащих поперечные сшивки в гидрофильной сети полимера, которые предотвращают распадение и растворение дозовой формы. Баланс между степенью и продолжительностью набухания достигается путем выбора количества поперечных сшивок. Если сшивок много, то система будет плохо набухать, но зато длительное время. И наоборот, если сшивок немного, то система будет хорошо набухать, но быстро растворяться. В конце концов, система растворится либо из-за взаимодействия с желудочным соком, либо из-за трения с другими частицами в желудке. Такие механизмы набухания описаны, например, в U.S. Pat. Nos. 3 574820, 4207890, 4434153, 4767727, 4735804, 4758436, 5002772, 5047464, 5217712, 5443843, 5651985, 6685962, 7736667, 7976870 и German Pat. No. 2328580; каждый из которых включен сюда путем ссылки во всей полноте. Аналогичный подход предложен и в заявке U.S. Pat. Арр. 2005/0249798, оставленной без движения, и в U.S. Pat. Apps. 2009/0304753 и 20090304768; каждая из которых включена сюда путем ссылки во всей полноте; причем устройство для препарата представляет собой свернутый лист, который разворачивается (в некоторых воплощениях подобно растягиванию аккордеона) при набухании. Тот самый материал, который набухает, также может и медленно разрушаться, тем самым составляя систему с контролируемым высвобождением, если препарат распределен по всей облатке.
Четвертый подход заключается в использовании дозовых форм высокой плотности, при этом дозовая форма препарата опускается на дно желудка и попадает в складки желудка, что позволяет ему выдерживать перистальтические волны стенки желудка. Примеры компонентов высокой плотности, которые добавляются для получения дозовых форм высокой плотности, являются сульфат бария, окись цинка, железный порошок и диоксид титана.
Последний подход - магнитная система. Препарат вводится вместе с небольшим внутренним магнитом или намагничиваемым элементом. Над желудком помещается наружный магнит, тем самым предотвращая прохождение дозовой формы препарата через желудок.
Контролируемое высвобождение активного ингредиента
При использовании одного из этих методов получения гастроретенционных систем доставки лекарств в желудок далее может потребоваться достижение контролируемого высвобождения активного фармацевтического ингредиента. Существует целый ряд возможных методов; они рассмотрены в монографии Wen Н, Park K. Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery: Theory to Practice, которая включена сюда путем ссылки во всей полноте.
Первый метод - использование составов с контролируемым растворением. Один подход заключается в инкапсулированной системе растворения, при этом система состоит из множества маленьких шариков, покрытых растворимым материалом типа полимера. Шарики имеют различную толщину, так что наружные слои различных шариков растворяются в разное время (вследствие различной толщины самих шариков). Шарики могут быть спрессованы в таблетки или занесены в капсулы. С другой стороны, может использоваться система растворения типа матрикса, в которой препарат равномерно распределен по всему полимерному матриксу. По мере растворения полимера выделяется препарат, находящийся в этой части полимера.
Второй метод - составы с контролируемой диффузией, при этом для высвобождения препарата он должен диффундировать через полимерную мембрану или матрикс. Первый подход к составам с контролируемой диффузией заключается в системе типа резервуара, в которой препарат окружен полимерной мембраной. С другой стороны, может использоваться монолитная система, в которой препарат распределен по всему полимерному матриксу.
Третий метод - составы на основе осмоса, при этом препарат окружен полупроницаемой мембраной типа ацетата целлюлозы, с по меньшей мере одной маленькой диафрагмой. Только вода может диффундировать через мембрану, так что концентрация воды в дозовой форме повышается и растворенный в воде препарат просачивается через диафрагму с контролируемой скоростью.
Четвертый метод - составы на основе ионного обмена, при этом препарат связан ионными связями с ионообменной смолой, которая нерастворима в воде. Препарат высвобождается, когда со смолой связываются другие ионы с тем же зарядом. Наконец, некоторые из этих методов можно комбинировать. Например, можно покрыть ионообменную смолу составом с контролируемой диффузией.
Можно ожидать, что ФК акампросата при доставке любым из этих составов будет близка той, что получается при введении IR-капсул, содержащих часть общей дозы, на периодической основе с интервалами в 30 мин или меньше. Таким образом, приведенная здесь процедура, используемая при исследовании ФК на собаках, может служить моделью той ФК, которая получится при любом из описанных здесь составов.
Акампросат при доставке GR-системой может быть эффективным при лечения поздней дискинезии и других психоневрологических показаний, если он вводится в дозе, достаточной для достижения концентрации в крови больше или равной той, которая получается при эффективной дозе поступающего на рынок энтеросолюбильного препарата. Доза и схема дозирования не может считаться эффективной a priori, если она не дает равной или большей концентрации.
Два клинических случая свидетельствуют, что эффективность акампросата при психоневрологических показаниях может зависеть от наличия адекватного уровня препарата в крови на протяжении существенно меньшего времени, чем 24 ч в сутки. При этом GR-препараты акампросата, способные поддерживать его уровень в крови выше искомой концентрации в течение 8 часов в день, могут быть эффективными при приеме один раз или максимум два раза в день. Так, AUC для IR-акампросата у человека в два раза выше, чем у поступающего на рынок энтеросолюбильного акампросата, использовавшегося в случаях, описанных в предыдущих патентах по психоневрологическому применению акампросата, a AUC при той же дозе GR-акампросата может быть по меньшей мере столь же высоким, а возможно и более высоким в некоторых случаях, как показано в описанном здесь исследовании ФК на собаках, проведенном авторами изобретения. Это показывает, что если эффективную дозу акампросата разделить на три равные части, то одной или двух из этих частей будет достаточно для лечения заболевания, если они составлены в виде GR-система с контролируемым высвобождением, выделяющей дозу в течение 8 часов таким образом, который дает практическую плоскую кривую время-концентрация. Если это так, то меньше одной трети дозы, вводимой с помощью поступающего на рынок энтеросолюбильного варианта, может обладать такой же эффективностью. Диапазон доз, установленный в настоящее время для лечения психоневрологических расстройств энтеросолюбильным акампросатом, составляет от 1 до 2,6 г. Вышеприведенные рассуждения свидетельствуют об эффективности при суточной дозе GR-акампросата менее 1 г в день, при введении один или два раза в день. Эффективная доза потенциально может быть столь низкой, как 100 мг один раз в день, если в данном случае эффективным является 1 г в день энтеросолюбильного препарата и была эффективной однократная суточная доза GR-состава, составляющая ⅓ общей суточной дозы, а общая биодоступность GR-состава была на 40% выше, чем у IR-состава (что находится в пределах диапазона, предложенного в приведенном здесь исследовании на собаках).
При приведенных здесь способах лечения в соответствии с настоящим изобретением могут подойти любые из вышеуказанных смесей и композиций, при условии, что активный ингредиент в композиции не инактивируется при составлении, а лекарственная форма физиологически допустима и совместима со способом введения. См. также Baldrick P. Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance. Regul. Toxicol. Pharmacol. 32(2): 210-8 (2000); Charman WN. Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery - some emerging concepts. J. Pharm. Sci. 89(8): 967-78 (2000); и приведенные в них ссылки насчет дополнительной информации, касающейся составов, эксципиентов и носителей, хорошо известных в области фармацевтической химии.
Как уже отмечалось, лекарственные формы могут включать различные материалы. Среди таких материалов находятся наполнители. В некоторых воплощениях композиции могут включать один или несколько наполнителей, к примеру, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, прессующийся сахар, ксилитол, сорбитол, маннитол, желатинизированный крахмал, мальтодекстрин, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, карбонат кальция DC, силикат кальция, комбинации из одного или нескольких из них и т.п. В одном аспекте этого воплощения по меньшей мере один наполнитель может быть представлен микрокристаллической целлюлозой. Микрокристаллическая целлюлоза (и другие наполнители или комбинации наполнителей) может быть представлена в количестве от 8% до 90% масс. Точное количество может зависеть от количества акампросата и/или количества, к примеру, других наполнителей или материалов. Композиции также могут включать по меньшей мере один из следующих вторых наполнителей: лактозу, прессующийся сахар, ксилитол, сорбитол, маннитол, желатинизированный крахмал, мальтодекстрин, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, карбонат кальция DC, силикат кальция, комбинации из одного или нескольких из них и пр.
В лекарственной форме могут использоваться любые другие подходящие эксципиенты. К примеру, подходящие наполнители включают, без ограничения, связующие вещества, разбавители, разрыхлители, смазывающие вещества, наполнители, носители и пр.
В одном воплощении лекарственная форма содержит смесь акампросата в виде гастроретенционной формы и/или формы с контролируемым высвобождением. Такие формы могут включать любые из описанных здесь субстанций и дополнительные технологические добавки, такие, к примеру, как стеарат магния и коллоидный диоксид кремния, и необязательно также красители. Например, в некоторых воплощениях в состав может быть отдельно добавлен коллоидный диоксид кремния в качестве скользящего вещества. Не ограничиваясь этим, коллоидный диоксид кремния может быть добавлен в диапазоне концентраций от 0,1% до 5,0% масс. или от 0,25% до 2% масс. или от 0,5% до 1% масс.
В некоторых воплощениях в качестве смазывающего вещества может добавляться стеарат магния, к примеру, для улучшения текучести порошка, предотвращения прилипания смеси к таблетировочному оборудованию и поверхности матриц и обеспечения смазки с тем, чтобы таблетки чистыми выходили из-под пресса. Как правило, стеарат магния добавляется в фармацевтические композиции в диапазоне концентраций от 0,1% до 5,0% масс. или от 0,25% до 2% масс. или от 0,5% до 1,25% масс.
В некоторых воплощениях также могут включаться красители. Красители могут использоваться в количествах, достаточных для различения дозировки дозовых форм. Предпочтительно для различения дозировки таблеток в коммерческие составы добавляют красители, разрешенные для применения в лекарственных препаратах (21 CFR 74, которая включена сюда путем ссылки во всей полноте). Настоящим изобретением охватывается и применение других фармацевтически приемлемых красителей и их комбинаций.
Могут применяться связующие вещества, к примеру, для придания лекарственной форме сцепляемости и тем самым обеспечения того, что данная дозовая форма останется неповрежденной после прессования. Подходящими связующими материалами являются, без ограничения, микрокристаллическая целлюлоза, желатин, сахара (в том числе, к примеру, сахароза, глюкоза, декстоза и мальтодекстрин), полиэтиленгликоль, воски, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, целлюлозные полимеры (в том числе, к примеру, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и др.).
Рядовым специалистам должны быть известны и другие связующие вещества и/или количества, которые могут применяться в описанных здесь лекарственных формах. Как должно быть известно рядовым специалистам, при включении в приведенные здесь лекарственные формы количества основных наполнителей и/или других эксципиентов могут соответственно уменьшаться с учетом добавленного количества связующего с тем, чтобы общий вес одной таблетки оставался неизменным. В одном воплощении связующее вещество напыляется из раствора, например, при влажной грануляции, для повышения связующей активности.
Разрыхлители могут применяться, к примеру, для облегчения распада таблеток после приема, и обычно это крахмал, глина, целлюлоза, альгины, смолы или сшитые полимеры. Подходящими разрыхлителями являются, без ограничения, сшитый поливинилпирролидон (PVP-XL), натриевый гликолат крахмала и натриевая кроскармеллоза. Если нужно, фармацевтический состав также может содержать небольшие количества таких нетоксичных вспомогательных веществ, как смачивающие или эмульгирующие вещества, pH-буферы и др., к примеру, ацетат натрия, монолаурат сорбитана, ацетат триэтаноламина-натрия, олеат триэтаноламина, лаурилсульфат натрия, диоктил-сульфо-сукцинат натрия, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот и др. Рядовым специалистам должны быть известны и другие разрыхлители и/или количества разрыхлителей, которые могут применяться в описанных здесь лекарственных формах. Как должно быть известно рядовым специалистам, при включении в приведенные здесь лекарственные формы количества основных наполнителей и/или других эксципиентов могут соответственно уменьшаться с учетом добавленного количества разрыхлителя с тем, чтобы общий вес одной таблетки оставался неизменным.
В некоторых воплощениях лекарственные формы могут включать покрытие, к примеру, пленочное покрытие. Когда речь идет о пленочных покрытиях, получение покрытия может включать, к примеру, пленкообразующий полимер, пластификатор и пр. Кроме того, покрытия могут включать пигменты и/или затемнители. Неограничивающие примеры пленкообразующих полимеров включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидин и крахмал. Неограничивающие примеры пластификаторов включают полиэтиленгликоль, трибутилцитрат, дибутилсебакат, касторовое масло и ацетилированный моноглицерид. Кроме того, неограничивающие примеры пигментов и затемнителей включают оксиды железы различного цвета, лаковые красители разных цветов, диоксид титана и др.
Также можно приготовить или вводить соединения по изобретению в виде форм с пролонгированным высвобождением или систем доставки лекарств с пролонгированным высвобождением. Описание типичных материалов с пролонгированным высвобождением можно найти среди материалов, приведенных в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., Lippincott, Williams & Wilkens Publishers (2003)), который включен сюда путем ссылки во всей полноте.
Различные методы составления и введения лекарственных форм приведены в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., Lippincott, Williams & Wilkens Publishers (2003)), который включен сюда путем ссылки во всей полноте.
Как указано выше, приведенные здесь композиции и формы также могут включать один или несколько фармацевтически приемлемых материалов носителей или эксципиентов. Такие композиции можно готовить для хранения и последующего введения. Можно использовать любые приемлемые носители или разбавители, в том числе те, что описаны, к примеру, среди приведенных в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2003), который включен сюда путем ссылки во всей полноте. Термин "носитель" или "эксципиент" может означать любую субстанцию, которая сама не является терапевтическим средством, а применяется в качестве носителя и/или разбавителя и/или адьюванта или же носителя для доставки терапевтического вещества субъекту или добавляется в фармацевтическую композиции для улучшения ей свойств при обработке или хранении либо для облегчения формирования дозовой единицы композиции в дискретное изделие типа капсул или таблеток, подходящих для перорального введения. Эксципиенты могут включать, в качестве иллюстрации, а не для ограничения, разбавители, разрыхлители, связующие вещества, адгезивные, смачивающие вещества, полимеры, смазывающие вещества, скользящие вещества, вещества, которые добавляются для маскировки или противодействия неприятному вкусу или запаху, ароматизаторы, красители, отдушки и вещества, которые добавляются для улучшения внешнего вида композиции. Приемлемые эксципиенты включают лактозу, сахарозу, крахмальный порошок, кукурузный крахмал или его производные, сложные эфиры целлюлозы и алкановых кислот, алкиловые эфиры целлюлозы, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, оксид магния, натриевые и кальциевые соли фосфорной и серной кислот, желатин, гуммиарабик, альгинат натрия, поливинилпирролидон и/или поливиниловый спирт, физраствор, декстрозу, маннитол, лактозу, лецитин, альбумин, глутамат натрия, гидрохлорид цистеина и др. Примеры подходящих эксципиентов для мягких желатиновых капсул включают растительные масла, воски, жиры и полутвердые и жидкие полиолы. Подходящие эксципиенты для приготовления растворов и сиропов включают, без ограничения, воду, полиолы, сахарозу, инвертный сахар и глюкозу. Подходящие эксципиенты для растворов для инъекций включают, без ограничения, воду, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Фармацевтические композиции могут дополнительно включать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, буферы, покрывающие вещества или антиоксиданты. Стерильные композиции для инъекций могут быть составлены в соответствии со стандартной фармацевтической практикой, как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2003). Например, может потребоваться растворение или суспендирование активного соединения в таком носителе, как вода или природное растительное масло типа кунжутного, арахисового или хлопкового масла или в синтетическом жировом носителе типа этилолеата и др. Можно включать буферы, консерванты, антиоксиданты и пр. в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой. Соединение также может быть заключено в микрокапсулы. Кроме того, если нужно, фармацевтические композиции для инъекций могут содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие вещества, pH-буферы и др. При необходимости можно использовать препараты, усиливающие поглощение (к примеру, липосомы).
Повышение удержания в желудке с помощью веществ, вызывающих состояние сытости
Гастроретенционные системы доставки лекарств могут функционировать лучше, когда пациент находится в сытом состоянии, когда желудок не производит интенсивных перистальтических движений III фазы мигрирующего моторного комплекса (ММС). Однако пища может уменьшить биодоступность акампросата примерно на 30%. Не придерживаясь какой-либо теории, хотя и механизм влияния пищи на биодоступность акампросата неизвестен, однако он скорее всего связан с конкуренцией за механизм пассивного транспорта с ограниченной емкостью. Авторы изобретения установили, что даже при более оптимальной фармакокинетике и биодоступности акампросата можно вызвать состояние сытости, затрагивающее ММС, не влияя на всасывание акампросата таким же образом, как и полный обед.
Соответственно, в некоторых воплощениях вместе с акампросатом вводится средство, вызывающее "состояние сытости" в желудке, ингибирующее сокращения ММС и повышающее время удержания в желудке. В некоторых воплощениях средство, вызывающее состояние сытости, представляет собой любое вещество, вызывающее состояние сытости, включая, без ограничения, любые из описанных в U.S. Patent No. 7405238, содержание которого включено сюда путем ссылки во всей полноте. Так, вызывающим состояние сытости средством может быть вещество, выбранное из группы, состоящей из одного или нескольких из: (а) глицина, глицилглицина и солей любого из этих двух соединений, (b) C4-C8-сахароспиртов, (с) докузатов щелочных и щелочноземельных металлов, (d) бета-казоморфинов, (е) биоорганических кислот типа альфа-липоевой кислоты (рацемических смесей, энантиомеров типа R-энантиомера или же обогащенных энантиомером смесей). В типичном воплощении вызывающим состояние сытости средством является, к примеру, альфа-липоевая кислота. В некоторых воплощениях альфа-липоевая кислота может вводиться в дозе от 40 мг до 700 мг или при любом промежуточном значении или диапазоне. К примеру, от 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380 390, 400, 450, 500, 550 до 600 мг или при любом промежуточном значении или диапазоне. В некоторых аспектах альфа-липоевая кислота составляет дозу от 100 до 300 мг или, к примеру, любое промежуточное значение или диапазон. В некоторых аспектах альфа-липоевая кислота вводится в рацемическом виде; в других аспектах она вводится в виде своего R-энантиомера. В некоторых аспектах альфа-липоевая кислота включена в гастроретенционную композицию. В некоторых аспектах альфа-липоевая кислота находится, по крайней мере частично, в оболочке гастроретенционной системы. В некоторых аспектах альфа-липоевая кислота включена в гастроретенционную систему. В некоторых аспектах гастроретенционную система предназначена для высвобождения альфа-липоевой кислоты в пределах требуемого периода времени, к примеру, в первый час после приема пищи или, к примеру, в любой период времени в течение первого часа. В некоторых аспектах альфа-липоевая кислота включена в сочетании с акампросатом, к примеру, акампросатом в дозе менее 1 г (например, от 100 до 700 мг) или при любом промежуточном значении или диапазоне. В некоторых аспектах альфа-липоевая кислота включена в сочетании с акампросатом, а также в сочетании с нейролептиком (антипсихотическим препаратом). В некоторых аспектах альфа-липоевая кислота включена в сочетании с акампросатом и ингибитором повторного захвата серотонина (SSRI или SNRI).
Как показано в примере 10 ниже и изложено в материалах, включенных в U.S. Patent No. 7405238, можно использовать любое подходящее вещество, вызывающее состояние сытости, в виде покрытия с немедленным высвобождением у гастроретенционных таблеток. Не придерживаясь какой-либо теории, полагаем, что при включении такого вещества, вызывающего чувство сытости, как альфа-липоевая кислота, в покрытие с немедленным высвобождением у гастроретенционных таблеток, содержащих акампросат, почти вся альфа-липоевая кислота пройдет через двенадцатиперстную кишку за несколько часов до того, как большая часть акампросата дойдет до нее; поэтому следует ожидать, что почти или совсем не произойдет снижения биодоступности акампросата, даже если альфа-липоевая кислота и акампросат потенциально конкурируют за одну и ту же систему пассивного транспорта с ограниченной емкостью (на самом деле неизвестно, существует ли общий переносчик).
При использовании в качестве компонента с немедленным высвобождением у гастроретенционных таблеток акампросата подходят дозы альфа-липоевой кислоты в пределах от 40 мг до 600 мг, от 60 мг до 500 мг, от 80 мг до 400 мг или от 100 до 300 мг (или при любом промежуточном значении или диапазоне). Например, когда альфа-липоевая кислота включена в виде покрытия для таблеток, такая форма позволит пациентам воспользоваться фармакокинетическими преимуществами GR-акампросата, принимая таблетки на пустой желудок.
В качестве неограничивающего примера: GR-таблетки акампросата могут содержать по 350 мг акампросата в набухаемом матриксе, покрытом смесью инертных ингредиентов со 150 мг R-α-липоевой кислоты. Прием двух таких таблеток, к примеру, один раз в день, может принести такую же терапевтическую пользу, как два-три грамма энтеросолюбильных таблеток акампросата (6-9 таблеток по схеме три раза в день), при лечении поздней дискинезии или других психоневрологических расстройств. Эти две таблетки можно принимать перед сном или при пробуждении; так что пациент будет принимать лекарство, к примеру, один раз в день, на дому. Такая схема может сильно улучшить удобство и соблюдение режима лечения.
Например, при лечении алкоголизма особенно важно строгое соблюдение режима лечения. Следовательно, представленные способы и композиции, которые могут обеспечить большее удобство, простоту применения и соблюдение режима, могут привести к лучшему лечению таких пациентов. Так, некоторые воплощения описанной здесь технологии касаются способов и композиций для лечения алкогольной зависимости. Акампросат может быть составлен, как изложено здесь, в приведенных здесь дозах. К примеру, доза может составлять до 2-3 г в день, но в некоторых воплощениях при составлении так, как описано здесь, она может составлять менее 1 г в день, к примеру, от 40 до 700 мг или любое промежуточном значение или диапазон. Лучшее соблюдение режима и/или большее удобство может оказаться применимым и для других заболеваний независимо от того, будет ли соблюдение режима столь же важным, как при лечении алкогольной зависимости. Тот факт, что способы и композиции могут обеспечить большее удобство и соблюдение режима, может быть полезным при многих заболеваниях, которые можно лечить акампросатом.
Вместо альфа-липоевой кислоты можно использовать и другие питательные вещества и препараты, включая многие из тех, что описаны в описании для патента 7405238 (включен сюда во всей полноте). В предпочтительных воплощениях в качестве вызывающего состояние сытости средства применяется альфа-липоевая кислота. Так, альфа-липоевая кислота весьма безопасна. Во-вторых, метаболические эффекты альфа-липоевой кислоты могут приносить определенную пользу при смягчении побочных эффектов антипсихотических препаратов. Альфа-липоевая кислота является антиоксидантом, а окислительный стресс является одним из механизмов вызванного нейролептиками повреждения клеток в базальных ганглиях, что может приводить к TD. Кроме того, альфа-липоевая кислота оказывает гипогликемическое действие, которое может смягчить возможные отрицательные эффекты нейролептиков на метаболизм глюкозы.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Больная №1. 56-летняя женщина уже давно страдала поздней дискинезией, вызванной лечением шизоаффективного расстройства различными нейролептиками и стабилизаторами настроения. TD у нее характеризовалась движениями челюсти со стороны в сторону, гримасами, раскачиванием туловища и постоянным непроизвольным подергиванием, скрещиванием и выкручиванием ног. В то время, когда она явилась для лечения TD, она уже лечилась от психической болезни ламотригином и кветиапином, нейролептиком второго поколения. Ей начали давать акампросат по 666 мг три раза в день, с частичным ослаблением симптомов. При повышении дозы акампросата до 999 мг три раза в день она почувствовала полное облегчение от TD. После двух месяцев, свободных от симптомов TD, она перешла из кветиапина на перфеназин, нейролептик первого поколения, а симптомы TD к ней не вернулись.
После еще нескольких недель, свободных от симптомов TD, она прекратила прием акампросата. К ней вернулись симптомы TD, как и чувство тревожности и возбуждения, которых не было, пока она принимала акампросат в сочетании с перфеназином.
Она возобновила прием акампросата и опять оказалось, что 666 мг три раза в день не приносят полного облегчения, а 999 мг три раза в день приносят. При этой дозе она снова избавилась от тревожности и возбуждения.
Для проверки гипотезы о том, что эффективность акампросата зависит от достаточного времени при уровне в крови выше порогового, пациентке дали попробовать принимать 1332 мг акампросата один раз в день. При этой дозе она снова избавилась от непроизвольных движений при TD, но появились существенные желудочно-кишечные побочные эффекты в виде диареи и спазмов в животе.
Результаты показали эффективность акампросата при TD при меньшей общей суточной дозе, когда вместо равномерного распределения дозы большая часть ее принималась за один раз. Это свидетельствует о том, что применение акампросата при концентрации выше терапевтического порогового уровня на протяжении достаточного количества часов в сутки (например, 6-14 ч, предпочтительно 8) достаточно для получения терапевтического эффекта в течение 24 ч.
Пример 2
Больной №2. 34-летний мужчина проходил лечение акампросатом в течение нескольких лет от TD, вызванной воздействием нескольких нейролептиков при лечении шизоаффективного расстройства. В то время он принимал ламотригин и кветиапин от психического заболевания и принимал акампросат 1032 мг + 999 мг + 1032 мг по схеме три раза в день. Такая доза акампросата полностью снимала непроизвольные движения при TD - в том числе непроизвольные движения щек и рта, раскачивание туловища и выкручивание верхних и нижних конечностей. А 999 мг три раза в день не приносили полного облегчения от непроизвольных движений. Для проверки гипотезы о терапевтическом пороге пациенту дали попробовать принимать 1032 мг акампросата один раз в день по утрам. При этой дозе он был свободен от движений по утрам и в первой половине дня, но движения возвращались вечером. При добавлении второй дозы в 1032 мг под вечер - через 8-10 ч после первой дозы - он получил полное снятие симптомов. Он отмечал, что когда он избавился от непроизвольных движений, у него также уменьшились тревожность и возбуждение по сравнению с тем, когда были движения.
Оба эти случаи подтверждают две гипотезы: 1) что реакция на лечение акампросатом при TD (а предположительно и при других психоневрологических расстройствах, характеризующихся повторяющимися нежелательными стереотипными симптомами) зависит от количества времени при уровне акампросата выше определенного порога, а не от величины AUC на кривой ФК. И это потому, что в обоих случаях пациентам было лучше по схеме приема меньших общих суточных доз акампросата, но более высоких индивидуальных доз. Это было неожиданно, так как до этого не было известно, что меньшие общие суточные дозы акампросата могут работать лучше, чем более высокие, если первые принимать один или два раза в день, а последние - три раза в день. (2) Что сочетание акампросата с нейролептиком может приносить облегчение от тревожности и возбуждения, связанных с психозом и TD. Это неожиданно, поскольку акампросат сам по себе не обладает действием против тревожности.
Суммируя результаты исследования на собаках с выводами из приведенных случаев, можно заключить, что акампросат при введении через GR-систему может снимать симптомы TD и других психоневрологических расстройств при приеме один или два раза в день. Учитывая тот факт, что AUC при однократной дозе акампросата через GR-систему может в два раза превышать AUC при однократной дозе существующей формы акампросата в виде энтеросолюбильных таблеток, очевидно, что общая суточная доза менее 1 г GR-акампросата при приеме по схеме один или два раза в день будет достаточна для лечения TD в приведенных случаях. Поэтому в некоторых случаях - а вероятно в большинстве случаев TD - минимальная эффективная суточная доза акампросата при введении через GR-систему с контролируемым высвобождением может составлять менее 1 г - минимум из диапазона эффективных дозировок, приведенных ранее для энтеросолюбильных препаратов. К тому же следует отметить, что опыт на сегодняшний день с энтеросолюбильными таблетками никогда не показывал, что они полностью снимают симптомы TD в дозе 1 г, тогда как здесь в некоторых воплощениях суточные дозы менее 1 г могут давать полное снятие симптомов, а не просто ощутимый терапевтический эффект.
Пример 3
Проводили фармакокинетическое исследование на 4 собаках. Собакам перорально вводили капсулы с немедленным высвобождением (IR) акампросата. В один день им давали по одной капсуле, содержащей 325 мг акампросата. В другой день через 1 неделю собакам давали 325 мг акампросата, разделенного на меньшие дозы, которые вводили через каждые 30 мин, как показано ниже в табл. 1.
Такой способ введения акампросата имитирует введение акампросата в желудок через GR-систему с контролируемым высвобождением. На фиг. 1-4 представлены кривые концентрация-время для каждой из собак, по которым проводилось сравнение между IR-акампросатом и модельным GR-акампросатом с контролируемым высвобождением.
В табл. 2 представлены фармакокинетические параметры двух вариантов доставки акампросата у каждой из 4 собак и приведены представляющие интерес соотношения между некоторыми параметрами у этих двух вариантов. В таблице приведено время пребывания при значениях, превышающих два произвольно выбранных пороговых значения - 2000 нг/мл и 3000 нг/мл, которое рассчитывали по точкам из графика; звездочка рядом с временем пребывания означает, что время пребывания включает два отдельных сегмента, а не один непрерывный промежуток. Значения AUC всегда были больше у модельной GR-системы, хотя у двух из 4 собак отличия не были клинически значимы. В одном случае различие составляло более 2 раз. Такие различия при небольшой выборке согласуются с хорошо известной межиндивидуальной вариабельностью всасывания акампросата. Значения Cmax всегда были значительно ниже у модельной GR-системы, даже если значения AUC были значительно выше. Время пребывания при значениях, превышающих какое-либо из двух пороговых значений, было значительно выше у GR-системы.
Пример 4
В табл. 3 перечислены гастроретенционные (GR) технологии, способные доставлять акампросат таким образом, чтобы получался почти постоянный уровень препарата в течение 4 часов и больше. В табл. 4 представлены примеры технологий контролируемого высвобождения, которые могут применяться в сочетании с гастроретенционными технологиями для получения лекарственных форм, используемых в описанных здесь воплощениях.
Пример 5. Композиция гастроретенционной формы акампросата кальция
Таблетки набухают при контакте с желудочным соком; они остаются в желудке в течение нескольких часов, если они вводятся в сытом состоянии (например, после приема пищи). Лекарственная форма выпускается в виде таблеток по 400 мг и 800 мг. Это стандартные округлые двояковыпуклые белые таблетки со скошенными краями. Таблетки обоих составов методом распыления покрывают Opadry® II White (Colorcon, Inc.) для легкости проглатывания. Носителем для Opadry является очищенная вода; она испаряется в процессе нанесения покрытия. Общий вес покрытия составляет от 2% до 4% веса до нанесения покрытия.
Перед нанесением покрытия таблетки содержат ингредиенты, приведенные в следующей таблице.
Пример 6. Профили растворения GR-таблеток акампросата по 400 мг и 800 мг
Таблетки по 400 мг или 800 мг растворяли в ацетатном растворе (pH 4,5) либо в 1N HCl (pH 1,0). Через 1, 2, 4, 6, 8 и 10 часов определяли, какой процент активного ингредиента выделился в раствор. Каждый профиль высвобождения определяли в 6 различных тест-сосудах. В следующих таблицах приведены результаты, показывающие, что высвобождение почти линейно зависит от корня квадратного времени. В четвертом столбце каждой таблицы приведено то количество препарата, которое бы выделилось, если бы высвобождение было в точности пропорционально квадратному корню времени, при заданном коэффициенте в пределах от 0,27 до 0,3.
Пример 7. Комбинирование новой лекарственной формы акампросата с нейролептиками первого поколения
Нейролептики первого поколения (антипсихотические препараты) применялись на протяжении более 50 лет при лечении шизофрении и других психотических заболеваний, а также при лечении и профилактике тошноты и рвоты. Первым из этих препаратов был выпущен на рынок хлорпромазин; а другие включают тиоридазин, перфеназин, трифторперазин, галоперидол, флуфеназин, локсапин и молиндон. Их общей чертой является то, что все они являются антагонистами дофамина по D2- и D3-дофаминовым рецепторам; каждый из них имеет свой собственный неповторимый набор эффектов на рецепторы для других нейромедиаторов. Одним из основных недостатков этих препаратов является их склонность вызывать двигательные расстройства. При остром введении они могут вызывать двигательные расстройства, в том числе паркинсонизм (тремор, ригидность, брадикинезию и неустойчивость походки), а также дистонию, дискинезию и акатизию. При хроническом введении они могут вызывать хронические двигательные расстройства, которые остаются даже при прекращении приема препарата и даже могут стать постоянными. Эти расстройства включают позднюю дискинезию (TD), позднюю дистонию и позднюю акатизию. Встречаемость TD и других поздних двигательных расстройств при длительном применении нейролептиков первого поколения превышает 25%, а у пожилых пациентов еще выше. Отчасти вследствие очень большого риска TD были разработаны нейролептики второго поколения, которые обладают меньшим риском возникновения TD и родственных двигательных расстройств при хроническом введении. Эти препараты включают рисперидон, кветиапин, клозапин, оланзапин и арипипразол. Встречаемость TD у этих препаратов составляет менее 5%, но все они связаны с метаболическими побочными эффектами достаточной степени тяжести, влияющими на продолжительность жизни. Эти побочные эффекты включают увеличение веса, нарушение толерантности к глюкозе и нарушения липидного обмена. За исключением клозапина, нейролептики второго поколения не являются более эффективными при лечении шизофрении и других психических расстройств. Клозапин, хотя он и более эффективен при лечении тяжелых психических заболеваний, но обладает дополнительными серьезными медицинскими побочными эффектами, включая значительную встречаемость агранулоцитоза, что требует частой проверки уровня лейкоцитов у пациентов, как условие применения препарата. У нейролептиков первого поколения, особенно обладающих более сильным действием, гораздо реже встречаются метаболические побочные эффекты, чем у нейролептиков второго поколения, а некоторые нейролептики первого поколения, например, молиндон, не имеют их вообще.
Если бы нейролептики первого поколения можно было вводить без высокого риска возникновения или обострения поздней дискинезии, то они были бы предпочтительнее нейролептиков второго поколения для лечения большинства пациентов с психическими расстройствами, так как у них бы не было опасных метаболических побочных эффектов последних. Некоторые приведенные здесь воплощения касаются применения дозированных комбинаций нейролептиков первого поколения с новыми лекарственными формами акампросата, предназначенными для замедленного высвобождения через GR-систему доставки. Такие комбинации до этого не могли быть практичными из-за высоких доз акампросата, необходимых для лечения TD при использовании существующей формы в виде энтеросолюбильных таблеток. Учитывая проблемы с соблюдением режима лечения, распространенные среди психиатрических пациентов, схема с более чем двумя таблетками в день рискует снижением эффективности. Если бы для лечения TD требовалось значительно более 1 г акампросата, то комбинацию эффективной для TD дозы акампросата с эффективной дозой нейролептика первого поколения нужно было бы разделить по меньшей мере на три таблетки, так как при дозе энтеросолюбильного акампросата, значительно превышающей 500 мг в одной таблетке, такая таблетка стала бы неприятно большой, даже без добавления второго препарата. Фактическая дозировка акампросата с энтеросолюбильным покрытием, которая требуется для лечения TD, может быть гораздо выше - более 3 г в некоторых случаях. С другой стороны, если бы необходимая доза у различных форм акампросата была меньше 1 г, то лечение, эффективное для психоза и для TD, могло бы осуществляться одной или двумя комбинированными таблетками. Именно так обстоит дело с представленными здесь лекарственными формами, в которых предусмотрены дозировки и формы менее 1 г.
Хотя это и не тот случай, когда препараты, предотвращающие заболевание, будут лечить это заболевание, однако можно ожидать, что эффективное лечение должно уменьшать тяжесть заболевания, если не предотвращать его полностью. В приведенных двух случаях пациенты с установившейся TD и психическим заболеванием принимали акампросат вместе с нейролептиком и получали полное облегчение от симптомов TD. Эти пациенты были бы также свободны от симптомов TD, если бы они принимали такую же комбинацию, но не страдали TD исходно. Встречаемость TD должна быть ниже, если нейролептики первого поколения вводить вместе с такой дозой акампросата, которая была бы эффективна для лечения установившейся TD у большинства пациентов. Если бы у некоторых пациентов действительно возникла TD, то ее тяжесть обязательно была меньше, чем если бы они не принимали акампросат.
Некоторые приведенные здесь воплощения касаются, среди прочего, следующих двух технологий: (1) композиций, содержащих дозу нейролептика первого поколения, адекватную для лечения психического заболевания, и дозу акампросата, адекватную для лечения поздней дисинезии, включая композиции, в которых дозы нейролептика и акампросата объединены в одной таблетке, и композиции, в которых дозы разделены на несколько единиц, принимаемых одновременно, например, по одной таблетке каждого препарата в одной блистерной упаковке; и (2) применения таких композиций для лечения одного или нескольких из шизофрении, биполярного расстройства, шизоаффективного расстройства, депрессии с чертами психоза, бредового расстройства, других психозов, симптомов галлюцинаций и бреда. В некоторых аспектах композиции также могут лечить или предотвращать симптомы тошноты и рвоты, которые часто сопровождают применение таких лекарств. В описанных технологиях применение может касаться пациентов с установившейся TD или без нее.
Было поразительно и неожиданно, что в некоторых воплощениях эффективно использовались меньшие дозы акампросата, чем у описанного до этого диапазона доз для лечения TD, даже если такие низкие дозы могут иметь не такой же профиль ФК, как у энтеросолюбильных таблеток, использовавшихся при ранее описанном лечении TD -причем такие меньшие дозы в некоторых воплощениях могут давать меньшее значение AUC за 24 часа, чем дают столь же эффективные дозы энтеросолюбильного акампросата. Кроме того, стоит отметить неожиданный результат, что пациенты с TD и психическими заболеваниями, получавшие акампросат вместе с нейролептиком, проявляли неожиданное улучшение состояния тревожности и беспокойства, хотя сам по себе акампросат не влияет на эти симптомы.
Должно быть ясно, что конкретная технология составления GR-системы доставки акампросата не имеет значения; можно использовать любые системы, которые способны поддерживать почти постоянный уровень акампросата в крови в течение четырех часов или больше.
В табл. 8 приведены нейролептики первого поколения и диапазон суточных доз, в которых их обычно назначают. Некоторые приведенные здесь воплощения касаются таблеток или капсул, в которых реализуется одна из GR-технологий из табл. 9 при дозировке акампросата от 50 до 500 мг, вместе с дозой одного из препаратов, приведенных в табл. 8 при одной из дозировок, указанных в этой таблице, или в дозе от половины минимальной дозы в приведенной ниже таблице вплоть до максимальной дозы или при любом промежуточном значении. В качестве примера, таблетки могут содержать по 4 мг перфеназина вместе с 250 мг акампросата, составленных в виде набухающих таблеток, при этом перфеназин окружает сердцевину из акампросата.
Пример 8. Комбинирование акампросата с нейролептиками второго поколения
Доза GR-акампросата может составлять от 100 мг до 800 мг. Принцип заключается в том, что минимальная доза составляет примерно половину от наименьшей поступающей на рынок дозы препарата. Примеры диапазонов доз для некоторых, без ограничения, типичных нейролептиков первого поколения приведены в табл. 10. Примеры диапазонов доз для некоторых нейролептиков второго поколения приведены в следующей табл. 11. Так, дозы нейролептиков могут составлять от половины минимальной дозы, приведенной ниже в таблице, вплоть до максимальной дозы, или же любое промежуточное значение.
Пример 9. Комбинирование акампросата с антидепрессантами SSRI и SNRI
SSRIs и SNRIs эффективны при OCD и PTSD, причем эти заболевания также могут реагировать на лечение акампросатом. К тому же SSRIs и SNRIs применяются для лечения депрессивных расстройств и тревожности, в состав синдрома которых могут входить повторяющиеся нежелательные стереотипные мысли, ощущения и поступки. Поскольку акампросат и ингибиторы обратного захвата серотонина обладают различными механизмами действия, то их лечебные эффекты на эти заболевания могут быть синергичными. Тот факт, что GR-акампросат может быть эффективным при суточных дозах менее 1 г в день по схеме один или два раза в день, делает реальными дозированные комбинации GR-акампросата с SSRI или SNRI.
Доза GR-акампросата может составлять от 100 мг до 800 мг. Некоторые воплощения касаются таких комбинаций, у которых минимальная доза составляет примерно половину от наименьшей поступающей на рынок дозы препарата, к примеру, от половины минимальной дозы, приведенной ниже в таблице, вплоть до максимальной дозы, или же любое промежуточное значение.
Пример 10. Терапевтический порог
Как уже отмечалось, некоторые воплощения касаются нового и неожиданного открытия того, что для эффективного лечения различных заболеваний могут быть составлены суточные дозы менее 1 г акампросата. В частности, некоторые воплощения касаются лекарственных форм и схем дозировки, при которых концентрация или уровень в крови акампросата поддерживается выше пороговой величины достаточное время в течение каждых суток. Такие формы и схемы могут быть эффективными, даже если концентрация акампросата не превышает пороговой в течение всех суток или даже когда концентрация или уровень акампросата весьма непостоянны (не на стационарном уровне) в течение данного периода времени типа 24 часов в сутки.
В соответствии с некоторыми воплощениями, имеется по меньшей мере несколько параметров, которые можно отрегулировать для оптимизации клинической эффективности, при этом поддерживая общую суточную дозу GR-акампросата менее 1 г и ограничивая лечение одной или двумя пилюлями в день: дозировка один или два раза в день; время контролируемого высвобождения (от 4 до 8 ч или промежуточное значение); время удержания в желудке; и доза акампросата (от 100 мг до 1000 мг). Эти параметры не налагают ограничений.
Нижеследующее поможет разъяснить концепцию. В исследовании 2010 г. здоровые добровольцы получали энтеросолюбильные таблетки акампросата по 666 мг три раза в день (Hammarberg et al. Acamprosate determinations in plasma and cerebrospinal fluid after multiple dosing measured by liquid chromatography-mass spectroscopy: A pharmacokinetic study in healthy volunteers. Ther Drag Monit. 2010, 32:489-496). Для достижения стационарного уровня в крови потребовалось шесть дней, после чего средний уровень колебался между 760 нг/мл и 915 нг/мл. С другой стороны, после однократной дозы в 666 мг среднее значение Cmax составляло 286 нг/мл. Авторы отмечают, что наблюдавшиеся концентрации были выше тех, которые приводились другими авторами, ссылаясь, к примеру, на исследование пациентов-алкоголиков, у которых средняя стационарная концентрация составляла 380 нг/мл при приеме энтеросолюбильной формы по 666 мг три раза в день. Учитывая эффективность дозы в 666 мг по три раза в день у большинства пациентов, вероятно, что стационарный пороговый уровень для терапевтической эффективности при алкоголизме составляет менее 500 нг/мл.
Пороговый уровень в крови для терапевтической эффективности при поздней дискинезии (TD) и других психоневрологических расстройствах обычно считается не выше 1000 нг/мл и в целом не меньше 300 нг/мл, поскольку дозы, используемые при успешном лечении TD авторами изобретения, составляли от 2 до 4 г в день.
В описанном здесь исследовании на собаках данные животные весом около 10 кг получали модельную GR-дозу в 324 мг с высвобождением пропорционально корню квадратному времени на протяжении 8 ч - 100% препарата выделялось через 7,5 ч после начала эксперимента. В этом исследовании среднее время, после которого концентрация была выше 2000 нг/мл, составляло 8,3 ч. Ввиду - (1) линейности фармакокинетики; (2) обоснованности пересчета дозы на мг/кг; (3) обоснованности модельной GR-формы в качестве предсказателя функционирования реальной GR-формы; и (4) веса человека в 70 кг - концентрация акампросата выше терапевтического порога в 500 нг/мл может быть достигнута за 8 ч при дозе GR-акампросата в (7×324)/4=567 мг.
Хотя может наблюдаться межиндивидуальная изменчивость массы тела и точного фармакокинетического профиля, однако уровень в крови выше терапевтического порога при психоневрологических заболеваниях у человека может поддерживаться в течение 8 часов после однократной дозы GR-акампросата менее 1 г.
Так, в некоторых воплощениях пороговое значение может составлять от 300 нг/мл до 1000 нг/мл (или любое промежуточное значении) на протяжении 4-8 ч, предпочтительно на протяжении 5-7 ч, более предпочтительно на протяжении около 6 ч. Например, пороговое значение, которому может соответствовать композиция акампросата, может составлять 500-600 нг/мл на протяжении примерно 6 ч.
Некоторые воплощения касаются таких лекарственных форм акампросата и их применения, при которых несколько часов - как правило, от 4 до 8 часов - воздействия адекватного уровня акампросата может давать терапевтический эффект на функции ЦНС в течение нескольких часов после того, как уровень акампросата упадет - а зачастую всю оставшуюся часть суток. Таким образом, однократная доза GR-таблетки акампросата, предназначенной для выделения препарата на протяжении 4-8 часов, может оказаться достаточной для терапевтического эффекта в течение 24 ч. Также может применяться и технология контролируемого высвобождения для того, чтобы высвобождалось и было доступно достаточное количество акампросата в течение определенного времени с тем, чтобы количество, концентрация или уровень акампросата у пациента сохранялись выше порогового уровня.
Удержание в желудке в сытом состоянии, как правило, длится примерно 4 часа. Таким образом, на нижнем конце интервала контролируемого высвобождения в некоторых воплощениях технологии (4 часа) контролируемое высвобождение может иметь место почти полностью внутри желудка. На верхнем конце интервала высвобождение может иметь место отчасти в двенадцатиперстной кишке и, возможно, в верхней части тощей кишки. Это может повлечь частичную потерю биодоступности, но только для того количества препарата, которое еще не выделилось через 4 или более часов, что составляет менее 50% от всей дозы.
Специалистам, ознакомившимся с настоящей заявкой, должно быть ясно, что для лечения определенного психоневрологического заболевания можно оптимизировать клиническую реакцию популяции путем выбора дозировки по два раза в день, а не один раз в день, или путем уменьшения времени высвобождения с 8 ч до 6 ч или 4 ч, к примеру. Если более короткое воздействие терапевтического уровня акампросата будет достаточным для стойкой эффективности, то индивидуальные дозы можно уменьшить, либо та же самая доза будет достаточной для лечения заболевания, которое могло бы потребовать более высокой дозы, если бы высвобождение занимало, к примеру, 8 часов.
Для реализации преимуществ GR-формы акампросата, описанных в некоторых воплощениях настоящего изобретения, данная лекарственная форма предпочтительно может высвобождать 90% акампросата или больше за 8 часов. С другой стороны, по меньшей мере 50% акампросата высвобождается в течение 3-4 ч, т.е. за то время, когда таблетка (или другая дозовая форма) остается в желудке при введении в сытом состоянии. Последний критерий гарантирует, что GR-препарат будет более биодоступным, чем энтеросолюбильный акампросат, причем его биодоступность повысится почти до того уровня, который наблюдается у акампросата с немедленным высвобождением при введении прямо в желудок.
Специалисты также могут протитровать дозировку для достижения содержания выше терапевтического порога для данного пациента. Например, врач может титровать дозировку, повышая ее до тех пор, пока концентрация не превысит 50% Cmax в течение 4-8 ч, предпочтительно около 6 ч.
Тот факт, что терапевтическая эффективность может быть достигнута с помощью составов акампросата менее 1 г в день при введении один или два раза в день является поразительным и неожиданным. Это особенно верно потому, что эта форма дает такую кривую ФК, при которой стационарная концентрация сохраняется только для части суток (как правило, только для 4-8 ч).
Пример 11. Индуцирование сытого состояния с помощью альфа-липоевой кислоты
В этом примере включали в состав таблеток альфа-липоевую кислоту с целью повышения времени пребывания в желудке.
На модели собакам вводили по 125 мг альфа-липоевой кислоты за 15 минут до приема набухающих таблеток, содержащих акампросат и помеченных сульфатом бария. Обработку проводили в основном как описано в патенте U.S. No. 7405238, содержание которого включено сюда путем ссылки во всей полноте. Время пребывания в желудке набухающих таблеток по 800 мг максимальным размером в 19,05 мм у 4 беспородных собак (весом от 6 кг до 10 кг) сравнивали с пребыванием таких таблеток либо натощак, либо после приема 50 г пищи. Результаты теста с альфа-липоевой кислотой приведены в следующей таблице.
Данные из этой небольшой выборки собак подтверждают то, что альфа-липоевая кислота может существенно повлиять на время пребывания в желудке содержащих акампросат таблеток при таких дозах альфа-липоевой кислоты, которые настолько малы, что их можно реально включать в таблетки, предназначенные для людей, или включать в оболочки для таких таблеток.
Пример 12. Введение акампросата и альфа-липоевой кислоты людям
В этом примере альфа-липоевую кислоту использовали в виде покрытия с немедленным высвобождением у гастроретенционных таблеток, содержащих акампросат в качестве активного фармацевтического ингредиента.
Страдающие TD пациенты получали эффективный, но неудобный режим лечения по 3330 мг акампросата в день в виде 10 энтеросолюбильных таблеток, разделенных на 3 дозы, которые принимаются натощак. Такой режим заменяли на режим по 2 таблетки, которые принимают утром сразу после пробуждения или же при отходе ко сну, в обоих случаях на пустой желудок, а таблетки содержат по 350 мг акампросата в виде GR-формы с оболочкой, содержащей 150 мг R-α-липоевой кислоты в составе с немедленным высвобождением (следует иметь в виду, что использование "R''-α-липоевой кислоты не означает никаких ограничений; можно использовать и рацемическую альфа-липоевую кислоту или же иную форму альфа-липоевой кислоты). Почти вся R-α-липоевая кислота проходит через двенадцатиперстную кишку еще до того, как до нее дойдет большая часть акампросата. Пациенты испытывали адекватное ослабление симптомов TD по сравнению с обычным энтеросолюбильным режимом приема акампросата (т.е. без гастроретенционного состава), а также сильно улучшалось удобство и соблюдение режима лечения.
Пример 13. Демонстрация стойкого эффекта воздействия акампросата in vitro на реакцию нейронов на глутаматергическую стимуляцию
Целью исследования является проверка того, что предварительная обработка акампросатом может давать долгосрочные защитные эффекты на нейроны против нейротоксичности глутамата. В исследовании использовали модель - органотипические срезы гиппокампа in vitro. В исследовании определяли, будет ли воздействие достаточного уровня акампросата менее 24 ч в день оказывать терапевтическое действие на психоневрологические расстройства в течение 24 ч. Исследованием засвидетельствован стойкий эффект обработки акампросатом на защиту культивируемых нейронов гиппокампа крыс при обработке их токсичным уровнем препарата агониста глутамата. Этим подтверждается, среди прочего, терапевтическое применение акампросата при психоневрологических расстройствах, так как последние связаны с эффектом акампросата на ослабление эффектов глутамата на NMDA и метаботропные глутаматные рецепторы. Исследование на крысах показывает, что акампросат дает стойкий эффект на некоторые постсинаптические эффекты агонистов глутамата даже после удаления акампросата из культуральной среды вплоть до 8 часов.
Срезы гиппокампа, полученные из 8-дневных крысят Sprague-Dawley, помещали на чашки, а затем подвергали сравнительно острой (8 ч) или более хронической (5 дней) обработке акампросатом. После этого срезы вынимали из среды, содержащей акампросат, и возвращали в контрольную среду на 1 или 8 ч. Затем срезы обрабатывали либо NMDA (50 мкМ), либо избирательным агонистом mGluR1 или mGluR5 в течение 1 ч. Затем срезы помещали в нормальную среду с йодидом пропидия на 24 ч и оценивали на нейротоксичность/нейропротекцию, как описано ниже.
Методология
Получение органотипической культуры срезов гиппокампа (OHSC). Во всех экспериментах с органотипическими срезами гиппокампа (OHSC) использовали 8-дневных крысят Sprague-Dawley. Крысят забивали (3 самца и 3 самки на 1 помет) посредством быстрой декапитации, а затем асептически извлекали мозг и переносили в ледяную препаровальную среду. После удаления оболочек мозга извлекали гиппокамп, делали корональные срезы толщиной 200 мкм и помещали в трех экземплярах на мембраны Biopore толщиной 0,4 мкм. Мембраны суспендировали в 1 мл культуральной среды и переносили в 6-луночные планшеты. Затем планшеты инкубировали при 37°C в газовой смеси из 5% CO2/21% O2/74% N2 медицинского уровня в течение 5 дней in vitro (DIV), чтобы они прикрепились к мембране Teflon®. Как правило, от каждого крысенка получали 14-18 срезов.
Предобработка акампросатом. На пятый день in vitro планшеты заполняли новой культуральной средой, одну половину подвергали воздействию 200 мкМ акампросата кальция, а другую оставляли в нормальной среде в течение 8 ч или 5 дней. В это время планшеты помещали в свежую контрольную среду на 1 ч или на 8 ч.
Глутаматергическая обработка. В это время планшеты помещали в свежую контрольную среду либо среду с NMDA (50 uM) или с агонистом метаботропных глутаматных рецепторов на 1 ч.
Оценка нейротоксичности/нейропротекции. Для окончательной смены среды планшеты переносили в нормальную среду, содержащую йодид пропидия (PI), который добавляли в каждую лунку на 24 ч. PI проникает только через клеточные мембраны поврежденных или потенциально гибнущих клеток, связываясь с ДНК с испусканием яркой, интенсивно красной флуоресценции при 630 нм. Срезы визуализировали с помощью программы SPOT Advanced version 4.0.2 для Windows через объектив 5 × микроскопа Leica DMIRB, снабженного детектором флуоресценции при сине-зеленом свете и соединенного с персональным компьютером через массив цветных фильтров SPOT 7.2. Длина волны излучения PI составляет 620 нм в видимом диапазоне; PI имеет пик возбуждения при длине волны 536 нм. PI возбуждали с помощью полосового фильтра при длине волны возбуждения между 510 и 560 нм. Интенсивность флуоресценции PI анализировали методом денситометрии с помощью Image J, а снимки подвергали количественной обработке по оптической интенсивности слоя пирамидных клеток СА1, слоя пирамидных клеток СА3 и слоя гранулярных клеток зубчатой извилины гиппокампа после вычитания фона. Флуоресценцию регистрировали в произвольных единицах, а затем преобразовывали в проценты от контроля, что облегчало сравнение между несколькими культурами и контроль за разбросом между пометами. Было показано, что поглощение PI хорошо коррелирует с другими показателями повреждения клеток и гибели клеток.
Пример 14
Акампросат тестировали на модели поздней дискинезии у крыс, наблюдая за аномальными жевательными движениями, возникавшими у крыс при обработке их в течение нескольких недель галоперидолом, сильным нейролептиком первого поколения. Во-первых, акампросат при тестировании проявлял стабильно сохранявшийся уровень в крови, при котором уменьшаются или устраняются аномальные движения. После этого крысам вводили акампросат таким образом, который соответствует терапевтическому уровню в крови в течение не более 12 ч в сутки, чтобы подтвердить, что это уменьшает непроизвольные движения.
Пример 15
Акампросат тестировали на модели у трансгенных мышей с двигательными расстройствами [делеция (Per2(Brdml) или мыши ENT1(-/-) или другие модели на мышах] и гиперглутаматергическими состояниями. Во-первых, акампросат при тестировании проявлял стабильно сохранявшийся уровень в крови, при котором уменьшаются или устраняются аномальные движения. После этого мышам вводили акампросат таким образом, который соответствует терапевтическому уровню в крови в течение не более 12 ч в сутки, чтобы подтвердить, что это уменьшает непроизвольные движения.
Пример 16
Фармакокинетические свойства конкретного гастроретенционного (GR) препарата акампросата, описанного в примере 5, проверяли на людях в двух исследованиях. В первом испытуемые, через 30 мин после приема стандартной пищи с высоким содержанием жира, получали однократную дозу 400 мг GR-акампросата, 800 мг GR-акампросата или 666 мг энтеросолюбильного акампросата. Определяли концентрации акампросата в плазме через 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24 и 48 ч после этого и рассчитывали фармакокинетические параметры.
По крайней мере у некоторых испытуемых (а) Cmax и AUC были пропорциональны дозам при GR-формах в 400 и 800 мг, и (b) по сравнению с энтеросолюбильной формой в 666 мг GR-формы обладали большей биодоступностью и более коротким Tmax.
Во втором исследовании испытуемые получали 400 мг GR-акампросата натощак, в сытом состоянии или натощак, но с приемом (например, по меньшей мере за 10-15 мин) 600 мг R-α-липоевой кислоты.
По крайней мере у некоторых испытуемых фармакокинетическая кривая (и все параметры AUC, Cmax и Tmax) были близкими при 400 мг GR-акампросата в сытом состоянии и при 400 мг GR-акампросата натощак, но с приемом R-α-липоевой кислоты; а при 400 мг GR-акампросата натощак без альфа-липоевой кислоты проявлялись существенно меньшие значения AUC и Cmax, чем при любом из двух других условий.
***
В описанной здесь тематике иногда представлены различные способы, композиции и/или компоненты, которые содержатся в или сочетаются с различными другими способами, композициями и/или компонентами. Следует иметь в виду, что эти различные описанные способы, композиции, компоненты и их комбинации представлены только в качестве неограничивающих примеров, а на самом деле могут выполняться многие другие, которые служат для тех же целей и/или функций.
Касательно использования здесь практически любых терминов во множественном и/или единственном числе: специалисты могут переводить из множественного в единственное число, как это следует из контекста и/или применения. Различные варианты единственного/множественного числа могут быть прямо изложены здесь для ясности.
Специалистам следует иметь в виду, что в целом используемые здесь термины, особенно в прилагаемой формуле (например, в пунктах прилагаемой формулы), в общем приводятся как "открытые" термины (например, термин "включающий" следует интерпретировать как "включающий, но не ограничивающийся этим", термин "содержащий" следует интерпретировать как "содержащий по меньшей мере", термин "включает" следует интерпретировать как "включает, но не ограничивается этим" и т.д.). Специалистам также следует иметь в виду, что если приводится ссылка на конкретный номер пункта формулы, то это должно быть прямо указано в формуле, а без такого указания не будет и ссылки. Например, чтобы было понятно, следующие пункты формулы могут содержать вводные фразы "по меньшей мере один" и "один или несколько" при введении ссылки на другие пункты. Однако наличие таких фраз не обязательно означает то, что при ссылке на пункты формулы неопределенные артикли "а" или "an" ограничивают определенные пункты, содержащие ссылки на другие пункты, теми воплощениями, что содержат только одну такую ссылку, даже если данный пункт включает вводные фразы "один или несколько" или "по меньшей мере один" и неопределенные артикли типа "а" или "an" (например, "а" и/или "an", как правило, следует интерпретировать как "по меньшей мере один" или "один или несколько"); то же самое относится и к использованию определенного артикля при введении ссылки на другие пункты. Кроме того, даже если прямо приведена ссылка на конкретные номера пунктов формулы, то специалистам должно быть ясно, что такая ссылка, как правило, должна означать по меньшей мере эти приведенные номера (например, простая ссылка на "два номера", без других модификаторов, обычно означает по меньшей мере эти два номера либо два или больше номеров). Далее, в тех случаях, когда применяется стандартное выражение типа "по меньшей мере одно из А, В и С и т.д.", то обычно такое выражение приводится в том смысле, который будет понятен специалистам (например, "система, содержащая по меньшей мере одно из А, В и С" должна включать, без ограничения, системы, содержащие только А, только В, только С, А вместе с В, А вместе с C, В вместе с C и/или А вместе с В и С и т.д.). А в тех случаях, когда применяется стандартное выражение типа "по меньшей мере одно А, В или С и т.д.", то обычно такое выражение приводится в том смысле, который будет понятен специалистам (например, "система, содержащая по меньшей мере одно А, В или С" должна включать, без ограничения, системы, содержащие только А, только В, только С, А вместе с В, А вместе с C, В вместе с C и/или А вместе с В и С и т.д.). Специалистам также должно быть ясно, что практически все разделительные слова и/или фразы, в которых представлены два или несколько альтернативных терминов, как-то в описании, формуле изобретения или в рисунках, предусматривают возможность включения одного из терминов, какого-либо из терминов или обоих терминов. К примеру, выражение "А или В" следует понимать как включающее возможные варианты "А" или "В" либо "А и В".
Если представлен диапазон значений, то предусматривается, что в нем также представлено и каждое промежуточное значение между верхним и нижним пределами этого диапазона, с точностью до одной десятой единицы нижнего предела, если только из контекста явно не следует иное. Каждый меньший диапазон между приведенными значениями или промежуточными значениями в заданном диапазоне и любые другие заданные или промежуточные значения в данном заданном диапазоне охватываются рамками изобретения. Верхние и нижние пределы этих меньших диапазонов могут независимо включаться или исключаться из этого диапазона, а каждый диапазон, в котором ни один, один или оба предела входят в меньшие диапазоны, также охватываются рамками изобретения, но с возможным исключением определенных пределов из заданного диапазона. Если заданный диапазон включает один или оба эти предела, то в воплощения технологии также входят диапазоны, исключающие один или оба из этих включенных пределов.
Приведенные здесь публикации представлены только для того, чтобы их изложить перед датой подачи настоящей заявки. При этом ничто не должно восприниматься в ней как допущение того, будто настоящие воплощения не могут предварять такие публикации по факту предшествующего изобретения. Кроме того, представленные даты публикации могут отличаться от фактических дат публикации, которые надо бы еще независимо проверить. Приведенная в этих публикациях тематика, включая любые методы, композиции, наполнители (в том числе их диапазоны и дозировки) и пр., включены сюда путем ссылки во всей полноте.
Можно осуществлять разнообразные модификации и вариации описанных здесь воплощений, не выходящие за их рамки, как это известно специалистам. К тому же, хотя здесь и были описаны различные аспекты и воплощения, специалистам должны быть очевидны и другие аспекты и воплощения. Различные аспекты и воплощения приводятся здесь для иллюстрации, а не для ограничения, тогда как сущность и действительный объем представлены в нижеследующей формуле изобретения.
Claims (3)
1. Фармацевтическая лекарственная форма для лечения нейропсихиатрического расстройства, содержащая 800 мг акампросата, его кальциевую соль или другую его фармацевтически приемлемую соль, и карбомер гомополимера типа В, который присутствует в количестве от 5 до 20 % от массы лекарственной формы, без какого-либо покрытия.
2. Фармацевтическая лекарственная форма по п. 1, которая включает 60 мг карбомера гомополимера типа В.
3. Фармацевтическая лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что нейропсихиатрическое расстройство выбрано из группы, состоящей из биполярного расстройства, хореи, связанной с болезнью Хантингтона, бредового расстройства, дистонии, большого депрессивного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), органических психозов, дискинезии «пика дозы», связанной с болезнью Паркинсона, подвергнутых лечению леводопа, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), рецидивирующего навязчивого мышления при депрессии, шизоаффективного расстройства, шизофрении, стереотипного поведения при шизофрении и аутизме, поздней акатизии, поздней дискинезии, поздней дистонии, тиков и синдрома Туретта.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161566550P | 2011-12-02 | 2011-12-02 | |
US61/566,550 | 2011-12-02 | ||
US201261649137P | 2012-05-18 | 2012-05-18 | |
US61/649,137 | 2012-05-18 | ||
PCT/US2012/067507 WO2013082573A1 (en) | 2011-12-02 | 2012-12-02 | Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014126879A RU2014126879A (ru) | 2016-01-27 |
RU2671399C2 true RU2671399C2 (ru) | 2018-10-31 |
Family
ID=48536156
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014126879A RU2671399C2 (ru) | 2011-12-02 | 2012-12-02 | Композиции акампросата, способы их применения и содержащие их комбинации |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2785337B1 (ru) |
JP (1) | JP6407720B2 (ru) |
KR (1) | KR102055859B1 (ru) |
CN (1) | CN104379138B (ru) |
AU (1) | AU2012345659B2 (ru) |
BR (1) | BR112014013374B1 (ru) |
CA (1) | CA2863265C (ru) |
HK (2) | HK1199841A1 (ru) |
IL (1) | IL232935B (ru) |
MX (1) | MX2014006574A (ru) |
RU (1) | RU2671399C2 (ru) |
SG (1) | SG11201403785UA (ru) |
WO (1) | WO2013082573A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201404826B (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130143867A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Sychroneuron Inc. | Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same |
US10166207B2 (en) | 2013-06-05 | 2019-01-01 | Synchroneuron, Inc. | Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same |
EP3946303A4 (en) * | 2019-04-03 | 2022-12-14 | Synchroneuron Inc. | FORMULATING |
JP2022550978A (ja) * | 2019-10-11 | 2022-12-06 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 薬剤用量決定デバイスおよび方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999036064A2 (en) * | 1998-01-13 | 1999-07-22 | Synchroneuron, Llc | Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders |
US6426087B1 (en) * | 1998-02-23 | 2002-07-30 | Merck Patent Gesellschaft Mit | Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent |
RU2284814C1 (ru) * | 2005-04-08 | 2006-10-10 | Государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова Министерства здравоохранения Российской Федерации" | Способ лечения оптического неврита при оптикохиазмальном арахноидите в стадии ремиссии |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA04010956A (es) * | 2003-01-30 | 2005-01-25 | Roehm Gmbh | Forma de dosis farmaceutica y metodo para la produccion de la misma. |
US7858611B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-12-28 | Braincells Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
EP2099430A2 (en) * | 2006-12-07 | 2009-09-16 | Schering Corporation | Ph sensitive matrix formulation |
DE102007009242A1 (de) * | 2007-02-22 | 2008-09-18 | Evonik Röhm Gmbh | Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix |
TW201200165A (en) * | 2010-02-22 | 2012-01-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Oral solid extended release dosage form |
CN101987081B (zh) * | 2010-07-16 | 2012-08-08 | 钟术光 | 一种控释制剂 |
WO2012050922A2 (en) * | 2010-09-28 | 2012-04-19 | Depomed, Inc. | Gastric retentive dosage forms for extended release of acamprosate into the upper gastrointestinal tract |
-
2012
- 2012-12-02 JP JP2014544970A patent/JP6407720B2/ja active Active
- 2012-12-02 CA CA2863265A patent/CA2863265C/en active Active
- 2012-12-02 KR KR1020147018413A patent/KR102055859B1/ko active IP Right Grant
- 2012-12-02 BR BR112014013374-3A patent/BR112014013374B1/pt active IP Right Grant
- 2012-12-02 SG SG11201403785UA patent/SG11201403785UA/en unknown
- 2012-12-02 CN CN201280068973.8A patent/CN104379138B/zh active Active
- 2012-12-02 RU RU2014126879A patent/RU2671399C2/ru active IP Right Revival
- 2012-12-02 EP EP12853036.7A patent/EP2785337B1/en active Active
- 2012-12-02 MX MX2014006574A patent/MX2014006574A/es active IP Right Grant
- 2012-12-02 AU AU2012345659A patent/AU2012345659B2/en active Active
- 2012-12-02 WO PCT/US2012/067507 patent/WO2013082573A1/en active Application Filing
-
2014
- 2014-06-02 IL IL232935A patent/IL232935B/en active IP Right Grant
- 2014-06-30 ZA ZA2014/04826A patent/ZA201404826B/en unknown
-
2015
- 2015-01-14 HK HK15100399.0A patent/HK1199841A1/xx unknown
- 2015-08-24 HK HK15108166.4A patent/HK1207563A1/xx unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999036064A2 (en) * | 1998-01-13 | 1999-07-22 | Synchroneuron, Llc | Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders |
US6426087B1 (en) * | 1998-02-23 | 2002-07-30 | Merck Patent Gesellschaft Mit | Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent |
RU2284814C1 (ru) * | 2005-04-08 | 2006-10-10 | Государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова Министерства здравоохранения Российской Федерации" | Способ лечения оптического неврита при оптикохиазмальном арахноидите в стадии ремиссии |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BHUPINDER SINGH ET AL., "Formulation and optimization of controlled release mucoadhesive tablets of atenolol using response surface methodology", AAPS PHARMSCITECH, (20060301), vol. 7, no. 1, pages E19 - E28. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112014013374A2 (pt) | 2017-06-13 |
KR20140121394A (ko) | 2014-10-15 |
EP2785337A1 (en) | 2014-10-08 |
CA2863265C (en) | 2020-04-14 |
AU2012345659A1 (en) | 2014-07-24 |
JP6407720B2 (ja) | 2018-10-17 |
CA2863265A1 (en) | 2013-06-06 |
AU2012345659B2 (en) | 2017-09-28 |
BR112014013374A8 (pt) | 2021-08-31 |
HK1207563A1 (en) | 2016-02-05 |
MX2014006574A (es) | 2015-02-10 |
KR102055859B1 (ko) | 2019-12-13 |
HK1199841A1 (en) | 2015-07-24 |
ZA201404826B (en) | 2016-07-27 |
IL232935A0 (en) | 2014-07-31 |
CN104379138A (zh) | 2015-02-25 |
WO2013082573A1 (en) | 2013-06-06 |
CN104379138B (zh) | 2021-12-07 |
AU2012345659A8 (en) | 2014-08-07 |
IL232935B (en) | 2020-11-30 |
RU2014126879A (ru) | 2016-01-27 |
EP2785337A4 (en) | 2015-04-22 |
EP2785337B1 (en) | 2021-01-20 |
JP2015500812A (ja) | 2015-01-08 |
BR112014013374B1 (pt) | 2022-10-11 |
SG11201403785UA (en) | 2014-10-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10512621B2 (en) | Methods of treating posttraumatic stress disorder with acamprosate salts | |
US20150250746A1 (en) | Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same | |
Kotreka et al. | Gastroretentive floating drug-delivery systems: a critical review | |
WO2007106957A1 (en) | Multiple units controlled-release floating dosage forms | |
MXPA04003367A (es) | Formulacion oral microparticulada galenica para la liberacion retrasada y controlada de principios activos farmaceuticos. | |
KR20190122218A (ko) | 플로로글루시놀 및 트리메틸플로로글루시놀의 제약 제제 | |
BRPI0708059A2 (pt) | formulação de niacina de baixo rubor | |
AU2010258345A1 (en) | Novel pharmaceutical compositions containing pregabalin | |
Ubhe et al. | A brief overview on tablet and it’s types | |
RU2671399C2 (ru) | Композиции акампросата, способы их применения и содержащие их комбинации | |
CN107205950A (zh) | 金刚烷胺组合物的施用方法 | |
AU2012277375A1 (en) | Multilayered dosage form | |
EP2872127A1 (en) | Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk | |
TW200800155A (en) | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same | |
TW200520748A (en) | Modafinil modified release pharmaceutical compositions | |
GB2429915A (en) | Sustained release creatine formulation | |
Janhavi et al. | A Comprehensive Review on Gastro-Retentive Floating Drug Delivery Systems | |
KR20090086128A (ko) | 메만틴 약학 조성물 | |
WO2011144724A1 (en) | A pharmaceutical controlled release composition of losartan | |
Kumar et al. | Floating drug delivery system: A novel approach for gastroretentive drug delivery | |
Senthilnathan | Design and development of pulsatile drug delivery system for anti-diabetic drug |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191203 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20200722 |