FORMULACION ORAL MIC ROPARTIC ULADA GALE NICA PARA LA LIBERACIÓN RETRASADA Y CONTROLADA DE PRINCIPIOS ACTIVOS
FARMACÉ UTICOS
El campo de la presente invención es aquel de los sistemas microparticulados de liberación retrasada y controlada de principio(s) activo(s) PA, destinados pa ra u na administración por vía oral. PA comprendidos en la presente invención son aquellos que tienen una absorción esencialmente limitada a las partículas altas del tracto gastrointestinal, situadas más arriba del colón (de la unión Meo-cocal), y que representan una gran mayoría de los principios activos farmacéuticos. De manera más precisa, la invención se refiere a una formulación microparticulada galénica de liberación retrasada y controlada para la cual la fase de l iberación controlada se inicia de cierta manera gracias a un doble mecanismo: liberación "dependiente del tiempo" iniciada al cabo de cierta duración de estancia en el estómago y liberación "dependiente del pH" iniciada por un cambio de pH cuando la entrada de partículas en el intestino pequeño y q ue comienza sin tiempo latente. Las micropartículas de la presente invención son microcápsulas q ue contienen al menos un Principio Activo (PA), con la exclusión de Perindopril, de granulometría comprendida entre 100 y 1 200 micrones individualmente recubiertas por una pel ícula de revestimiento q ue permite la liberación retrasada y controlada de PA. Los sistemas de liberación retrasada y controlada de PA son
particularmente útiles cuando se desea , por razones de cronobiología, que el PA sea "bioabsorbido" a una hora precisa de la jornada con el fin de estar en fase con el ciclo circadiano. Este planteamiento es apropiado para los tratamientos de cáncer, hipertensión, administración de drogas antiinflamatorias o la reg u lación de la glicemia en el tratamiento de diabetes. Puede por ejemplo, ser ventajoso que el PA sea bioabsorbido muy pronto en la mañana con el fin de asegurar una cobertura terapéutica al despertar el paciente sin por lo tanto la obligación de un despertar prematuro. Para esto, el sistema galénico ingerido por el paciente, por ejemplo , la tarde después de la comida , debe permitir una liberación retrasada de PA. Sin embargo, la primer regla impuesta al galenista es garantizar que el medicamento prescrito será absorbido por el paciente . En el caso de una formu lación de liberación retrasada, debe ser crucial tener una total garantía de liberación del principio activo en un instante determinado a manera de obtener el efecto terapéutico. O, la fuerza es constatar que las formu laciones de liberación retrasada no pueden asegurar de cierta manera la liberación de PA en una demora prescrita. Este problema particularmente será agudo en el caso, en donde es vital para el paciente que esta liberación tenga lugar de manera efectiva, como, por ejemplo , aquel de tratamiento de enfermedades cardiovasculares o de diabetes. En efecto de manera convencional , las formulaciones de liberación se obtienen por revestimiento de PA por una capa de polímero entérico, por ejemplo, de copol ímero de ácido metacrílico y éster metílico
de ácido metacrílico: E U DRAGIT®L. Este tipo de revestimiento entérico es conocido por presentar una permeabilidad reducida en las condiciones de pH ácido del estómago y se disuelve cuando el pH se remonta a un valor próximo a aquel reinante en el intestino pequeño, liberando así el PA. Sin embargo, la variabilidad intra e interindividualmente de las condiciones de pH gástrico y la duración del vaciado gástrico no permite asegurar de manera cierta la liberación de PA después de una duración determinada . Los sistemas de liberación retrasada puramente "dependiente del tiempo" es decir, para los cuales la liberación de PA se inicia al cabo de una duración determinada de estancia en el tracto gastrointestinal, no son muy satisfactorios. En efecto, debido a la variabilidad intra e interindividual del tiempo de residencia gástrico, la liberación de PA puede producirse después de que sea pasada delante de su ventana de absorción , que se localiza para una mayoría de PA en la parte alta del tracto gastrointestinal. La bioabsorción puede ser así muy escasa, casi nula. En este contexto, será particularmente ventajoso disponer de una formulación galénica de liberación retrasada y controlada de PA que permite asegurar de cierta manera la liberación de PA gracias a un doble mecanismo de inicio de la liberación de PA: liberación "dependiente del tiempo" iniciada al cabo de una duración controlada en el estómago, sin cambio de pH , y liberación "dependiente del pH" iniciada por una elevación de pH cuando la formulación galénica penetra en el intestino. Estos dos factores iniciadores de la liberación de PA puestos en serie confieren al sistema galén ico una gran segu ridad de empleo. La liberación de PA será
así garantizada después de un tiempo latente prerreg u lado , misma si la variación de pH no interviene como iniciador, es decir, misma si la formulación galénica no pasa del estómago al intestino. A fin de minimizar la variabilidad interindividual de la absorción de PA, es necesario ajustar el tiempo latente precedente a la liberación de PA en el estómago al tomar en consideración las condiciones fisiológicas del tracto gastrointestinal en el hombre. Después de los resultados bien conocidos de Davis et al., J . of Controlled Reléase, 2, 27-38 ( 1 985), el tiempo de residencia en el estómago de una preparación es muy variable, del orden de 0.5 a 1 0 horas. Será particularmente ventajoso disponer de una formulación galénica que libera el principio activo en el estómago después de un tiempo latente dado, constante y comprendido en este intervalo de 0.5-1 0 horas de manera que, de un individ uo a otro, o igual de un día a otro para el mismo individuo, el tiempo de acción del medicamento sea el mismo. Por otro lado, a fin de optimizar la biodisponibilidad de PA cuando la absorción es limitada principalmente a las partes altas del tracto gastrointestinal, será ventajoso que la liberación "dependiente de pH" en el intestino se efectúe en un tiempo latente sino, el PA no se liberará en su ventana de absorción y por consecuencia, el paciente no se tratará. Otro interés único de tal sistema será permitir obtener, por mezcla con una formulación galénica de liberación inmediata de PA, o aún por mezcla con otra formulación galénica de liberación retrasada y controlada de PA, los perfiles de liberación que presentan varios vagos de liberación de PA (uno solo o varios PA idénticos o diferentes) o q ue
aseguran por una regulación adecuada de diferentes fracciones, un nivel de concentración plasmático de PA constante . Será también ventajoso que la formulación de liberación retrasada y controlada sea constituida de una pluralidad de microcápsulas de diámetro inferior a 2000 micrones. En efecto , para tal formulación , la dosis de PA a administrar se reparte entre un gran número de microcápsulas (tipicamente l 0 000 para una dosis de 500 mg) y presenta de hecho, las ventajas intrínsecas siguientes: • El tiempo de estancia de las microcápsulas en las partes altas del tracto gastrointestinal puede prolongarse , lo que asegura un crecimiento de la duración de paso de PA delante de las ventanas de absorción y maximiza asi la biodisponibilidad de PA. • El empleo de una mezcla de microcápsulas de perfiles de liberación retrasada y controlada diferentes, permite realizar los perfiles de liberación que presentan varios vagos de liberación o que aseguran por una regulación adecuada de diferentes fracciones, un nivel de concentración plasmática de PA constante. • La sensibilidad a la variabilidad del vaciado gástrico es menor, ya que el vaciado , que se efectúa aqu í sobre u n gran número de partículas, es estadísticamente más reproducible. • Se evita el contactar los tejidos con una dosis elevada de PA: "in undación de dosis" . Cada microcápsula no contiene
en efecto más que una dosis muy reducida de PA. Se exime así el riesgo de deterioración de tejidos por sobreconcentración local de PA agresivo. • Es posible combinar varias formulaciones galénicas (liberación inmediata y/o retrasada y/o prolongada) que comprende uno o varios principios activos, en estos sistemas "multimicrocapsulares". • Es posible presentar estas microcápsulas bajo forma de bolsita, cápsula o comprimido. En el caso en donde la dosis de PA es elevada (500 mg o más) las formas monol íticas son de muy grandes dimensiones para ingerirse fácilmente. También, es particularmente interesante disponer de u na formulación microparticulada que asegura la liberación retrasada y controlada de PA que el experto en la materia puede introducir en forma de comprimidos disgregables o de bolsitas. En fin, será igualmente deseable que la película de revestimiento alrededor de las microcápsulas sea de escaso espesor. En efecto, un revestimiento de fuerte espesor tendrá varias consecuencias negativas: (a) la fracción masica de excipiente en la formulación galénica será muy elevada, de donde una masa de medicamento muy importante para tragarse fácilmente y por lo tanto , en fino, los problemas de observancia que ponen en peligro el éxito del tratamiento ;
(b) el tiempo de fabricación de las microcápsu las será muy largo. En definitiva , será particularmente interesante disponer de una formulación oral microparticulada galénica de liberación retrasada o controlada de PA, teniendo simultáneamente las siguientes propiedades: • la liberación de PA puede iniciarse de dos maneras: • por liberación dependiente del tiempo igualmente denominada "dependiente del tiempo" cuando la duración de estancia de las partículas en el estómago excede una duración de 5 horas; • por liberación depend iente de una variación de pH , igualmente denominada "dependiente de pH", que comienza sin tiempo latente cuando el sistema penetra en el intestino y el pH se aumenta . Estos dos factores iniciadores de la liberación de PA puestos en serie garantizan la liberación de
PA después de un tiempo latente prerregulado, igual si la variación de pH no interviene como iniciador; • se constituye de una pluralidad de microcápsulas de PA revestidas, de tamaño pequeño ; · la fracción masica de excipientes de revestimiento se limita. La liberación retrasada o controlada de PA ha sido el objeto de numerosos trabajos. Así, la solicitud PCT WO-A-96/1 1675 describe las microcápsulas para la administración por hueso de principios activos de
medicamento y/o nutricionales (PA), cuyo tamaño es inferior o igual a 1 000 µ??. Estas microcápsulas se constituyen por las partículas que se revisten por un material de revestimiento constituido por una mezcla de un derivado polimérico filmogeno (etilcelulosa), de un agente plastificante hidrofóbico (aceite de ricino), de un agente tensoactivo y/o lubricante (estearato de magnesio) y de un polímero de nitrógeno (PoliVinilPirrolidona: PVP). Estas microcápsulas se caracterizan ig ualmente por su aptitud a permanecer largo tiempo (al menos 5 horas) en el intestino delgado y permitir, cuando esta estancia, la absorción de PA en un periodo superior al tiempo de transito natural en el intestino delgado. Las microcápsulas seg ún esta solicitud no aportan la solución al problema particular de la liberación retrasada y controlada de PA, con un inicio "dependiente del tiempo" y "dependiente de pH" de PA. La solicitud FR-A-00 14876 describe un medicamento de tratamiento de diabetes tipo I I, q ue comprende varios millares de microcápsulas anti-hiperglicémicas (metformina) constitu idas cada una por un centro que comprende al menos un anti-hiperglicémico y por una película de revestimiento (por ejemplo, ácido esteárico y etilcelulosa) aplicada sobre el centro y que permite la liberación prolongada in vivo del anti-hiperglicémico. Estas microcápsulas tienen una granulometría comprendida entre 50 y 1000 µ??. Esta solicitud FR-A-00 14876 no indica como obtener la liberación retrasada y controlada de PA, con un inicio "dependiente del tiempo" y "dependiente del pH" de PA. La solicitud de patente europea EP-A-0 609 961 divulgada los
gránulos orales de morfina , que permite la liberación controlada de PA que se acelera por la elevación de pH . Estos gránulos comprenden : - un centro de azúcar (f= 1 00 a 1700 µp?), - cubiertos de una capa de activo con un enlazador (PVP o
HidroxiPropil-MetilCelulosa: HPMC). - y una cubierta exterior a base : ? de un polímero insoluble independientemente de pH (etilcelulosa o copolímero de éster metacrílico y de metacrilato de amonio: EU DRAGIT® S o RL), ? de un polímero entérico insoluble a pH ácido (copolímero de ácido metacrílico y de éster metílico de ácido metacríl ico: EU DRAGITOL) , ? de un compuesto parcialmente soluble a pH ácido (polietileno-glicol, PVP, HPMC, AlcoholPoliVínílico: APV) , ? eventualmente un plastificante (dietileftalato), ? y eventualmente una carga (talco). Las fracciones masicas de PA son por ejemplo: 41 % , 38%, 29% y las fracciones masicas de envoltura exterior, por ejemplo: 14.1 %, 21 .5% y 12.3% (peso). La liberación de PA está presente en todo el pH y se amplifica cuando el pH pasa de pH 1 .2 a pH 7.5. Se trata entonces de una formulación de liberación prolongada y no retrasada. El artículo de H. YOSHINO titulado "Design and evaluation of
time-controlled reléase systems for site-specific oral drug delivery to the Gl tract" que aparece en current status on targeted drug delivery to the Gl tracto, Capsugel library, Symp. Ser. , Short Hills 22/04, Londres 6/05, Tokio 14/05, p. 1 85-1 90 , ( 1993), describe los sistemas galénicos multiparticulares orales de liberación retrasada y controlada, inducida por un ácido orgánico y por el tiempo de estancia en el TGI. Estos sistemas se constituyen de microcapsulas de 1000 µ?? que comprenden un centro neutro de azúcar revestido de una capa de activo mezclado con un ácido orgánico (ácido succínico) y una capa externa de copolimero de éster metacrílico y de metacrilato de a monio (EUDRAGIT®RS). El ácido orgániqo se describe como permitiendo una liberación rápida de PA después de la fase de latencia; este ácido orgánico se transporta por agua habiendo penetrado en las microcápsulas en la capa externa entérica. Concurre entonces a la modificación de la permeabilidad del revestimiento , para permitir la rápida difusión de PA fuera de las microcápsulas. La presencia de este ácido, en contacto intimo con PA puede ser perjudicial para éste último. La patente US-B-6,033 ,687 describe una formulación constituida por una mezcla de dos tipos de gránulos (f= 1 .4 mm) a base de diltiazem : los grán ulos de tiem po latente corto y gránulos de tiempo latente la rgo. Los perfiles de liberación se miden en pH 1 . Estos gránulos comprenden: > un centro neutro de azúcar (f= 0.5-1 .5 mm) , > una capa de diltiazem asociada con un enlazador (hidroxipropilcelulosa , carboximetilcelulosa, etilcelulosa,
polivinilpirrolidona, alginato, E U DRAG IT) , > una capa externa única a base de lubricante (talco), de dos copol ímeros de éster metacrílico y de metacrilato de amonio (EUDGRAGIT®RS y EUDRAGIT®RL; de un tensoactivo (laurilsulfato de sodio) y de un plastificante (trietilcitrato). En los gránulos de tiempo latente corto, la fracción másica del revestimiento representa 12.3% contra 30.3% de los gránulos de tiempo latente largo. Esta técnica no permite sin embargo obtener tiempos de latencia largos pa ra dos tasas de películas inferiores a 30%. Además, tomando en cuenta la variabilidad intra e interindividual del tiempo de residencia gástrico, este sistema de liberación retrasada "dependiente del tiempo" puede liberar PA después que se pasa delante de su ventaja de absorción. Resulta una pérdida importante de biodisppnibilidad . La patente EP-B-0 263 083 describe una composición de revestimiento de microcápsulas que permite obtener un perfil de liberación de PA del orden cero y reproducibie. Esta composición de revestimiento se compone de una mezcla: o de un pol ímero endurecedor que asegura el contenido mecánico de revestimiento y puede ser, por ejemplo, etilcelulosa o copolímero(s) del ácido metacrílico
(E U DRAGITOE, L, S o RS), o de un compuesto lipofílico, por ejemplo, ácido esteárico o parafina , o y de talco. Esta composición de revestimiento está presente en las
microcápsulas en razón de 15 a 35% en peso, por ejemplo . Las proporciones de polímero endurecedor/compuesto lipof ílico son , por ejemplo, de 44 y 42% respectivamente en los ejemplos 4 y 5. Los perfiles obtenidos son los perfiles sin tiempo latente de duración variable. No se enseña n i menciona como obtener un perfil de liberación retrasada y controlada iniciada al término del tiempo latente y/o por una variación de pH. La solicitud WO-A-01 /58424 A1 divulga las microcápsulas "flotantes" cubiertas con un revestimiento entérico, por ejemplo , a base de EU DRAG IT®L, de estearato de magnesio, de talco y de un plastificante tal como dibutilsebacato. Este revestimiento puede cubrirse en una película "biadhesiva" a base de quitosan . Como todo revestimiento entérico, el revestimiento entérico según el documento WO-A-01 /58424, comprende u na liberación "dependiente del pH" y no la conjunción de una liberación "dependientemente del tiempo" y de una liberación "dependiente del pH". Además, las figuras 1 a 3 de esta solicitud muestran que el objetivo simple de liberación "dependiente del pH" se logra de manera muy imperfecta ya que hasta 20% de PA se liberan y dos horas solamente a pH ácido constante. Las partículas descritas en esta solicitud flotan en el estómago, su tiempo de estancia gástrica se describe como aumentado, si bien se puede temer por la ausencia de toda liberación ' in iciada por pH". Finalmente , la liberación se efectuará de manera incontrolada por las fugas parásitas de PA en el estómago. La solicitud de patente europea EP-A-1 101 490 concierne a una preparación farmacéutica apta para liberar un principio activo en el
¡ntestino grueso y más particularmente el colón. Esta preparación puede constituirse por comprimidos o gránulos que comprenden un centro y un revestimiento. El problema técnico en base de esta invención es proponer una formulación farmacéutica apta para permitir la liberación de una sustancia medicinal en un sitio objetivo de la parte inferior del intestino pequeño, del colón ascendente, del colón trasversal, de la parte inferior del intestino grueso. Tomando en cuenta el hecho de que el tiempo promedio de estancia en el estómago es de 5 horas y que 2 horas complementarias son, en promedio, necesarias para alcanzar la parte inferior del intestino pequeño, la preparación según EP-A-1 101 490 es conocida porque la sustancia medicinal no se libera durante 5 horas en las condiciones ácidas que simulan el estómago y solamente después de un tiempo latente de 2 horas al menos en un fluido que estimula las condiciones de pH del intestino (cf. notablemente reivindicación 7 EP-A-1 101 490). Parecerá entonces que este sistema que tiene como objetivo las substancias medicínales absorbidas en las partes inferiores del intestino (colón), no se adapta a las substancias medicinales absorbidas principalmente en las partes altas del tracto gastrointestinal. Por otro lado, el sistema según la solicitud de patente europea EP-A-1 101 490, no prevé la liberación de PA según un doble mecanismo de inicio de la liberación: - liberación en el estómago después del tiempo latente dado, constante y comprendido en el intervalo de 0.5-10 horas
(mecanismo "dependiente del tiempo") - y liberación sin tiempo latente después de la entrada en el intestino (mecanismo "dependiente del pH"). En fin, el problema de variabilidad ínter o intraindividual del tiempo de residencia gástrico no se resuelve por la preparación según EP-A-1 101 490. Así, la técnica anterior no comprende los sistemas galénicos que permiten retrasar y garantizar de cierta manera la liberación de PA preferentemente absorbidos en las partes altas del tracto gastrointestinal, por un doble mecanismo de liberación: - liberación "dependiente del tiempo" después de un tiempo latente en el estómago teniendo como característica siendo dado, constante y comprendido en el intervalo de 0.5-10 horás. - y liberación "dependiente del pH" sin tiempo latente. En tal estado de la técnica, uno de los objetivos esenciales de la presente invención es proporcionar un nuevo sistema microparticulado galénico para la administración oral de principios activos esencialmente absorbidos en las partes altas del tracto gastrointestinal, este sistema siendo de tipo de liberación retrasada y controlada que asegura la liberación de PA de cierta manera y que garantiza la eficacia terapéutica de dicho sistema, gracias a un doble mecanismo de liberación "dependiente del tiempo" y "dependiente del pH". Estos dos factores iniciadores de la liberación de PA puestos en serie garantizan la liberación de PA después de un tiempo latente prerregulado, igual si la variación de
H no interviene como iniciador. Un objetivo esencial de la presente invención es proponer una formulación galénica formada de una pluralidad de microcápsulas que permiten sustraerse a la variabilidad ínter e intraindividual de la duración del vaciado gástrico, y liberando el PA a pH 1.4 según un perfil de liberación retrasada que presenta un tiempo latente de duración dada ajustable y comprendido entre 0.5 y 10 horas, después de una fase de liberación que comienza sin tiempo latente. Un objetivo esencial de la presente invención es proponer una formulación galénica formada de una pluralidad de microcápsulas que permiten por una parte liberar el PA según un perfil de liberación retrasada a pH 1.4 con un tiempo latente dado, constante y comprendido entre 0.5-10 horas y según un tiempo de media liberación ti/2 comprendida entre 0.25 y 35 horas, y por otra parte, liberar el PA cuando el pH pasa de 1 .4 a 6.8 y sin tiempo latente con un ti/2 comprendido entre 0.25 y 20 horas. Un objetivo esencial de la presente invención se controla cuando el pH pasa de 1 .4 a 6.8. Un objetivo de la presente invención es proponer una formulación galénica constituida de un gran número, por ejemplo, del orden de varios millares, de microcápsulas, esta multiplicidad asegurando estadísticamente una buena reproducción de la cinética de tránsito de PA en todo el tracto gastrointestinal, de manera que resulta un mejor control de la biodisponibilidad y por lo tanto una mejor eficacia. Un objetivo esencial de la presente invención es proponer una formulación galénica formada de una pluralidad de microcápsulas
cubiertas, evitando el empleo de fuertes cantidades de revestidor, la fracción masica del revestidor siendo comparable con aquella de las formas monolíticas. Un objetivo esencial de ia presente invención es proponer una formulación farmacéutica formada de una pluralidad de microcápsulas cubiertas que permiten presentar el PA bajo una forma fácil de ingerir: bolsita o comprimido disgregable. Un objetivo esencial de la presente invención es proponer una formulación farmacéutica formada de una pluralidad de microcápsulas revestidas que permiten mezclar varios principios activos diferentes. Otro objetivo de la presente invención es proponer una formulación farmacéutica formada de una pluralidad de microcápsulas revestidas que contienen cada una un centro neutro. Fijándose los objetivos anteriores, entre otros, los inventores han tenido el mérito de introducir en punto, para asegurar una cierta liberación de PA principalmente absorbidos en las partes altas del tracto gastrointestinal y una buena absorción de principios activos farmacéuticos, un sistema galénico multimicrocapsular: o que garantiza la absorción de PA en su ventaja de absorción, la cual se limita principalmente a las partes altas del tracto gastrointestinal; o que asegura asi una cierta eficacia terapéutica de este sistema o de esta formulación galénica; o y teniendo por característica esencial un doble comienzo de la liberación de PA.
Aquel representado un progreso mayor con respecto a los sistemas de liberación controlada de PA conocidos hasta ahora , en los cuales la liberación de PA se comienza por un solo factor: el tiempo de estancia en el tracto gastrointestinal para ciertos sistemas, una variación de pH para otros sistemas. Así, la invención que satisface a los objetivos expuestos anteriormente, entre otros, concierne a una formulación galénica oral microparticular de liberación retrasada o controlada de al menos un PA, con la exclusión de perindopril, este PA teniendo una ventana de absorción in vivo esencialmente limitada a las partes altas del tracto gastrointestinal , dicha formulación concurriéndose con el fin de garantizar su eficacia terapéutica al garantizar su absorción in vivo y caracterizándose: - porque la liberación de PA, se rige por dos mecanismos distintos de comienzo, uno estando basado en una variación de pH y el otro permitiendo la liberación de PA, al cabo de un tiempo predeterminado de residencia en el estómago, - porque su comportamiento de disolución in vitro (realizado según las ind icaciones de la farmacopea europea 3era edición titulada:"Essa¡ de la dissolution des formes orales solides": disolución tipo II efectuado en condiciones SINK mantenidas a
37 C y agitada a 100 veces/min), es tal que: - a pH constante 1 .4, el perfil de disolución comprende una fase de latencia de duración inferior o igual a 5 horas, de preferencia comprendida entre 1 a 5 horas;
- el paso, durante la fase de latencia, de pH 1 .4 a pH 6.8, se conduce a üna fase de liberación debutante sin tiempo latente. Siguiendo un modo preferido de realización de la invención, la formulación oral microparticulada galénica se constituye por una pluralidad de microcápsulas, que contienen al menos un Principio Activo (PA) principalmente absorbidas en las partes altas del tracto gastrointestinal -con la exclusión de perindopril, estas microcápsulas siendo del tipo de aquellas: ? constituidas por las partículas PA recubiertas cada una de al menos una película de revestimiento, esta película de revestimiento constituyéndose de un material compuesto. o que comprenden al menos un polímero hidrófilo A portador de los grupos ionizados a pH neutro, . al menos un compuesto hidrófobo B; o y que representan una fracción másica (% en peso con respecto a la masa total de microcápsulas) < 40; ? de diámetro inferior a 2000 micrones y de preferencia comprendido entre 200 y 800 micrones y, más preferentemente todavía, entre 200 y 600 micrones; caracterizado porque su película de revestimiento se constituye por un compuesto a base de A y de B, en el cual: ? la proporción ponderal B/A, se comprende entre 0.2 y 1.5, de preferencia entre 0.5 y 1 ,
? el compuesto B hidrófobo se selecciona entre los productos cristalizados en el estado sólido y teniendo una temperatura de fusión TfB > 40°C, de preferencia TfB > 50°C, y más preferentemente todavía 40°C < TfB < 90°C. Siguiendo una característica preferida de la invención , el polímero hidrófilo A se elige entre: - los copolímeros de ácido (met)acrílico y éster de alquilo (por ejemplo , metilo) de ácido (met)acrílico (EUDRAGIT®S o L) y sus mezclas - los derivados de la celulosa, de preferencia: celulosa de acetato y/o eftalato, hidroxipropilmetilcelulosa eftalato, hidroxipropilmetilcelulosa acetato y/o succinato ; - y sus mezclas. Los polímeros A preferidos son los copolímeros de ácido (met)acrílico y de ésteres de alquilo (por ejemplo, metilo) de ácido (met)acrílico. Estos copolímeros, que son por ejemplo del tipo de aquellos comercializados por la sociedad ROHM PHARMA POLYMERS bajo las marcas EUDRAGIT® de series L y S (como por ejemplo, EUDRAGIT®L100, S 100, L30D-55 y L100-55), son los (co)polímeros, entéricos, aniónicos y solubles en medio acuoso a pH superiores a aq uellos reencontrados en el estomago. Siguiendo otra característica preferida de la invención, el compuesto B se elige entre el grupo de siguientes productos: - ceras vegetales tomadas solas o en mezclas entre ellas, tales como aquellas comercializadas bajo las marcas
DYNASAN® P60; DYNASAN ® 1 16, entre otras; - aceites vegetales hidrogenados tomados solos o en mezclas entre ellos; de preferencia elegidos en el grupo que comprende: el aceite de algodón hidrogenado, el aceite de soya hidrogenado, el aceite de palma hidrogenado y sus mezclas; - mono y/o di y/o tri ésteres de glicerol y de al menos un ácido graso, de preferencia ácido behéníco, tomados solos o en mezcla entre ellos; - y sus mezclas. El mecanismo de inicio de la liberación de PA sin variación de pH, al cabo de un tiempo predeterminado de residencia en el estómago, resulta notablemente de control de la velocidad de hidratación de microcápsulas y/o de la disolución de uno o varios compuestos de microcápsulas. Por ejemplo, y sin querer limitarse, la hidratación de la microcápsula puede controlarse: o por la presencia, en las microcápsulas, de productos hidrófilos que permiten ajustar la presión osmótica o provocar un inflado de microcápsulas, o o por la regulación de la permeabilidad del agua de la película de revestimiento; o o por la creación de una microporosidad en la película de revestimiento; o o igual por la hidratación o disolución de un compuesto de la película de revestimiento.
Una de las ventajas determinantes del sistema microparticulado galénico, de liberación retrasada y controlada de PA, según la invenció, es hacer intervenir in vivo dos factores iniciadores de la liberación de PA en el tracto gastrointestinal, es decir: - la duración de estancia en el estomago: liberación "iniciada por tiempo", - la variación de pH: liberación "iniciada por pH". Estós dos factores iniciadores de la liberación de PA son en serie, de manera que confieren al sistema galénica una gran seguridad de empleo. La liberación de PA se garantiza así después de un tiempo latente prerregulado, igual si la variación de pH no interviene como iniciador. Los problemas de variabilidad interindividual se sobremontan así. La eficacia terapéutica del medicamento que comprende tal sistema galénico se asegura, al respetar una cronobiología predeterminada y adaptada al desempeño terapéutico visualizado. Por otro lado, para los PA considerados en la presente invención cuya ventana de absorción se limita a las partes altas del tracto gastrointestinal, es particularmente ventajoso que la formulación de liberación retrasada después controlada sea una pluralidad de microcápsulas. En efecto, para tal formulación, la dosis de PA para administrar se repartirá entre un gran n úmero de microcápsulas (típicamente 1 0 000 para una dosis de 500 mg) y presenta de hecho las siguientes ventajas intrínsecas: El tiempo de estancia de las microcápsulas en las partes altas del tracto gastrointestinal puede prolongarse , lo que
asegura un crecimiento de ia duración de paso de PA delante de las ventanas de absorción y maximiza asi la biodisponibilidad de PA. El empleo de una mezcla de microcápsulas de perfiles de liberación retrasada y controlada diferentes, permite realizar los perfiles de liberación que presentan varios vagos de liberación o que aseguran una regulación adecuada de diferentes fracciones, un nivel de concentración plasmático de PA constante. • La variabilidad del vaciado gástrico es menos, ya que el vaciado que se efectúa aquí sobre un gran número de partículas es estadísticamente más reproducible. Se evita el contacto de los tejidos con una dosis elevada de PA: "inundación de dosis" . Cada microcápsula no contiene en efecto más que una dosis muy reducida de PA. Se exime así el riesgo de deterioración de tejidos por sobreconcentración local de PA agresivo. Es posible presentar estas microcápsulas bajo forma de bolsita , cápsula o comprimido. En el caso en donde la dosis de PA se eleva (500 mg o más) las formas monolíticas son de dimensiones demasiado grandes pa ra ingerirse fácilmente. Es entonces particularmente interesante disponer una forma microparticula r que asegura la liberación retrasada o controlada de PA que el experto en la materia puede poner en forma de comprimidos disgregables o de bolsitas .
El sistema microparticulado galénico seg ún la invención permite asegurar de manera confiable una liberación retrasada y controlada de PA en el TGI, gracias a dos iniciadores y de sustraerse así a la variabilidad ínter e intraindividual de las condiciones del vaciado gástrico, todo siendo económicamente viable y fácil de ingerir (observancia optimizada) . Según una característica particularmente ventajosa del modo de realización preferido, un pH constante de 1 .4, la fase de liberación controlada después de la fase de latencia es tal que el tiempo de liberación de 50% en peso de PA (ti/2) se define como sigue (en horas): de preferencia 0.25 <ti/2<35 0.5 <t1 /2<20. En la práctica, la fase de liberación del perfil de liberación in vitro de PA a pH 1 .4, constante, posee un tiempo de semiliberación que es ajustable. Según otra característica interesante del modo de realización preferido, la fase de liberación siguiendo el paso de pH 1 .4 a pH 6.8 , q ue se efectúa sin tiempo latente, es tal que el tiempo de liberación de 50% de PA (ti/2) se define como sigue (en horas): de preferencia 0.25 <t1 2<20 De preferencia , las microcápsulas según la invención comprenden una sola película de revestimiento compuesta AB. Aquella simplifica su preparación y limita la tasa de revestimiento. De preferencia , el PA se deposita sobre un centro neutro de
diámetro comprendido entre 200 y 800 micrones y de preferencia comprendido entre 200 y 600 micrones. Sin que sea limitativo, el centro neutro hidrófilo puede contener de sucrosa y/o de dextrosa y/o de lactosa , o bien aún constituido por una microesfera de celulosa . Ventajosamente, el revestimiento de microcápsulas puede comprender otros constituyentes esenciales A y B, otros ingredientes clásicos y conocidos del experto en la materia , tales como notablemente:
¦ colorantes; • plastificantes como, por ejemplo, dibutilsebacato; ¦ compuestos hidrófilos como, por ejemplo, la celulosa y sus derivados o la polivinilpirrolidona y sus derivados; ¦ y sus mezclas. Ventajosamente, PA se coloca por las técnicas conocidas por el experto en la materia, por ejemplo, la técnica de revestimiento por rocío en lecho de aire fluidizado, sobre los centros neutros de diámetro comprendido entre 200 y 800 micrones y de preferencia200 y 600 micrones. Sobre el plan cuantitativo, la monocapa de revestidor representa a lo más 40% de preferencia a lo más 30% en peso de microcápsulas. Tal tasa limitada de revestimiento permite realizar las unidades galénicas que contienen cada una alta dosis de principio activo , sin dejar atrás un tamaño redhibitorio con respecto a la deglución. La observancia y por lo tanto el éxito del tratamiento no pueden más que encontrarse mejorados.
Cualitativamente hablando, PA de microcápsulas según la invención es absorbible esencialmente en las partes altas del tracto gastrointestinal y es ventajosamente elegido entre una de las familias de las siguientes substancias activas: antiulcerosas, antidiabéticas, anticoagulantes, antitrombóticas, hipolipemiantes, antiarrítmicas, vasodilatadores, antianginosas, antihipertensas, vasoprotectoras, promotoras de fecundación, inductoras e inhibidoras del trabajo uterino, contraceptivos, antibióticos, antifúngicos, antivirosos, anticancerosos, antiinflamatorios, analgésicos, anti-epilépticos, antiparquinsonienos, neurolépticos, hipnóticos, ansiolíticos, psicoestimulantes, antimigrañas, antidepresores, antitusivos, antihistamínicos o antialérgicos. Se puede igualmente referirse a la lista de principios activos donados en la solicitud EP-A-0 609 961 a las páginas 4 a 8. De manera preferida, PA se selecciona entre los siguientes compuestos: metformina, ácido acetilsalicílico, amoxicilina, pentoxifilina, prazosina, aciclovir, nifedipina, diltiazem, naproxen, ibuprofen, flurbiprofen, cetoprofen, fenoprofen, indometacina, diclofenac, fentiazac, oestradiol valerato, metoprolol, sulpirida, captopril, cimetidina, zidovudina, nicardipina, terfenadina, atenolol, salbutamol, carbamazepina, ranitidina, enalapril, simvastatina, fluoxetina, alprazolam, famotidina, ganciclovir, famciclovir, espironolactona, 5-asa, quinidina, morfina, pentazocina, paracetamol, omeprazola, metoclopramida y sus mezclas. La formulación oral microparticulada galénica según la invención puede ser un comprimido, ventajosamente orodispersable, un polvo o una cápsula.
Las microcápsulas descritas anteriormente pueden utilizarse para la fabricación de nuevas preparaciones farmacéuticas o dietéticas de diverso PA, teniendo desempeños terapéuticos o diabéticos optimizados y que se presentan bajo forma de comprimidos ventajosamente disgregables y más preferentemente aún orodispersables, polvos o cápsulas. Estas microcápsulas son además más interesantes que aquellas que se toleran perfectamente por el organismo, notablemente al nivel gástrico y además pueden obtenerse de manera fácil y económica. La presente invención se refiere, por otro lado, a nuevas preparaciones farmacéuticas o dietéticas como tales, originales en su estructura, su preparación y su composición . Tales preparaciones farmacéuticas o dietéticas se administran por hueso, de preferencia por dosis diarias únicas. Se ha observado que puede ser interesante mezclar en una misma cápsula, un mismo comprimido o un mismo polvo, al menos dos tipos de microcápsulas de cinéticas de liberación diferentes pero comprendidas en el alcance característica de la invención . Se pueden igualmente mezclar las microcápsulas según la invención con cierta cantidad de PA inmediato disponible en el organismo.
Igualmente se observa el asociar las microcápsulas que contienen PA d iferentes. Por otro lado, otro objeto de la invención es u n sistema galénico (farmacéutico o dietético), de preferencia bajo forma de comprimido, ventajosamente disgregable y más preferentemente aún orodispersables, polvo o cápsula , caracterizado porque comprende
microcápsu las, tales como aquellas descritas arriba . Además, la invención comprende la utilización de microparticulas tales como las definidas anteriormente para la preparación de formulaciones orales microparticuladas galénicas, farmacéuticas o dietéticas, de preferencia bajo forma de comprimidos ventajosamente orodispersables, de polvos o cápsulas. En fin, la invención comprende igualmente un método de tratamiento terapéutico caracterizado porque consiste de una ingestión según una posología determinada, de un medicamento que comprende las microcápsulas tales como las definidas anteriormente. La invención se explicará mejor, por los ejemplos a continuación , donados únicamente a manera de ilustración y que permiten comprenden bien la invención y hacer resaltar sus variantes de realización y/o empleo, así como sus diferentes ventajas. EJEMPLOS Descripción de figuras: La figura 1 representa los perfiles de liberación in vitro de las microcápsulas del ejemplo 1 , a pH 1 .4: — · — y a pH 1 .4, durante 3 horas después a pH 6.8 a partir de T = 3 horas: — ? — , en % en peso (%D) de metformina disuelta en función del tiempo T en horas; La figura 2 representa los perfiles de liberación in vitro de la s microcápsulas del ejemplo 2, a pH 1 .4 : — · — y a pH 1 .4, durante 2 horas después a pH 6.8 a partir de 2 horas: — ? — , en % en peso (%D) de aciclovir en función del tiempo T en horas; La figura 3 representa los perfiles de liberación in vitro de
microcápsulas del ejemplo 3, a pH 1 .4 : — · — y a pH 6.8, : — ? — , en % en peso (%D) de metformina en función del tiempo T en horas. EJEMPLOS Ejemplo 1 : Preparación de microcápsu las q ue cond ucen a u na liberación de metformina, HCI retrasada y prolongada de doble mecanismo 75 g de metformina, HCI(Chemsource) y 75 g de PVP se disuelven en 1 350 g de isopropanol. La solución se pulveriza sobre 850 g de microesferas neutras (N P Pharm) en u n revestidor de rocío Glatt® GPCG3. 93.3 g de aceite de palma hidrogenado (Hüls)-B- y 140 g de Eudragit® L100 (Róhm)-A- se disuelven por calor en el isopropano. B/A = 0.66. La solución se pulveriza sobre 700 g de micropartículas preparadas precedentemente. Las condiciones de película son : Temperatura de entrada: 45°C, rendimiento de pulverización : 8-12 g/min , presión de atomización: 1 .5 bar. Las microcápsulas se han probado en un d isoluto tipo II conforme a la farmacopea a 37°C y bajo una agitación de 100 veces/min en los siguientes medios: a) HCI a pH 1 .4 b) HCI a pH 1 .4, du rante 3 horas después medio de tampón
KH2P04/NaOH a pH 6.8 Los perfiles de liberación se presentan en la figura 1 . Estos perfiles son ca racterísticos de una liberación retrasada después prolongada de doble mecanismo: ausencia de liberación durante 2
horas seg u ida por una liberación prolongada sin cambio de pH y seguida al final por una liberación acelerada por el cambio de pH. Ejemplo 2: Preparación de microcápsulas que conduce a una liberación de aciclovir retrasada y prolongada de doble mecanismo 75 g de aciclovir y 75 g de PolivinilPirrolidona PLASDONE® K29/32 se disuelven en 833 g de isopropanol . La solución se pulveriza sobre 850 g de microesferas neutras (NP Pharm) en un revestidor de rocío Glatt® GPCG3. 93.3 g de aceite de palma hidrogenado (Hü ls)-B- y 140 g de EUDRAGIT® L 100 (Rohm)-A- se disuelven por calor en el isopropano. B/A = 0.66. La solución se pulveriza sobre 700 g de micropartículas preparadas precedentemente. Las condiciones de película son: Temperatura de entrada : 45°C, rendimiento de pulverización: 8-12 g/min , presión de atomización : 1 .5 bar. Las microcápsulas se han probado en un disoluto tipo II conforme a la farmacopea a 37°C y bajo una agitación de 100 veces/min en los sig uientes medios: c) HCI a pH 1 .4 d) HCI a pH 1 .4, durante 3 horas después medio de tampón KH2P04/NaOH a pH 6.8 Los perfiles de liberación se presenta n en la figura 2. El perfil de liberación del aciclovir obtenido a pH 1 .4 es característica de una liberación retrasada y prolongada, de doble mecanismo de inicio de la liberación. Ejemplo 3: Preparación de mic rocápsu las q ue cond ucen a una
liberación de metformina, HCI retrasada y prolongada de doble mecanismo 105 g de aceite de palma hidrogenado (Hüls)-B-, 30 g de dibutil sebacato y 165 g de Eudragit® L 100 (Rohm)-A- se disuelven por calor en el isopropano. B/A = 0.64. La solución se pulveriza sobre 700 g de gránulos de metformina (95.5% etformina/4.5% PVP). Las condiciones de película son: Temperatura de entrada: 45°C, rendimiento de pulverización: 8-12 g/min , presión de atomización: 1 .5 bar. Las microcápsulas se han probado en un disoluto tipo II conforme a la farmacopea a 37°C y bajo u na agitación de 100 veces/min en los siguientes medios: e) HCI a pH 1 .4 f) medio de tampón KH2P04/NaOH a pH 6.8 Los perfiles de liberación se presentan en la figura 3. Estos perfiles son característicos de una liberación retrasada después prolongada de doble mecanismo: ausencia de liberación durante 2 horas a pH ácido y liberación rápida a pH neutro .