KR20100063825A - 약학 활성원의 지연 및 조절된 방출을 위한 생약 미세입자 구강 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 생체내에서의 흡수 윈도우가 본질적으로 위장관 상부로 제한된, 활성원 (AP)의 지연 및 조절된 방출을 위한 미세입자 시스템에 관계된 것으로, 본 시스템은 구강 투여를 목적으로한다. 본 발명은, '시간 의존성' 및, 'pH 의존성' 이중 기작에 의해 활성원이 잘 방출되도록하는 시스템을 제공한다. 따라서, 본 발명은, 치료 효능을 보장할 수 있도록 디자인된 다중미세캡슐 생약 구강 제제를 제공하며 여기에서 활성원의 방출은 시간 개시 및 pH 개시의 이중 방출 개시 기작에 의해 조절된다. 상기한 미세캡슐 시스템 (200-600 ㎛)은, 친수성 폴리머 A (Eudragit

L) 및 소수성 화합물 B (융점이 40-90℃인 식물성 왁스)를 포함하는, 코팅 필름 (40 중량% 이하)로 코팅된 활성원의 핵을 포함하며, B/A의 중량비는 0.2-1.5이다. 상기한 미세캡슐은, 일정 pH 1.4에서, 1-5 시간의 잠복 상태가 관측되고, 이후, 활성원이 방출되어, pH 1.4에서 6.8 로의 변화에 의해, 잠복 시간 없이 생체 밖에서 활성원이 방출되는, 생체밖의 용해 양태를 가진다.

Description

약학 활성원의 지연 및 조절된 방출을 위한 생약 미세입자 구강 제제{GALENIC MICROPARTICULATE ORAL FORMULATION FOR DELAYED AND CONTROLLED RELEASE OF PHARMACEUTICAL ACTIVE PRINCIPLES}

본 발명은, 구강 투여를 위한, 하나 이상 약학 활성원 (active principles, AP)의 지연 및 조절된 방출을 위한 미세입자 시스템 분야에 관계된 것이다.

본 발명의 AP는 콜론의 상부 (회맹부 연결 지점 상류)에 위치한 위장관의 상부에서만 본질적으로 그 흡수가 제한된 것으로서, 대부분의 약학 활성원을 나타낸다.

보다 정확하게, 본 발명은, 하기 이중 기작 수단에 의해, 조절된 방출 상태가 확실히 개시되는, 지연 및 조절된 방출을 위한 미세입자 생약 형태에 관련된다; 위에서 특정 체류 시간 이후 개시되는 '시간 의존성' 방출 및, 잠복기 없이 개시되며, 입자가 소장에 들어갈 때의 pH 변화에 의해 개시되는 'pH 의존성' 방출. 본 발명의 미세입자는, 페린도프릴이 아닌 하나 이상의 AP를 함유하는 미세캡슐로서, 100-1200 마이크론의 입자 크기를 가지며, AP의 지연 및 조절된 방출을 가능하게 하는 필름으로 각각 코팅된 것이다.

AP의 지연 및 조절된 방출을 위한 시스템은, AP가 하루중 정확한 시각에 '생흡수'되어 24시간주기 사이클과 맞추어지도록 하는, 시간생물학의 관점에서 필요한 경우에 특히 유용하다. 이러한 방법은, 암 및 고혈압의 치료, 당뇨병 치료에서의 글라이신과다증 조절 또는 항염증제의 투여에 적절하다. 일례로, AP가 아침에 매우 일찍 생흡수되게 하여 환자를 미리 억지로 일어나게 하지 않으면서도 환자가 깨어날때 치료적 커버가 될 수 있게 하는 점에서 유리할 수 있다. 이를 위해, 일례로 저녁 식사 후에 환자에 의해 섭취되는 생약 시스템은, AP가 지연되어 방출되어야만 한다.

그러나, 약사에게 요구되는 제 1 법칙은, 조제된 약물이 환자에 의해 흡수되게 보장하는 것이다. 지연된 방출 형태 경우에, 치료 효과를 얻기 위해 주어진 순간에 활성원이 방출되도록 완전히 보장하는 것이 따라서 매우 중요하다. 현재, 조제 시간 이후 AP가 방출되도록 지연된 방출 형태가 확실히 보장할 수는 없음을 주목하여야만 한다. 이러한 문제는, 일례로, 심혈관 질환 또는 당뇨병의 치료와 같이, 이러한 방출이 실제로 일어나야만 하는 환자의 경우에서 특히 중요하다.

실제로, 지연된 방출 형태는 일례로, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 코폴리머 EUDRAGIT

L인 장 폴리머의 층으로 AP를 코팅함에 의해 편리하게 수득된다. 이러한 타입의 장 코팅은, 위의 산성 pH 조건 하에서 감소된 침투성을 가지고, 소장에서와 유사한 pH 값으로 pH가 증가할 때 용해되어, AP를 방출하는 것으로 알려졌다. 그러나, 개인간 및 개인 내에서 위장 pH 조건이 가변이고 위장이 공복으로되는 시간은, AP가 주어진 시간 이후 방출되는 확실성을 보장 불가능하게 한다.

순수하게 '시간 의존성'인 지연된 방출 시스템, 즉, 위장관 내에서 주어진 체류 시간 이후 AP의 방출이 개시되는 것 또한 바람직하지 않다. 실제로, 위장 체류 시간의 개인간 및 개인내 차이 때문에, 대부분의 AP에 있어 위장관의 상부에 위치한 흡수 윈도우를 지나친 이후 AP가 배출될 수 있다. 생흡수는 따라서 매우 낮거나 제로 (zero)일 수도 있다.

이러한 면에서, 하기 이중 AP 방출 개시 기작 수단에 의해, 확실성을 가지고 방출됨을 가능하게 하는, 지연 및 조절된 AP 방출을 위한 생약 형태를 가지는 것이 특히 유리하다; pH 변화 없이, 위에서 조절 시간 이후 개시되는 '시간 의존성' 방출 및, 생약 형태가 장에 들어갈 때의 pH 증가에 의해 개시되는 'pH 의존성' 방출. 이러한 2개의 AP 방출 개시 인자는 연속으로, 사용시 높은 신뢰도를 가지고 생약 형태가 사용되게 한다. 따라서, 일례로 생약 형태가 위에서 장으로 통과되지 못하는 경우인 pH의 변화가 개시제로 작용하지 않아도, 미리 결정된 잠복기 이후 AP의 확실한 방출이 보장된다.

AP 흡수의 개인간 변이를 최소화하기 위해, 인간 위장관의 생리 조건을 고려하여 위에서 AP가 방출되기 이전의 잠복기를 조절할 필요가 있다. 공지 문헌 결과에 따르면 (Davis 등, J. of Controlled Release 2, 27-38 (1985)), 제제의 위 체류 시간은 매우 가변으로, 0.5 내지 10 시간 수준이다. 따라서, 0.5-10 시간 간격 내에서 주어진 일정 잠복기 이후 활성원을 위에 방출하는 생약 형태를 가지는 것이 특히 유용한데, 이에 따라 약물의 작용 시간이 한 개인에서 다른 개인 또는 동일한 개인에 대해서도 하루 또는 그 다음날에서 모두 동일하게 된다.

또한, 위장관의 상부에 그 흡수가 대부분 제한되는 AP의 생물유용성 최적화를 위해, 장에 대한 'pH 의존성' 방출이 잠복기 없이 일어나는 것이 바람직한데 이는, 그렇지 않은 경우 AP가 흡수 윈도우 내에서 방출되지 못하고 그 결과, 환자가 치료될 수 없기 때문이다.

이러한 시스템의 다른 장점은, AP의 즉각 방출을 위한 생약 형태와의 혼합 또는 지연 및 조절된 AP 방출을 위한 다른 생약 형태와의 혼합에 의해, 수개의 AP 방출파 (하나의 AP 또는 수개의 동일 또는 상이한 AP)를 나타내는 방출 프로필을 제공 또는, 상이한 분획의 적절한 조절에 의해 AP의 혈장 농도 수준을 일정하게 할 수 있다.

지연 및 조절된 방출 형태는 또한 2000 마이크론 미만 직경의 미세입자 다수개로 구성되는 것이 유리하다. 실제로, 그러한 형태에서, 투여할 AP의 투여량은, 다수개의 미세입자에 분산되어 (보통 500mg 투여량의 경우, 10,000개), 하기의 고유한 장점을 가진다:

위장관 상부에서의 미세캡슐의 체류 시간을 연장하여, 흡수 윈도우를 통하는 AP의 통과 시간이 연장되고 따라서 AP의 생물유용성을 극대화하고,

상이한 조절 및 지연 방출 프로필의 미세캡슐 혼합물을 사용함에 의해, 수개의 방출파를 나타내거나, 상이한 분획을 적절히 조절하여 일정한 AP 혈장 농도 수준 유지를 가능하게 하는 방출 프로필을 만들고,

이 경우 많은 수의 입자에 걸쳐 발생하는 공복은 통계적으로 보다 재현적이므로, 위장 공복의 변이에 대한 민감도를 감소시키고,

고투여량의 AP (투여량 덤핑)와 조직이 접촉하는 것을 감소시키고, 각 미세캡슐은 실제 매우 적은 투여량의 AP만을 함유하여, 공격성 AP의 국소 과다 농도에 의한 조직 손상의 위험을 제거하고,

하나 이상의 활성원을 함유하는 수개의 생약 형태들을 이들 '다중미세캡슐' 시스템에 결합 가능하게 하고 (즉각 및/또는 지연 및/또는 연장된 방출),

이들 미세캡슐을, 사쳇, 젤라틴 캡슐 또는 정제로 제공 가능하며, AP의 투여량이 높은 경우 (500mg 이상), 단결정 형태는 너무 커서 쉽게 삼키기 어렵고, 따라서 분해성 정제 또는 사쳇으로 당업자가 제형화하는 지연 및 조절된 AP 방출을 위한 미세입자 형태를 가지는 것이 특히 중요함.

마지막으로, 미세캡슐에 코팅되는 필름은 얇은 것이 바람직하다. 실제, 두꺼운 코팅은 하기와 같은 다수의 악효과를 가진다:

(a) 생약 형태 내 부형제의 질량 부분이 너무 높아져 쉽게 삼키기 곤란하도록 약의 질량이 커지고, 따라서 그 결과 치료의 성공을 위협하는 순응도 문제를 일으키고; 또한

(b) 미세캡슐은 그 제조에 매우 장시간이 소요된다.

요약하면, 하기의 특정을 동시에 소지한, AP의 지연 및 조절된 방출을 위한 미세입자 구강 생약 형태를 가지는 것이 따라서 매우 중요하다;

AP의 방출은 2가지 방식으로 개시되고,

입자의 위장내 체류 시간이 5시간 초과일때 시간 의존적 방출에 의하고 ('시간 의존성' 방출로 또한 불리는),

시스템이 장으로 들어가 pH가 증가할때 잠복기 없이 시작되는, pH 변화 의존적 방출에 의하고 ('pH 의존성' 방출로 또한 불리는); 이들 2가지 AP 방출 개시 인자는 연속으로, pH의 변화가 개시제로 작용하지 않더라도, 미리 결정된 잠복기 이후 AP의 방출을 보장하며,

코팅된 AP의 작은 미세캡슐의 다수 개로 구성되고, 그리고,

코팅된 부형제의 질량 분획은 제한된 것임.

AP의 지연 및 조절된 방출은 각종 연구의 주제가 되었다.

PCT 특허 출원 WO-A-96/11675는, 그 크기가 1000㎛ 이하인 의약 및/또는 영양 활성원 (AP)의 구강 투여를 위한 미세캡슐을 기재하였다. 이들 미세캡슐은, 필름 형성 폴리머 유도체 (에틸 셀룰로스), 소수성 가소제 (캐스터 오일), 계면활성제 및/또는 윤활제 (마그네슘 스테아레이트) 및 질소 함유 폴리머 (폴리비닐피롤리돈, PVP)의 혼합물로 구성된 코팅 물질로 코팅된 입자로 구성된다. 이들 미세캡슐은 또한, 소장에서 장시간 (5시간 이상) 체류하는 능력 및, 체류 기간 동안에 소장에서의 자연적인 통과 시간보다 긴 시간에 걸쳐 AP의 흡수가 일어나게 하는 특성이 있다.

상기 특허 출원의 미세캡슐은 '시간 의존성' 및 'pH 의존성' AP 개시를 가지는 지연 및 조절된 AP의 방출에 대한 특수한 문제를 해결하는 답안을 제공하지 않는다.

특허 출원 FR-A-0 014 876 은, 타입 II 당뇨병의 치료를 위한 약물을 개시하는데, 이는, 생체 내에서 항과다글라이신 물질을 연장된 시간 동안 방출하게 하며, 각각 하나 이상의 항과다글라이신 물질을 함유하는 핵과, 핵에 적용된 코팅 필름 (일례로, 스테아르산 및 에틸 셀룰로스)으로 구성된 수천 개의 항과다글라이신 물질 (메트포르민)의 미세캡슐을 포함하는 것이다. 이들 미세캡슐은 50-1000㎛ 의 입자 크기를 가진다.

상기 특허 출원 FR-A-00 14876 은, '시간 의존성' 및 'pH 의존성'으로 AP를 개시하는, AP의 조절 및 지연된 방출의 수득 방법에 대해서는 개시하지 않았다.

유럽 특허 출원 EP-A-0 609 961은, pH 증가에 따라 AP의 조절된 방출이 증가하는, 구강 몰핀 과립을 개시한다.

이들 과립은 하기로 구성된 것이다:

- 슈가 핵 (Φ= 100-1700㎛)

- 결합재 (PVP 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스; HPMC)와 관련된 활성 성분의 층으로 코팅되고,

- 및 하기 기재의 외부 껍질;

pH와 독립적으로 불용성인 폴리머 (에틸 셀룰로스 또는 메타크릴산 에스터/암모늄 메타크릴레이트 코폴리머: EUDRAGIT

RS 또는 RL),

산성 pH에서 불용성인 장 폴리머 (메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 코폴리머; EUDRAGIT

L),

산성 pH에서 부분 가용성인 성분 (폴리에틸렌 글리콜, PVP, HPMC, 폴리비닐알콜; PVA),

임의로 가소제 (디에틸 프탈레이트),

및 임의로 충전제 (타컴).

AP 질량 분획은, 일례로, 41%, 38% 및 29%이고, 외부 껍질의 질량 분획은 일례로 14.1%, 21.5% 및 12.3%이다 (중량비).

AP의 방출은 어느 pH에서나 일어나며, pH가 1.2에서 7.5로 변화함에 따라 증가한다. 따라서, 이는 연장 및 비지연된 방출을 위한 형태이다.

H. Yoshino 에 의한 문헌 (타이틀은 'Design and evaluation of time-controlled release systems for site-specific oral drug delivery to the GI tract'이며, Current status on targeted drug delivery to the GI tract, Capsugel library, Sypm. Ser., Short Hills 22/04 London 6/05, Tokyo 14/05, pp 185-190 (1993) 에 출판)은, 지연 및 조절된 방출을 위한 다중입자 구강 생약 시스템을 개시하고 있는데, 이는 유기산 및 GIT 중의 체류 시간에 의해 유도되는 것이다. 이들 시스템은, 유기산 (석신산)으로 혼합된 활성 성분의 층으로 코팅된 중성 슈가 핵 및, 메타크릴산 에스터/암모늄 메타크릴레이트 코폴리머 (EUDRAGIT

RS)의 외층으로 구성된 1000 ㎛ 미세캡슐로 만들어진 것이다. 유기산은, 잠복 상태 이후 AP의 신속한 방출을 가능하게 하는 것으로 기록되어 있다. 이러한 유기산은 장 외부 층을 통해 미세캡슐에 들어간 물에 의해 전달된다. 이는 이후 코팅의 침투성을 변화시키도록 작용하여, 미세캡슐로부터 AP가 신속하게 분산되도록 한다. AP와 이들 산의 직접적인 접촉의 존재는 후자에 악영향을 끼칠 수 있다.

특허 US-B-6,033,687은, 딜티아젬 기재의 2개 타입의 과립 (Φ= 1.4mm)의 혼합물로 구성된 제제를 기재하고 있는데, 이는 즉 짧은 잠복 기간을 가지는 과립과, 긴 잠복 기간을 가지는 과립이다. 방출 프로필은 pH 1에서 기록한다. 이들 과립은 하기를 포함한다:

중성 슈가 핵 (Φ= 0.5-1.5mm),

결합제 (히드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 알지네이트, EUDRAGIT)와 관련된 딜티아젬 층,

및, 윤활제 (탈컴), 2개의 메타크릴산 에스터/암모늄 메타크릴레이트 코폴리머 (EUDRAGIT

RS 및 EUDRAGIT

RL), 계면활성제 (소듐 라우릴설페이트) 및 가소제 (트리에틸 시트레이트) 기재의 단일 외부 코팅.

짧은 잠복 기간을 가지는 과립에서, 코팅의 질량 분획은 12.3%이며, 긴 잠복 기간을 가지는 과립의 경우는 30.3%이다. 그러나, 이러한 기술로는 30% 미만의 필름 코팅 정도를 위한 긴 잠복 기간을 제공할 수 없다. 또한, 위장 체류 시간의 개인간 및 개인내 변이 관점에서, 이러한 '시간 의존성' 지연 방출 시스템은 AP가 흡수 윈도우를 통과한 이후에도 AP를 방출하게 할 수 있다. 이는, 생물유용성의 상당한 손실을 초래한다.

특허 EP-B-0 263 083은, 영차 (zero-order) 및 재현적 AP 방출 프로필을 제공하는 미세캡슐 코팅 조성물을 기재한다. 이 코팅 조성물은 하기의 혼합물로 구성된다:

코팅의 기계 강도 제고를 위한 경화 폴리머, 일례로 에틸 셀룰로스 또는 메타크릴산 코폴리머들 (EUDRAGIT

E, L, S, 또는 RS),

일례로 스테아르산 또는 파라핀인 친지성 화합물,

및 탈컴.

이러한 코팅 조성물은, 미세캡슐 내에서 일례로, 15-35 중량% 양으로 존재한다. 경화성 폴리머/친지성 화합물 비율은 일례로 실시예 4 및 5에서 각각 44% 및 42%이다.

수득한 프로필은, 가변 기간의 잠복기가 없는 프로필이다. 상기 특허는, 잠복기 말기 및/또는 pH 변이에 의해 개시되는 지연 및 조절된 방출을 가지는 프로필 수득 방법에 대해 개시 또는 언급조차 하고 있지 않다.

특허 출원 WO-A-01/58424 A1은, 일례로 EUDRAGIT

L, 마그네슘 스테아레이트, 탈컴 및, 디부틸 세바케이트와 같은 가소제 기재의 장 코팅으로 코팅된 '부유하는' 미세캡슐을 개시하고 있다. 이러한 코팅은, 키토산 기재의 '생접착성' 필름으로 감싸질 수 있다. 모든 장 코팅과 같이, 특허 문서 WO-A-01/58424에 따른 장 코팅의 목적은, '시간 의존성' 방출 및 'pH 의존성 방출'의 조합이 아닌 'pH 의존성' 방출이다. 또한, 상기 특허 출원의 도 1 내지 양 3은, 일정한 산성 pH에서 2시간만에 20%이하의 AP가 방출되기 때문에, 'pH 의존성' 방출의 단순 목적이 거의 달성되지 못함을 나타낸다. 상기 특허 출원에 기재된 입자는 위에서 부유하기 때문에, 이들의 위장내 체류 시간이 증가하는 것으로 기재되어, 'pH 개시된' 방출이 전혀 부재한 것을 염려할 수조차 있다. 마지막으로, AP가 위속으로 무분별하게 배출되어 방출은 비조절된 방식으로 일어난다.

유럽 특허 출원 EP-A-1 101 490은, 대장 보다 특히 콜론으로 활성원을 방출 가능한 약학 제제와 관련된다. 이 제제는, 핵 및 코팅을 포함한 정제 또는 과립으로 구성된다.

상기 발명에 존재하는 기술상 문제는, 소장 하부, 상승하는 콜론, 평행 콜론 또는 대장의 하부의 목적 부위에 의약 물질의 방출을 허여할 수 있는 약학 형태를 제공하는 것이다. 위장에서의 평균 체류 시간이 5시간이고, 소장의 하부에 도달하기 위해서는 평균 추가 2시간이 필요하다는 사실 하에, EP-A-1 101 490에 따른 제제는, 위장을 모사한 산성 조건 하에서 5 시간 동안 방출되지 않고, 소장의 pH 조건을 모사한 액체 내에서 2시간 이상의 잠복기 이후 의약 물질이 방출되도록 디자인된 것이다 (특히 EP-A-1 101 490의 청구항 7).

따라서, 장 (콜론)의 하부에서 흡수되는 의약 물질을 목적하는 이러한 시스템은 위장관 상부에서 대부분 흡수되는 의약 물질에는 적합지 않다는 것이 자명하다. 또한, 유럽 특허 출원 EP-A-1 101 490에 따른 시스템은, 하기의 이중 방출 개시 기작 수단에 의한 AP 방출의 조건을 제공하지 않는다;

- 0.5-10시간의 간격 내의 일정한 주어진 잠복기 이후 위에서 방출되고 ('시간 의존성' 방출),

- 장에 진입한 이후에는 잠복기 없이 방출됨 ('pH 의존성' 방출).

마지막으로, 위장 체류시간의 개인간 또는 개인내 변이 문제는 EP-A-1 101 490에 따른 제제에 의해서는 해결되지 않는다.

따라서, 선행기술은, 하기의 이중 방출 기작 수단에 의해, 위장관의 상부에서 선택적으로 흡수되는 AP의 방출을 지연시켜 확실하게 보장하는 생약 시스템을 포함하지 않는다;

- 0.5-10시간의 간격내의 일정한 주어진 잠복기 특성을 가지는, 위에서의 잠복기 이후 '시간 의존성'으로 방출되고,

- 그리고, 잠복기 없이 'pH 의존성'으로 방출됨.

상기 당업계 기술면에서, 본 발명의 주 목적의 하나는, 위장관의 상부에서 본질적으로 흡수되는 활성원의 구강 투여를 위한 신규한 다중미세입자 생약 시스템을 제공하는 것으로, 이러한 시스템은, '시간 의존성' 및 'pH 의존성' 방출 기작 수단에 의해, AP를 확실성을 가지고 방출하도록 하여 따라서 상기 시스템의 치료 효능을 보장하는, 지연 및 조절된 방출 타입이다. 이들 2개의 AP 방출 개시 인자는, pH의 변이가 개시제로 작용하지 않는 경우에서조차, 연속으로, 미리 결정된 잠복기 이후 AP의 방출을 보장한다.

본 발명의 중요한 한 목적은, 0.5 내지 10 시간의 조절되는 주어진 시간의 잠복기를 가지고, 연이어 잠복기 없이 시작되는 방출 상태를 가지는 지연된 방출 프로필에 따라 pH 1.4에서 AP를 방출함에 의해 개인간 및 개인내의 위장 공복 시간 변이에서 벗어날 수 있게 하는, 미세입자 다수개로 제조된 생약 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 중요한 한 목적은, 한편으로는 0.5 내지 10 시간의 주어진 시간의 일정한 잠복기를 가지며 pH 1.4에서 지연된 방출 프로필에 따르고, 0.25 내지 35 시간의 반감기 t_{1 /2}에 따라 AP를 방출하게 하며, 다른 한편으로는 잠복기 없이 pH가 1.4에서 6.8로 변화할 때 0.25 내지 20 시간의 반감기 t_{1 /2}로 AP를 방출하게 하는, 미세입자 다수개로 제조된 생약 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 중요한 한 목적은, pH가 1.4에서 6.8로 변할 때 조절되어지는 것이다.

본 발명의 중요한 한 목적은, 일례로 수천 단위의 다수 개의 미세캡슐로 구성된 생약 형태를 제공하는 것으로, 이러한 다중성은, 위장관을 통한 AP 통과 키네틱의 양호한 재현성을 통계상 확실하게 하며, 이러한 결과는 생물유용성이 보다 잘 조절되고 따라서 우수한 효능을 가지게 되는 것이다.

본 발명의 중요한 한 목적은, 과량의 코팅제 사용을 피하는 코팅된 미세캡슐의 다수개로 구성되는 생약 형태를 제공하는 것으로, 코팅제의 질량 분획은 단결정 형태의 그것에 상응하는 것이다.

본 발명의 한 중요한 목적은, 상이한 다수개의 활성원을 혼합 가능하게 하는, 코팅된 미세캡슐의 복수개로 만들어지는 약학 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 한 중요한 목적은, 삼키기 쉬운, 즉 사쳇 또는 분해성 정제 형태로 AP를 제공 가능하게 하는, 코팅된 미세캡슐의 다수개로 만들어진 약학 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은, 각각 중성 핵을 함유하는 코팅된 미세캡슐의 복수개로 만들어진 약학 형태를 제공하는 것이다.

다른 것들 중에서 상기 목적을 세운 후, 위장관의 상부에서 주로 흡수되는 AP의 특정 방출 및 약학 활성원의 양호한 생흡수성을 확실하게 하기 위해, 하기와 같은 다중미세캡슐 생약 시스템을 본 발명가들이 개발하였다;

위장관 상부에 주로 한정된 흡수 윈도우에서의 AP의 흡수를 보장하고,

따라서 본 시스템 또는 본 생약 형태의 특정 치료 효능을 확실히 하며,

그리고, AP 방출 이중 개시의 본질적 특성을 가짐.

이는, 즉, 일부 시스템에서 위장관 내의 잔류 시간 및 기타 시스템에서 pH 변이인, 단일 인자에 의해 AP의 방출이 개시되는 여기에 알려진 AP 조절된 방출 시스템에 비해 대단한 진전을 나타낸다.

따라서 본 발명은, 상기한 목적들을 만족하며, 다른 것들 중, 페린도프릴을 제외한 하나 이상의 AP의 지연 및 조절된 방출을 위한 구강 미세입자 생약 형태에 관련된 것으로, 상기 AP는, 생체 내에서의 흡수 윈도우가 위장관의 상부에 본질적으로 제한된 것으로,

상기 형태는 생체 내에서의 흡수를 보장함에 의한 치료 효능을 보장하도록 디자인된 것으로, 이는 또한 하기에 의해 특정 지워진다:

- AP의 방출은, 하나는 pH의 변이에 기초한 것이며 다른 하나는 위 내에서 미리 결정된 체류 시간 이후 AP의 방출을 가능하게 하는 것인, 2개의 상이한 개시 기작에 의해 결정되며,

- 그리고, 생체 밖에서의 용해 양태 (European Pharmacopeia, 3판, 타이틀은 'Dissolution test for solid oral forms'; SINK 조건 하에서 37℃에서 유지하며, 100rpm으로 교반하며 Type II dissolutest 시행)는 하기와 같다;

- 일정 pH 1.4에서, 용해 프로필은, 5시간 이하의 기간, 바람직하게는 1-5 시간의 잠복 상태를 포함하고,

- 그리고, 잠복 상태 동안의 pH 1.4에서 6.8 로의 변화는, 잠복기 없이 시작하는 방출 상태를 낳는다.

본 발명의 한 바람직한 구현에서, 미세입자 구강 생약 형태는, 페린도프릴을 제외한, 위장관 상부에서 주로 흡수되는 하나 이상의 AP를 함유하는 미세캡슐의 다수개로 구성된 것으로, 이들 미세캡슐은 하기의 타입과 같다:

◆ 하나 이상의 필름으로 각각 코팅된 AP의 입자로 구성되며, 이러한 코팅 필름은 하기와 같은 복합 물질로 구성되며;

상기 복합 물질은,

중성 pH에서 이온화되는 기를 함유하는 하나 이상의 친수성 폴리머 A,

그리고 하나 이상의 소수성 화합물 B를 포함하고:

그리고, 질량 분획 40 이하를 나타내며 (미세캡슐의 총질량 기초로 중량%),

◆ 그리고, 2000 마이크론 미만, 바람직하게는 200-800 마이크론 및 특히 바람직하게는 200-600 마이크론의 직경을 가지고,

이들의 코팅 필름은 하기와 같은 A 및 B에 기초한 복합물로 구성됨을 특징으로함;

→ B/A의 중량비는 0.2-1.5, 바람직하게는 0.5-1이며,

→ 그리고 소수성 화합물 B는 고체 상태에서 결정성이고 융점 T_fB가 40℃이상, 바람직하게는 50℃ 이상, 그리고 더 바람직하게는 40℃ ≤ T_fB ≤ 90℃인 제품으로부터 선택됨.

본 발명의 바람직한 한 구현에서, 친수성 폴리머 A는 하기로부터 선택된다;

- (메트)아크릴산/알킬 (일례로 메틸) (메트)아크릴레이트 코폴리머 (EUDRAGIT

S 또는 L) 및 이들의 혼합물,

- 셀룰로스 유도체, 바람직하게는, 셀룰로스 아세테이트 및/또는 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 및/또는 석시네이트,

- 및 이들의 혼합물.

바람직한 폴리머 A는 (메트)아크릴산/알킬 (일례로 메틸) (메트)아크릴레이트 코폴리머이다. 이들 코폴리머는, 일례로, ROHM PHARMAPOLYMERS에서 EUDRAGIT

S 또는 L 시리즈 (일례로 EUDRAGIT

L100, S100, L30D-55 및 L100-55)의 등록 상표명으로 시판되는 타입이며, 위에서의 pH 보다 높은 pH의 수성 매질에서 가용성인 음이온성 장 (코)폴리머이다.

본 발명의 다른 바람직한 특성에 따르면, 화합물 B는 하기의 제품군으로부터 선택된다;

- DYNASAN

P60 및 DYNASAN

116 상표로 시판되는 것과 같은 상호 혼합물 또는 단독으로의 식물 왁스,

- 바람직하게는 수소화 목화씨 오일, 수소화 대두 오일, 수소화 야자 오일 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 바람직하게 선택되는 상호 혼합물 또는 단독으로의 수소화 식물 오일,

- 바람직하게는 베헨산인, 상호 혼합물 또는 단독으로의, 하나 이상의 지방산과의 글리세롤의 모노에스터 및/또는 디에스터 및/또는 트리에스터,

- 및 이들의 혼합물.

위에서의 미리 결정된 체류 시간 이후, pH 변이 없는 AP 방출 개시 기작은, 미세캡슐의 수화 속도 및/또는 미세캡슐의 하나 이상 성분의 용해 속도의 조절에 의해 특히 비롯된다. 일례로, 제한을 의미하지 않고, 미세캡슐의 수화는 하기에 의해 조절 가능하다:

미세캡슐 내에, 삼투압을 조절하거나 미세캡슐의 팽창을 야기하는 친수성 제품의 존재,

코팅 필름의 물 침투성 조절,

코팅 필름 내에 미세 다공 형성,

또는 나아가 코팅 필름 내 화합물의 수화 또는 용해.

본 발명의 조절 및 지연된 AP 방출을 위한 다중미세캡슐 생약 시스템의 결정적인 장점은, 생체 내에서, 하기와 같은 위장관 내의 AP 방출을 개시하는 2개 인자와 관련되어 있다는 것이다;

- 위장내에서의 체류 시간; '시간 개시' 방출,

- 및 pH의 변이; 'pH 개시' 방출.

이들 2개의 AP 방출 개시 인자는 연속적인 것으로서, 생약 시스템이 고신뢰도로 사용되게 한다. AP의 방출은 따라서, pH의 변이가 개시제로 작용하지 않아도 미리 결정된 잠복기 이후에도 보장된다. 개인간 변이의 차이가 극복된다. 이러한 생약 시스템을 포함하는 약물의 치료 효능은, 목적하는 치료 성능에 맞추어진 미리 결정된 시간생물학의 관측에 따라 확인된다.

또한, 흡수 윈도우가 위장관의 상부에 제한된 본 발명의 AP 경우에, 지연 및 조절된 방출 형태가 미세캡슐의 다수개로 구성되면 특히 유리하다. 실제로, 이러한 형태에서, 투여할 AP의 투여량은 미세캡슐의 다수개로 분산되어 (일반적으로 500mg 투여량의 경우 10,000개), 따라서 하기의 고유한 장점을 가진다;

위장관 상부의 미세캡슐의 체류 시간이 연장되어, 흡수 윈도우를 통한 AP의 통과 기간이 증가하고 따라서 AP의 생물유용성을 최대화하고,

상이한 지연 및 조절된 프로필의 미세캡슐 혼합물의 사용에 의해, 다수 개의 방출 파를 나타내거나 상이한 분획의 적절한 조절에 의해 일정한 혈장 AP 농도 수준을 제공하는 방출 프로필을 만들 수 있고,

다수개의 입자에 걸쳐 일어나는 공복이 통계적으로 보다 재현적으로 됨에 따라 위장 공복의 변이가 감소되며,

고투여량의 AP (투여량 덤핑)와 조직이 접촉하는 것을 감소시키고, 각 미세캡슐은 실제 매우 적은 투여량의 AP만을 함유하여, 공격성 AP의 국소 과다 농도에 의한 조직 손상의 위험을 제거하고,

이들 미세캡슐을, 사쳇, 젤라틴 캡슐 또는 정제로 제공 가능하며, AP의 투여량이 높은 경우 (500mg 이상), 단결정 형태는 너무 커서 쉽게 삼키기 어렵고, 따라서 분해성 정제 또는 사쳇으로 당업자가 제형화할 수 있는 지연 및 조절된 AP 방출을 위한 미세입자 형태를 가지는 것이 특히 중요함.

본 발명의 다중미세캡슐 생약 시스템은, 2 개의 개시제 수단에 의해 AP가 GIT로 지연 및 조절되어 확실히 방출됨을 가능하게 하며, 따라서, 위장 공복 조건의 개인간 및 개인내 변이에서 벗어나게 하고, 동시에 경제적으로 경쟁력 있으며 섭취하기 용이하다 (최적화된 순응성).

바람직한 구현의 특히 유리한 특징에 따르면, 일정한 pH 1.4에서, 잠복기 이후의 조절된 방출 상태는, AP의 50중량% 방출 시간 (t_{1 /2})이 하기 (시간)로 정의되는 것이다;

0.25 ≤ t_{1 /2} ≤ 35,

바람직하게는 0.5 ≤ t_{1 /2} ≤ 20.

실제로, 생체 밖에서 1.4의 일정한 pH에서의 AP 방출 프로필의 방출 상태는 조절 가능한 반감기를 가진다.

바람직한 구현의 다른 중요한 특징에 따르면, 잠복기 없이 발생하는 pH 1.4에서 pH 6.8로의 변이에 따른 방출 상태는, AP의 50중량% 방출 시간 (t_{1 /2})이 하기 (시간)로 정의되는 것이다;

0.25 ≤ t_{1 /2} ≤ 20

바람직하게는 0.5 ≤ t_{1 /2} ≤ 15.

바람직하게, 본 발명의 미세캡슐은, 단일 복합 코팅 필름 AB를 포함한다. 이는 제조를 단순화하고 코팅 정도를 제한한다.

바람직하게, AP는 200-800 마이크론, 바람직하게는 200-600 마이크론 직경의 중성 핵상에 침착된다.

제한이 아닌 것으로, 친수성 중성 핵은 슈크로스 및/또는 덱스트로스 및/또는 락토스를 포함할 수 있고, 또는 셀룰로스 미세구로 구성될 수 있다.

유리하게, 미세캡슐 코팅은, 필수 성분 A 및 B 외에, 특히 하기와 같은 당업자 공지의 통상의 성분을 함유 가능하다;

- 착색제,

- 가소제, 일례로 디부틸 세바케이트,

- 친수성 화합물, 일례로 셀룰로스 및 이들의 유도체 또는 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 유도체,

- 및 이들의 혼합물.

유리하게, AP는 당업자 공지의 기술로 침착되는데, 일례로, 200-800 마이크론, 바람직하게는 200-600 마이크론 직경의 중성 핵 상에 유동화 에어 베드 내에서 스프레이 코팅하는 기법에 의한다.

정량적 면에서, 코팅제의 단층은, 미세캡슐의 40중량% 이하 바람직하게는 30중량% 이하를 나타낸다. 이러한 제한된 코팅 정도는 삼키는 관점에서 불가능한 크기를 초과함 없이 활성원의 고투여량을 각각 함유하는 생약 단위의 제조를 가능하게 한다. 이는, 치료의 순응도만을 개선하여 따라서 성공을 개선한다.

정성적 면에서, 본 발명의 미세캡슐의 AP는, 위장관의 상부에서 본질적으로 흡수되며, 유리하게는 하기의 활성 물질 패밀리 중 하나에서 선택된다: 항궤양제, 항당뇨제, 항응집제, 항트롬빈제, 저지혈증제, 항부정맥제, 혈관팽창제, 항편도염제, 항고혈압제, 혈관보호제, 임신촉진제, 분만 유도제 및 억제제, 피임제, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항암제, 항감염제, 마취제, 항발작제, 항파킨슨제, 신경이완제, 최면제, 불안제거제, 신경흥분제, 항편두통제, 항우울제, 항해소제, 항히스타민제 및 항알러지제.

참고로, 특허 출원 EP-A-0 609 961의 4-8면에 기재된 활성원의 리스트를 참고한다.

바람직하게, AP는 하기의 화합물로부터 선택된다: 메트포르민, 아세틸살리실산, 아목시실린, 펜톡시필린, 프라조신, 아시클로비어, 니페디핀, 딜티아젬, 나프록센, 아이뷰프로펜, 플루비프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 인도메타신, 디클로페낙, 펜티아작, 에스트라디올 발레레이트, 메토프롤롤, 설피라이드, 캅토프릴, 시메티딘, 지도부딘, 니카르디핀, 테르페나딘, 아테놀롤, 살뷰타몰, 카르바마제핀, 라니티딘, 에날라프릴, 심바스타틴, 플루옥세틴, 알프라졸람, 파모티딘, 잔시클로비어, 팜시클로비어, 스피로노락톤, 5-asa, 퀴니딘, 모르핀, 펜타조신, 파라세타몰, 오메프라졸, 메토클로프라미드 및 이들의 혼합물.

본 발명의 미세입자 구강 생약 형태는, 정제, 유리하게는 입에서 분산되는 정제, 분말 또는 젤라틴 캡슐이다.

상기의 미세캡슐은, 최적화된 치료 또는 다이어트성 성능 특성을 가지고, 정제, 유리하게는 분해되는 정제, 더욱 바람직하게는 입에서 분산되는 정제, 분말 또는 젤라틴 캡슐로 제조되는 약학 또는 다이어트성 각종 AP의 신규한 제제 제조에 사용 될 수 있다.

이들 미세캡슐은, 생물, 특히 위장에 의해 또한 완전히 수용되는 것이고 또한 쉽고 싸게 수득할 수 있는 것이라 특히 귀중한 것이다.

본 발명은 또한, 그 구조에서 비롯하는, 이들 제품 및 이들 조성물과 같은 신규한 약학 또는 다이어트성 제제와 관련된다. 이러한 약학 또는 다이어트성 제제는 구강, 바람직하게는 단일의 일일 투여로 구강 투여된다.

하나의 동일한 젤라틴 캡슐, 정제 또는 분말 내에, 방출 키네틱은 상이하나 본 발명의 기본 특성 내에 있는 미세캡슐 2 가지 이상의 타입을 혼합하는 것이 유의미할 수 있음을 상기하는 바이다.

또한, 생체에서 즉각적으로 사용될 수 있는 특정량의 AP와 본 발명의 미세캡슐을 혼합하는 것이 가능하다.

또한, 상이한 AP를 함유하는 미세캡슐을 구현할 수 있다.

또한, 본 발명의 추가의 주제는, 상기한 미세캡슐을 함유함을 특징으로하는, 바람직하게는 정제, 유리하게는 분해되는 정제, 더욱 바람직하게는 입에서 분산되는 정제, 분말 또는 젤라틴 캡슐 형태의 생약 (약학 또는 다이어트성) 시스템에 관한 것이다.

나아가, 본 발명은, 바람직하게는 정제, 유리하게는 입에서 분산되는 정제, 분말 또는 젤라틴 캡슐인, 상기한 구강 생약 (약학 또는 다이어트성) 미세입자의 제조를 위한 미세입자의 용도에 관한 것이다.

마지막으로, 본 발명은, 상기한 미세캡슐을 함유하는 약물을 주어진 투여량에 따라 섭취함을 포함함을 특징으로하는, 치료 처리 방법에 추가로 관련된다.

본 발명은, 하기의 실시예에 의해 추가로 명백히 설명되며, 이는 예시 목적일 뿐이고, 이는 본 발명의 양호한 이해를 제공하고, 이의 변이 및/또는 실시 모드, 그리고 또한 그의 다양한 장점을 제공한다.

상기 당업계 기술면에서, 본 발명의 주 목적의 하나는, 위장관의 상부에서 본질적으로 흡수되는 활성원의 구강 투여를 위한 신규한 다중미세입자 생약 시스템을 제공하는 것으로, 이러한 시스템은, '시간 의존성' 및 'pH 의존성' 방출 기작 수단에 의해, AP를 확실성을 가지고 방출하도록 하여 따라서 상기 시스템의 치료 효능을 보장하는, 지연 및 조절된 방출 타입이다. 이들 2개의 AP 방출 개시 인자는, pH의 변이가 개시제로 작용하지 않는 경우에서조차, 연속으로, 미리 결정된 잠복기 이후 AP의 방출을 보장한다.

- 도 1은, pH 1.4 ( -

- ) 및, pH 1.4에서 3시간 이후 pH 6.8에서 T=3시간부터 ( -□- )의 실시예 1의 미세캡슐의 생체밖 방출 프로필을 나타낸다 (%D는, 시간 T (시간)의 함수에 따른 용해된 메트포르민의 중량%를 나타냄).
- 도 2는, pH 1.4 ( -

- ) 및, pH 1.4에서 2시간 이후 pH 6.8에서 2시간부터 ( -□- )의 실시예 2의 미세캡슐의 생체밖 방출 프로필을 나타낸다 (%D는, 시간 T (시간)의 함수에 따른 용해된 아시클로비어의 중량%를 나타냄).
- 도 3은, pH 1.4 ( -■- )및, pH 6.8에서 ( -□- ) 실시예 3의 미세캡슐의 생체밖 방출 프로필을 나타낸다 (%D는, 시간 T (시간)의 함수에 따른 용해된 메트포르민의 중량%를 나타냄).

실시예 1: 메트포르민· HCl 의 이중 기작 지연 및 연장된 방출을 가능하게 하는 미세캡슐의 제조

75g의 메트포르민·HCl (Chemsource) 및 75g 의 PVP를 1350g 의 이소프로판올에 녹인다. 용액을 Glatt

GPCG3 스프레이 코터 중의 중성 미세구 (NP Pharma) 850g 상에 스프레이 한다.

93.3g 의 수소화 야자 오일 (Huls) (B) 및 140g 의 Eudragit

L100 (Rohm) (A)를 뜨거운 이소프로판올에 녹인다. B/A=0.66이다. 용액을, 미리 제조한 미세입자 700g 상에 스프레이한다. 필름 코팅 조건은 하기와 같다: 주입 온도 45℃, 8-12g/분의 스프레이 속도, 1.5바의 원자화 압력.

하기의 매질 중에서, 37℃, 100rpm의 교반 하에 Pharmacopeia에 따라 타입 II dissoultest로 미세캡슐을 시험하였다;

a) pH 1.4의 염산

b) pH 1.4의 염산에서 3시간, 이후, pH 6.8 의 KH₂PO₄/NaOH 완충 매질.

방출 프로필은 도 1에 기재한다.

이들 프로필은, 이중 기작 수단에 의한 지연 및 연장된 방출의 특성이다; 2시간 동안 방출 부재, 이후 pH 변이 없이 연장된 방출, 그리고 마지막으로 pH 변이에 의해 촉진되는 방출.

실시예 2: 아시클로비어의 이중 기작 지연 및 연장된 방출을 가능하게 하는 미세캡슐의 제조

75g의 아시클로비어 및 75g 의 폴리비닐피롤리돈 PLASDONE

K29/32를 833g의 이소프로판올에 녹인다. 용액을 Glatt

GPCG3 스프레이 코터 중의 중성 미세구 (NP Pharm) 850g 상에 스프레이 한다.

93.3g 의 수소화 야자 오일 (Huls) (B) 및 140g 의 Eudragit

L100 (Rohm) (A)를 뜨거운 이소프로판올에 녹인다. B/A=0.66이다. 용액을, 미리 제조한 미세입자 700g 상에 스프레이 한다. 필름 코팅 조건은 하기와 같다: 주입 온도 45℃, 8-12g/분의 스프레이 속도, 1.5바의 원자화 압력.

하기의 매질 중에서, 37℃, 100rpm의 교반 하에 Pharmacopeia에 따라 타입 II dissoultest로 미세캡슐을 시험하였다;

a) pH 1.4의 염산

b) pH 1.4의 염산에서 3시간, 이후, pH 6.8 의 KH₂PO₄/NaOH 완충 매질.

방출 프로필은 도 2에 기재한다.

pH 1.4에서 수득한 아시클로비어 방출 프로필은, 이중 방출 개시 기작 수단에 의한 지연 및 연장된 방출의 특성이다.

실시예 3: 메트포르민· HCl 의 이중 기작 지연 및 연장된 방출을 가능하게 하는 미세캡슐의 제조

105g의 수소화 야자 오일 (Huls), 30g의 디부틸 세바케이트 및 165g의 Eudragit

L100 (Rohm) (A)를 뜨거운 이소프로판올에 녹인다. B/A=0.64이다. 용액을 메트포르민 과립 (95.5% 메트포르민/4.5% PVP) 700g 상에 스프레이한다. 필름 코팅 조건은 하기와 같다: 주입 온도 45℃, 8-12g/분의 스프레이 속도, 1.5바의 원자화 압력.

하기의 매질 중에서, 37℃, 100rpm의 교반 하에 Pharmacopeia에 따라 타입 II dissoultest로 미세캡슐을 시험하였다;

a) pH 1.4의 염산

b) pH 6.8 의 KH₂PO₄/NaOH 완충 매질.

방출 프로필은 도 3에 기재한다.

이들 프로필은, 이중 기작 수단에 의한 지연 및 연장된 방출의 특성이다; 산성 조건에서 2시간 동안 방출 부재 및 중성 pH에서의 신속한 방출.

Claims (14)

1. 페린도프릴을 제외한 하나 이상의 활성원 (AP)의 지연 및 조절된 방출을 위한 구강 미세입자 생약 형태로서, 상기 AP는 생체 내에서의 흡수 윈도우가 위장관의 상부에 본질적으로 제한된 것으로, 상기 형태는 생체 내에서의 흡수를 보장함에 의한 치료 효능을 보장하도록 디자인된 것으로, 하기에 의해 특정 지워지는 AP의 지연 및 조절된 방출을 위한 구강 미세입자 생약 형태:
   - AP의 방출은, 하나는 pH의 변이에 기초한 것이며 다른 하나는 위 내에서 미리 결정된 체류 시간 이후 AP의 방출을 가능하게 하는 것인, 2개의 상이한 개시 기작에 의해 결정되며,
   - 그리고, 그의 생체 밖에서의 용해 양태 (European Pharmacopeia, 3판, 타이틀은 'Dissolution test for solid oral forms'; SINK 조건 하에서 37℃에서 유지하며, 100rpm으로 교반하며 Type II dissolutest 시행)는 하기와 같음;
   - 일정 pH 1.4에서, 용해 프로필은, 5시간 이하의 기간, 바람직하게는 1-5 시간의 잠복 상태를 포함하고,
   - 그리고, 잠복 상태 동안의 pH 1.4에서 6.8 로의 변화는, 잠복기 없이 시작하는 방출 상태를 낳는 것임.
2. 제 1 항에 있어서, 페린도프릴을 제외한 하나 이상의 활성원 (AP)을 함유하는 미세 캡슐의 '저장고'를 포함하며 상기 미세캡슐은 하기의 타입임을 특징으로하는 생약 형태:
   ◆ 하나 이상의 필름으로 각각 코팅된 AP의 입자로 구성되며, 이러한 코팅 필름은 하기와 같은 복합 물질로 구성되고;
   

   

   상기 복합 물질은,
   

   

   중성 pH에서 이온화되는 기를 함유하는 하나 이상의 친수성 폴리머 A,
   

   

   그리고 하나 이상의 소수성 화합물 B를 포함하고:
   

   

   그리고, 질량 분획 40 이하를 나타내며 (미세캡슐의 총질량 기초로 중량%),
   ◆ 그리고, 2000 마이크론 미만, 바람직하게는 200-800 마이크론 및 특히 바람직하게는 200-600 마이크론의 직경을 가지고,
   이들의 코팅 필름은 하기와 같은 A 및 B에 기초한 복합물로 구성됨을 특징으로함;
   → B/A의 중량비는 0.2-1.5, 바람직하게는 0.5-1이며,
   → 그리고 소수성 화합물 B는 고체 상태에서 결정성이고 융점 T_fB가 40℃이상, 바람직하게는 50℃ 이상, 그리고 더 바람직하게는 40℃ ≤ T_fB ≤ 90℃인 제품으로부터 선택됨.
3. 제 2 항에 있어서, 친수성 폴리머 A가 하기로부터 선택됨을 특징으로하는 생약 형태;
   - (메트)아크릴산/알킬 (일례로 메틸) (메트)아크릴레이트 코폴리머 및 이들의 혼합물,
   - 셀룰로스 유도체, 바람직하게는, 셀룰로스 아세테이트 및/또는 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 및/또는 석시네이트,
   - 및 이들의 혼합물.
4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 화합물 B는 하기의 제품군으로부터 선택됨을 특징으로하는 생약 형태;
   - 상호 혼합물 또는 단독으로의 식물 왁스,
   - 바람직하게는 수소화 목화씨 오일, 수소화 대두 오일, 수소화 야자 오일 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 바람직하게 선택되는 상호 혼합물 또는 단독으로의 수소화 식물 오일,
   - 바람직하게는 베헨산인, 상호 혼합물 또는 단독으로의, 하나 이상의 지방산과의 글리세롤의 모노에스터 및/또는 디에스터 및/또는 트리에스터,
   - 및 이들의 혼합물.
5. 제 1 항에 있어서, 일정한 pH 1.4에서, 잠복기 이후의 조절된 방출 상태는, AP의 50% 방출 시간 (t_{1 /2})이 하기 (시간)로 정의됨을 특징으로하는 생약 형태;
   0.25 ≤ t_{1 /2} ≤ 35,
   바람직하게는 0.5 ≤ t_{1 /2} ≤ 20.
6. 제 1 항에 있어서, 잠복기 없이 발생하는 pH 1.4에서 pH 6.8로의 변이에 따른 방출 상태는, AP의 50% 방출 시간 (t_{1 /2})이 하기 (시간)로 정의됨을 특징으로하는 생약 형태;
   0.25 ≤ t_{1 /2} ≤ 20,
   바람직하게는 0.5 ≤ t_{1 /2} ≤ 15.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 미세캡슐이 단일 복합 코팅 필름 AB를 함유함을 특징으로하는 생약 형태.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, AP가, 200-800 마이크론, 바람직하게는 200-600 마이크론의 직경을 가지는 중성 핵에 침착됨을 특징으로하는 생약 형태.
9. 제 8 항에 있어서, 중성 핵이 슈크로스 및/또는 덱스트로스 및/또는 락토스를 함유함을 특징으로하는 생약 형태.
10. 제 8 항에 있어서, 중성 핵이 셀룰로스 미세구임을 특징으로하는 생약 형태.
11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 AP는, 하기의 활성 물질 패밀리 중 하나 이상에 속함을 특징으로하는 생약 형태: 항궤양제, 항당뇨제, 항응집제, 항트롬빈제, 저지혈증제, 항부정맥제, 혈관팽창제, 항편도염제, 항고혈압제, 혈관보호제, 임신촉진제, 분만 유도제 및 억제제, 피임제, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항암제, 항감염제, 마취제, 항발작제, 항파킨슨제, 신경이완제, 최면제, 불안제거제, 신경흥분제, 항편두통제, 항우울제, 항해소제, 항히스타민제 및 항알러지제.
12. 제 11 항에 있어서, AP는, 하기의 화합물들로부터 선택됨을 특징으로하는 생약 형태: 메트포르민, 아세틸살리실산, 아목시실린, 펜톡시필린, 프라조신, 아시클로비어, 니페디핀, 딜티아젬, 나프록센, 아이뷰프로펜, 플루비프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 인도메타신, 디클로페낙, 펜티아작, 에스트라디올 발레레이트, 메토프롤롤, 설피라이드, 캅토프릴, 시메티딘, 지도부딘, 니카르디핀, 테르페나딘, 아테놀롤, 살뷰타몰, 카르바마제핀, 라니티딘, 에날라프릴, 심바스타틴, 플루옥세틴, 알프라졸람, 파모티딘, 잔시클로비어, 팜시클로비어, 스피로노락톤, 5-asa, 퀴니딘, 모르핀, 펜타조신, 파라세타몰, 오메프라졸, 메토클로프라미드 및 이들의 혼합물.
13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 유리하게는 입에서 분산되는 정제, 분말 또는 젤라틴 캡슐임을 특징으로하는 생약 형태.
14. 바람직하게는 정제, 유리하게는 입에서 분산되는 정제, 분말 또는 젤라틴 캡슐인 구강 생약 (약학 또는 다이어트성) 미세입자 형태 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 미세캡슐의 용도.

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