FR2884145A1 - Forme pharmaceutique orale de losartan - Google Patents

Abstract

Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques orales de losartan, ainsi que des traitements et méthodes d'administration y afférentes. L'invention concerne l'utilisation, dans une forme pharmaceutique orale comprenant du losartan, d'un enrobage ou d'une matrice incluant ledit losartan et permettant la libération contrôlée dudit losartan, pour faire en sorte que cette forme administrée oralement à un échantillon de sujets conduise, quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets, à la diminution de l'écart type interindividuel du Cmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose.

Description

FORME PHARMACEUTIQUE ORALE DE LOSARTAN

Domaine de l'invention Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques orales de losartan, ainsi que des traitements et méthodes d'administration y afférentes.

Généralités Le losartan (ou losartan potassique) est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1). Il est actif par voie orale et intervient dans la régulation de l'hypertension en agissant sur le système rénine-angiotensine.

Sa formule est la suivante: [2-butyl-4-chloro-1-[4-[2-(1 H-tétrazol-5-yl) phényl]benzyl]- 1 H-imidazol-5-yl]méthanol.

Il existe de nombreux sels ou esters de ce produit qui sont pharmaceutiquement efficaces et acceptables. Ainsi, dans tout le présent exposé, l'expression "losartan" désigne le losartan per se et/ou au moins l'un de ses sels, esters ou autres formes pharmaceutiquement acceptables.

Le losartan peut être associé à un diurétique (hydrochlorothiazide) afin d'augmenter son efficacité, ou à tout autre médicament ayant une activité cardio-vasculaire.

Le losartan est notamment utilisé dans le traitement des pathologies suivantes: É hypertension artérielle essentielle, É traitement de l'insuffisance rénale chez les patients diabétiques de type 2 avec protéinurie, É réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires chez des patients hypertendus ayant une hypertrophie ventriculaire gauche (le plus souvent en association à un diurétique thiazidique), É insuffisance cardiaque congestive, É polyglobulie des transplantés rénaux.

Le losartan, administré par voie orale, subit un métabolisme de premier passage important au niveau du système enzymatique du cytochrome P450. Il est converti, en partie, en un acide carboxylique (EXP3174), métabolite actif plus puissant que la molécule mère de losartan, laquelle est considérée, à ce titre, comme un promédicament ("prodrug").

La définition de "losartan" donnée ci-dessus, peut être avantageusement complétée par celle mentionnée dans le WO-A-03/035039 (page 3, ligne 28 à page 4, ligne 18).

Au sens du présent exposé, le terme losartan désigne le losartan sous au moins l'une quelconque de ses formes pharmaceutiquement acceptables, y compris ses métabolites.

2 Problématique La garantie de qualité et de reproductibilité d'un traitement est une exigence majeure pour toute forme pharmaceutique, et notamment pour les formes orales de losartan.

Pourtant, il peut se faire que des formes pharmaceutiques orales de losartan ne satisfassent pas à cette exigence et c'est ainsi que pour une même forme thérapeutique administrée oralement à la même dose, certains patients bénéficient d'une protection thérapeutique adéquate et de qualité alors que certains autres sont incorrectement traités et/ou, plus grave encore, sont victimes d'effets secondaires dangereux.

De telles formes pharmaceutiques orales de losartan conduisent à des profils plasmatiques erratiques et ne garantissent pas un traitement thérapeutique homogène, efficace et tolérable par tous les patients.

Ces graves inconvénients s'observent pour les formes pharmaceutiques orales à libération immédiate (formes IR) administrables une ou plusieurs fois par jour.

En particulier, il a été observé que les profils de concentration plasmatique obtenus après administration de formes pharmaceutiques orales IR de losartan, entraînent pour 5 à 25 % des patients, un pic de concentration plasmatique précoce et de grande amplitude, alors que pour la majorité des patients, le pic de concentration plasmatique survient plus tard et est de moindre amplitude. Cette différence marquée de comportement permet de classer les patients en deux populations: une population (Pr) présentant un profil "rapide" et une deuxième population (Pl) présentant un profil "lent".

Cette forte variabilité avec libération prématurée et massive de cet antihypertenseur qu'est le losartan, peut avoir de graves conséquences.

En premier lieu, les patients pour lesquels le pic de concentration est précoce et de très forte amplitude peuvent souffrir d'une grave hypotension.

En deuxième lieu, la décroissance précoce de la concentration plasmatique après le pic, se traduit par un niveau de concentration en losartan très bas, en fin de période entre deux administrations. Ainsi, après avoir subi une surconcentration en losartan correspondant au pic, les patients de la population rapide Pr sont insuffisamment traités en fin de période entre deux administrations.

Enfin, cette forte variabilité conduit le praticien à limiter les doses prescrites et certains patients peuvent être incorrectement traités.

Il y aurait donc intérêt à disposer de formes pharmaceutiques orales de losartan permettant d'éviter, en particulier pour les formes administrables une fois par jour, un comportement erratique du profil de concentration plasmatique avec l'existence de deux populations de patients. En d'autres termes, il y aurait intérêt à ce que la forme pharmaceutique conduise à une population homogène de profils de concentration plasmatique sans libération massive 2884145 3 et/ou précoce et/ou rapide du losartan. Cet objectif est donc distinct de la recherche d'une forme à libération prolongée de losartan.

Art antérieur On connaît des formes pharmaceutiques orales monolithiques et des formes pharmaceutiques orales multimicroparticulaires.

Formes monolithiques La demande de brevet WO-A-98/24411 décrit une méthode de traitement thérapeutique à l'aide de buspirone consistant à administrer oralement une forme galénique à libération immédiate (e.g. comprimé ou gélule) comprenant, à la fois du buspirone et une quantité suffisante de néfazodone, de façon à augmenter la biodisponibilité du buspirone et à diminuer son élimination, la formation de métabolite ainsi que la variabilité des paramètres pharmacocinétiques. Cette association du néfazodone au buspirone est censée remédier au problème non résolu par des formulations à libération contrôlée/prolongée du buspirone divulguées dans l'US-B-5,431,922 et qui ont pour inconvénient majeur d'induire un haut niveau de variabilité des paramètres pharmacocinétiques (cf page 3, lignes 7 à 16 du WOA-98/24411).

Le brevet US-B-6,248,359 divulgue un système multi-comprimé pour le traitement de l'incontinence urinaire à l'aide d'oxybutynine. Ce système comprend un ter comprimé qui libère l'oxybutynine sur une courte période de temps (e.g. moins de 6 heures) et un 2'd comprimé qui libère l'oxybutynine sur une période de temps étendue (18 à 24 heures). Ce système est présenté comme permettant de compenser la variabilité interindividuelle, en réponse à la thérapie à l'aide d'oxybutynine. Ces comprimés sont par exemple constitués par des comprimés comprenant chacun un coeur d'oxybutynine et plusieurs enrobages.

Les formes monolithiques selon le WO-A-98/24411 et l'US-B-6,248, 359 ne concernent pas le losartan.

Formes multimicroparticulaires La demande PCT WO-A-96/11675 décrit des microcapsules pour l'administration per os de principes actifs médicamenteux et/ou nutritionnels (PA), dont la taille est inférieure ou égale à 1000 m. Ces microcapsules sont constituées par des particules qui sont enrobées par un matériau d'enrobage constitué par un mélange d'un dérivé polymérique filmogène (éthylcellulose), d'un agent plastifiant hydrophobe (huile de ricin), d'un agent tensioactif et/ou lubrifiant (stéarate de magnésium) et d'un polymère azoté (PolyVinylPyrrolidone: PVP). Ces microcapsules sont également caractérisées par leur aptitude à séjourner longtemps (au moins 5 heures) dans l'intestin grêle et à permettre, lors de ce séjour, l'absorption du PA sur une période supérieure au temps de transit naturel dans l'intestin grêle.

La demande de brevet PCT WO-A-03/030878 décrit un système à libération retardée, contrôlée et certaine du PA, caractérisé par un double mécanisme de déclenchement de la libération du PA: libération "temps dépendante" déclenchée au bout d'une durée contrôlée dans l'estomac, sans changement de pH et libération "pH dépendante" déclenchée par une remontée du pH, lorsque la forme galénique pénètre dans l'intestin. Ces microcapsules de diamètre compris entre 200 et 600 microns sont caractérisées par une pellicule d'enrobage à base d'un polymère hydrophile A de type EUDRAGIT L associé à un composé B hydrophobe, tel qu'une cire végétale (LUBRITAB ) de température de fusion comprise entre 40 et 90 C, le rapport B/A compris entre 0,2 et 1,5.

Toutes ces formes pharmaceutiques orales connues ne sont pas présentées comme offrant une garantie en termes de reproductibilité interindividuelle du profil de concentration plasmatique avec suppression du risque de libération prématurée et massive et couverture thérapeutique sur tout l'intervalle de temps entre deux prises.

Lesdites formes orales peuvent donc être améliorées.

A la connaissance des inventeurs, l'art antérieur est donc dénué de proposition technique 20 susceptible d'apporter un début de solution à ce problème des formes pharmaceutiques orales conduisant à des profils plasmatiques erratiques.

Objectifs Forte de ces constats, les inventeurs se sont assignés les objectifs suivants.

Un objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan qui soit utilisée de telle sorte qu'elle donne accès à une qualité de traitement plus uniforme et plus reproductible d'un patient à l'autre, par rapport à ce qui est proposé dans l'art antérieur.

Un autre objectif essentiel de la présente invention est de proposer un moyen permettant de 30 réduire l'écart type interindividuel de la concentration maximale Cmax du profil plasmatique.

Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan qui permette de réduire la variabilité interindividuelle des profils plasmatiques des formes pharmaceutiques orales connues de losartan, pour éviter notamment l'apparition d'une population rapide , à risque, pour laquelle le profil plasmatique présente un pic de concentration élevé et précoce.

Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan qui offre une garantie en termes de sécurité thérapeutique: suppression du risque pour certains patients de libération prématurée et/ou massive et/ou rapide du losartan et couverture thérapeutique sur tout l'intervalle de temps entre deux prises.

Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan qui préserve les patients de tout risque de surconcentration plasmatique du losartan et les protègent ainsi de tout accident médicamenteux.

Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer un moyen pour réduire le rapport pic/vallée des concentrations plasmatiques en losartan.

Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan qui permette de réduire la variabilité interindividuelle des profils plasmatiques des formes pharmaceutiques orales connues de losartan, pour éviter notamment l'apparition de deux populations de profils plasmatiques: une population Pr à risque de profils "rapides" et une population Pl de profils "lents".

Un autre objectif essentiel de la présente invention est de proposer un moyen permettant de réduire, voire de supprimer la population rapide Pr.

Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer, dans les formes pharmaceutiques orales, une nouvelle utilisation des moyens de contrôle de la libération du losartan (enrobage ou matrice contenant le losartan) de façon à satisfaire à au moins l'un des objectifs ci-dessus, et en particulier de réduire la variabilité interindividuelle des profils plasmatiques.

Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer une nouvelle utilisation des formes pharmaceutiques orales comportant des moyens de contrôle de la libération du losartan du type enrobage ou matrice contenant le losartan, de façon à satisfaire à au moins l'un des objectifs ci-dessus.

Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer, dans les formes pharmaceutiques orales, une nouvelle utilisation des moyens de contrôle de la libération du losartan (enrobage ou matrice contenant le losartan), pour réduire la variabilité interindividuelle des profils plasmatiques et, notamment, réduire l'écart type interindividuel de la concentration plasmatique maximale après administration.

Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer une nouvelle utilisation des formes pharmaceutiques orales comportant des moyens de contrôle de la libération du losartan du type enrobage ou matrice contenant le losartan, pour réduire la variabilité interindividuelle des profils plasmatiques et, notamment, réduire l'écart type internidividuel de la concentration plasmatique maximale après administration.

Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une méthode thérapeutique consistant à employer une forme pharmaceutique orale satisfaisant à au moins l'un des objectifs thérapeutiques ci-dessus.

Toutes les améliorations visées ci-dessus sont par référence à une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de losartan.

Description succincte de l'invention

Dans ce contexte, la demanderesse a eu le mérite: d'avoir tenu compte du fait: ^ que le losartan a une solubilité qui varie fortement en fonction du pH gastrique, ^ et que ce pH gastrique est soumis à une grande variabilité d' origine variée et dépendant de divers paramètres incontrôlables, notamment: état nourri ou à jeun, variabilité interindividuelle, action d'un médicament influant sur ces conditions gastro-intestinales....

d'avoir formulé l'hypothèse que la non-reproductibilité de la qualité du traitement d'un patient à l'autre, pouvait être reliée à la dépendance de la solubilité du losartan vis-à-vis du pH gastrique, variable en fonction du moment de la prise chez un même sujet et d'un sujet à l'autre; et enfin d'avoir imaginé une solution technique pour limiter voire supprimer cette dépendance, cette solution consistant à préconiser la mise en oeuvre d'un enrobage ou d'une matrice contenant le losartan apte à réduire voire supprimer la population Pr de profils plasmatiques rapides et d'éviter la libération prématurée et/ou massive et/ou rapide du losartan quelle que soit l'acidité gastrique, ce qui est de nature à réduire la variabilité interindividuelle des profils plasmatiques. Ce faisant, d'une part, on améliore la sécurité thérapeutique en prévenant les effets délétères de l'administration orale de losartan pour une certaine population de patients, et, d'autre part, on promeut l'efficacité thérapeutique.

C'est ainsi que la présente invention atteint les objectifs ci-dessus, parmi d'autres, en proposant: ^ l'utilisation, dans une forme pharmaceutique orale comprenant du losartan, d'un enrobage ou d'une matrice incluant ledit losartan et permettant la libération contrôlée dudit losartan, pour faire en sorte que cette forme administrée oralement à un échantillon de sujets conduise, quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets, à 15 la diminution de l'écart type interindividuel du Cmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose; ^ et/ou l'utilisation de losartan contenu dans un enrobage ou dans une matrice permettant la libération contrôlée dudit losartan, pour fabriquer une forme pharmaceutique orale qui, après administration orale à un échantillon de sujets, conduise, quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets, à la diminution de l'écart type interindividuel du Cmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose.

L'invention est ainsi définie au travers d'un test clinique de référence dans lequel la forme pharmaceutique est administrée oralement à un échantillon de sujets, dans des conditions expérimentales qui peuvent être celles données dans les exemples infra. Ce test clinique qui définit l'invention par les propriétés pharmacodynamiques obtenues spécifiquement dans les conditions du test. Pour autant, l'invention n'est limitée à une mise en oeuvre dans les conditions de ce test clinique de référence.

L'utilisation selon l'invention permet de réduire, voire supprimer le caractère erratique des profils de concentration plasmatique d'un sujet à l'autre et, ce faisant, d'éviter, d'une part, la libération prématurée du PA et par là même une surconcentration plasmatique avec les effets secondaires que cela entraîne et, d'autre part, tout éventuel défaut de couverture thérapeutique entre deux prises.

Ainsi la fonction technique exploitée et mise en exergue conformément à l'invention n'est pas l'extension du temps de libération, mais plutôt la diminution de la variabilité du traitement dommageable pour le patient. Ainsi, l'invention permet de garantir une meilleure efficacité et une plus grande sécurité thérapeutique.

Description détaillée de l'invention

Par "Libération Immédiate", on désigne dans le présent exposé, la libération par une Forme à Libération Immédiate (FLI) de la plus grande partie de la quantité de losartan en un temps relativement bref, par exemple: ^ au moins 80 % sont libérés in vivo en une heure, de préférence en trente minutes, après l'ingestion orale.

^ ou au moins 80 % du losartan sont libérés en 1 heure, de préférence en trente minutes, à tout pH compris entre 1,4 et 7,4 dans un test de dissolution in vitro.

Tous les profils de dissolution dont il est question dans le présent exposé, sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne 4è ne édition intitulée: "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK maintenu à 37 C et agité à 100 tours/min.

Des exemples de telles FLI comprennent des comprimés à avaler classiques, des comprimés dispersables, des comprimés à mâcher, des sachets et des gélules.

Par "libération contrôlée", on désigne dans le présent exposé, une libération de losartan par une formulation pharmaceutique orale, cette libération s'effectuant in vivo de façon indépendante du pH gastrique et à une vitesse inférieure à celle d'une Formulation à "Libération Immédiate" de référence FLI*. Une telle formulation à libération contrôlée peut, par exemple, comprendre une phase à libération immédiate et une phase à libération lente. Des formulations à libération contrôlée sont bien connues dans ce domaine; voir par exemple Remington: The science and practice of pharmacy, 19ème edition, Mack publishing Co. Pennsylvanie, USA. La libération contrôlée peut être notamment une libération prolongée et/ou contrôlée, voire retardée.

Les paramètres pharmacocinétiques dont il est question dans la présente invention sont définis de la façon suivante. Après administration orale de la forme pharmaceutique à un échantillon de N sujets, on mesure le profil de concentration plasmatique individuel sur chacun des patients, d'où l'on tire les paramètres pharmacocinétiques individuels traditionnels: Tmax, Cmax, C24h,: - Tmax est le temps au bout duquel la concentration plasmatique atteint son maximum, Cmax.

- C24h est la concentration plasmatique 24 heures après l'administration.

A partir de ces paramètres individuels, l'homme de l'art calcule traditionnellement les valeurs moyennes de ces paramètres et leurs écart types. On trouvera plus de détails sur la discussion de ces paramètres dans l'ouvrage: Pharmacokinetics and pharmacodynamic Data Analysis 3rd ed. , J. Gabrelsson et al., Kristianstads Bocktryckeri AB, Sweden, 2000 Le pH gastrique est une grandeur intrinsèquement variable dans une gamme de pH allant pH 1,2 à pH 5,5. Cette variation s'observe pour un même individu notamment selon l'état nourri ou à jeun, et d'un individu à l'autre. En outre, certains patients peuvent être traités par des médicaments qui modifient "artificiellement" le pH gastrique. C'est le cas, par exemple, avec les inhibiteurs de pompe à proton (e.g. oméprazole) ou les antiacides.

Il est du mérite de la demanderesse d'avoir remarqué que le losartan dont la solubilité dépend fortement du pH gastrique conduit à des profils de concentration plasmatiques erratiques d'un patient à l'autre.

Sans que la demanderesse puisse fournir une explication complète à ce phénomène, on peut avancer que cette variabilité du profil de concentration plasmatique découle de la variation de la solubilité du losartan en fonction du pH gastrique. En effet pour être absorbé, le losartan doit au préalable être dissous. Cette étape de dissolution dépend donc fortement du pH gastrique. Ainsi, pour la même dose de losartan, et selon le pH gastrique du patient, le losartan se dissout intégralement et rapidement chez certains patients ou au contraire, ne se dissout pas dans l'estomac de certains autres.

On conçoit donc que pour le losartan dont la solubilité dépend fortement du pH gastrique (cf tableau ci-dessous), la solubilisation, donc in fine le profil de concentration plasmatique, subisse de grandes variations d'un individu à l'autre, et, pour un même individu, d'un jour à l'autre.

pH Solubilité en g/1 à 37 C 1,4 1 2,0 0,6 3,0 0,10 4,5 0,12 5,0 0, 3 6,0 1,2 6,8 10 8,5 > 550 Ainsi, comme indiqué dans l'exemple 7 vide infra, une FLI traditionnelle de losartan, administrée à la dose de 100 mg à un échantillon de 20 sujets conduit à un Cmax variant d'un individu à l'autre, d'un facteur > 10 (70 à 800 ng/ml).

Ce caractère erratique des profils de concentration plasmatique peut se traduire, comme 25 dans l'exemple invoqué, par l'apparition de deux populations de profils: la population (Pr) rapide et la population (Pl) lente.

Pour la population rapide, la libération prématurée du losartan a trois conséquences très préjudiciables: (a) Les patients de la population rapide sont potentiellement soumis à des effets secondaires dangereux, tels que l'hypotension, liés à la surconcentration plasmatique précoce en losartan.

(b) L'existence de ces risques conduit à limiter les doses prescrites, ce qui peut priver certains patients d'un traitement adéquat.

(c) Pour les profils rapides, la concentration plasmatique est très faible à la fin de l'intervalle de temps entre deux administrations. La couverture thérapeutique de ces patients est de ce fait insuffisante.

Au sens de l'invention, on désigne par "population rapide Pr", l'ensemble des individus pour lesquels, à l'état nourri, Tmax est inférieur à 1,5 heures. Pour cette population rapide Pr, le maximum de concentration plasmatique en losartan est atteint précocement et prend généralement une valeur élevée.

Ainsi, l'un des éléments essentiels invention consiste à utiliser ou à proposer l'utilisation, à des fins thérapeutiques, d'une forme pharmaceutique orale comprenant du losartan contenu dans un enrobage ou dans une matrice conçu pour régir la libération contrôlée du losartan, pour faire en sorte que cette forme pharmaceutique administrée oralement à un échantillon de sujets, conduise, quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets, à une diminution de l'écart type interindividuel du Cmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose.

Le facteur (f) de diminution de l'écart type est défini par le rapport de l'écart type du Cmax de la forme FLI* à l'écart type type correspondant de la forme concernée par l'utilisation selon l'invention.

De préférence, le facteur (f) de diminution de l'écart type interindividuel du Cmax est tel que: f > 1,2; de préférence f > 1, 75, et, plus préférentiellement encore f est compris entre 2,5 et 20.

La mise en oeuvre du susdit enrobage ou de la susdite matrice pour fabriquer une telle forme pharmaceutique orale, est également visée par l'invention.

La forme pharmaceutique orale concernée par les susdites utilisations, est aussi un objet à part entière de la présente invention.

Il est donc du mérite de la demanderesse d'avoir trouvé que le fait d'enrober du losartan dans une membrane à libération contrôlée, ou d'inclure le losartan dans une matrice à libération contrôlée, permet de supprimer ou de diminuer le caractère erratique des profils de libération du losartan d'un individu à l'autre.

Cette invention apparaît particulièrement importante pour optimiser l'usage du losartan qui peut, par lui-même, être administré une fois par jour, mais qui souffre de ce comportement erratique des profils plasmatiques. Ainsi le but de l'invention n'est pas principalement l'extension du temps de libération, mais surtout la diminution de la variabilité du traitement dommageable pour le patient. Ainsi, l'invention permet de garantir une meilleure efficacité et sécurité thérapeutique En résumé, le mérite inventif de la demanderesse repose essentiellement sur le fait d'avoir clairement identifié et posé le problème de la variabilité de la solubilité du losartan selon le pH gastrique et de la variabilité de ce dernier. Partant de ces facteurs intangibles, la demanderesse a proposé une utilisation nouvelle et inventive de moyens généraux connus pour limiter l'influence de ces facteurs. Ces moyens sont la membrane d'enrobage ou la matrice d'inclusion du losartan. Ils permettent d'éviter sa libération rapide et précoce dans l'estomac, même chez les patients ayant un pH gastrique tel que la solubilité du losartan est élevée.

Selon une autre disposition avantageuse de l'invention, la forme pharmaceutique peut être administrée quotidiennement par l'intermédiaire d'une ou plusieurs unités de dosage de tous types (e.g. comprimé, gélule, unité volumique de poudre ou de liquide), à l'exclusion des systèmes à plusieurs comprimés par prise, dans lesquels au moins l'un de ces comprimés est un comprimé à libération rapide du principe actif (moins de six heures) et au moins l'un de ces comprimés est un comprimé à libération prolongée du même principe actif (18 à 24 heures).

L'utilisation d'un enrobage sur un granulé de losartan et/ou l'inclusion du losartan dans une matrice permet d'atténuer les variations de solubilité du losartan en fonction du pH. Ainsi, alors qu'à entre pH 1 et 3 la solubilité varie d'un facteur 10, les formulations selon l'utilisation conforme à l'invention permettent d'obtenir des profils de libération in vitro du losartan peu ou pas dépendant du pH (cf figure 2 ci-jointe).

Avantageusement, l'enrobage ou la matrice est conçu de telle sorte qu'il permette la libération contrôlée du losartan, d'une part, pour éviter toute libération prématurée et/ou massive et/ou rapide du losartan et subséquemment toute surconcentration plasmatique en losartan délétère et, d'autre part, pour assurer une couverture thérapeutique entre deux prises.

Conformément à l'utilisation selon l'invention, l'enrobage ou la matrice de la forme pharmaceutique est conçu de telle sorte que l'administrationorale de cette forme, à un échantillon de sujets, conduise à une modulation pic/vallée moyenne des profils plasmatiques du métabolite EXP3174, inférieure à la modulation pic/vallée moyenne du métabolite EXP3174 du même échantillon de sujets ayant reçu une même dose d'une forme à libération immédiate de losartan.

Au sens de l'invention, la modulation pic/vallée des profils de concentration plasmatique est définie par la moyenne du rapport Cmax / C24h du métabolite EXP3174.

Conformément à l'utilisation selon l'invention, l'enrobage ou la matrice de la forme pharmaceutique est conçu de telle sorte que l'administration orale de cette forme, à un échantillon de sujets, conduise à une variabilité de la modulation pic/vallée des profils plasmatiques du métabolite EXP3174, inférieure à la variabilité de la modulation pic/vallée du métabolite EXP3174, du même échantillon de sujets ayant reçu une même dose d'une forme à libération immédiate de losartan.

Au sens de l'invention, la variabilité de la modulation pic/vallée des profils de 20 concentration plasmatique est définie par l'écart type du rapport Cmax / C24h du métabolite EXP3174.

Les profils plasmatiques obtenus sont plus homogènes. Leur variabilité interindividuelle est réduite.

De manière remarquable, l'invention propose également: > L'utilisation, dans une forme pharmaceutique orale comprenant du losartan, d'un enrobage ou d'une matrice incluant ledit losartan et permettant la libération contrôlée de losartan, pour faire en sorte que cette forme pharmaceutique administrée oralement, à un échantillon de sujets (par exemple à l'état nourri), conduise à la diminution du nombre ou à la disparition des profils plasmatiques individuels ayant un Tmax inférieur ou égal à une heure, de préférence inférieur ou égal à 1,5 heures, au profit des profils plasmatiques individuels ayant un Tmax supérieur à une heure, de préférence supérieur à 1,5 heures, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets (par exemple à l'état nourri), à une même dose.

- ou, l'utilisation de losartan contenu dans un enrobage ou dans une matrice permettant la libération contrôlée de losartan, pour fabriquer une forme pharmaceutique qui, après administration orale à un échantillon de sujets (par exemple à l'état nourri), conduise à la diminution du nombre ou à la disparition des profils plasmatiques individuels ayant un Tmax inférieur ou égal à une heure, de préférence inférieur ou égal à 1,5 heures, au profit des profils plasmatiques individuels ayant un Tmax supérieur à une heure, de préférence supérieur à 1,5 heures, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets à un échantillon de sujets (par exemple à l'état nourri), à une même dose.

La comparaison de la forme à libération contrôlée de losartan utilisée selon l'invention et de la forme à libération immédiate (FLI*), et en particulier des paramètres pharmacocinétiques et de leur écart type se fait dans les mêmes conditions et à une même dose de losartan, sur un nombre de patients par exemple supérieur ou égal à quinze, de préférence supérieur ou égal à 20.

Suivant une variante, l'invention vise également: ^ l'utilisation, dans une forme pharmaceutique orale comprenant du losartan, d'un enrobage ou d'une matrice incluant ledit losartan, pour réduire la variabilité des profils plasmatiques lors l'administration de cette forme pharmaceutique à un échantillon de sujets, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate FLI* de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate FLI* de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose.

^ ou l'utilisation de losartan contenu dans un enrobage ou dans une matrice, pour fabriquer une forme pharmaceutique conduisant à une réduction de la variabilité des profils plasmatiques lors l'administration de cette forme pharmaceutique à un échantillon de sujets, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate FLI* de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose, , ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme ^ pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose.

La forme pharmaceutique visée dans l'utilisation selon l'invention, peut contenir du losartan se présentant sous forme de micro-unités, qui peuvent être notamment: des microparticules individuellement constituées d'un coeur qui comprend du losartan et qui est enrobé d'au moins un revêtement permettant la libération contrôlée du losartan (également dénommées ci-après microparticules enrobées); ^ et/ou des microgranules individuellement constitués d'une matrice qui inclut du losartan et qui permet la libération contrôlée du losartan (également dénommées ci-après microgranules matriciels); ^ et/ou des microgranules à libération immédiate de losartan.

La forme pharmaceutique orale visée dans l'utilisation selon l'invention, peut être, l'une quelconque des formes connues de l'homme de l'art, à savoir notamment gélules, sachets, suspensions contenant des microunités de losartan ou bien encore des comprimés. Ces comprimés peuvent être ^ (i) soit des comprimés contenant des microunités de losartan, ^ (ii) soit des comprimés exempts de microparticules individuellement constituées d'un coeur comprenant du losartan et étant enrobé d'au moins un revêtement permettant la libération contrôlée du losartan, et/ou exempt de microgranules individuellement constitués d'une matrice incluant du losartan et permettant la libération contrôlée du losartan; Ces comprimés (ii) peuvent être des comprimés matriciels ou des comprimés individuellement enrobés.

Les micro-unités de losartan (microparticules enrobées et/ou microgranules matriciels à libération contrôlée ou microgranules à libération immédiate) ont, de préférence, un diamètre moyen (Dm en m) des micro-unités est inférieur à 1000, de préférence compris entre 50 et 800, et, plus préférentiellement encore entre 50 et 500.

Avantageusement, la forme pharmaceutique orale visée dans l'utilisation selon l'invention permet d'obtenir, après une prise, un profil plasmatique défini comme suit: Cmax / C24h Cmax* / C24h* de préférence 1. 5 x Cmax / C24h Cmax* / C24h* et plus préférentiellement encore 2,0 x Cmax / C24h Cmax* / C24h* avec C24h représentant la concentration plasmatique moyenne en métabolite actif EXP3174 du losartan, 24h après la prise, C24h* représentant la concentration plasmatique moyenne en EXP3174 obtenue dans les mêmes conditions que C24h, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose de losartan, Cmax représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en EXP3174 après la prise, Cmax* représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en EXP3174 obtenue dans les mêmes conditions que Cmax, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose de losartan.

Conformément à un premier mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale comprend des microparticules enrobées ou matricielles et possède un profil de dissolution [D%(t)] in vitro tel que: le temps t(70 %) après l'administration et au bout duquel 70% du losartan sont libérés, est compris entre 1 et 24h, de préférence entre 2 et 12h, et encore plus préférentiellement entre 20 2 et 8h.

Selon une caractéristique avantageuse de ce premier mode de réalisation, pour toute valeur du temps t comprise entre 2h et t(70 %), de préférence entre 1 h et t(70 %), le % de losartan dissous (libéré) [D%(t)] > 35t/ t(70 %).

De préférence, la forme pharmaceutique orale selon le premier mode de réalisation est caractérisée en ce que la vitesse de libération du losartan in vitro dans un test de dissolution, est indépendante du pH.

Les pH plus spécifiquement concernés, sont les pH physiologiques, par exemple ceux 30 s'étendant de 1 à 7.

La composition du revêtement individuel ou de la matrice individuelle des microparticules selon le premier mode de réalisation, correspond, avantageusement, à l'une des deux familles A et B suivantes: Famille A 10 A-1 -au moins un polymère filmogène (P1) insoluble dans les liquides du tractus, présent (% en poids sur sec) à raison de 50 à 90, de préférence 50 à 80 par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et comprenant notamment au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose; A-2 -au moins un polymère azoté (P2) présent (% en poids sur sec) à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un polyacrylamide et/ou un poly-N--vinylamide et/ou un polyNvinyl-lactame; A3 -au moins un plastifiant présent (% en poids sur sec) à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins l'un des composés suivants: les esters du glycérol, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin; A-4 - au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant, présent (% en poids sur sec) à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et choisi parmi les tensio-actifs anioniques, et/ou parmi les tensio-actifs non ioniques, et/ou parmi les agents lubrifiants; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits; Des exemples de composés A-1, A- 2, A-3, A-4 sont cités ci-après: A-1: éthylcellulose et/ou acétate de cellulose; A-2: polyacrylamide et/ou polyvinyl-pyrrolidone; A-3: huile de ricin; A-4: sel alcalin ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, ester de sorbitan polyoxyéthyléné, dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénée, 25 stéarate, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, Famille B: B1 -au moins un polymère filmogène insoluble dans les liquides du tractus gastrointestinal, B2 -au moins un polymère hydrosoluble, B3 -au moins un plastifiant, B4 -et éventuellement au moins un agent tensioactif/lubrifiant de préférence constitué par au moins un tensioactif anionique et/ou au moins un tensioactif non ionique.

Des exemples de composés B1, B2, B3 et B4, sont cités ci-après: B1: les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose étant particulièrement préférés, les dérivés acryliques, les polyvinylacétates, et leurs mélanges. B2:

les dérivés hydrosolubles de la cellulose, les polyacrylamides, les polyN-vinylamides, les poly-N-vinyl-lactames, les alcools polyvinyliques (APV) , les polyoxyéthylènes (POE), les polyvinylpyrrolidones (PVP) (ces dernières étant préférées), et leurs mélanges; B3: le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant: glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryl-triacétate, glycéroltributyrate, les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant: dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioc-tylphtalate, les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate, les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant: diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, les adipates, les azélates, les benzoates, les huiles végétales, les fumarates de préférence le diéthylfumarate, les malates, de préférence le diéthylmalate, les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, les succinates; de préférence le dibutylsuccinate, les butyrates, les esters de l'alcool cétylique, l'acide salicylique, la triacétine, les malonates, de préférence le diéthylmalonate, la cutine, l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), et leurs mélanges; B4: les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, le béhénate de glycérol, et leurs mélanges.

De préférence, le revêtement d'enrobage est constituée par une seule couche, dont la masse représente de 1 à 50 % en poids, de préférence de 5 à 40 % en poids, de la masse totale des microparticules.

D'autres détails et des exemples de compositions et de procédés d'obtention des microparticules selon le premier mode de réalisation selon l'invention sont données dans le WO-A-03/084518 dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence. Pour plus de données sur le plan qualitatif et quantitatif, s'agissant des compositions d'enrobage des familles Al & A2, on se référera respectivement au brevet européen EP- B-0 709 087 et à la demande WO-A-2004/010984 dont les contenus sont intégrés dans le présent exposé par référence.

Conformément à un deuxième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale, d'une part, comprend des microparticules enrobées et/ou des microparticules matricielles, et, d'autre part, est telle que: la libération du losartan, est régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un étant basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération du losartan, au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac; à pH constant 1,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée inférieure ou égale à 7 heures, de préférence inférieure ou égale à 5 heures, et, plus préférentiellement encore comprise entre 1 à 5 heures, et le passage de pH 1,4 à pH 7,0, conduit à une phase de libération débutant sans temps de latence.

Avantageusement, la forme pharmaceutique orale selon ce deuxième mode a un profil de dissolution, mesuré dans un test de dissolution in vitro, tel qu'indiqué ci après: moins de 20 % du losartan sont libérés au bout de 2 heures à pH = 1,4; au moins 50 % du losartan sont libérés au bout de 16 heures à pH = 1,4.

Suivant une autre caractéristique préférée, la forme pharmaceutique orale selon ce 10 deuxième mode comprend des microparticules à libération contrôlée de losartan, dont le pH de déclenchement est compris entre 6,0 inclus et 6,5 inclus.

Avantageusement, les microparticules à libération contrôlée de losartan, selon le deuxième mode de réalisation, ont les spécificités suivantes: 0 le revêtement ou la matrice permettant la libération contrôlée du losartan comprend un matériau composite 4 comportant: É au moins un polymère hydrophile I porteur de groupements ionisés à pH neutre, É au moins un composé hydrophobe II; 4 représentant une fraction massique (% poids par rapport à la masse totale des microparticules) < _ 40; et O leur diamètre moyen est inférieur à 1000 m, et de préférence compris entre 50 et 800 m et, plus préférentiellement encore, entre 50 et 500 m.

Selon une autre caractéristique avantageuse, le matériau composite I-II du revêtement ou de la matrice permettant la libération contrôlée du losartan, est tel que: 4 le ratio pondéral II/I, est compris entre 0,2 et 1,5, de préférence entre 0,5 et 1,0, 4 et le composé II hydrophobe est sélectionné parmi les produits cristallisés à l'état solide et ayant une température de fusion Tai >_ 40 C, de préférence Tai 50 C, et plus préférentiellement encore 40 C <_ Tai 90 C.

Selon un mode de mise en oeuvre de prédilection, le polymère hydrophile I est choisi parmi: - I.a les copolymères d'acide (méth) acrylique et d'ester alkyle d'acide (méth)acrylique et leurs mélanges; -I.b les dérivés de la cellulose, de préférence les acétates de celluloses, les phtalates de celluloses, les succinates de celluloses et leurs mélanges, et, plus préférentiellement encore les phtalates d'hydroxypropylméthylcelluloses, les acétates d'hydroxypropyl- méthylcelluloses, les succinates d'hydroxypropylméthylcelluloses et leurs mélanges; - et leurs mélanges.

Les polymères I encore plus préférés sont des copolymères d'acide(méth)acryliques et d'esters d'alkyle (e.g. alkyle en C1-C6) d'acide(méth) acrylique. Ces copolymères sont, par exemple, du type de ceux commercialisés par la société Rôhm Pharma Polymers sous les marques déposées EUDRAGIT , des séries L et S (comme par exemple les EUDRAGIT L100, 5100, L30 D-55 et L100-55). Ces copolymères sont des copolymères entériques anioniques et solubles en milieu aqueux à des pH supérieurs à ceux rencontrés dans l'estomac.

Toujours selon le mode de mise en oeuvre de prédilection, le composé II est choisi parmi le groupe de produits suivants: Il.a cires végétales prises à elles seules ou en mélanges entre-elles; II.b huiles végétales hydrogénées prises à elles seules ou en mélange entre-elles; II. c mono et/ou di et/ou tri esters du glycérol et d'au moins un acide gras; II.d mélanges de monoesters, de diesters et de triesters du glycérol et d'au moins un acide gras; II.e et leurs mélanges.

De manière plus préférée encore, le composé II est choisi parmi le groupe de produits suivants: huile hydrogénée de graines de coton, huile hydrogénée de graines de soja, huile de palme hydrogénée, béhénate de glycérol, huile de ricin hydrogénée, tristéarine, tripalmitine, trimyristine, cire jaune, matière grasse dure ou matière grasse utile comme bases de suppositoires, matières grasses laitières anhydres, lanoline, palmitostéarate de glycerol, stéarate de glycérol, macrogolglycérides lauryliques, alcool cétylique, diisostéarate de polyglycérol, diéthylène glycol monostéarate, éthylène glycol monostéarate, Oméga 3 et tout mélange d'entre eux, de préférence dans le sous-groupe de produits suivants: huile hydrogénée de graines de coton, huile hydrogénée de graines de soja, huile de palme hydrogénée, béhénate de glycérol, huile de ricin hydrogénée, tristéarine, tripalmitine, trimyristine et tout mélange d'entre eux.

En pratique et sans que cela ne soit limitatif, on préfère que le composé II soit choisi: 0 dans le groupe de produits commercialisés sous les marques suivantes: Dynasan , Cutina , Hydrobase , Dub , Castorwax , Croduret , Compritol , Sterotex , Lubritab , Apifil , Akofine , Softtisan , Hydrocote , Livopol , Super Hartolan , FLAMEL 0102 - FR 05 03451 21 MGLA , Corona , Protalan , Akosoft , Akosol , Cremao , Massupol , Novata , Suppocire , Wecobee , Witepsol , Lanolin , Incromega , Estaram , Suppoweiss , Gelucire , Precirol , Emulcire , Plurol diisostéarique , Geleol , Hydrine , Monthyle et leurs mélanges; 0 ainsi que dans le groupe d'additifs dont les codes sont les suivants: E 901, E 907, E 903 et leurs mélanges; O et, de préférence dans le groupe de produits commercialisés sous les marques suivantes: Dynasan P60, Dynasan 114, Dynasan 116, Dynasan 118, Cutina HR, Hydrobase 66-68, Dub HPH, Compritol 888, Sterotex NF, Sterotex K, Lubritab et leurs mélanges.

Selon une autre caractéristique intéressante de l'invention, le revêtement ou la matrice permettant la libération contrôlée du losartan est exempt de talc.

Avantageusement, l'enrobage ou la matrice des microparticules peut comprendre, outre les constituants essentiels I et II, d'autres ingrédients classiques et connus de l'homme du métier, tels que notamment: o des colorants, o des plastifiants comme par exemple le dibutylsébaçate, o des composés hydrophiles, comme par exemple la cellulose et ses dérivés ou la polyvinylpirrolidone et ses dérivés, o et leurs mélanges.

Sans que cela ne soit limitatif et selon une forme de réalisation encore plus préférée, le revêtement des microparticules enrobées à libération contrôlée de losartan comprend une seule pellicule d'enrobage composite III.

D'autres détails et des exemples de compositions et de procédés d'obtention des microparticules selon le second mode de réalisation selon l'invention sont données dans le WO-A-03/030878.

Sur le plan quantitatif, la monocouche d'enrobant peut représenter, par exemple, au plus 40 %, de préférence au plus 30 % en poids des microparticules. Un tel taux limité d'enrobage permet de réaliser des unités galéniques contenant chacune une haute dose de losartan, sans dépasser une taille rédhibitoire au regard de la déglutition. L'observance et donc le succès du traitement ne peuvent que s'en trouver améliorés.

Selon un troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale comprend au moins deux populations de microparticules. Chaque population de microparticules à libération contrôlée de losartan, peut être conforme au premier ou au deuxième mode de réalisation présentés ci-dessus.

Selon une variante -2i- du deuxième mode de réalisation combinée au troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale mise en oeuvre dans l'utilisation selon l'invention comprend au moins deux populations de microparticules ayant des profils de dissolution différents, pour au moins une valeur de pH comprise entre 1,4 et 7,4. Selon une variante -2ii- du deuxième mode de réalisation combinée au troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale mise en oeuvre dans l'utilisation selon l'invention comprend au moins deux populations de microparticules à libération contrôlée de losartan différant par leurs pH de déclenchement respectifs.

Selon encore une autre variante -2iii- du deuxième mode de réalisation combinée au troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend au moins deux populations de microparticules à libération contrôlée de losartan différant par leurs temps de déclenchement respectifs.

Selon un quatrième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale mise en oeuvre dans l'utilisation selon l'invention comprend au moins une population de microparticules à libération contrôlée de losartan et au moins une population de microgranules à libération immédiate de losartan.

Selon une variante -2iv- du deuxième mode de réalisation combinée au quatrième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale mise en oeuvre dans l'utilisation selon l'invention comprend: -+ au moins une population de micro-granules à libération immédiate de losartan; > au moins une population P 1 de microparticules à libération contrôlée de losartan, et -p au moins une population P2 de microparticules à libération contrôlée de losartan; et, par ailleurs, les pH de déclenchement respectifs de P 1 et de P2 diffèrent d'au moins 0,5 unité de pH, de préférence d'au moins 0,8 unités de pH, et, plus préférentiellement encore, d'au moins 0,9 unité de pH.

Avantageusement, les pH de déclenchement respectifs des différentes populations de microparticules à libération contrôlée de losartan, sont compris entre 5 et 7.

Selon une variante -2v- du deuxième mode de réalisation combinée au quatrième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale mise en oeuvre dans l'utilisation selon l'invention comprend: - au moins une population de micro-granules à libération immédiate de losartan; > au moins une population Pl' de microparticules à libération contrôlée de losartan, dont le pH de déclenchement est égal à 5,5; et -* au moins une population P2' de microparticules à libération contrôlée de losartan, dont le pH de déclenchement est compris entre 6,0 inclus et 6,5 inclus.

Les populations Pl, P2, Pilet P2' des variantes -2iv- et -2v- du 2ème mode de réalisation comprennent des microparticules à libération contrôlée de losartan, obtenues conformément au 2ème mode de réalisation.

Pour illustrer les variantes de l'invention selon lesquelles des microunités à libération immédiate de losartan sont présentes dans la forme pharmaceutique orale mise en oeuvre dans l'utilisation selon l'invention, on peut préciser que ces variantes peuvent correspondre aux cas où cette forme pharmaceutique comprend par exemple au moins une population de microgranules à libération immédiate de losartan.

Lorsque la forme pharmaceutique orale mise en oeuvre dans l'utilisation selon le premier mode de réalisation comprend des microparticules à libération contrôlée de losartan, les profils de dissolution desdites microparticules entre pH 1 et pH 5 sont similaires, selon le facteur de similarité f2 calculé comme indiqué dans la directive de la FDA SUPAC-MR Modified Release Solid Oral Dosage Forms, à savoir dès lors que f2 50% . Les formes pharmaceutiques orales mises en oeuvre dans l'utilisation selon l'invention, peuvent comprendre au moins un autre principe actif différent du losartan. L'abréviation PA désignera ci-après indifféremment un ou plusieurs principes actifs différents du losartan.

La libération in vivo ou vitro du PA peut être immédiate ou contrôlée. PA peut être contenu dans des micro-unités de type microgranules à libération immédiate du PA ou dans des microparticules à libération contrôlée du PA.

Ce PA peut être choisi, entre autres, dans le groupe comprenant les diurétiques, les bétabloquants, les inhibiteurs convertissant l'angiotensine, les bloqueurs des canaux à sodium, les alpha-bloquants, les alpha-béta-bloquants, les vasodilatateurs, les alpha antagonistes et bloquants neuroniques adrénergiques.

Pour plus de détails sur ces PA additionnels, on peut se référer, par exemple, au passage page 4, ligne 19 page 4, ligne 31 du WO-A-03/035039.

Les microparticules enrobées susvisées peuvent avoir plusieurs structures.

Ainsi, selon une première forme de structure des microparticules enrobées, au moins une partie des microparticules à libération contrôlée de losartan de la forme pharmaceutique orale, comporte chacune: > un coeur contenant du losartan et > au moins un revêtement enrobant le coeur et permettant la libération contrôlée dudit losartan.

Selon un deuxième forme de structure des microparticules enrobées, au moins une partie desdites microparticules à libération contrôlée de losartan de la forme pharmaceutique orale, comporte chacune: - un coeur comprenant: o un coeur neutre, et o au moins une couche active comprenant le losartan et enrobant le coeur neutre, > et au moins un revêtement enrobant le coeur et permettant la libération contrôlée du losartan.

Avantageusement, la proportion de losartan dans les micro-unités (exprimée en % en poids sur sec par rapport à la masse totale des micro- unités) est comprise entre 5 et 80, de préférence entre 10 et 75, et, plus préférentiellement encore entre 15 et 70.

Selon une possibilité, les microgranules à libération immédiate de losartan sont des noyaux non enrobés de microparticules à libération contrôlée de losartan.

S'agissant de la préparation des microparticules enrobées selonl'invention, cela renvoie à des techniques de microencapsulation accessibles à l'homme du métier, dont les principales sont résumées dans l'article de C. DUVERNEY et J. P. BENOIT dans "L'actualité chimique", décembre 1986. Plus précisément, la technique considérée est la microencapsulation par pelliculage, conduisant à des systèmes "réservoir" individualisés par opposition aux systèmes matriciels.

Pour plus de détails, on se réfèrera au brevet EP-B-O 953 359.

Les particules de losartan de granulométrie désirée et nécessaire à la réalisation des microparticules selon l'invention peuvent être des cristaux de losartan pur et/ou ayant subi un prétraitement par l'une des techniques conventionnelles en la matière, comme par exemple la granulation, en présence d'au moins un agent liant classique et/ou d'un agent modifiant les caractéristiques de solubilité intrinsèque du losartan. Le losartan peut par exemple être déposé sur le coeur par les techniques connues de l'homme de l'art, par exemple la technique de "spray coating" en lit d'air fluidisé ou mis en forme par la granulation humide, le compactage, l'extrusion-sphéronisation...

Avantageusement, la forme pharmaceutique orale mise en oeuvre dans l'utilisation selon l'invention, se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 microunités contenant du losartan.

Plus précisément, la forme pharmaceutique orale mise en oeuvre dans l'utilisation selon l'invention, peut se présenter sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 microparticules à libération contrôlée de losartan.

La forme pharmaceutique orale selon l'invention peut être fournie sous forme de sachet de poudre de microparticules à libération contrôlée de losartan, de suspension liquide de microparticules à libération contrôlée de losartan, de comprimé contenant ou non des microparticules à libération contrôlée de losartan, ou de gélule contenant des microparticules à libération contrôlée de losartan.

La présente invention a également pour objet la forme pharmaceutique orale, telle que décrite ci-dessus dans le cadre de l'utilisation selon l'invention et prise en tant que telle indépendamment de l'utilisation selon la présente invention.

Selon un autre de ses objets, l'invention vise l'utilisation des microparticules à libération contrôlée de losartan telles que définies cidessus et éventuellement des microgranules à libération immédiate de losartan telles que définies ci-dessus, pour la préparation de formes galéniques orales microparticulaires, pharmaceutiques ou diététiques, de préférence sous forme de comprimés avantageusement orodispersibles, de poudres ou de gélules.

Selon encore un autre de ses objets, l'invention vise l'utilisation des microparticules et/ou des microgranules à libération contrôlée de losartan telles que définies ci-dessus et éventuellement des microgranules à libération immédiate de losartan telles que définies ci- dessus, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale microparticulaire, thérapeutiquement sûre, conçue de telle sorte qu'une fois ladite forme pharmaceutique ingérée, les microparticules qu'elle comprend sont dispersées et individualisées lorsqu'elles parviennent dans l'estomac, ce qui permet à ces microparticules d'être soumises à une vidange gastrique régulière et progressive, que le patient soit nourri ou à jeun lors de la prise, garantissant ainsi une libération du losartan dans sa fenêtre gastro-intestinale de bioabsorption et pouvant participer à la diminution de la variabilité des profils plasmatiques de losartan.

Selon un autre encore de ses objets, l'invention vise les microparticules enrobées et/ou les microgranules matriciels per se tels que définies cidessus.

Selon d'autres de ses objets, l'invention vise: ^ une méthode de traitement thérapeutique de l'hypertension caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer, de préférence en seule prise orale quotidienne, la forme pharmaceutique mise en oeuvre dans l'utilisation selon l'invention telle que définie ci-dessus; ^ une méthode reproductible de traitement thérapeutique humain ou animal par voie orale caractérisé en ce qu'elle consiste essentiellement à administrer oralement une forme pharmaceutique comprenant du losartan contenu dans un enrobage ou dans une matrice incluant ledit losartan et permettant la libération contrôlée dudit losartan, pour faire en sorte que cette forme administrée oralement à un échantillon de sujets conduise, quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets, à la diminution de l'écart type interindividuel du Cmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose; ^ une méthode reproductible de traitement thérapeutique humain ou animal par voie orale caractérisé en ce qu'elle consiste essentiellement à administrer oralement une forme pharmaceutique comprenant du losartan contenu dans un enrobage ou dans une matrice qui confère à cette forme pharmaceutique des propriétés telles que l'administration orale de cette forme pharmaceutique, à l'état nourri, à un échantillon de sujets, conduise à la diminution du nombre ou à la disparition des profils plasmatiques individuels ayant un Tmax inférieur ou égal à une heure, de préférence inférieur ou égal à 1,5 heures, au profit des profils plasmatiques individuels ayant un Tmax supérieur à une heure, de préférence supérieur à 1,5 heures, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets; ^ une méthode reproductible de traitement thérapeutique humain ou animal par voie orale caractérisé en ce qu'elle consiste essentiellement à administrer oralement une forme pharmaceutique comprenant du losartan contenu dans un enrobage ou dans une matrice, pour réduire la variabilité des profils plasmatiques lors l'administration orale de cette forme pharmaceutique à un échantillon de sujets, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique; ^ une méthode reproductible de traitement thérapeutique humain ou animal par voie orale caractérisé en ce qu'elle consiste essentiellement à administrer oralement une forme pharmaceutique comprenant du losartan dont la solubilité est dépendante du pH gastrique, le losartan étant contenu dans un enrobage ou dans une matrice qui confère à cette forme pharmaceutique des propriétés telles que l'administration orale de cette forme pharmaceutique à un échantillon de sujets conduise à une réduction du coefficient de variation interindividuelle du Tmax par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique.

Description des figures:

o La figure 1 représente le profil de dissolution in vitro à pH 6, 8 des microparticules à libération contrôlée de losartan selon l'exemple 2; o La figure 2 représente le profil de dissolution in vitro à pH 1,4; 4, 5 et 6,8 des microparticules à libération contrôlée de losartan selon l'exemple 2 o La figure 3 représente le profil de dissolution in vitro à pH 6,8 des microparticules à libération contrôlée de losartan selon l'exemple 2 pour des doses de losartan variant entre 10 et 200mg.

o La figure 4 représente le profil de dissolution in vitro à pH 1, 4 et 6, 8 des microparticules à libération contrôlée de losartan selon l'exemple 3 o La figure 5 représente le profil de dissolution in vitro à pH 1,4 et 6,8 des microparticules à libération contrôlée de losartan selon l'exemple 4 o La figure 6 représente le profil de dissolution in vitro à pH 1,4 des microparticules à libération contrôlée de losartan selon l'exemple 4 pour des doses de losartan variant entre 10 et 200mg.

o La figure 7 représente le profil de dissolution in vitro à pH 6, 8 des microparticules à libération contrôlée de losartan selon l'exemple 5 o La figure 8 représente les profils pharmacocinétiques individuels du losartan après administration de la formulation Cl, qui n'entre pas dans le cadre de l'invention. On remarquera sur cette figure 8, l'existence d'une population rapide Pr et d'une population lente Pl.

o La figure 9 représente les profils pharmacocinétiques individuels du EXP3174 après administration de la formulation Cl, qui n'entre pas dans le cadre de l'invention. On remarquera sur cette figure 8, l'existence d'une population rapide Pr et d'une population lente Pl.

o La figure 10 représente les profils pharmacocinétiques individuels du losartan après administration de la formulation M1 selon l'exemple 2, qui entre dans le cadre de l'invention. On remarquera que cette formulation M1 conduit à une seule population lente Pl de profils de concentration plasmatiques.

o La figure 11 représente les profils pharmacocinétiques individuels du EXP3174 après administration de la formulation M1 selon l'exemple 2.

o La figure 12 représente les profils pharmacocinétiques individuels du losartan après administration de la formulation M2 selon l'exemple 4.

o La figure 13 représente les profils pharmacocinétiques individuels du EXP3174 après administration de la formulation M2 selon l'exemple 4.

Dans toutes les figures, le profil de dissolution correspond au pourcentage en poids de losartan dissous (D) en fonction du temps (t) en heures.

EXEMPLES

Dans les exemples suivants, les excipients sont désignés sous leur nom commercial. On trouvera la correspondance avec l'appellation chimique dans le tableau ci-dessous: Nom commercial Nom chimique / Monographie Cremophor RH 40 Macrogolglyceroli hydroxystearas Klucel EF Hydroxypropyl cellulose Plasdone K29/32 Povidone Eudragit L100-55 Poly(methacrylique acide, ethyl acrylate) 1:1 Eudragit S 100 Poly(metacrylique acide, methyl methacrylate) 1:2 Exemple 1: Préparation de granulés de losartan potassium 810 g de losartan potassium et 90 g de Klucel EF (Aqualon) sont dispersés dans 3000 g 25 d'isopropanol. La suspension est pulvérisée sur 100 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt GPCG1.

Le granulé obtenu a une concentration en losartan potassium de 81%.

Exemple 2: Préparation de microparticules de losartan potassium g d'éthyl cellulose (Ethocel 20 Premium / Dow), 15 g de Plasdone K29/32 (ISP), 10 g de Cremophor RH 40 (BASF) et 25 g d'huile de ricin sont dispersé dans un mélange composé de 60% d'isopropanol et 40% d'acétone. Cette solution est pulvérisée sur 750 g de granulé de losartan potassium (préparé en exemple 1).

Les microparticules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 2. La dose de losartan potassium par gélule a été fixée dans cet essai à 100 mg soit 165 mg de microparticules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament.

La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 6.8 (KH2PO4 0.05M/ 10 NaOH). Voir Figure 1.

La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 1,4 (HCl); 4,5 (KH2PO4 / NaOH) et 6,8 (KH2PO4 / NaOH). Voir Figure 2.

On constate que la libération du losartan est quasiment indépendante du pH du milieu de dissolution ce qui permet d'avoir une libération in vivo ne dépendant pas du pH des fluides gastriques.

Afin d'étudier l'influence de la dose de losartan Potassium sur le profil de dissolution, la libération du losartan par les microparticules a été déterminée pour une dose de 10, 25, 50, 100, 150 et 200mg de principe actif dans dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 6,8 (KH2PO4 / NaOH). Voir figure 3. Le profil de dissolution est indépendant de la dose de losartan.

Exemple 3: Préparation de microparticules de losartan potassium 100 g d'huile de coton hydrogénée (Penwest) et 150 g d'Eudragit L100-55 (RShm) sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 750 g de granulés de losartan potasium (préparé en exemple 1).

Les microparticules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 2. La dose de losartan potassium par gélule a été fixée dans cet essai à 100 mg soit 165 mg de 30 microparticules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament.

La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 1.4 (HC1) et à pH 6,8 (KH2PO4 0.05M/ NaOH) . Voir Figure 4.

Exemple 4: Préparation de microparticules de losartan potassium g d'huile de coton hydrogénée (Penwest), 50 g d'Eudragit L100-55 (R6hm) et 100 g d'Eudragit 5100 (R6hm) sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 750 g de granulés de losartan potasium (préparé en exemple 1).

Les microparticules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 2. La dose de losartan potassium par gélule a été fixée dans cet essai à 100 mg soit 165 mg de microparticules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament.

La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 1.4 (HC1) et à pH 6,8 (KH2PO4 0.05M / NaOH). Voir Figure 4.

Afin d'étudier l'influence de la dose de losartan Potassium sur le profil de dissolution, la libération du losartan par les microparticules a été déterminée pour une dose de 10, 25, 50, 100, 150 et 200mg de principe actif dans dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 1,4 (KH2PO4 / NaOH). Voir figure 6.

Le profil de dissolution est indépendant de la dose de losartan.

Exemple 5: Préparation de microparticules de losartan potassium g d'éthyl cellulose (Ethocel 20 Premium / Dow), 9 g de Plasdone K29/32 (ISP), 6 g de Cremophor RH 40 (BASF) et 15 g d'huile de ricin sont dispersé dans un mélange composé de 60% d'isopropanol et 40% d'acétone. Cette solution est pulvérisée sur 850 g de granulé de losartan potasium (préparé en exemple 1).

Les microparticules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 2. La dose de losartan potassium par gélule a été fixée dans cet essai à 100 mg soit 145 mg de microparticules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament.

La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37 C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 6.8 (KH2PO4 0.05M/ NaOH). Voir Figure 7.

Exemple 6: Comprimé à base de microparticules de losartan potassium g des microparticules obtenues à l'exemple 4, 280 g de lactose, 40 g de crospovidone et 15 g de stéarate de magnésium sont mélangées à l'aide d'un mélangeur de laboratoire ERWEKA.

Des comprimés composés de 500 mg du mélange précédent sont préparées à l'aide 35 d'une presse à comprimé KORSCH. Ces comprimés constituent la forme finale du médicament.

2884145 31 Le profil de dissolution in vitro à pH 1.4 (HC1) des comprimés ainsi préparés est identique à celui des gélules de l'exemple 4 (voir figure 5).

On constate que la libération du losartan potassium est retardée et prolongée sur une durée d'environ 10 heures ce qui permet lors de l'administration d'un tel médicament d'augmenter les temps de bioabsorption et de respecter au mieux la chronobiologie du patient.

Exemple 7: Données in vivo Formes pharmaceutiques mises en oeuvre Comprimé Cozaar 100mg (référence commerciale) Cl Forme pharmaceutique de losartan selon l'exemple 2 M1 Forme pharmaceutique de losartan selon l'exemple 4 M2

Description de l'essai

Les formulations M1 et M2 des exemples 2 et 4, et la formulation Cl sont administrées une fois par jour, à la dose de 100 mg, après le petit déjeuner, à 20 volontaires sains au cours d'une étude en essais croisés. Les concentrations plasmatiques en losartan et en EXP3174 (son principal métabolite actif) sont mesurées aux temps: 0-0.25-0.5-0.75-1-1. 5-2-3-4-68-10-12-16-18-20-24-36-48 heures post-administration.

Résultats pharmacocinétiques Les profils pharmacocinétiques individuels de losartan après administration de M1, M2 et Cl sont décrits dans les figures 10, 12 et 8 respectivement. Les profils pharmacocinétiques individuels du métabolite EXP3174 après administration de M1, M2 et Cl sont décrits dans les figures 11, 13 et 9 respectivement.

On notera que la formulation Cl n'entrant pas dans le cadre de l'invention, conduit à deux populations (rapide Pr et une lente Pl) de profils de concentrations plasmatiques pour le losartan comme pour son métabolite EXP3174.

On note également que la formulation Cl conduit à une très grande dispersion des Cmax (écart-type élevé) En revanche, les formulations M1 et M2 selon l'invention conduisent à une seule population lente Pl de profils et à une faible écart-type des Cmax La répartition de l'effectif qui présente, pour le profil losartan après administration de Cl, M1 et M2, un Tmax inférieur à 1 et 1.5 heures est reportée dans le Tableau 1 cidessous:

Tableau 1

Effectif (%) Traitement Tmax 1 h Tmax 1.5 h Cl 2 (11%) 4 (21%) M1 0 (0%) 0 (0%) M2 0 (0%) 1 (5%) On constate que les formulations M1 et M2 selon l'invention permet de réduire considérablement la proportion d'individus présentant un Tmax court par rapport à la 5 forme de référence C 1.

Les paramètres pharmacocinétiques moyens SD du losartan (Cmax et Tmax) et de son métabolite EXP3174 ((Cmax, Tmax, C24h, Cmax/C24h) sont reportés dans le tableau 2 ci-dessous:

Tableau 2

Losartan EXP3174 Traitement Cmax Tmax AUCo.48h Cmax Tmax AUCo.48h C24h C24h/Cmax (ng/mL) (h) (ng/mLxh) (ng/mL) (h) (ng/mLxh) (ng/mL) Cl 226 159 3.5 1.6 699 201 434 176 5.7 1.8 3265 1067 26 14 21 14 M1 96 35 3.6 0.8 48 1 136 235 94 6.5 1.1 2311 714 25 15 11 6 M2 118 53 4.5 2.3 559 165 298 125 7.4 2.9 2748 802 29 18 13 9 On constate, par rapport à la forme de référence Cl n'appartenant pas à l'invention, que les formulations M1 et M2 selon l'invention permettent a) de réduire l'écart type des Cmax b) de réduire la modulation pic/vallée moyenne c) de réduire l'écart-type de la modulation pic/vallée

Claims (1)

1. 34 REVENDICATIONS

   1. Utilisation, dans une forme pharmaceutique orale comprenant du losartan, d'un enrobage ou d'une matrice incluant ledit losartan et permettant la libération contrôlée dudit losartan, pour faire en sorte que cette forme administrée oralement à un échantillon de sujets conduise, quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets, à la diminution de l'écart type interindividuel du Cmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose.

   2. Utilisation de losartan contenu dans un enrobage ou dans une matrice permettant la libération contrôlée dudit losartan, pour fabriquer une forme pharmaceutique orale qui, après administration orale à un échantillon de sujets, conduise, quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets, à la diminution de l'écart type interindividuel du Cmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose.

   3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que le facteur (f) de diminution de l'écart type interindividuel du Cmax est défini comme suit: f > 1,2; de préférence f > 1,75, et, plus préférentiellement encore f est compris entre 2,5 et 20.

   4. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'enrobage ou la matrice de la forme pharmaceutique est conçu de telle sorte qu'il permette la libération contrôlée du losartan, d'une part, pour éviter toute libération prématurée et/ou massive et/ou rapide du losartan et subséquemment toute surconcentration plasmatique en losartan délétère et, d'autre part, pour assurer une couverture thérapeutique entre deux prises.

   5. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'enrobage ou la matrice de la forme pharmaceutique est conçu de telle sorte que l'administration orale de cette forme, à un échantillon de sujets, conduise à une modulation pic/vallée moyenne des profils plasmatiques du métabolite EXP3174, inférieure à la modulation pic/vallée moyenne du métabolite EXP3174 du même échantillon de sujets ayant reçu une même dose d'une forme à libération immédiate de losartan.

   6. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'enrobage ou la matrice de la forme pharmaceutique est conçu de telle sorte que l'administration orale de cette forme, à un échantillon de sujets, conduise à une variabilité de la modulation pic/vallée des profils plasmatiques du métabolite EXP3174, inférieure à la variabilité de la modulation pic/vallée du métabolite EXP3174, du même échantillon de sujets ayant reçu une même dose d'une forme à libération immédiate de losartan.

   7. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale contient du losartan se présentant sous forme de micro- unités, qui peuvent être: ^ des microparticules individuellement constituées d'un coeur qui comprend du losartan et qui est enrobé d'au moins un revêtement permettant la libération contrôlée du losartan; ^ et/ou des microgranules individuellement constitués d'une matrice qui inclut du losartan et qui permet la libération contrôlée du losartan; ^ et/ou des microgranules à libération immédiate de losartan.

   8. Utilisation selon au moins l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale est un comprimé exempt de microparticules individuellement constituées d'un coeur comprenant du losartan et enrobé d'au moins un revêtement permettant la libération contrôlée du losartan et/ou exempt de microgranules individuellement constitués d'une matrice incluant du losartan et permettant la libération contrôlée du losartan.

   9. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la forme pharmaceutique permet d'obtenir, après une prise, un profil plasmatique défini comme suit: Cmax / C24h Cmax* / C24h* de préférence 1.5 x Cmax / C24h Cmax* / C24h* et plus préférentiellement encore 2,0 x Cmax / C24h Cmax* / C24h* avec C24h représentant la concentration plasmatique moyenne en métabolite actif (EXP3174) du losartan, 24h après la prise, C24h* représentant la concentration plasmatique moyenne en EXP3174 obtenue dans les mêmes conditions que C24h, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose de losartan, Cmax représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en EXP3174 après la prise, Cmax* représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en EXP3174 obtenue dans les mêmes conditions que Cmax, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose de losartan.

   10. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend des microparticules et possède un profil de dissolution [D%(t)] in vitro tel que le temps t(70 %) après l'administration et au bout duquel 70% du losartan sont libérés, est compris entre 1 et 24h, de préférence entre 2 et 12h, et encore plus préférentiellement entre 2 et 8h.

   11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que le profil de dissolution in vitro [D%(t)] de la forme pharmaceutique orale est tel que, pour toute valeur du temps t comprise entre 2h et t(70 %), de préférence pour toute valeur du temps t comprise entre 1 h et t(70 %), le % de losartan dissous (libéré) [D%(t)] > 35t/ t(70 %).

   12. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la vitesse de libération du losartan dans un test de dissolution in vitro, est indépendante du pH.

   13. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale est telle que: la libération du losartan, est régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un étant basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération du losartan, au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac; à pH constant 1,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée inférieure ou égale à 7 heures, de préférence inférieure ou égale à 5 heures, et, plus préférentiellement encore comprise entre 1 à 5 heures, et le passage de pH 1,4 à pH 7,0, conduit à une phase de libération débutant sans temps de latence.

   14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale a un profil de dissolution, mesuré dans un test de dissolution in vitro, tel qu'indiqué ci après: 30 o moins de 20 % du losartan sont libérés au bout de 2 heures à pH = 1,4; o au moins 50 % du losartan sont libérés au bout de 16 heures à pH = 1,4.

   15. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend des microparticules à libération contrôlée de losartan, dont le pH de déclenchement est compris entre 6,0 inclus et 6,5 inclus.

   16. Utilisation selon l'une des revendications 7, 10 à 15, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend au moins deux populations de microparticules.

   17. Utilisation selon l'une des revendications 7, 10 à 16, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend au moins une population de microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée et/ou au moins une population de microgranules à libération immédiate.

   18. Utilisation selon l'une des revendications 7, 13 à 17, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend au moins deux populations de microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée ayant des profils de dissolution différents, pour au moins une valeur de pH comprise entre 1,4 et 7,4.

   19. Utilisation selon l'une des revendications 7, 13 à 18, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend au moins deux populations de microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan différant par leurs pH de déclenchement respectifs.

   20. Utilisation selon l'une des revendications 7, 13 à 19, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend au moins deux populations de microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan diffèrent par leurs temps de déclenchement respectifs.

   21. Utilisation selon l'une des revendications 7, 13 à 20, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend: É au moins une population de microgranules à libération immédiate de losartan; o au moins une population P 1 de microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan, et o au moins une population P2 de microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan; et en ce que les pH de déclenchement respectifs de P1 et de P2 diffèrent d'au moins 0,5 unité de pH, de préférence d'au moins 0,8 unités de pH, et, plus préférentiellement encore, d'au moins 0,9 unité de pH.

   22. Utilisation selon l'une des revendications 7, 13 à 21, caractérisée en ce que les pH de déclenchement respectifs des différentes populations microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan, sont compris entre 5 et 7.

   23. Utilisation selon l'une des revendications 7, 13 à 22, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend: o au moins une population de microgranules à libération immédiate de losartan; o au moins une population Pl' microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan, dont le pH de déclenchement est égal à 5,5; et o au moins une population P2' microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan, dont le pH de déclenchement est compris entre 6,0 inclus et 6,5 inclus.

   26. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 23, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend:au moins une population de microgranules à libération immédiate de losartan, dont le comportement dans un test de dissolution in vitro est tel qu'au moins 80 % du losartan sont libérés en 1 heure à tout pH compris entre 1,4 et 7, 4.

   27. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 24, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 micro-unités contenant du losartan.

   28. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 25, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan.

   27. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale se présente sous forme de sachet de poudre, de suspension liquide, de comprimé ou de gélule.

   28. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique comprend au moins un autre principe actif PA différent du losartan.

   29. Utilisation selon au moins l'une des revendications 7, 10-12, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique comprend des microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan dont la composition du revêtement ou de la matrice est choisie dans le groupe comprenant la formule A ou la formule B décrites ci-après: Formule A Al -au moins un polymère filmogène (P 1) insoluble dans les liquides du tractus, présent à raison de 50 à 90, de préférence 50 à 80 en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et comprenant notamment au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose; A2 -au moins un polymère azoté (P2) présent à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un polyacrylamide et/ou un poly-N--vinylamide et/ou un polyNvinyl-lactame; A3 -au moins un plastifiant présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins l'un des composés suivants: les esters du glycérol, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin; A4 -au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant, présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et choisi parmi les tensio-actifs anioniques, et/ou parmi les tensio-actifs non ioniques, et/ou parmi les agents lubrifiants; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits; ou Formule B B1 -au moins un polymère filmogène insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal, B2 -au moins un polymère hydrosoluble, B3 - au moins un plastifiant, B4 -et éventuellement au moins un agent tensioactif/lubrifiant de préférence constitué par au moins un tensioactif anionique et/ou au moins un tensioactif non ionique.

   30. Utilisation selon au moins l'une des revendications 7 à 29, caractérisée en ce que en ce que les microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan ont un diamètre moyen (Dm en m) inférieur à 1000, de préférence 50 et 800, et, plus préférentiellement encore entre 50 et 500.