WO2006087394A1 - Forme pharmaceutique orale de losartan - Google Patents

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WO2006087394A1
WO2006087394A1 PCT/EP2006/060158 EP2006060158W WO2006087394A1 WO 2006087394 A1 WO2006087394 A1 WO 2006087394A1 EP 2006060158 W EP2006060158 W EP 2006060158W WO 2006087394 A1 WO2006087394 A1 WO 2006087394A1
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WO
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losartan
pharmaceutical form
release
microparticles
oral pharmaceutical
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PCT/EP2006/060158
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Catherine Castan
Florence Guimberteau
Rémi Meyrueix
Gérard Soula
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Flamel Technologies
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Definitions

  • the field of the present invention is that of oral pharmaceutical forms of losartan, as well as treatments and methods of administration thereof.
  • Losartan is an angiotensin II receptor antagonist (AT1 type). It is active orally and intervenes in the regulation of hypertension by acting on the renin-angiotensin system.
  • Losartan may be combined with a diuretic (hydrochlorothiazide) to increase its effectiveness, or any other drug with cardiovascular activity.
  • Losartan is particularly used in the treatment of the following pathologies: • essential hypertension,
  • Losartan administered orally, undergoes an important first-pass metabolism at the level of the cytochrome P450 enzymatic system. It is converted, in part, into a carboxylic acid (EXP3174), a more potent active metabolite than the parent molecule losartan, which is considered as a prodrug.
  • EXP3174 carboxylic acid
  • losartan a more potent active metabolite than the parent molecule losartan, which is considered as a prodrug.
  • the definition of "losartan” given above may be advantageously supplemented by that mentioned in WO-A-03/035039 (page 3, line 28 to page 4, line 18).
  • losartan refers to losartan in at least one of its pharmaceutically acceptable forms, including its metabolites.
  • the early decay of the plasma concentration after the peak results in a very low level of losartan concentration at the end of the period between two administrations.
  • the patients of the fast population Pr are inadequately treated at the end of the period between two administrations.
  • ARBs especially losartan
  • losartan are most often administered orally, in tablet form, once a day. But, it turns out that such a treatment is imperfect. Indeed, it happens that the targeted control of the blood pressure is not or is poorly obtained, or is obtained in a non-reproducible manner. Side effects are sometimes observed.
  • a daily intake of, for example, 100 mg does not allow effective treatment and two doses per day (2 times 50 mg) are required.
  • the literature describes gastro-retentive sustained-release tablets of losartan.
  • the tablet swells in the stomach to a size which, when the pylorus is closed (that is to say in the nourished state), prevents its gastric emptying.
  • the active ingredient is thus released progressively upstream of its absorption window located in the upper parts of the small intestine. It can therefore be absorbed correctly.
  • pylorus closure may be erratic.
  • the patient does not follow the dosing instructions and ingests the tablet before the meal or at the beginning of the meal before the pylorus is closed, it is possible that the swallowed tablet does not stay in the stomach and is evacuated quickly. without having released the losartan upstream of its bio-absorption window.
  • the patent application WO-A-98/24411 describes a method of therapeutic treatment with buspirone of orally administering an immediate release dosage form (eg tablet or capsule) comprising both a buspirone and a sufficient amount of nefazodone, in order to increase the bioavailability of buspirone and to decrease its elimination, metabolite formation as well as variability in pharmacokinetic parameters.
  • an immediate release dosage form eg tablet or capsule
  • nefazodone with buspirone is believed to address the unresolved problem of controlled / sustained release formulations of buspirone disclosed in US-B-5,431,922, which have the major disadvantage of inducing a high level of variability in pharmacokinetic parameters ( see page 3, lines 7 to 16 of WO-A-98/24411).
  • US-B-6,248,359 discloses a multi-tablet system for the treatment of urinary incontinence using oxybutynin.
  • the system includes a 1 tablet that releases oxybutynin over a short period of time (eg less than 6 hours) and a 2 nd tablet that releases oxybutynin over an extended period of time (18-24 hours).
  • This system is presented as allowing to compensate for interindividual variability, in response to therapy using oxybutynin.
  • These tablets consist for example of tablets each comprising an oxybutynin core and several coatings.
  • microcapsules for the oral administration of medicinal and / or nutritional active principles (PA), the size of which is less than or equal to 1000 ⁇ m.
  • These microcapsules consist of particles which are coated with a coating material consisting of a mixture of a polymeric film-forming derivative (ethylcellulose), a hydrophobic plasticizer (castor oil), a surfactant and / or lubricant (magnesium stearate) and a nitrogenous polymer (polyvinylpyrrolidone: PVP).
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • PCT Patent Application WO-A-03/030878 discloses a delayed release system, controlled and certain PA, characterized by a dual mechanism for triggering the release of AP: release "dependent time” triggered after a period of time controlled in the stomach, without pH change and release "pH dependent” triggered by a rise in pH, when the galenic form enters the intestine.
  • These microcapsules with a diameter of between 200 and 600 microns are characterized by a coating film based on a hydrophilic polymer A of the EUDRAGIT® type combined with a hydrophobic compound B, such as a vegetable wax (LUBRITAB®) with a melting temperature. between 40 and 90 ° C, the ratio B / A between 0.2 and 1.5.
  • the essential objective of the invention is to remedy the shortcomings and disadvantages of the prior art.
  • Another essential objective of the invention is to propose, in the oral pharmaceutical forms, a new use of the means for controlling the release of losartan (coating or matrix containing losartan) so as to satisfy at least one of the objectives. above, and in particular to reduce the interindividual variability of plasma profiles.
  • Another essential objective of the invention is to propose a new use of the oral pharmaceutical forms comprising means for controlling the release of losartan of the coating or matrix type containing losartan, so as to satisfy at least one of the following objectives. -above.
  • Another essential objective of the invention is to propose, in the oral pharmaceutical forms, a new use of the means for controlling the release of losartan (coating or matrix containing losartan), in order to reduce the interindividual standard deviation of the plasma concentration. maximum after administration.
  • Another essential objective of the invention is to propose a new use of oral pharmaceutical forms comprising means for controlling the release of losartan of the coating or matrix type containing losartan, in order to reduce the interindividual variability of the plasma profiles and, in particular, to reduce the interindividual standard deviation of peak plasma concentration after administration.
  • An essential object of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of losartan which is used in such a way that it gives access to a more uniform and reproducible quality of treatment from one patient to another, with respect to this which is proposed in the prior art.
  • Another essential objective of the present invention is to propose a means for reducing the interindividual standard deviation of the maximum concentration Cmax of the plasma profile.
  • Another essential objective of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of losartan which makes it possible to reduce the interindividual variability of the plasma profiles of the known oral pharmaceutical forms of losartan, in particular to prevent the appearance of two populations of plasma profiles: a population Pr at risk of "fast" profiles and a population Pl of "slow” profiles.
  • Another essential objective of the present invention is to propose a means for reducing or even suppressing the fast population Pr.
  • Another essential objective of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of losartan which offers a guarantee in terms of therapeutic safety: risk for certain patients of premature and / or massive and / or rapid release of losartan and therapeutic coverage over the entire time interval between two doses.
  • Another essential objective of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of losartan which preserves patients from any risk of plasmatic overconcentration of losartan and thus protect them from any drug accident.
  • Another essential objective of the invention is to provide a means for reducing the peak / valley ratio of losartan plasma concentrations.
  • Another essential object of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of losartan which, once ingested, allows the losartan it contains to be released into the gastrointestinal tract and bioabsorbed into its absorption window.
  • Another essential object of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of losartan, administrable once a day and at least as effective as the once-daily release forms currently in use.
  • Another essential object of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of losartan which, when administered once a day, is therapeutically effective, for example, for more than 80% of patients.
  • Another essential objective of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of losartan, administrable once a day and adapted to patients having difficulty swallowing, especially to children or infants who can not only not swallow and who in addition, require adjustment of the dose administered according to their weight.
  • Another essential objective of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of losartan, administrable once a day and which offers the possibility of mixing losartan with one or more active ingredients in the same oral form, with the possibility of adjusting easily and independently the release times of the different active ingredients.
  • Another essential object of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of losartan, administrable once a day which limits the risk of tissue damage by local overconcentration of losartan.
  • Another essential objective of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of losartan, administrable once a day and which, despite the variability of the solubility losartan in water as a function of pH, releases losartan according to the same kinetics, whether or not the patient is fasting.
  • Another essential objective of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of losartan, which may exist in various galenic presentations, including in particular: tablet, sachet, oral suspension, capsule and the like.
  • Another essential object of the invention is to provide a therapeutic method of employing an oral dosage form that satisfies at least one of the above therapeutic objectives.
  • That losartan has a solubility which varies greatly according to the gastric pH, • and that this gastric pH is subjected to a great variability of varied origin and dependent on various uncontrollable parameters, in particular: nourished state or fasting, interindividual variability, action of a drug influencing these gastrointestinal conditions, etc., to have hypothesized that the non-reproducibility of the quality of treatment from one patient to another could be related to the dependence of the solubility of the patient.
  • losartan vis-à-vis the gastric pH, variable depending on the timing of the taking in the same subject and from one subject to another ⁇ and finally to have imagined a technical solution to limit or even eliminate this dependence, this solution consisting in recommending the implementation of a coating or a matrix containing losartan able to reduce or even suppress the Pr population of rapid plasma profiles and to avoid premature release e and / or massive and / or rapid losartan irrespective of gastric acidity, which is likely to reduce the interindividual variability of plasma profiles.
  • the therapeutic safety is improved by preventing the deleterious effects of the oral administration of losartan for a certain patient population, and, on the other hand, the therapeutic efficacy is promoted.
  • the present invention achieves the above objectives, among others, by providing: "the use, in an oral pharmaceutical form comprising losartan, a coating or matrix including said losartan and allowing the controlled release of said losartan, to ensure that this form administered orally to a sample of subjects lead, regardless of the fed or fasting state of the subjects, the decrease in the gap interindividual type of Cmax, which makes it possible to ensure a lower variability of the efficacy and the therapeutic safety of the pharmaceutical form compared to an immediate-release pharmaceutical form of losartan administered to this same sample of subjects, to the same dose; and / or "and / or the use of losartan contained in a coating or in a matrix allowing the controlled release of said losartan, to manufacture an oral pharmaceutical form which, after oral administration to a sample of subjects, leads, whatever the fed or fasted subjects, the decrease in the inter-individual standard deviation of Cmax, which makes it possible to ensure a lower variability in the efficacy and therapeutic safety of the pharmaceutical form compared to a particular form.
  • the invention is thus defined through a reference clinical test in which the pharmaceutical form is administered orally to a sample of subjects, under experimental conditions which may be those given in the examples below.
  • This clinical test defines the invention by the pharmacodynamic properties obtained specifically under the conditions of the test.
  • the invention is not limited to an implementation under the conditions of this reference clinical test.
  • the use according to the invention makes it possible to reduce or even eliminate the erratic character of the plasma concentration profiles from one subject to another and, in so doing, to avoid:
  • the technical function exploited and highlighted in accordance with the invention is not the extension of the release time, but rather the reduction of the variability of the treatment that is harmful to the patient.
  • the invention makes it possible to guarantee better efficacy and greater therapeutic safety.
  • the present invention also provides a novel oral dosage form with modified release of losartan, which may be one of those used in the above-mentioned use and defined by claim 31 or 32.
  • this pharmaceutical form is designed in such a way that the micro-units, once ingested, are dispersed and individualized when they reach the stomach, which guarantees a regular and progressive gastric emptying of microorganisms. units, in the fed state as fasting, and thus in fine a release of losartan in its gastrointestinal window of bioabsorption.
  • the expression "dispersed and individualized” means that losartan micro-units are not trapped in a matrix when they arrive in the stomach just after their ingestion.
  • the micro-units spread in the stomach immediately after entering the stomach (for example in less than two minutes).
  • immediate Release is meant in this disclosure the release by an Immediate Release Form (FLI) of most of the amount of losartan in a relatively short time, for example:
  • At least 80% are released in vivo in one hour, preferably in thirty minutes after oral ingestion.
  • losartan is released in 1 hour, preferably in 30 minutes, at any pH between 1.4 and 7.4 in an in vitro dissolution test.
  • SINK maintained at 37 ° C and stirred at 100 rpm.
  • FLIs include conventional swallowing tablets, dispersible tablets, chewable tablets, sachets and capsules.
  • controlled release is meant in the present disclosure, a release of losartan by an oral pharmaceutical formulation, this release being effected in vivo independently of the gastric pH and at a rate lower than that of a formulation "Liberation Immediate "FLI reference *.
  • a controlled release formulation may, for example, include an immediate release phase and a slow release phase.
  • Controlled release formulations are well known in the art; see, eg, Remington: The science and practice of pharmacy, I9 th edition, Mack publishing Co. Pennsylvania, USA.
  • the controlled release may be in particular a prolonged and / or controlled release, even delayed.
  • modified release is meant in the present disclosure, a release of losartan by a pharmaceutical formulation, this release being effected at a speed less than that of a FLI * "Immediate Release” formulation, such as a conventional tablet or capsule to be swallowed.
  • a modified release formulation may, for example, include an immediate release phase and a slow release phase.
  • Modified release formulations are well known in the art; see, eg, Remington: The science and practice of pharmacy, I9 th edition, Mack publishing Co. Pennsylvania, USA.
  • the pharmacokinetic parameters referred to in the present invention are defined as follows. After oral administration of the dosage form to a sample of N subjects, the individual plasma concentration profile is measured on each patient, from which the individual individual pharmacokinetic parameters are derived: Tmax, Cmax, C24h:
  • Tmax is the time after which the plasma concentration reaches its maximum Cmax.
  • C24h is the plasma concentration 24 hours after administration.
  • the gastric pH is an intrinsically variable variable in a pH range from pH 1.2 to pH 5.5. This variation is observed for the same individual, particularly according to the state fed or fasted, and from one individual to another.
  • some patients may be treated with drugs that "artificially" alter gastric pH. This is the case, for example, with proton pump inhibitors (eg omeprazole) or antacids.
  • a traditional losartan FLI administered at a dose of 100 mg to a sample of 20 subjects leads to a Cmax varying from one individual to another, by a factor> (70 to 800 ng / ml).
  • This erratic character of the plasma concentration profiles can be translated, as in the example invoked, by the appearance of two populations of profiles: the fast (Pr) population and the slow population (Pl).
  • the term "rapid population Pr" refers to all individuals for whom, in the fed state, after administration of a losartan FLI, Tmax is less than 1.5 hours. For this fast population Pr, the peak plasma concentration of losartan is reached early and usually takes a high value.
  • one of the essential elements of the invention is to use or propose the therapeutic use of an oral dosage form comprising losartan contained in a coating or matrix designed to control controlled release.
  • losartan to ensure that this dosage form administered orally to a sample of subjects, lead, regardless of the fed state or fasting subjects, a decrease in the inter-individual standard deviation of Cmax, which allows to ensure a lower variability in the efficacy and therapeutic safety of the pharmaceutical form compared to an immediate-release pharmaceutical form of losartan administered to this same sample of subjects, at the same dose.
  • the factor (f) for decreasing the standard deviation is defined by the ratio of the standard deviation of the Cmax of the FLI * form to the corresponding standard deviation of the form concerned by the use according to the invention.
  • the factor (f) for decreasing the inter-individual standard deviation of Cmax is such that: f> 1.2; preferably f> 1.75, and even more preferably f is between 2.5 and 20.
  • the use of the aforesaid coating or matrix for producing such an oral pharmaceutical form is also covered by the invention.
  • the oral pharmaceutical form concerned with the aforesaid uses is also an object in its own right of the present invention.
  • This invention appears particularly important for optimizing the use of losartan which can, by itself, be administered once a day, but which suffers from this erratic behavior of the plasma profiles.
  • the purpose of the invention is not primarily the extension of the release time, but especially the reduction of the variability of the treatment that is harmful to the patient.
  • the invention makes it possible to guarantee better efficacy and therapeutic safety.
  • the inventive merit of the applicant is essentially based on having clearly identified and posed the problem of the variability of the solubility of losartan according to the gastric pH and the variability of the latter.
  • the plaintiff proposed a new and inventive use of general means known to limit the influence of these factors. These means are the coating membrane or the inclusion matrix of losartan. They prevent its rapid and early release into the stomach, even in patients with gastric pH such that the solubility of losartan is high.
  • the pharmaceutical form can be administered daily via one or more dosage units of all types (eg tablet, capsule, volume unit of powder or liquid), to the excluding multiple-dose tablet systems, in which at least one of these tablets is a fast-release tablet of the active ingredient (less than six hours) and at least one of these tablets is a sustained-release tablet same active ingredient (18 to 24 hours).
  • dosage units of all types eg tablet, capsule, volume unit of powder or liquid
  • the pharmaceutical form can be administered daily via one or more dosage units of all types (eg tablet, capsule, volume unit of powder or liquid), to the excluding multiple-dose tablet systems, in which at least one of these tablets is a fast-release tablet of the active ingredient (less than six hours) and at least one of these tablets is a sustained-release tablet same active ingredient (18 to 24 hours).
  • the coating or the matrix is designed so that it allows the controlled release of losartan, on the one hand, to prevent premature and / or massive and / or rapid release of losartan and subsequently any plasma overconcentration of losartan. deleterious and, on the other hand, to ensure therapeutic coverage between two doses.
  • the coating or matrix of the pharmaceutical form is designed such that the oral administration of this form, to a sample of subjects, leads to a peak / valley average modulation of the profiles.
  • EXP3174 less than the mean peak / valley modulation of the EXP3174 metabolite of the same sample of subjects given the same dose of an immediate-release form of losartan.
  • the peak / valley modulation of the plasma concentration profiles is defined by the average of the Cmax / C24h ratio of the EXP3174 metabolite.
  • the coating or the matrix of the pharmaceutical form is designed so that the oral administration of this form, to a sample of subjects, leads to a variability of the peak / valley modulation.
  • profiles EXP3174 which is less than the variability of the peak / valley modulation of the EXP3174 metabolite, from the same sample of subjects given the same dose of an immediate-release form of losartan.
  • the variability of the peak / valley modulation of the plasma concentration profiles is defined by the standard deviation of the Cmax / C24h ratio of the EXP3174 metabolite.
  • the plasma profiles obtained are more homogeneous. Their interindividual variability is reduced.
  • the invention also proposes:
  • an oral pharmaceutical form comprising losartan, a coating or a matrix comprising said losartan and allowing the controlled release of losartan, to ensure that said pharmaceutical form administered orally to a sample of subjects (eg in the fed state), lead to the decrease in the number or the disappearance of individual plasma profiles having a Tmax less than or equal to one hour, preferably less than or equal to 1.5 hours, in favor of plasma profiles individuals having a Tmax greater than one hour, preferably greater than 1.5 hours, which makes it possible to ensure a lower variability of the efficacy and the therapeutic safety of the pharmaceutical form, compared to a pharmaceutical release form. immediate losartan administered to this same sample of subjects (eg in the fed state) at the same dose.
  • the invention also aims at: "the use, in an oral pharmaceutical form comprising losartan, a coating or a matrix including said losartan, for reducing the variability of the plasma profiles during administration of this pharmaceutical form to a sample of subjects, compared to an immediate release pharmaceutical formulation FLI * of losartan administered to this same sample of subjects, at the same dose, which makes it possible to ensure a lower variability of the efficacy and the therapeutic safety of the pharmaceutical form, relative to a losartan FLI * immediate-release pharmaceutical form administered to the same sample of subjects, at the same dose, or the use of losartan contained in a coating or in a matrix, to manufacture a pharmaceutical form leading to a reduction in the variability of plasma profiles when administering this pharmaceutical form to a sample of subjects, compared to an immediate release pharmaceutical formulation FLI * of losartan administered to this same sample of subjects, at the same dose, which makes it possible to ensure a lower variability in efficacy and therapeutic safety of the pharmaceutical form, relative to an immediate-release pharmaceutical dosage form losartan administered to the
  • the pharmaceutical form contemplated in the use according to the invention may contain losartan in the form of micro-units, which may be in particular: "microparticles each consisting of a heart which comprises losartan and which is coated with at least one coating for controlled release of losartan (also hereinafter referred to as coated microparticles); and / or microgranules individually consisting of a matrix which includes losartan and which permits the controlled release of losartan (also referred to hereinafter). matrix microgranules); and / or losartan immediate release microgranules.
  • micro-units may be in particular: "microparticles each consisting of a heart which comprises losartan and which is coated with at least one coating for controlled release of losartan (also hereinafter referred to as coated microparticles); and / or microgranules individually consisting of a matrix which includes losartan and which permits the controlled release of losartan (also referred to hereinafter).
  • matrix microgranules and / or
  • the oral pharmaceutical form contemplated in the use according to the invention may be any of the forms known to those skilled in the art, namely in particular capsules, sachets, suspensions containing micro-units of losartan or else tablets. These tablets can be
  • microparticle-free tablets each consisting of a core comprising losartan and being coated with at least one coating for controlled release of losartan, and / or free of microgranules individually consisting of a matrix including losartan and allowing the controlled release of losartan.
  • These tablets (ii) may be matrix tablets or individually coated tablets.
  • the losartan micro-units (coated microparticles and / or controlled-release matrix microgranules or immediate release microgranules) preferably have a mean diameter (Dm in ⁇ m) of the micro-units of less than 1000, preferably between 50 and 800, and even more preferably between 50 and 500.
  • the oral pharmaceutical form contemplated in the use according to the invention makes it possible, after taking, to obtain a plasma profile defined as follows:
  • ° Cmax * representing the maximum average plasma concentration of EXP3174 obtained under the same conditions as Cmax, with a standard oral immediate release pharmaceutical form, containing the same dose of losartan.
  • the oral dosage form comprises coated or matrix microparticles and has an in vitro dissolution profile [Cd / o (t)] such that: time t (70%) after administration and at The end of which 70% of the losartan are released, is between 1 and 24 hours, preferably between 2 and 12 hours, and even more preferably between 2 and 8 hours.
  • the oral pharmaceutical form according to the first embodiment is characterized in that the rate of release of losartan in vitro in a dissolution test is independent of the pH.
  • the pHs more specifically concerned are the physiological pH in the stomach, for example those ranging from 1 to 7.
  • composition of the individual coating or of the individual matrix of the microparticles according to the first embodiment corresponds, advantageously, to one of the following two families A and B:
  • A-4-at least one surfactant and / or lubricant present (% by weight on a dry basis) in a proportion of 2 to 20, preferably 4 to 15 by weight on a dry basis relative to the total mass of the composition coating and selected from anionic surfactants, and / or from nonionic surfactants, and / or from lubricating agents; said agent may comprise a single or a mixture of the aforesaid products;
  • A-I ethylcellulose and / or cellulose acetate
  • A-2 polyacrylamide and / or polyvinylpyrrolidone
  • A-3 castor oil
  • A-4 alkali or alkaline earth fatty acid salt, stearic and / or oleic acid being preferred, polyoxyethylenated sorbitan ester, derived from polyoxyethylenated castor oil, stearate, preferably calcium, magnesium, aluminum or zinc, Family B:
  • At least one film-forming polymer that is insoluble in the liquids of the gastrointestinal tract At least one film-forming polymer that is insoluble in the liquids of the gastrointestinal tract
  • At least one surfactant / lubricant preferably consisting of at least one anionic surfactant and / or at least one nonionic surfactant.
  • non-water-soluble derivatives of cellulose with ethylcellulose and / or cellulose acetate being particularly preferred,
  • PVA polyvinyl alcohols
  • PVP polyvinylpyrrolidones
  • glycerol and its esters preferably in the following subgroup: acetylated glycerides, glycerolmonostearate, glyceryl triacetate, glycerol tributrate, phthalates, preferably in the following subgroup: dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dimethyl phthalate, dioctyl phthalate,
  • citrates preferably in the following subgroup: acetyltributylcitrate, acetyltriethylcitrate, tributylcitrate, triethylcitrate,
  • the sebacates preferably in the following subgroup: diethylsébaçate, dibutylsébaçate,
  • fumarates preferably diethylfumarate
  • malates preferably diethyl malate
  • oxalates preferably diethyloxalate, succinates; preferably the dibutylsuccinate,
  • malonates preferably diethyl malonate, castor oil (the latter being particularly preferred),
  • alkaline or alkaline earth salts of the fatty acids, stearic and / or oleic acid being preferred,
  • polyoxyethylenated oils preferably polyoxyethylenated hydrogenated castor oil
  • polyoxyethylenesorbitan esters polyoxyethylenated castor oil derivatives
  • stearates preferably calcium, magnesium, aluminum or zinc,
  • stearyl fumarates preferably sodium
  • the coating coating is constituted by a single layer, the mass of which represents from 1 to 50% by weight, preferably from 5 to 40% by weight, of the total mass of the microparticles.
  • compositions and methods for obtaining the microparticles according to the first embodiment according to the invention are given in WO-A-03/084518, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • the oral pharmaceutical form comprises coated microparticles and / or matrix microparticles, and, on the other hand, is such that:
  • the release of losartan is governed by two distinct mechanisms of triggering, one being based on a variation of pH and the other allowing the release of losartan after a predetermined time of residence in the stomach;
  • the dissolution profile comprises a latency phase with a duration of less than or equal to 7 hours, preferably less than or equal to 5 hours, and more preferably still between 1 to 5 hours, and transition from pH 1.4 to pH 7.0, leads to an early release phase without latency.
  • the oral pharmaceutical form according to this second embodiment comprises controlled release microparticles of losartan whose triggering pH is between 6.0 inclusive and 6.5 inclusive.
  • losartan controlled release microparticles according to the second embodiment, have the following specificities:
  • the coating or matrix for controlled release of losartan comprises a composite material
  • At least one hydrophobic compound II at least one hydrophobic compound II; ° representing a mass fraction (% by weight relative to the total mass of the microparticles) ⁇ 40;
  • Their average diameter is less than 1000 microns, and preferably between 50 and 800 microns and, more preferably, between 50 and 500 microns.
  • the composite material I-II of the coating or matrix allowing the controlled release of losartan is such that:
  • the weight ratio II / I is between 0.2 and 1.5, preferably between 0.5 and 1.0
  • the hydrophobic compound II is selected from crystallized products in the solid state and having a melting temperature Tf ⁇ ⁇ 40 ° C, preferably Tf ⁇ ⁇ 50 ° C, and more preferably still 40 ° C ⁇ T ffl ⁇ 90 ° vs.
  • the hydrophilic polymer I is chosen from:
  • Lb cellulose derivatives preferably cellulose acetates, cellulosic phthalates, cellulosic succinates and mixtures thereof, and more preferably still hydroxypropylmethylcellulose phthalates, hydroxypropylmethylcellulose acetates, succinates hydroxypropyl methylcelluloses and mixtures thereof; and their mixtures.
  • the most preferred polymers I are copolymers of (meth) acrylic acid and alkyl (e.g. C 1 -C 6) alkyl esters of (meth) acrylic acid. These copolymers are, for example, of the type sold by Rohm.
  • EUDRAGIT® Pharma Polymers under the trademarks EUDRAGIT®, L and S series (eg EUDRAGIT® LlOO, S100, L30 D-55 and L100-55). These copolymers are anionic enteric copolymers and soluble in aqueous medium at pH levels higher than those encountered in the stomach.
  • the compound II is chosen from the following group of products:
  • Vegetable waxes taken by themselves or in mixtures with each other; Hydrogenated vegetable oils taken by themselves or mixed together;
  • the compound II is chosen from the following group of products: hydrogenated cottonseed oil, hydrogenated soybean oil, hydrogenated palm oil, glycerol behenate, hydrogenated castor oil, tristearin, tripalmitine, trimyristine, yellow wax, hard fat, or fat for use as suppository bases, anhydrous milk fat, lanolin, glycerol palmitostearate, glycerol stearate, lauryl macrogolglycerides, cetyl alcohol, polyglycerol diisostearate, diethylene glycol monostearate, ethylene glycol monostearate, Omega 3 and any mix of them, preferably in the following sub-group of hydrogenated cottonseed oil, hydrogenated soybean oil, hydrogenated palm oil, glycerol behenate, hydrogenated castor oil, tristearin, tripalmitine, trimyristin and any mixture of them.
  • the compound II be chosen: in the group of products marketed under the following brands: Dynasan®, Cutina®, Hydrobase®, Dub®, Castorwax®, Croduret®, Compritol® , Sterotex®, Lubritab®, Apifil®, Akofine®, Softtisan®, Hydrocote®, Livopol®, Super Hartolan®, MGLA®, Corona®, Protalan®, Akosoft®, Akosol®, Cremao®, Massupol®, Novata®, Suppocire®, Wecobee®, Witepsol®, Lanolin®, Incromega®, Estaram®, Suppo Stamms®, Gelucire®, Precirol®, Emulcire®, Diisostearic Plurol®, Geleol®, Hydrine®, Monthyle® and mixtures thereof; as well as in the additive group whose codes are the following: E 901, E 907, E 90
  • the coating or matrix allowing the controlled release of losartan is free of talc.
  • the coating or the matrix of the microparticles may comprise, in addition to the essential constituents I and II, other conventional ingredients known to those skilled in the art, such as, in particular: dyes, plasticizers, for example dibutylsébaçate, o hydrophilic compounds, such as for example cellulose and its derivatives or polyvinylpirrolidone and its derivatives, o and mixtures thereof.
  • the coating of losartan controlled release coated microparticles comprises a single composite coating film I-II.
  • the monolayer of encapsulant may represent, for example, at most 40%, preferably at most 30% by weight of the microparticles.
  • Such a limited rate of coating makes it possible to produce pharmaceutical units each containing a high dose of losartan, without exceeding a prohibitive size with regard to swallowing. The observance and therefore the success of the treatment can only be improved.
  • the oral pharmaceutical form comprises at least two populations of microparticles.
  • Each losartan controlled release microparticle population may be in accordance with the first or second embodiment presented above.
  • the oral pharmaceutical form used in the use according to the invention comprises at least two populations of microparticles having different dissolution profiles, for at least a pH value of between 1.4 and 7.4.
  • the oral pharmaceutical form used in the use according to the invention comprises at least two populations of microparticles controlled release of losartan differing in their pH of respective trips.
  • the oral pharmaceutical form according to the invention comprises at least two populations of microparticles with controlled release of losartan differing by their respective tripping times.
  • the oral pharmaceutical form implemented in the use according to the invention comprises at least one population of microparticles with controlled release of losartan and at least one population of microgranules with immediate release of losartan.
  • the oral pharmaceutical form implemented in the use according to the invention comprises:
  • At least one population of micro-granules with immediate release of losartan At least one population of micro-granules with immediate release of losartan
  • the respective triggering pHs of the different populations of microparticles with controlled release of losartan are between 5 and 7.
  • the oral pharmaceutical form implemented in the use according to the invention comprises:
  • At least one population of micro-granules with immediate release of losartan At least one population P 1 'of microparticles with controlled release of losartan whose triggering pH is equal to 5.5; and
  • Populations P 1, P 2, P 2 Pi'et 'of -2iv- -2v- variants and the 2 nd embodiment comprise controlled release microparticles of losartan, obtained according to the 2nd "16 embodiment.
  • the oral pharmaceutical form used in the use according to the first embodiment comprises losartan controlled release microparticles
  • the dissolution profiles of said microparticles between pH 1 and pH 5 are similar, according to similarity factor f2 calculated as indicated in the directive of the
  • the oral pharmaceutical forms used in the use according to the invention may comprise at least one other active ingredient different from losartan.
  • the abbreviation PA will hereinafter denote indifferently one or more active ingredients different from losartan.
  • the in vivo or in vitro release of the AP may be immediate or controlled.
  • PA may be contained in micro-units of the immediate release microgranule type of AP or in microparticles with controlled release of AP.
  • This AP can be chosen, among others, from the group comprising diuretics, beta-blockers, inhibitors, sodium channel blockers, alpha-blockers, alpha-beta-blockers, vasodilators, alpha-antagonists and neuron-adrenergic blockers.
  • coated microparticles referred to above may have several structures.
  • At least a portion of the microparticles with controlled release of losartan of the oral pharmaceutical form each comprise: ⁇ a heart containing losartan and
  • At least a part of said microparticles with controlled release of losartan of the oral pharmaceutical form each comprises: a core comprising: a neutral core, and at least one active layer comprising losartan and coating the neutral heart, and at least one coating coating the heart and allowing the controlled release of losartan.
  • the proportion of losartan in the micro-units is between 5 and 80, preferably between 10 and 75, and more preferably still between 15 and 70.
  • losartan immediate release microgranules are uncoated cores of losartan controlled release microparticles.
  • the invention also aims at a specific group of oral pharmaceutical forms from those described above in general.
  • the pharmaceutical forms of the specific group are those comprising micro-units formed by losartan-coated microparticles.
  • Each pharmaceutical form of this specific group is a modified-release oral pharmaceutical dosage form of losartan as characterized in claim 31 or 32.
  • This pharmaceutical form according to claim 31 is designed so that the micro-units, once ingested, are dispersed and individualized when they enter the stomach, which guarantees a regular and progressive gastric emptying of the micro-units, in the fed state as fasting, and thus ultimately a release of losartan in its gastrointestinal window of bioabsorption.
  • micro-granules with immediate release of losartan ° excluding microgranules individually consisting of a matrix that includes losartan and that allows the controlled release of losartan (also hereinafter referred to as matrix microgranules);
  • Disposable and individualized means that losartan micro-units are not trapped in a matrix when they enter the stomach immediately after ingestion. The micro-units spread in the stomach immediately after entering the stomach (for example in less than two minutes).
  • This once-daily oral dosage form of losartan ensures that once the oral pharmaceutical form is ingested, the losartan it contains is released. in the gastrointestinal tract and bioabsorbed in its absorption window.
  • This oral pharmaceutical form of losartan which is administrable once a day, ensures that once the oral pharmaceutical form is ingested, the losartan it contains will not pass in front of its bioabsorption window without being released.
  • This once-daily oral dosage form of losartan ensures that once the oral pharmaceutical form is ingested, the losartan it contains will be released regardless of the open or closed state of the pylorus.
  • This once-a-day oral dosage form of losartan is at least as effective as the one-day-once-a-day forms currently used.
  • This losartan oral pharmaceutical form which is administrable once a day, is not or only slightly subject to the phenomenon of inter-individual variability of gastric emptying and ultimately to the in vivo absorption of losartan and its active metabolite E 3174.
  • This oral pharmaceutical form of losartan is therapeutically effective for example for more than 80% of patients, when administered once a day.
  • This losartan oral pharmaceutical form which is administered once a day and comprises modified-release losartan micro-units, draws part of its advantages of the reduced size (50-1000 ⁇ m) of these micro-units and their large number (eg several thousand per dose), which allows a gradual and well-controlled gastric emptying, regardless of food intake by patients.
  • This losartan oral pharmaceutical form, which is administered once a day makes it possible to increase the losartan T max and the duration during which the losartan plasma concentration is greater than the losartan plasma concentration below which the losartan is therapeutically ineffective.
  • This oral pharmaceutical form of losartan exhibits an in vitro dissolution profile independent of the dose of losartan.
  • This oral pharmaceutical form of losartan may have the same weight composition regardless of the dose of losartan it contains.
  • This oral pharmaceutical form of losartan, administered once a day, is suitable for patients who have difficulty swallowing, especially children or infants who can not only swallow but which, in addition, require adaptation of the dose administered according to their weight.
  • This oral pharmaceutical form of losartan which is administrable once a day, offers the possibility of mixing losartan with one or more other active ingredients in the same oral form, the respective release times of these different active ingredients being able to be easily adjusted, independently one another.
  • This losartan oral pharmaceutical form which is administrable once a day, despite the variability of the losartan solubility in water as a function of pH, can release losartan according to the same kinetics whether or not the patient is fasting.
  • This oral pharmaceutical form of losartan may exist in various galenic presentations, including in particular: tablet, sachet, oral suspension, capsule, etc.
  • the oral dosage form according to the invention consists of a large number (for example of the order of one thousand to several thousand) of micro-units (microparticles or microparticles of losartan), this multiplicity ensuring statistically a good reproducibility. the transit kinetics of losartan throughout the gastrointestinal tract, and hence good bioavailability control and efficacy.
  • This pharmaceutical form does not induce degradation of losartan and preserves the polymorphism of the starting losartan.
  • Their size between 50 and 1000 ⁇ m as well as the characteristics of their possible coating allows the micro-units to increase their transit time in the upper parts of the gastrointestinal tract, which ensures an increase in the duration of passage of the losartan in front of its absorption window and maximizes the bioavailability of losartan.
  • micro-units of this pharmaceutical form according to claim 31 or 32 are individually microparticles consisting of a core which comprises losartan and which is coated with at least one coating allowing the modified release of losartan.
  • microparticle-type microparticles of this pharmaceutical form according to claim 31 or 32 it should be noted that their coating controlling the modified release of losartan essentially comprises pharmaceutically acceptable excipients.
  • micro-units of the pharmaceutical form according to claim 31 or 32 can also be very advantageous for at least a portion of the micro-units of the pharmaceutical form according to claim 31 or 32 to consist of immediate release microgranules of losartan.
  • the pharmaceutical form according to claim 31 or 32 is characterized in that the CV variability (in%) of the area under the curve (AUC or AUC) of the plasma concentration of active metabolite E 3174 as a function of time ( T) after setting, is less than or equal to 200%, preferably 150%, and more preferably still 120%, of the corresponding variability CV * (in%) of the area under the curve
  • AUC * of the plasma concentration of the active metabolite E 3174, as a function of time (T) after taking, under the same conditions, a reference oral immediate release pharmaceutical form *, containing the same dose of losartan, c is to say:
  • CV ⁇ 1.5 x CV * preferably CV ⁇ 1.2 x CV *.
  • the pharmaceutical form according to claim 31 or 32 has an in vitro dissolution profile such that: 70% of losartan is released between 1 and 24 hours, preferably between 2 and 12 hours, and even more preferentially between 2 and 8h, after the administration.
  • the pharmaceutical form according to claim 31 or 32 in its first embodiment, is characterized in that the rate of release of losartan in vitro in a dissolution test is independent of the pH.
  • the pHs more specifically concerned are gastric physiological pH, for example those ranging from 1 to 7.
  • composition of the coating (film coating) of the microparticles according to claim 31 or 32, their first embodiment, corresponds, advantageously, to one of two families A and B as defined above.
  • the coating (film coating) of the microparticles according to claim 31 or 32, in their first embodiment, is as described above for the general family of micro-units according to the invention.
  • the pharmaceutical form according to claim 31 is such that:
  • the release of losartan is governed by two distinct mechanisms of triggering, one being based on a variation of pH and the other allowing the release of PA, after a predetermined time of residence in the stomach;
  • the dissolution profile comprises a latency phase with a duration of less than or equal to 7 hours, preferably less than or equal to 5 hours, and more preferably still between 1 and 5 hours, and the passage pH 1.4 to pH 7.0 leads to an early release phase with no latency.
  • the process used to produce the pharmaceutical form according to the invention makes it possible to preserve losartan in its initial crystalline form.
  • the pharmaceutical form according to the invention for example at least 50% of the losartan is in its crystalline form I.
  • losartan particles of desired particle size and necessary for the production of the microparticles according to the invention can be pure losartan crystals and / or pretreated by one of the conventional techniques in the field, such as granulation, for example. presence of at least one conventional binder and / or an agent that modifies the intrinsic solubility characteristics of losartan.
  • Losartan can for example be deposited on the core by the techniques known to those skilled in the art, for example example the "spray coating" technique in fluidized air bed or shaped by wet granulation, compaction, extrusion-spheronization ...
  • the oral pharmaceutical form used in the use according to the invention is in the form of a single daily oral dose comprising from 1000 to 500000 micro-units containing losartan.
  • the oral pharmaceutical form used in the use according to the invention may be in the form of a daily oral single dose comprising from 1000 to 500000 microparticles with controlled release of losartan.
  • the oral pharmaceutical form according to the invention can be provided in the form of a pouch of microparticle powder with controlled release of losartan, liquid suspension of microparticles with controlled release of losartan, tablet containing or not losartan controlled release microparticles, or capsule containing microparticles with controlled release of losartan.
  • the present invention also relates to the oral pharmaceutical form, as described above in the context of the use according to the invention, taken as such regardless of the intended use.
  • the invention relates to the use of controlled release microparticles of losartan as defined above and possibly microgranules immediate release of losartan as defined above, for the preparation of oral dosage forms microparticulate, pharmaceutical or dietetic, preferably in the form of advantageously orodispersible tablets, powders or capsules.
  • the invention relates to the use of microparticles and / or microgranules with controlled release of losartan as defined above and possibly microgranules with immediate release of losartan as defined above, for the preparation of a therapeutically safe, microparticulate oral pharmaceutical form designed so that, once said pharmaceutical form is ingested, the microparticles which it comprises are dispersed and individualized when they reach the stomach, which allows these microparticles to be subjected to a regular and progressive gastric emptying, whether the patient is fed or fasted while taking, thereby guaranteeing the release of losartan in its gastrointestinal window. bioabsorption and may be involved in decreasing the variability of losartan plasma profiles.
  • the invention relates to coated microparticles and / or matrix microgranules per se as defined above.
  • the invention aims at:
  • a method of therapeutic treatment of hypertension characterized in that it consists in administering, preferably in a single daily oral dose, the pharmaceutical form used in the use according to the invention as defined above;
  • a reproducible method of human or animal therapeutic treatment by the oral route characterized in that it consists essentially in orally administering a pharmaceutical form comprising losartan contained in a coating or in a matrix including said losartan and allowing the controlled release of said losartan, for to ensure that this form administered orally to a sample of subjects leads, regardless of the fed or fasting state of the subjects, to the decrease in the inter-individual standard deviation of Cmax, which makes it possible to ensure a lower variability of the efficacy and therapeutic safety of the pharmaceutical form, relative to an immediate-release pharmaceutical dosage form of losartan administered to this same sample of subjects, at the same dose;
  • a reproducible method of human or animal therapeutic treatment by the oral route characterized in that it consists essentially in orally administering a pharmaceutical form comprising losartan contained in a coating or in a matrix which confers on this pharmaceutical form properties such that oral administration of this pharmaceutical form, in the fed state, to a sample of subjects, leading to the decrease in the number or the disappearance of the individual plasma profiles having a Tmax less than or equal to one hour, preferably less than or equal to 1 , 5 hours, in favor of individual plasma profiles having a Tmax greater than one hour, preferably greater than 1.5 hours, which makes it possible to ensure a lower variability in the efficacy and therapeutic safety of the pharmaceutical form. , compared to an immediate-release pharmaceutical form of losartan administered to this same sample number of subjects;
  • a reproducible method of human or animal therapeutic treatment by the oral route characterized in that it consists essentially in orally administering a pharmaceutical form comprising losartan contained in a coating or in a matrix, in order to reduce the variability of the plasma profiles during administration of this pharmaceutical form to a sample of subjects, as compared to a pharmaceutical form to immediate release of losartan administered to this same sample of subjects, which ensures a lower variability in the efficacy and therapeutic safety of the pharmaceutical form;
  • a reproducible method of human or animal therapeutic treatment by the oral route characterized in that it consists essentially in orally administering a pharmaceutical form comprising losartan whose solubility is dependent on the gastric pH, the losartan being contained in a coating or in a matrix which confers on this pharmaceutical form such properties that the oral administration of this pharmaceutical form to a sample of subjects leads to a reduction of the interindividual coefficient of variation of Tmax with respect to an immediate-release pharmaceutical dosage form of losartan administered to this same sample of subjects, at the same dose, which makes it possible to ensure a lower variability of the efficacy and the therapeutic safety of the pharmaceutical form.
  • FIG. 1 represents the in vitro dissolution profile at pH 6.8 of the microparticles with controlled release of losartan according to example 2;
  • Figure 2 shows the in vitro dissolution profile at pH 1.4; 4.5 and 6.8 controlled-release microparticles of losartan according to Example 2
  • FIG. 3 represents the in vitro dissolution profile at pH 6.8 of the microparticles with controlled release of losartan according to Example 2 for doses of losartan varying between
  • FIG. 4 represents the in vitro dissolution profile at pH 1.4 and 6.8 of the microparticles with controlled release of losartan according to example 3.
  • FIG. 5 represents the in vitro dissolution profile at pH 1.4 and 6. 8
  • FIG. 6 represents the in vitro dissolution profile at pH 1.4 of the controlled release microparticles of losartan according to Example 4 for doses of losartan varying between
  • FIG. 7 represents the in vitro dissolution profile at pH 6.8 of the controlled release microparticles of losartan according to example 5.
  • FIG. 8 represents the individual pharmacokinetic profiles of losartan after administration of the Cl formulation, which does not enter not within the scope of the invention. Note in this figure 8 the existence of a fast population Pr and a slow population Pl.
  • Figure 9 shows the individual pharmacokinetic profiles of EXP3174 after administration of the Cl formulation, which is outside the scope of the invention. It will be noted in this figure 8, the existence of a fast population Pr and a slow population P1.
  • Figure 10 shows the individual pharmacokinetic profiles of losartan after administration of the formulation M1 according to Example 2, which falls within the scope of the invention. It will be noted that this formulation Ml leads to a single slow population
  • Figure 11 shows the individual pharmacokinetic profiles of EXP3174 after administration of the M1 formulation according to Example 2.
  • Figure 12 shows the individual pharmacokinetic profiles of losartan after administration of the M2 formulation according to Example 4.
  • Figure 13 represents the individual pharmacokinetic profiles of EXP3174 after administration of Formulation M2 according to Example 4.
  • the dissolution profile corresponds to the percentage by weight of dissolved losartan (D) as a function of time (t) in hours.
  • the granulate obtained has a concentration of losartan potassium of 81%.
  • Example 2 Preparation of Microparticles of Losartan Potassium
  • microparticles obtained are then placed in a size 2 gelatin capsule.
  • the dose of losartan potassium per capsule was fixed in this test at 100 mg (ie 165 mg of microparticles). This capsule is the final form of the drug.
  • the capsule containing the microparticles was tested in a Type II dissolutest according to the Pharmacopoeia at 37 ° C and with stirring at 100 rpm pH 6.8 (KH 2 PO 4 0.05M / NaOH). See Figure 1.
  • the capsule containing the microparticles was tested in a type II dissolutest according to the Pharmacopoeia at 37 ° C and with stirring at 100 rpm at pH 1.4 (HCl); 4.5 (KH 2 PO 4 / NaOH) and 6.8 (KH 2 PO 4 / NaOH). See Figure 2. It is found that the release of losartan is almost independent of the pH of the dissolution medium which allows a release in vivo does not depend on the pH of the gastric fluids.
  • the release of losartan by the microparticles was determined for a dose of 10, 25, 50, 100, 150 and 200 mg of active ingredient in a dissolute. type II according to the Pharmacopoeia at 37 ° C and with stirring at 100 rpm pH 6.8 (KH 2 PO 4 / NaOH).
  • the dissolution profile is independent of the dose of losartan.
  • microparticles obtained are then placed in a size 2 gelatin capsule.
  • the dose of losartan potassium per capsule was fixed in this test at 100 mg (ie 165 mg of microparticles). This capsule is the final form of the drug.
  • the capsule containing the microparticles was tested in a type II dissolutest according to the Pharmacopoeia at 37 ° C. and with stirring at 100 rpm at pH 1.4 (HCl) and pH 6.8 (KH 2 PO 4). 0.05M / NaOH). See Figure 5.
  • the dissolution profile is independent of the dose of losartan.
  • microparticles obtained are then placed in a size 2 gelatin capsule.
  • the dose of losartan potassium per capsule was fixed in this test at 100 mg (ie 145 mg of microparticles). This capsule is the final form of the drug.
  • the capsule containing the microparticles was tested in a Type II dissolutest according to the Pharmacopoeia at 37 ° C and with stirring at 100 rpm pH 6.8 (KH 2 PO 4 0.05M / NaOH). See Figure 7.
  • Example 6 Tablet made from microparticles of losartan potassium 165 g of the microparticles obtained in Example 4, 280 g of lactose, 40 g of crospovidone and 15 g of magnesium stearate are mixed using a laboratory mixer Erweka. Tablets consisting of 500 mg of the above mixture are prepared using a KORSCH tablet press. These tablets are the final form of the drug.
  • the in vitro dissolution profile at pH 1.4 (HCl) of the tablets thus prepared is identical to that of the capsules of Example 4. See FIG. 5.
  • losartan potassium is delayed and prolonged for a period of approximately 10 hours, which makes it possible, during the administration of such a medicinal product, to increase the bio-absorption times and to respect at best the chronobiology of the drug. patient.
  • Formulations M1 and M2 of Examples 2 and 4, and Formulation Cl are administered once daily, at a dose of 100 mg, after breakfast, to 20 healthy volunteers in a crossover study.
  • the plasma concentrations of losartan and EXP3174 (its principal active metabolite) are measured at the following times: 0-0.25-0.5-0.75-1-
  • the formulations M1 and M2 according to the invention lead to a single slow population P1 of profiles and to a small standard deviation of Cmax.
  • the distribution of the population which shows, for the losartan profile after administration of Cl, M1 and M2, a Tmax of less than 1 and 1.5 hours is reported in Table 1 below:
  • formulations M1 and M2 according to the invention make it possible to reduce considerably the proportion of individuals having a short Tmax compared to the reference form C1.
  • the formulations M1 and M2 according to the invention allow a) to reduce the standard deviation of the Cmax b) to reduce the peak / valley modulation average c) to reduce the standard deviation of peak / valley modulation

Abstract

Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques orales de losartan, ainsi que des traitements et méthodes d'administration y afférentes. L'invention concerne l'utilisation, dans une forme pharmaceutique orale comprenant du losartan, d'un enrobage ou d'une matrice incluant ledit losartan et permettant la libération contrôlée dudit losartan, pour faire en sorte que cette forme administrée oralement à un échantillon de sujets conduise, quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets, à la diminution de l'écart type interindividuel du Cmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose. Un autre but de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan administrable une fois par jour, au moins aussi efficace que les formes 'une prise par jour' et que les formes 'deux prises par jour'. L'invention est donc une forme pharmaceutique orale à libération modifiée de losartan comprenant une pluralité de micro-unités de losartan (diamètre moyen: 50-1000 µm) permettant d'obtenir, après une prise, un profil plasmatique du type de ceux montrés dans la figure 10.

Description

FORME PHARMACEUTIQUE ORALE DE LOSARTAN
Domaine de l'invention
Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques orales de losartan, ainsi que des traitements et méthodes d'administration y afférentes.
Généralités
Le losartan (ou losartan potassique) est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (type ATl). Il est actif par voie orale et intervient dans la régulation de l'hypertension en agissant sur le système rénine-angiotensine.
Sa formule est la suivante: {2-butyl-4-chloro-l-[4-[2-(lH-tétrazol-5-yl)phényl] benzyl]-lH-imidazol-5-yl}méthanol.
Il existe de nombreux sels ou esters de ce produit qui sont pharmaceutiquement efficaces et acceptables. Ainsi, dans tout le présent exposé, l'expression "losartan" désigne le losartan per se et/ou au moins l'un de ses sels, esters ou autres formes pharmaceutiquement acceptables.
Le losartan peut être associé à un diurétique (hydrochlorothiazide) afin d'augmenter son efficacité, ou à tout autre médicament ayant une activité cardio-vasculaire.
Le losartan est notamment utilisé dans le traitement des pathologies suivantes: • hypertension artérielle essentielle,
• traitement de l'insuffisance rénale chez les patients diabétiques de type 2 avec protéinurie,
• réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires chez des patients hypertendus ayant une hypertrophie ventriculaire gauche (le plus souvent en association à un diurétique thiazidique),
• insuffisance cardiaque congestive,
• polyglobulie des transplantés rénaux.
Le losartan, administré par voie orale, subit un métabolisme de premier passage important au niveau du système enzymatique du cytochrome P450. Il est converti, en partie, en un acide carboxylique (EXP3174), métabolite actif plus puissant que la molécule mère de losartan, laquelle est considérée, à ce titre, comme un promédicament ("prodrug"). La définition de "losartan" donnée ci-dessus, peut être avantageusement complétée par celle mentionnée dans le WO-A-03/035039 (page 3, ligne 28 à page 4, ligne 18).
Au sens du présent exposé, le terme losartan désigne le losartan sous au moins l'une quelconque de ses formes pharmaceutiquement acceptables, y compris ses métabolites. Problématique
La garantie de qualité et de reproductibilité d'un traitement est une exigence majeure pour toute forme pharmaceutique, et notamment pour les formes orales de losartan. Pourtant, il peut se faire que des formes pharmaceutiques orales de losartan ne satisfassent pas à cette exigence et c'est ainsi que pour une même forme thérapeutique administrée oralement à la même dose, certains patients bénéficient d'une protection thérapeutique adéquate et de qualité alors que certains autres sont incorrectement traités et/ou, plus grave encore, sont victimes d'effets secondaires dangereux. De telles formes pharmaceutiques orales de losartan conduisent à des profils plasmatiques erratiques et ne garantissent pas un traitement thérapeutique homogène, efficace et tolérable pour tous les patients.
Ces graves inconvénients s'observent pour les formes pharmaceutiques orales à libération immédiate (formes IR), administrables une ou plusieurs fois par jour. En particulier, il a été observé que les profils de concentration plasmatique obtenus après administration de formes pharmaceutiques orales IR de losartan, entraînent pour 5 à 25 % des patients, un pic de concentration plasmatique précoce et de grande amplitude, alors que pour la majorité des patients, le pic de concentration plasmatique (Cmax) survient plus tard et est de moindre amplitude. Cette différence marquée de comportement permet de classer les patients en deux populations: une population (Pr) présentant un profil "rapide" et une deuxième population (Pl) présentant un profil "lent".
Cette forte variabilité avec libération prématurée et massive de cet anti- hypertenseur qu'est le losartan, peut avoir de graves conséquences.
En premier lieu, les patients pour lesquels le pic de concentration est précoce et de très forte amplitude peuvent souffrir d'une grave hypotension.
En deuxième lieu, la décroissance précoce de la concentration plasmatique après le pic, se traduit par un niveau de concentration en losartan très bas, en fin de période entre deux administrations. Ainsi, après avoir subi une surconcentration en losartan correspondant au pic, les patients de la population rapide Pr sont insuffisamment traités en fin de période entre deux administrations.
Enfin, cette forte variabilité conduit le praticien à limiter les doses prescrites et certains patients peuvent être incorrectement traités.
Elle peut aussi empêcher la mise au point ou l'autorisation administrative d'une forme utile du médicament qui serait peu dosée: • c'est le cas lorsque, à cause de la variabilité mentionnée ci-dessus pour les formes connues dans l'art antérieur, il s'avère impossible de démontrer d'une manière qui satisfasse les autorités d'enregistrement (études cliniques en double aveugle contre placebo ou référence montrant une différence statistiquement significative) qu'une forme peu dosée a un intérêt thérapeutique pour une population particulière, par exemple chez l'enfant ; • un autre exemple d'un tel problème non résolu est celui d'un anti-hypertenseur peu dosé pour traiter des formes peu prononcées d'hypertension et pour lesquelles les patients peuvent présenter des épisodes occasionnels d'hypotension, par exemple orthostatique : une forme peu dosée en ARB pourrait être indiquée, à condition qu'elle ne risque pas, par une libération accidentellement trop importante d'aggraver le risque d'épisodes d'hypotension.
Il y aurait donc intérêt à disposer de formes pharmaceutiques orales de losartan permettant d'éviter, en particulier pour les formes administrables, une fois par jour, un comportement erratique du profil de concentration plasmatique avec l'existence de deux populations de patients. En d'autres termes, il y aurait intérêt à ce que la forme pharmaceutique conduise à une population homogène de profils de concentration plasmatique sans libération massive et/ou précoce et/ou rapide du losartan. Cet objectif est donc distinct de la recherche d'une forme à libération prolongée de losartan.
Par ailleurs, les ARB, notamment le losartan, sont le plus souvent administrés oralement, sous forme de comprimé, à raison d'une fois par jour. Mais, il s'avère qu'un tel traitement est imparfait. En effet, il arrive que le contrôle visé de la pression artérielle ne soit pas ou soit mal obtenu, ou bien encore soit obtenu de manière non reproductible. On observe également parfois des effets secondaires.
Les problèmes sous-jacents sont notamment les suivants (1,2,3):
1) Chez la plupart des patients, la posologie est de 50 mg ou 100 mg une fois par jour. Toutefois, certains auteurs [The Angiotensin II type 1 receptor antagonists: a new class of antihypertensive drugs, Bauer et al., Arch. Inter. Med. 1995, 155, 13, pl361-1368] décrivent la prise d'une dose de 50 mg deux fois par jour comme étant plus efficace que la prise d'une seule dose de lOOmg.
Ainsi, pour 20% environ des patients, une prise quotidienne de, par exemple, 100 mg, ne permet pas un traitement efficace et deux prises par jour (2 fois 50 mg) sont nécessaires.
Cette performance imparfaite d'une administration journalière unique s'explique par le fait que la pression artérielle des patients après administration orale de losartan est étroitement liée à la concentration plasmatique en métabolite actif E-3174. Or, seulement 12 heures après une prise journalière unique, la concentration plasmatique en actif E-3174 est déjà très faible. En effet, la décroissance de la concentration plasmatique en E-3174 survient dès 2 à 4 heures après la prise; en outre, cette décroissance est rapide: le temps de demi- vie du E-3174 étant de 6-9 h. II serait donc recommandé d'administrer ce médicament deux fois par jour. Cependant, il est communément admis qu'une posologie impliquant plusieurs prises par jour n'est pas des plus souhaitables en termes d'observance et donc d'efficacité du traitement.
II est donc souhaitable de disposer d'une forme à libération modifiée de losartan qui prolonge le temps de bio-absorption et qui permet de n'administrer le médicament qu'une fois par jour. Cependant de telles formes connues dans l'art antérieur posent les problèmes exposés ci après.
2) La garantie de sécurité thérapeutique est un enjeu majeur, en particulier pour les antihypertenseurs tels que le losartan. En effet, il est capital de pouvoir disposer d'un médicament oral conçu de telle sorte qu'une fois ingéré, le principe actif qu'il contient soit libéré dans le tractus gastro-intestinal et bioabsorbé dans sa fenêtre d'absorption. A défaut, la dose de principe actif est évacuée avec le transit intestinal sans être absorbée correctement. Il ne produit donc pas l'effet thérapeutique attendu. Dans le cas du losartan, la pression artérielle du patient ayant avalé le comprimé n'est pas réduite, ce qui accroît considérablement les risques d'infarctus et met ainsi en péril la vie du patient.
La littérature décrit des comprimés gastro-rétentifs à libération prolongée de losartan. Le comprimé gonfle dans l'estomac jusqu'à une taille qui, lorsque le pylore est fermé (c'est à dire à l'état nourri), empêche sa vidange gastrique. Le principe actif est ainsi libéré progressivement en amont de sa fenêtre d'absorption située dans les parties hautes du petit intestin. Il peut donc être absorbé correctement.
Cependant, pour une fraction non négligeable de patients, la fermeture du pylore peut être erratique. En outre, si le patient ne respecte pas scrupuleusement les prescriptions posologiques et ingère le comprimé avant le repas ou en début de repas avant que le pylore soit fermé, il est possible que le comprimé avalé ne séjourne pas dans l'estomac et soit évacué rapidement sans avoir libéré le losartan en amont de sa fenêtre de bio-absorption.
Ces formes gastro-rétentives à libération prolongée ne sont donc pas sûres, puisque le losartan n'est pas nécessairement bioabsorbé, que le patient soit à l'état nourri ou à jeun.
Il est donc crucial pour une forme orale à libération modifiée de pouvoir iàire en sorte qu'une fois le médicament oral ingéré, le losartan est bioabsorbé, que le patient soit à l'état nourri ou à jeun.
3) Un problème supplémentaire se greffe dans le cas des formes à libération modifiée de losartan. Ce principe actif a une solubilité dans l'eau qui varie fortement en fonction du pH (voir tableau page 13 infra). Or, à jeun le pH gastrique est de 1,4, tandis qu'il est de 5 après un repas. Ainsi, dans des formes à libération modifiée de losartan pour lesquelles la libération du losartan est soit dépendante du pH (revêtement entérique), soit dépendante de la solubilité du principe actif, la cinétique de libération peut varier selon que le patient est à jeun ou non. En conséquence, l'idéal serait de disposer d'une forme pharmaceutique orale de losartan:
" qui conduise à une population homogène de profils de concentration plasmatique sans libération massive et/ou précoce et/ou rapide du losartan; " qui soit administrable une fois par jour; " qui soit plus efficace que les formes "une prise par jour" à libération immédiate;
• qui fasse en sorte qu'une fois la forme pharmaceutique orale ingérée, le principe actif qu'elle contient est libéré dans le tractus gastro-intestinal et bioabsorbé dans sa fenêtre d'absorption gastro-intestinale, et ce, que le patient soit à l'état nourri ou à jeun, c'est à dire qui permette une bonne reproductibilité de la concentration plasmatique, en limitant -voire en supprimant- les effets néfastes de la variabilité interindividuelle de la vidange gastrique,
• et qui surmonte le problème de la variabilité de la solubilité en fonction du pH du losartan.
Art antérieur On connaît des formes pharmaceutiques orales monolithiques et des formes pharmaceutiques orales multimicroparticulaires.
Formes monolithiques
La demande de brevet WO- A-98/24411 décrit une méthode de traitement thérapeutique à l'aide de buspirone consistant à administrer oralement une forme galénique à libération immédiate (e.g. comprimé ou gélule) comprenant, à la fois du buspirone et une quantité suffisante de néfazodone, de façon à augmenter la biodisponibilité du buspirone et à diminuer son élimination, la formation de métabolite ainsi que la variabilité des paramètres pharmacocinétiques. Cette association du néfazodone au buspirone est censée remédier au problème non résolu par des formulations à libération contrôlée/prolongée du buspirone divulguées dans l'US-B-5,431,922 et qui ont pour inconvénient majeur d'induire un haut niveau de variabilité des paramètres pharmacocinétiques (cf page 3, lignes 7 à 16 du WO-A-98/24411).
Le brevet US-B-6,248,359 divulgue un système multi-comprimé pour le traitement de l'incontinence urinaire à l'aide d'oxybutynine. Ce système comprend un 1er comprimé qui libère l'oxybutynine sur une courte période de temps (e.g. moins de 6 heures) et un 2ème comprimé qui libère l'oxybutynine sur une période de temps étendue (18 à 24 heures). Ce système est présenté comme permettant de compenser la variabilité interindividuelle, en réponse à la thérapie à l'aide d'oxybutynine. Ces comprimés sont par exemple constitués par des comprimés comprenant chacun un cœur d'oxybutynine et plusieurs enrobages.
Les formes monolithiques selon le WO-A-98/24411 et l'US-B-6,248,359 ne concernent pas le losartan.
Formes multimicroparticulaires
La demande PCT WO-A-96/11675 décrit des microcapsules pour l'administration per os de principes actifs médicamenteux et/ou nutritionnels (PA), dont la taille est inférieure ou égale à 1000 μm. Ces microcapsules sont constituées par des particules qui sont enrobées par un matériau d'enrobage constitué par un mélange d'un dérivé polymérique fïlmogène (éthylcellulose), d'un agent plastifiant hydrophobe (huile de ricin), d'un agent tensioactif et/ou lubrifiant (stéarate de magnésium) et d'un polymère azoté (PoIy VinylPyrrolidone: PVP). Ces microcapsules sont également caractérisées par leur aptitude à séjourner longtemps (au moins 5 heures) dans l'intestin grêle et à permettre, lors de ce séjour, l'absorption du PA sur une période supérieure au temps de transit naturel dans l'intestin grêle.
La demande de brevet PCT WO-A-03/030878 décrit un système à libération retardée, contrôlée et certaine du PA, caractérisé par un double mécanisme de déclenchement de la libération du PA: libération "temps dépendante" déclenchée au bout d'une durée contrôlée dans l'estomac, sans changement de pH et libération "pH dépendante" déclenchée par une remontée du pH, lorsque la forme galénique pénètre dans l'intestin. Ces microcapsules de diamètre compris entre 200 et 600 microns sont caractérisées par une pellicule d'enrobage à base d'un polymère hydrophile A de type EUDRAGITΘL associé à un composé B hydrophobe, tel qu'une cire végétale (LUBRITAB ®) de température de fusion comprise entre 40 et 90°C, le rapport B/A compris entre 0,2 et 1,5.
Toutes ces formes pharmaceutiques orales connues ne sont pas présentées comme offrant une garantie en termes de reproductibilité interindividuelle du profil de concentration plasmatique avec suppression du risque de libération prématurée et massive et couverture thérapeutique sur tout l'intervalle de temps entre deux prises. Lesdites formes orales peuvent donc être améliorées.
A la connaissance des inventeurs, l'art antérieur est donc dénué de proposition technique susceptible d'apporter un début de solution à ce problème des formes pharmaceutiques orales conduisant à des profils plasmatiques erratiques. Objectifs
Forts de ces constats, les inventeurs se sont assignés les objectifs suivants.
L'objectif essentiel de l'invention est de remédier aux insuffisances et aux inconvénients de l'art antérieur. Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer, dans les formes pharmaceutiques orales, une nouvelle utilisation des moyens de contrôle de la libération du losartan (enrobage ou matrice contenant le losartan) de façon à satisfaire à au moins l'un des objectifs ci-dessus, et en particulier de réduire la variabilité interindividuelle des profils plasmatiques. Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer une nouvelle utilisation des formes pharmaceutiques orales comportant des moyens de contrôle de la libération du losartan du type enrobage ou matrice contenant le losartan, de façon à satisfaire à au moins l'un des objectifs ci-dessus.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer, dans les formes pharmaceutiques orales, une nouvelle utilisation des moyens de contrôle de la libération du losartan (enrobage ou matrice contenant le losartan), pour réduire l'écart type interindividuel de la concentration plasmatique maximale après administration.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer une nouvelle utilisation des formes pharmaceutiques orales comportant des moyens de contrôle de la libération du losartan du type enrobage ou matrice contenant le losartan, pour réduire la variabilité interindividuelle des profils plasmatiques et, notamment, réduire l'écart type interindividuel de la concentration plasmatique maximale après administration.
Un objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan qui soit utilisée de telle sorte qu'elle donne accès à une qualité de traitement plus uniforme et plus reproductible d'un patient à l'autre, par rapport à ce qui est proposé dans l'art antérieur.
Un autre objectif essentiel de la présente invention est de proposer un moyen permettant de réduire l'écart type interindividuel de la concentration maximale Cmax du profil plasmatique. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan qui permette de réduire la variabilité interindividuelle des profils plasmatiques des formes pharmaceutiques orales connues de losartan, pour éviter notamment l'apparition de deux populations de profils plasmatiques: une population Pr à risque de profils "rapides" et une population Pl de profils "lents". Un autre objectif essentiel de la présente invention est de proposer un moyen permettant de réduire, voire de supprimer la population rapide Pr .
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan qui offre une garantie en termes de sécurité thérapeutique: suppression du risque pour certains patients de libération prématurée et/ou massive et/ou rapide du losartan et couverture thérapeutique sur tout l'intervalle de temps entre deux prises.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan qui préserve les patients de tout risque de surconcentration plasmatique du losartan et les protègent ainsi de tout accident médicamenteux.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de proposer un moyen pour réduire le rapport pic/vallée des concentrations plasmatiques en losartan.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan qui, une fois ingérée, permet que le losartan qu'elle contient soit libéré dans le tractus gastro-intestinal et bioabsorbé dans sa fenêtre d'absorption.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour et au moins aussi efficace que les formes une prise par jour à libération immédiate, en usage actuellement.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan, qui, lorsqu'elle est administrée une fois jour, est thérapeutiquement efficace, par exemple, pour plus de 80 % des patients.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan présentant un profil de dissolution in vitro indépendant de la dose de losartan. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan ayant la même composition pondérale quelle que soit la dose thérapeutique de losartan visée.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour et adaptée à des patients ayant des difficultés à avaler, notamment à des enfants ou des nourrissons qui ne peuvent non seulement pas avaler et qui, de surcroît, nécessitent une adaptation de la dose administrée en fonction de leur poids.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour et qui offre la possibilité de mélanger le losartan avec un ou plusieurs principes actifs dans une même forme orale, avec la possibilité d'ajuster aisément et indépendamment les temps de libération des différents principes actifs.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour qui limite le risque de détérioration des tissus par surconcentration locale de losartan.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour et qui, malgré la variabilité de la solubilité du losartan dans l'eau en fonction du pH, libère le losartan selon la même cinétique, que le patient soit ou non à jeun.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale de losartan, pouvant exister sous diverses présentations galéniques, dont notamment: comprimé, sachet, suspension buvable, gélule et similaire.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une méthode thérapeutique consistant à employer une forme pharmaceutique orale satisfaisant à au moins l'un des objectifs thérapeutiques ci-dessus.
Toutes les améliorations visées ci-dessus sont par référence à une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de losartan.
Description succincte de l'invention
Dans ce contexte, la demanderesse a eu le mérite: ~ d'avoir tenu compte du fait:
" que le losartan a une solubilité qui varie fortement en fonction du pH gastrique, • et que ce pH gastrique est soumis à une grande variabilité d'origine variée et dépendant de divers paramètres incontrôlables, notamment: état nourri ou à jeun, variabilité interindividuelle, action d'un médicament influant sur ces conditions gastro-intestinales, etc. d'avoir formulé l'hypothèse que la non-reproductibilité de la qualité du traitement d'un patient à l'autre pouvait être reliée à la dépendance de la solubilité du losartan vis-à- vis du pH gastrique, variable en fonction du moment de la prise chez un même sujet et d'un sujet à l'autre; ~ et enfin d'avoir imaginé une solution technique pour limiter voire supprimer cette dépendance, cette solution consistant à préconiser la mise en œuvre d'un enrobage ou d'une matrice contenant le losartan aptes à réduire voire supprimer la population Pr de profils plasmatiques rapides et d'éviter la libération prématurée et/ou massive et/ou rapide du losartan quelle que soit l'acidité gastrique, ce qui est de nature à réduire la variabilité interindividuelle des profils plasmatiques. Ce faisant, d'une part, on améliore la sécurité thérapeutique en prévenant les effets délétères de l'administration orale de losartan pour une certaine population de patients, et, d'autre part, on promeut l'efficacité thérapeutique.
C'est ainsi que la présente invention atteint les objectifs ci-dessus, parmi d'autres, en proposant: " l'utilisation, dans une forme pharmaceutique orale comprenant du losartan, d'un enrobage ou d'une matrice incluant ledit losartan et permettant la libération contrôlée dudit losartan, pour faire en sorte que cette forme administrée oralement à un échantillon de sujets conduise, quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets, à la diminution de l'écart type interindividuel du Cmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose; et/ou " et/ou l'utilisation de losartan contenu dans un enrobage ou dans une matrice permettant la libération contrôlée dudit losartan, pour fabriquer une forme pharmaceutique orale qui, après administration orale à un échantillon de sujets, conduise, quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets, à la diminution de l'écart-type interindividuel du Cmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose.
L'invention est ainsi définie au travers d'un test clinique de référence dans lequel la forme pharmaceutique est administrée oralement à un échantillon de sujets, dans des conditions expérimentales qui peuvent être celles données dans les exemples infra. Ce test clinique qui définit l'invention par les propriétés pharmacodynamiques obtenues spécifiquement dans les conditions du test. Pour autant, l'invention n'est pas limitée à une mise en œuvre dans les conditions de ce test clinique de référence.
L'utilisation selon l'invention permet de réduire, voire supprimer le caractère erratique des profils de concentration plasmatique d'un sujet à l'autre et, ce faisant, d'éviter :
• d'une part, la libération prématurée du PA et par là-même une surconcentration plasmatique avec les effets secondaires que cela entraîne et,
• d'autre part, tout éventuel défaut de couverture thérapeutique entre deux prises.
Ainsi la fonction technique exploitée et mise en exergue conformément à l'invention n'est pas l'extension du temps de libération, mais plutôt la diminution de la variabilité du traitement dommageable pour le patient. Ainsi, l'invention permet de garantir une meilleure efficacité et une plus grande sécurité thérapeutique.
La présente invention propose également une nouvelle forme pharmaceutique orale à libération modifiée de losartan, susceptible d'être l'une de celles mises en œuvre dans l'utilisation susvisée et définie par la revendication 31 ou 32.
Avantageusement, cette forme pharmaceutique est conçue de telle sorte que les micro-unités, une fois ingérées, sont dispersées et individualisées lorsqu'elles parviennent dans l'estomac, ce qui garantit une vidange gastrique régulière et progressive des micro- unités, à l'état nourri comme à jeun, et donc in fine une libération du losartan dans sa fenêtre gastro-intestinale de bioabsorption.
Au sens de l'invention, l'expression "dispersées et individualisées" signifie que les micro-unités à base de losartan ne sont pas piégées dans une matrice lorsqu'elles arrivent dans l'estomac juste après leur ingestion. Les micro-unités se disséminent dans l'estomac aussitôt après leur entrée dans ce dernier (par exemple en moins de deux minutes).
Description détaillée de l'invention
La définition de "losartan" donnée ci-dessus, peut être avantageusement complétée par celle mentionnée dans le WO-A-03/035039 (page 3, ligne 28 à page 4, ligne 18).
Par "Libération Immédiate", on désigne dans le présent exposé, la libération par une Forme à Libération Immédiate (FLI) de la plus grande partie de la quantité de losartan en un temps relativement bref, par exemple:
" au moins 80 % sont libérés in vivo en une heure, de préférence en trente minutes, après l'ingestion orale.
" ou au moins 80 % du losartan sont libérés en 1 heure, de préférence en trente minutes, à tout pH compris entre 1,4 et 7,4 dans un test de dissolution in vitro.
Tous les profils de dissolution dont il est question dans le présent exposé sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne 4ème édition intitulée : "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions
SINK maintenu à 37°C et agité à 100 tours/min. Des exemples de telles FLI comprennent des comprimés à avaler classiques, des comprimés dispersibles, des comprimés à mâcher, des sachets et des gélules.
Par "libération contrôlée", on désigne dans le présent exposé, une libération de losartan par une formulation pharmaceutique orale, cette libération s'effectuant in vivo de façon indépendante du pH gastrique et à une vitesse inférieure à celle d'une Formulation à "Libération Immédiate" de référence FLI*. Une telle formulation à libération contrôlée peut, par exemple, comprendre une phase à libération immédiate et une phase à libération lente. Des formulations à libération contrôlée sont bien connues dans ce domaine; voir par exemple Remington : The science and practice of pharmacy, I9ème édition, Mack publishing Co. Pennsylvanie, USA. La libération contrôlée peut être notamment une libération prolongée et/ou contrôlée, voire retardée.
Par "libération modifiée", on désigne dans le présent exposé, une libération de losartan par une formulation pharmaceutique, cette libération s'effectuant à une vitesse inférieure à celle d'une Formulation à "Libération Immédiate" de référence FLI*, telle qu'un comprimé ou une gélule à avaler classique. Une telle formulation à libération modifiée peut, par exemple, comprendre une phase à libération immédiate et une phase à libération lente. Des formulations à libération modifiée sont bien connues dans ce domaine; voir par exemple Remington : The science and practice of pharmacy, I9ème édition, Mack publishing Co. Pennsylvanie, USA.
Les paramètres pharmacocinétiques dont il est question dans la présente invention sont définis de la façon suivante. Après administration orale de la forme pharmaceutique à un échantillon de N sujets, on mesure le profil de concentration plasmatique individuel sur chacun des patients, d'où l'on tire les paramètres pharmacocinétiques individuels traditionnels : Tmax, Cmax, C24h:
> Tmax est le temps au bout duquel la concentration plasmatique atteint son maximum Cmax. > C24h est la concentration plasmatique 24 heures après l'administration.
A partir de ces paramètres individuels, l'homme de l'art calcule traditionnellement les valeurs moyennes de ces paramètres et leurs écart-types. On trouvera plus de détails sur la discussion de ces paramètres dans l'ouvrage : Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis 3rd éd., J. Gabrelsson et al., Kristianstads Bocktryckeri AB, Sweden, 2000.
Le pH gastrique est une grandeur intrinsèquement variable dans une gamme de pH allant pH 1,2 à pH 5,5. Cette variation s'observe pour un même individu notamment selon l'état nourri ou à jeun, et d'un individu à l'autre. En outre, certains patients peuvent être traités par des médicaments qui modifient "artificiellement" le pH gastrique. C'est le cas, par exemple, avec les inhibiteurs de pompe à proton (e.g. oméprazole) ou les antiacides.
Il est du mérite de la demanderesse d'avoir remarqué que le losartan, dont la solubilité dépend fortement du pH gastrique, conduit à des profils de concentration plasmatiques erratiques d'un patient à l'autre.
Sans que la demanderesse puisse fournir une explication complète à ce phénomène, on peut avancer que cette variabilité du profil de concentration plasmatique découle de la variation de la solubilité du losartan en fonction du pH gastrique. En effet pour être absorbé, le losartan doit au préalable être dissous. Cette étape de dissolution dépend donc fortement du pH gastrique. Ainsi, pour la même dose de losartan, et selon le pH gastrique du patient, le losartan se dissout intégralement et rapidement chez certains patients ou au contraire, ne se dissout pas dans l'estomac de certains autres. On conçoit donc que pour le losartan dont la solubilité dépend fortement du pH gastrique (cf tableau ci-dessous), la solubilisation, donc in fine le profil de concentration plasmatique, subisse de grandes variations d'un individu à l'autre, et, pour un même individu, d'un jour à l'autre.
Figure imgf000015_0001
Ainsi, comme indiqué dans l'exemple 7 vide infra, une FLI traditionnelle de losartan, administrée à la dose de 100 mg à un échantillon de 20 sujets conduit à un Cmax variant d'un individu à l'autre, d'un facteur > 10 (70 à 800 ng/ml). Ce caractère erratique des profils de concentration plasmatique peut se traduire, comme dans l'exemple invoqué, par l'apparition de deux populations de profils: la population (Pr) rapide et la population (Pl) lente.
Pour la population rapide, la libération prématurée du losartan a trois conséquences très préjudiciables: (a) Les patients de la population rapide sont potentiellement soumis à des effets secondaires dangereux, tels que l'hypotension, liés à la surconcentration plasmatique précoce en losartan.
(b) L'existence de ces risques conduit à limiter les doses prescrites, ce qui peut priver certains patients d'un traitement adéquat. (c) Pour les profils rapides, la concentration plasmatique est très faible à la fin de l'intervalle de temps entre deux administrations. La couverture thérapeutique de ces patients est de ce fait insuffisante.
Au sens de l'invention, on désigne par "population rapide Pr", l'ensemble des individus pour lesquels, à l'état nourri, après administration d'une FLI de losartan, Tmax est inférieur à 1,5 heures. Pour cette population rapide Pr, le maximum de concentration plasmatique en losartan est atteint précocement et prend généralement une valeur élevée. Ainsi, l'un des éléments essentiels de l'invention consiste à utiliser ou à proposer l'utilisation, à des fins thérapeutiques, d'une forme pharmaceutique orale comprenant du losartan contenu dans un enrobage ou dans une matrice conçus pour régir la libération contrôlée du losartan, pour faire en sorte que cette forme pharmaceutique administrée oralement à un échantillon de sujets, conduise , quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets , à une diminution de l'écart type interindividuel du Cmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose.
Le facteur (f) de diminution de l'écart type est défini par le rapport de l'écart type du Cmax de la forme FLI* à l'écart-type correspondant de la forme concernée par l'utilisation selon l'invention.
De préférence, le facteur (f) de diminution de l'écart-type interindividuel du Cmax est tel que: f > 1,2 ; de préférence f > 1,75, et, plus préférentiellement encore f est compris entre 2,5 et 20.
La mise en oeuvre du susdit enrobage ou de la susdite matrice pour fabriquer une telle forme pharmaceutique orale est également visée par l'invention. La forme pharmaceutique orale concernée par les susdites utilisations est aussi un objet à part entière de la présente invention.
Il est donc du mérite de la demanderesse d'avoir trouvé que le fait d'enrober du losartan dans une membrane à libération contrôlée, ou d'inclure le losartan dans une matrice à libération contrôlée, permet de supprimer ou de diminuer le caractère erratique des profils de libération du losartan d'un individu à l'autre.
Cette invention apparaît particulièrement importante pour optimiser l'usage du losartan qui peut, par lui-même, être administré une fois par jour, mais qui souffre de ce comportement erratique des profils plasmatiques. Ainsi le but de l'invention n'est pas principalement l'extension du temps de libération, mais surtout la diminution de la variabilité du traitement dommageable pour le patient. Ainsi, l'invention permet de garantir une meilleure efficacité et sécurité thérapeutique
En résumé, le mérite inventif de la demanderesse repose essentiellement sur le fait d'avoir clairement identifié et posé le problème de la variabilité de la solubilité du losartan selon le pH gastrique et de la variabilité de ce dernier. Partant de ces facteurs intangibles, la demanderesse a proposé une utilisation nouvelle et inventive de moyens généraux connus pour limiter l'influence de ces facteurs. Ces moyens sont la membrane d'enrobage ou la matrice d'inclusion du losartan. Ils permettent d'éviter sa libération rapide et précoce dans l'estomac, même chez les patients ayant un pH gastrique tel que la solubilité du losartan est élevée.
Selon une autre disposition avantageuse de l'invention, la forme pharmaceutique peut être administrée quotidiennement par l'intermédiaire d'une ou plusieurs unités de dosage de tous types (e.g. comprimé, gélule, unité volumique de poudre ou de liquide), à l'exclusion des systèmes à plusieurs comprimés par prise, dans lesquels au moins l'un de ces comprimés est un comprimé à libération rapide du principe actif (moins de six heures) et au moins l'un de ces comprimés est un comprimé à libération prolongée du même principe actif (18 à 24 heures).
L'utilisation d'un enrobage sur un granulé de losartan et/ou l'inclusion du losartan dans une matrice permet d'atténuer les variations de solubilité du losartan en fonction du pH. Ainsi, alors qu'à pH entre 1 et 3 la solubilité varie d'un facteur 10, les formulations selon l'utilisation conforme à l'invention permettent d'obtenir en fonction du temps T (en h) des profils de libération in vitro du losartan (D, en %)peu ou pas dépendant du pH (cf. figure 2 ci-jointe).
Avantageusement, l'enrobage ou la matrice est conçu de telle sorte qu'il permette la libération contrôlée du losartan, d'une part, pour éviter toute libération prématurée et/ou massive et/ou rapide du losartan et subséquemment toute surconcentration plasmatique en losartan délétère et, d'autre part, pour assurer une couverture thérapeutique entre deux prises.
Conformément à l'utilisation selon l'invention, l'enrobage ou la matrice de la forme pharmaceutique est conçu de telle sorte que l'administration orale de cette forme, à un échantillon de sujets, conduise à une modulation pic/vallée moyenne des profils plasmatiques du métabolite EXP3174, inférieure à la modulation pic/vallée moyenne du métabolite EXP3174 du même échantillon de sujets ayant reçu une même dose d'une forme à libération immédiate de losartan.
Au sens de l'invention, la modulation pic/vallée des profils de concentration plasmatique est définie par la moyenne du rapport Cmax / C24h du métabolite EXP3174.
Conformément à l'utilisation selon l'invention, l'enrobage ou la matrice de la forme pharmaceutique est conçu de telle sorte que l'administration orale de cette forme, à un échantillon de sujets, conduise à une variabilité de la modulation pic/vallée des profils plasmatiques du métabolite EXP3174, inférieure à la variabilité de la modulation pic/vallée du métabolite EXP3174, du même échantillon de sujets ayant reçu une même dose d'une forme à libération immédiate de losartan.
Au sens de l'invention, la variabilité de la modulation pic/vallée des profils de concentration plasmatique est définie par l'écart type du rapport Cmax / C24h du métabolite EXP3174.
Les profils plasmatiques obtenus sont plus homogènes. Leur variabilité interindividuelle est réduite.
De manière remarquable, l'invention propose également:
> L'utilisation, dans une forme pharmaceutique orale comprenant du losartan, d'un enrobage ou d'une matrice incluant ledit losartan et permettant la libération contrôlée de losartan, pour faire en sorte que cette forme pharmaceutique administrée oralement, à un échantillon de sujets (par exemple à l'état nourri), conduise à la diminution du nombre ou à la disparition des profils plasmatiques individuels ayant un Tmax inférieur ou égal à une heure, de préférence inférieur ou égal à 1,5 heures, au profit des profils plasmatiques individuels ayant un Tmax supérieur à une heure, de préférence supérieur à 1,5 heures, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets (par exemple à l'état nourri), à une même dose.
> ou, l'utilisation de losartan contenu dans un enrobage ou dans une matrice permettant la libération contrôlée de losartan, pour fabriquer une forme pharmaceutique qui, après administration orale à un échantillon de sujets (par exemple à l'état nourri), conduise à la diminution du nombre ou à la disparition des profils plasmatiques individuels ayant un Tmax inférieur ou égal à une heure, de préférence inférieur ou égal à 1,5 heures, au profit des profils plasmatiques individuels ayant un Tmax supérieur à une heure, de préférence supérieur à 1,5 heures, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets à un échantillon de sujets (par exemple à l'état nourri), à une même dose.
La comparaison de la forme à libération contrôlée de losartan utilisée selon l'invention et de la forme à libération immédiate (FLI*), et en particulier des paramètres pharmacocinétiques et de leur écart type se fait dans les mêmes conditions et à une même dose de losartan, sur un nombre de patients par exemple supérieur ou égal à quinze, de préférence supérieur ou égal à 20.
Suivant une variante, l'invention vise également: " l'utilisation, dans une forme pharmaceutique orale comprenant du losartan, d'un enrobage ou d'une matrice incluant ledit losartan, pour réduire la variabilité des profils plasmatiques lors l'administration de cette forme pharmaceutique à un échantillon de sujets, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate FLI* de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate FLI* de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose. " ou l'utilisation de losartan contenu dans un enrobage ou dans une matrice, pour fabriquer une forme pharmaceutique conduisant à une réduction de la variabilité des profils plasmatiques lors l'administration de cette forme pharmaceutique à un échantillon de sujets, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate FLI* de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose.
La forme pharmaceutique visée dans l'utilisation selon l'invention, peut contenir du losartan se présentant sous forme de micro-unités, qui peuvent être notamment: " des microparticules individuellement constituées d'un coeur qui comprend du losartan et qui est enrobé d'au moins un revêtement permettant la libération contrôlée du losartan (également dénommées ci-après microparticules enrobées); " et/ou des microgranules individuellement constitués d'une matrice qui inclut du losartan et qui permet la libération contrôlée du losartan (également dénommées ci-après microgranules matriciels); " et/ou des microgranules à libération immédiate de losartan.
La forme pharmaceutique orale visée dans l'utilisation selon l'invention peut être l'une quelconque des formes connues de l'homme de l'art, à savoir notamment gélules, sachets, suspensions contenant des micro-unités de losartan ou bien encore des comprimés. Ces comprimés peuvent être
" (i) soit des comprimés contenant des micro-unités de losartan,
" (ii) soit des comprimés exempts de microparticules individuellement constituées d'un coeur comprenant du losartan et étant enrobé d'au moins un revêtement permettant la libération contrôlée du losartan, et/ou exempt de microgranules individuellement constitués d'une matrice incluant du losartan et permettant la libération contrôlée du losartan.
Ces comprimés (ii) peuvent être des comprimés matriciels ou des comprimés individuellement enrobés.
Les micro-unités de losartan (microparticules enrobées et/ou microgranules matriciels à libération contrôlée ou microgranules à libération immédiate) ont, de préférence, un diamètre moyen (Dm en μm) des micro-unités inférieur à 1000, de préférence compris entre 50 et 800, et, plus préférentiellement encore entre 50 et 500.
Avantageusement, la forme pharmaceutique orale visée dans l'utilisation selon l'invention permet d'obtenir, après une prise, un profil plasmatique défini comme suit:
Cmax / C24h < Cmax* / C24h* de préférence 1 ,5 x Cmax / C24h < Cmax* / C24h* et plus préférentiellement encore 2,0 x Cmax / C24h < Cmax* / C24h* avec:
° C24h représentant la concentration plasmatique moyenne en métabolite actif
EXP3174 du losartan, 24h après la prise,
° C24h* représentant la concentration plasmatique moyenne en EXP3174 obtenue dans les mêmes conditions que C24h, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose de losartan,
° Cmax représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en EXP3174 après la prise,
° Cmax* représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en EXP3174 obtenue dans les mêmes conditions que Cmax, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose de losartan.
Conformément à un premier mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale comprend des microparticules enrobées ou matricielles et possède un profil de dissolution [Do/o(t)] in vitro tel que: le temps t(70 %) après l'administration et au bout duquel 70% du losartan sont libérés, est compris entre 1 et 24h, de préférence entre 2 et 12h, et encore plus préférentiellement entre 2 et 8h.
Selon une caractéristique avantageuse de ce premier mode de réalisation, pour toute valeur du temps t comprise entre 2h et t(70 %), de préférence entre 1 h et t(70 %), le % de losartan dissous (libéré) [D%(t)] > 35 x t / 1(70 %). De préférence, la forme pharmaceutique orale selon le premier mode de réalisation est caractérisée en ce que la vitesse de libération du losartan in vitro, dans un test de dissolution est indépendante du pH.
Les pH plus spécifiquement concernés sont les pH physiologiques dans l'estomac, par exemple ceux s'étendant de 1 à 7.
La composition du revêtement individuel ou de la matrice individuelle des microparticules selon le premier mode de réalisation, correspond, avantageusement, à l'une des deux familles A et B suivantes :
Famille A
A-I -au moins un polymère filmogène (Pl) insoluble dans les liquides du tractus, présent (% en poids sur sec) à raison de 50 à 90, de préférence 50 à 80 par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et comprenant notamment au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose;
A-2 -au moins un polymère azoté (P2) présent (% en poids sur sec) à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un polyacrylamide et/ou un poly-N~vinylamide et/ou un poly-N-vinyl-lactame; A-3 -au moins un plastifiant présent (% en poids sur sec) à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins l'un des composés suivants : les esters du glycérol, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin;
A-4 -au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant, présent (% en poids sur sec) à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et choisi parmi les tensio-actifs anioniques, et/ou parmi les tensio-actifs non ioniques, et/ou parmi les agents lubrifiants; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits;
Des exemples de composés A-I, A-2, A-3, A-4 sont cités ci-après:
A-I : éthylcellulose et/ou acétate de cellulose; A-2 : polyacrylamide et/ou polyvinyl-pyrrolidone; A-3 : huile de ricin;
A-4 : sel alcalin ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, ester de sorbitan polyoxyéthyléné, dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénée, stéarate, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, Famille B :
Bl -au moins un polymère filmogène insoluble dans les liquides du tractus gastrointestinal,
B2 -au moins un polymère hydrosoluble, B3 -au moins un plastifiant,
B4 -et éventuellement au moins un agent tensioactif/lubrifiant de préférence constitué par au moins un tensioactif anionique et/ou au moins un tensioactif non ionique.
Des exemples de composés Bl, B2, B3 et B4, sont cités ci-après: Bl:
- les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose étant particulièrement préférés,
- les dérivés acryliques,
- les polyvinylacétates, - et leurs mélanges.
B2:
- les dérivés hydrosolubles de la cellulose,
- les polyacrylamides, - les poly-N-vinylamides,
- les poly-N-vinyl-lactames,
- les alcools polyvinyliques (APV),
- les polyoxyéthylènes (POE),
- les polyvinylpyrrolidones (PVP) (ces dernières étant préférées), - et leurs mélanges ;
B3:
- le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant: glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryl-triacétate, glycéroltributyrate, - les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioctylphtalate,
- les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant : acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate,
- les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébaçate, dibutylsébaçate,
- les adipates,
- les azélates,
- les benzoates, - les huiles végétales,
- les fumarates de préférence le diéthylfumarate,
- les malates, de préférence le diéthylmalate,
- les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, - les succinates; de préférence le dibutylsuccinate,
- les butyrates,
- les esters de l'alcool cétylique,
- l'acide salicylique,
- les malonates, de préférence le diéthylmalonate, - l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée),
- et leurs mélanges;
B4:
- les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés,
- les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée,
- les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène,
- les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, - les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés,
- les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc,
- les stéarylfumarates, de préférence de sodium,
- le béhénate de glycérol,
- et leurs mélanges.
De préférence, le revêtement d'enrobage est constituée par une seule couche, dont la masse représente de 1 à 50 % en poids, de préférence de 5 à 40 % en poids, de la masse totale des microparticules.
D'autres détails et des exemples de compositions et de procédés d'obtention des microparticules selon le premier mode de réalisation selon l'invention sont données dans le WO-A-03/084518 dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence.
Pour plus de données sur le plan qualitatif et quantitatif, s'agissant des compositions d'enrobage des familles Al & A2, on se référera respectivement au brevet européen EP-B- 0 709 087 et à la demande WO-A-2004/010984 dont les contenus sont intégrés dans le présent exposé par référence. Conformément à un deuxième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale, d'une part, comprend des microparticules enrobées et/ou des microparticules matricielles, et, d'autre part, est telle que:
- la libération du losartan est régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un étant basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération du losartan au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac;
- à pH constant 1,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée inférieure ou égale à 7 heures, de préférence inférieure ou égale à 5 heures, et, plus préférentiellement encore comprise entre 1 à 5 heures, - et le passage de pH 1,4 à pH 7,0, conduit à une phase de libération débutant sans temps de latence.
Avantageusement, la forme pharmaceutique orale selon ce deuxième mode a un profil de dissolution, mesuré dans un test de dissolution in vitro, tel qu'indiqué ci après: ° moins de 20 % du losartan sont libérés au bout de 2 heures à pH = 1 ,4; ° au moins 50 % du losartan sont libérés au bout de 16 heures à pH = 1,4.
Suivant une autre caractéristique préférée, la forme pharmaceutique orale selon ce deuxième mode comprend des microparticules à libération contrôlée de losartan dont le pH de déclenchement est compris entre 6,0 inclus et 6,5 inclus.
Avantageusement, les microparticules à libération contrôlée de losartan, selon le deuxième mode de réalisation, ont les spécificités suivantes:
- le revêtement ou la matrice permettant la libération contrôlée du losartan comprend un matériau composite
° comportant :
- au moins un polymère hydrophile I porteur de groupements ionisés à pH neutre,
- au moins un composé hydrophobe II ; ° représentant une fraction massique (% poids par rapport à la masse totale des microparticules) < 40 ; et
- leur diamètre moyen est inférieur à 1000 μm, et de préférence compris entre 50 et 800 μm et, plus préférentiellement encore, entre 50 et 500 μm.
Selon une autre caractéristique avantageuse, le matériau composite I-II du revêtement ou de la matrice permettant la libération contrôlée du losartan est tel que:
- le ratio pondéral II/I est compris entre 0,2 et 1,5, de préférence entre 0,5 et 1,0, - et le composé II hydrophobe est sélectionné parmi les produits cristallisés à l'état solide et ayant une température de fusion Tfπ ≥ 40°C, de préférence Tfπ ≥ 50°C, et plus préférentiellement encore 40°C < Tffl < 90°C.
Selon un mode de mise en œuvre de prédilection, le polymère hydrophile I est choisi parmi :
La les copolymères d'acide (méth)acrylique et d'ester alkyle d'acide
(méth)acrylique et leurs mélanges;
Lb les dérivés de la cellulose, de préférence les acétates de celluloses, les phtalates de celluloses, les succinates de celluloses et leurs mélanges, et, plus préférentiellement encore les phtalates d'hydroxypropylméthyl-celluloses, les acétates d'hydroxypropyl-méthylcelluloses, les succinates d'hydroxypropylméthylcelluloses et leurs mélanges; et leurs mélanges. Les polymères I encore plus préférés sont des copolymères d'acide(méth)- acryliques et d'esters d'alkyle (e.g. alkyle en Cl -C6) d'acide(méth)acrylique. Ces copolymères sont, par exemple, du type de ceux commercialisés par la société Rohm
Pharma Polymers sous les marques déposées EUDRAGIT®, des séries L et S (comme par exemple les EUDRAGIT® LlOO, S100, L30 D-55 et L100-55). Ces copolymères sont des copolymères entériques anioniques et solubles en milieu aqueux à des pH supérieurs à ceux rencontrés dans l'estomac.
Toujours selon le mode de mise en œuvre de prédilection, le composé II est choisi parmi le groupe de produits suivants :
ILa cires végétales prises à elles seules ou en mélanges entre-elles; ILb huiles végétales hydrogénées prises à elles seules ou en mélange entre-elles;
ILc mono et/ou di et/ou tri esters du glycérol et d'au moins un acide gras;
ILd mélanges de monoesters, de diesters et de triesters du glycérol et d'au moins un acide gras;
ILe et leurs mélanges. De manière plus préférée encore, le composé II est choisi parmi le groupe de produits suivants : huile hydrogénée de graines de coton, huile hydrogénée de graines de soja, huile de palme hydrogénée, béhénate de glycérol, huile de ricin hydrogénée, tristéarine, tripalmitine, trimyristine, cire jaune, matière grasse dure ou matière grasse utile comme bases de suppositoires, matières grasses laitières anhydres, lanoline, palmitostéarate de glycérol, stéarate de glycérol, macrogolglycérides lauryliques, alcool cétylique, diisostéarate de polyglycérol, diéthylène glycol monostéarate, éthylène glycol monostéarate, Oméga 3 et tout mélange d'entre eux, de préférence dans le sous-groupe de produits suivants: huile hydrogénée de graines de coton, huile hydrogénée de graines de soja, huile de palme hydrogénée, béhénate de glycérol, huile de ricin hydrogénée, tristéarine, tripalmitine, trimyristine et tout mélange d'entre eux. En pratique et sans que cela ne soit limitatif, on préfère que le composé II soit choisi: dans le groupe de produits commercialisés sous les marques suivantes : Dynasan®, Cutina®, Hydrobase®, Dub®, Castorwax®, Croduret®, Compritol®, Sterotex®, Lubritab®, Apifil®, Akofine®, Softtisan®, Hydrocote®, Livopol®, Super Hartolan®, MGLA®, Corona®, Protalan®, Akosoft®, Akosol®, Cremao®, Massupol®, Novata®, Suppocire®, Wecobee®, Witepsol®, Lanolin®, Incromega®, Estaram®, Suppoweiss®, Gelucire®, Precirol®, Emulcire®, Plurol diisostéarique®, Geleol®, Hydrine®, Monthyle® et leurs mélanges; ainsi que dans le groupe d'additifs dont les codes sont les suivants : E 901, E 907, E 903 et leurs mélanges; et, de préférence dans le groupe de produits commercialisés sous les marques suivantes: Dynasan® P60, Dynasan® 114, Dynasan® 116, Dynasan® 118, Cutina® HR, Hydrobase® 66-68, Dub® HPH, Compritol® 888, Sterotex® NF, Sterotex® K, Lubritab® et leurs mélanges.
Selon une autre caractéristique intéressante de l'invention, le revêtement ou la matrice permettant la libération contrôlée du losartan est exempt de talc.
Avantageusement, l'enrobage ou la matrice des microparticules peut comprendre, outre les constituants essentiels I et II, d'autres ingrédients classiques et connus de l'homme du métier, tels que notamment : o des colorants, o des plastifiants comme par exemple le dibutylsébaçate, o des composés hydrophiles, comme par exemple la cellulose et ses dérivés ou la polyvinylpirrolidone et ses dérivés, o et leurs mélanges.
Sans que cela ne soit limitatif et selon une forme de réalisation encore plus préférée, le revêtement des microparticules enrobées à libération contrôlée de losartan comprend une seule pellicule d'enrobage composite I-II.
D'autres détails et des exemples de compositions et de procédés d'obtention des microparticules selon le second mode de réalisation selon l'invention sont données dans le WO-A-03/030878 dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence. Sur le plan quantitatif, la monocouche d'enrobant peut représenter, par exemple, au plus 40 %, de préférence au plus 30 % en poids des microparticules. Un tel taux limité d'enrobage permet de réaliser des unités galéniques contenant chacune une haute dose de losartan, sans dépasser une taille rédhibitoire au regard de la déglutition. L'observance et donc le succès du traitement ne peuvent que s'en trouver améliorés.
Selon un troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale comprend au moins deux populations de microparticules. Chaque population de microparticules à libération contrôlée de losartan, peut être conforme au premier ou au deuxième mode de réalisation présentés ci-dessus.
Selon une variante -2i- du deuxième mode de réalisation combinée au troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale mise en œuvre dans l'utilisation selon l'invention comprend au moins deux populations de microparticules ayant des profils de dissolution différents, pour au moins une valeur de pH comprise entre 1,4 et 7,4.
Selon une variante -2ii- du deuxième mode de réalisation combinée au troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale mise en œuvre dans l'utilisation selon l'invention comprend au moins deux populations de microparticules à libération contrôlée de losartan différant par leurs pH de déclenchement respectifs. Selon encore une autre variante -2iii- du deuxième mode de réalisation combinée au troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend au moins deux populations de microparticules à libération contrôlée de losartan différant par leurs temps de déclenchement respectifs.
Selon un quatrième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale mise en œuvre dans l'utilisation selon l'invention comprend au moins une population de microparticules à libération contrôlée de losartan et au moins une population de microgranules à libération immédiate de losartan.
Selon une variante -2iv- du deuxième mode de réalisation combinée au quatrième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale mise en œuvre dans l'utilisation selon l'invention comprend:
→ au moins une population de micro-granules à libération immédiate de losartan;
→ au moins une population P1 de microparticules à libération contrôlée de losartan, et → au moins une population P2 de microparticules à libération contrôlée de losartan; et, par ailleurs, les pH de déclenchement respectifs de P1 et de P2 diffèrent d'au moins 0,5 unité de pH, de préférence d'au moins 0,8 unités de pH, et, plus préférentiellement encore, d'au moins 0,9 unité de pH. Avantageusement, les pH de déclenchement respectifs des différentes populations de microparticules à libération contrôlée de losartan sont compris entre 5 et 7.
Selon une variante -2v- du deuxième mode de réalisation combinée au quatrième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale mise en œuvre dans l'utilisation selon l'invention comprend:
→ au moins une population de micro-granules à libération immédiate de losartan; → au moins une population P1' de microparticules à libération contrôlée de losartan dont le pH de déclenchement est égal à 5,5; et
→ au moins une population P2' de microparticules à libération contrôlée de losartan dont le pH de déclenchement est compris entre 6,0 inclus et 6,5 inclus.
Les populations P1, P2, Pi'et P2' des variantes -2iv- et -2v- du 2ème mode de réalisation comprennent des microparticules à libération contrôlée de losartan, obtenues conformément au 2e"16 mode de réalisation.
Pour illustrer les variantes de l'invention selon lesquelles des micro-unités à libération immédiate de losartan sont présentes dans la forme pharmaceutique orale mise en œuvre dans l'utilisation selon l'invention, on peut préciser que ces variantes peuvent correspondre aux cas où cette forme pharmaceutique comprend par exemple au moins une population de microgranules à libération immédiate de losartan.
Lorsque la forme pharmaceutique orale mise en œuvre dans l'utilisation selon le premier mode de réalisation comprend des microparticules à libération contrôlée de losartan, les profils de dissolution desdites microparticules entre pH 1 et pH 5 sont similaires, selon le facteur de similarité f2 calculé comme indiqué dans la directive de la
FDA SUPAC-MR - Modified Release Solid Oral Dosage Forms, à savoir dès lors que f2 >
50% .
Les formes pharmaceutiques orales mises en œuvre dans l'utilisation selon l'invention, peuvent comprendre au moins un autre principe actif différent du losartan. L'abréviation PA désignera ci-après indifféremment un ou plusieurs principes actifs différents du losartan.
La libération in vivo ou vitro du PA peut être immédiate ou contrôlée. PA peut être contenu dans des micro-unités de type microgranules à libération immédiate du PA ou dans des microparticules à libération contrôlée du PA.
Ce PA peut être choisi, entre autres, dans le groupe comprenant les diurétiques, les béta-bloquants, les inhibiteurs, les bloqueurs des canaux à sodium, les alpha-bloquants, les alpha-béta-bloquants, les vasodilatateurs, les alpha -antagonistes et bloquants neuroniques adrénergiques.
Pour plus de détails sur ces PA additionnels, on peut se référer, par exemple, au passage page 4, ligne 19 - page 4, ligne 31 du WO-A- 03/035039.
Les microparticules enrobées susvisées peuvent avoir plusieurs structures.
Ainsi, selon une première forme de structure des microparticules enrobées, au moins une partie des microparticules à libération contrôlée de losartan de la forme pharmaceutique orale comporte chacune: → un coeur contenant du losartan et
→ au moins un revêtement enrobant le coeur et permettant la libération contrôlée dudit losartan.
Selon une deuxième forme de structure des microparticules enrobées, au moins une partie desdites microparticules à libération contrôlée de losartan de la forme pharmaceutique orale, comporte chacune: → un coeur comprenant: o un cœur neutre, et o au moins une couche active comprenant le losartan et enrobant le cœur neutre, → et au moins un revêtement enrobant le coeur et permettant la libération contrôlée du losartan.
Avantageusement, la proportion de losartan dans les micro-unités (exprimée en % en poids sur sec par rapport à la masse totale des micro-unités) est comprise entre 5 et 80, de préférence entre 10 et 75, et, plus préférentiellement encore entre 15 et 70.
Selon une possibilité, les microgranules à libération immédiate de losartan sont des noyaux non enrobés de microparticules à libération contrôlée de losartan.
Comme indiqué ci-avant, l'invention vise en outre un groupe spécifique de formes pharmaceutiques orales parmi celles décrites ci-dessus de façon générale. Les formes pharmaceutiques du groupe spécifique sont celles comprenant des micro-unités formées par des microparticules enrobées de losartan. Chaque forme pharmaceutique de ce groupe spécifique est une forme pharmaceutique orale à libération modifiée de losartan telle que caractérisée dans la revendication 31 ou 32.
Cette forme pharmaceutique selon la revendication 31 est conçue de telle sorte que les micro-unités, une fois ingérées, sont dispersées et individualisées lorsqu'elles parviennent dans l'estomac, ce qui garantit une vidange gastrique régulière et progressive des micro-unités, à l'état nourri comme à jeun, et donc in fine une libération du losartan dans sa fenêtre gastro-intestinale de bioabsorption.
Dans le cadre de la description de la forme pharmaceutique selon la revendication 31 ou 32 :
• les micro-unités désignent:
° des microparticules enrobées par au moins un revêtement permettant la libération modifiée de losartan et
° des micro-granules à libération immédiate de losartan; ° à l'exclusion des microgranules individuellement constitués d'une matrice qui inclut du losartan et qui permet la libération contrôlée du losartan (également dénommées ci-après microgranules matriciels);
• l'expression "dispersées et individualisées" signifie que les micro-unités à base de losartan ne sont pas piégées dans une matrice lorsqu'elles arrivent dans l'estomac juste après leur ingestion. Les micro-unités se disséminent dans l'estomac aussitôt après leur entrée dans ce dernier (par exemple en moins de deux minutes).
Les avantages de la forme pharmaceutique selon la revendication 31 ou 32 sont notamment les suivants: → Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour, garantit qu'une fois la forme pharmaceutique orale ingérée, le losartan qu'elle contient est libéré dans le tractus gastro-intestinal et bioabsorbé dans sa fenêtre d'absorption. → Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour, garantit qu'une fois la forme pharmaceutique orale ingérée, le losartan qu'elle contient ne passera pas devant sa fenêtre de bioabsorption sans être libéré.
→ Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour, garantit qu'une fois la forme pharmaceutique orale ingérée, le losartan qu'elle contient sera libéré indépendamment de l'état ouvert ou fermé du pylore. → Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour est au moins aussi efficace que les formes une prise par jour à libération immédiate, en usage actuellement.
→ Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour n'est pas ou peu sujette au phénomène de variabilité inter-individuelle de la vidange gastrique et in fine de l'absorption in vivo du losartan et de son métabolite actif E 3174. → Cette forme pharmaceutique orale de losartan, est thérapeutiquement efficace par exemple pour plus de 80 % des patients, lorsqu'elle est administrée une fois jour. → Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour et comprenant des micro-unités à libération modifiée de losartan, tire une partie de ses avantages de la taille réduite (50-1000 μm) de ces micro-unités et leur grand nombre (e.g. plusieurs milliers par dose), ce qui permet une vidange gastrique progressive et bien contrôlée, indépendamment de la prise de nourriture par les patients. → Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour, permet d'accroître le Tmax du losartan ainsi que la durée pendant laquelle la concentration plasmatique en losartan est supérieure à la concentration plasmatique plancher en losartan, en deçà de laquelle le losartan est thérapeutiquement inefficace.
→ Cette forme pharmaceutique orale de losartan présente un profil de dissolution in vitro indépendant de la dose de losartan. → Cette forme pharmaceutique orale de losartan peut avoir la même composition pondérale quelle que soit la dose de losartan qu'elle contient.
→ Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour, est adaptée à des patients ayant des difficultés à avaler, notamment à des enfants ou des nourrissons qui ne peuvent non seulement pas avaler mais qui, de surcroît, nécessitent une adaptation de la dose administrée en fonction de leur poids.
→ Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour, offre la possibilité de mélanger le losartan avec un ou plusieurs autres principes actifs dans une même forme orale, les temps de libération respectifs de ces différents principes actifs pouvant être facilement ajustés, indépendamment les uns des autres. → Cette forme pharmaceutique orale de losartan, administrable une fois par jour, malgré la variabilité de la solubilité du losartan dans l'eau en fonction du pH, peut libérer le losartan selon la même cinétique que le patient soit ou non à jeun.
→ Cette forme pharmaceutique orale de losartan, peut exister sous diverses présentations galéniques, dont notamment: comprimé, sachet, suspension buvable, gélule...
→ La forme galénique orale selon l'invention est constituée d'un grand nombre (par exemple de l'ordre de mille à plusieurs milliers) de micro-unités (microparticules ou micro-granules de losartan), cette multiplicité assurant statistiquement une bonne reproductibilité de la cinétique de transit du losartan dans tout le tractus gastro-intestinal, et par suite un bon contrôle de la biodisponibilité et une meilleure efficacité.
→ La mise en œuvre d'un mélange de microparticules de profils de libération modifiée différents permet de réaliser des profils de libération présentant plusieurs vagues de libération ou assurant, par un réglage adéquat des différentes fractions, un niveau de concentration plasmatique du losartan constant. → La sensibilité à la variabilité de la vidange gastrique est moindre, car la vidange, qui s'effectue ici sur un grand nombre de particules est statistiquement plus reproductible; → On évite la mise en contact des tissus avec une dose élevée en losartan (« dose dumping »). Chaque micro-unité ne contient en effet qu'une dose très réduite de losartan. On s'affranchit ainsi du risque de détérioration des tissus par surconcentration locale de losartan agressif.
→ Cette forme pharmaceutique n'induit pas de dégradation du losartan et préserve le polymorphisme du losartan de départ. → Leur taille comprise entre 50 et 1000 μm ainsi que les caractéristiques de leur enrobage éventuel permet aux micro-unités d'accroître leur temps de transit dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal, ce qui assure un accroissement de la durée de passage du losartan devant sa fenêtre d'absorption et maximise ainsi la biodisponibilité du losartan.
De préférence, au moins une partie des micro-unités de cette forme pharmaceutique selon la revendication 31 ou 32 sont des microparticules individuellement constituées d'un noyau qui comprend du losartan et qui est enrobé d'au moins un revêtement permettant la libération modifiée du losartan.
Concernant les micro-unités de type microparticules de cette forme pharmaceutique selon la revendication 31 ou 32, il est à noter que leur revêtement contrôlant la libération modifiée de losartan comprend essentiellement des excipients pharmaceutiquement acceptables.
II peut être également très avantageux qu'au moins une partie des micro-unités de la forme pharmaceutique selon la la revendication 31 ou 32 soit constituée par des microgranules à libération immédiate de losartan.
De préférence, la forme pharmaceutique selon la revendication 31 ou 32 est caractérisée en ce que la variabilité CV (en %) de l'aire sous la courbe (ASC ou AUC) de la concentration plasmatique en métabolite actif E 3174 en fonction du temps (T) après la prise, est inférieure ou égale à 200 %, de préférence à 150 %, et plus préférentiellement encore à 120%, de la variabilité correspondante CV* (en %) de l'aire sous la courbe
(ASC*) de la concentration plasmatique en métabolite actif E 3174, en fonction du temps (T) après la prise dans les mêmes conditions, d'une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence*, contenant une même dose de losartan, c'est à dire:
CV < 1,5 x CV*, de préférence CV < 1,2 x CV*.
Les paramètres pharmacocinétiques CV, ASC sont bien connus de l'homme de l'art. La comparaison de la forme à libération modifiée de losartan selon l'invention et de la FLI*, et en particulier des paramètres CV et CV*, ASC et ASC* se fait de manière statistiquement significative, dans les mêmes conditions et à une même dose de losartan. Tous les profils de dissolution in vitro, dont il est question dans le présent exposé, sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne 4ème édition intitulée : "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK maintenu à 37°C et agité à 100 tours/min.
Conformément à un premier mode d'exécution, la forme pharmaceutique selon la revendication 31 ou 32 a un profil de dissolution in vitro tel que: 70 % du losartan sont libérés entre 1 et 24h, de préférence entre 2 et 12h, et encore plus préférentiellement entre 2 et 8h, après l'administration.
Avantageusement, la forme pharmaceutique selon la revendication 31 ou 32, dans son premier mode d'exécution, est caractérisée en ce que la vitesse de libération du losartan in vitro dans un test de dissolution est indépendante du pH.
Les pH plus spécifiquement concernés sont les pH physiologiques gastriques, par exemple ceux s'étendant de 1 à 7.
Cette propriété remarquable des formes pharmaceutiques selon la revendication 31 dans leur premier mode d'exécution, est d'autant plus intéressante pour le losartan, que ce dernier est connu pour sa solubilité dans l'eau très dépendante du pH, comme cela a été rappelé supra.
La composition du revêtement (pellicule d'enrobage) des microparticules selon la revendication 31 ou 32, leur premier mode d'exécution, correspond, avantageusement, à l'une des deux familles A et B telles que définies ci-dessus.
Le revêtement (pellicule d'enrobage) des microparticules selon la revendication 31 ou 32, dans leur premier mode d'exécution, est conforme à ce qui décrit ci-avant pour la famille générale de micro-unités selon l'invention.
Il en va de même s'agissant des détails et des exemples de compositions et de procédés d'obtention de ces microparticules selon la la revendication 31 ou 32, dans leur premier mode d'exécution ainsi que des données qualitatives et quantitatives pour la composition d'enrobage de famille A.
Conformément à un deuxième mode d'exécution, la forme pharmaceutique selon la revendication 31 est telle que:
→ la libération du losartan est régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un étant basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération du PA, au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac; → à pH constant 1,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée inférieure ou égale à 7 heures, de préférence inférieure ou égale à 5 heures,et, plus préférentiellement encore comprise entre 1 et 5 heures, et le passage de pH 1,4 à pH 7,0 conduit à une phase de libération débutant sans temps de latence.
Pour une description plus détaillée de cette deuxième forme d'exécution, on se reportera à la description ci-avant de la deuxième forme de réalisation des micro-unités de la famille générale selon l'invention.
De même, tout ce qui est indiqué supra en référence aux micro-unités de la famille générale selon l'invention depuis 1Ve troisième mode de réalisation" jusqu'à la possibilité selon laquelle, "/es microgranules à libération immédiate de losartan sont des noyaux non enrobés de microparticules à libération modifiée de losartan," est directement transposable et applicable à la forme pharmaceutique selon la revendication 31 ou 32.
Le losartan existe sous plusieurs formes cristallines dont l'une est particulièrement cruciale pour l'activité pharmaceutique, à savoir la forme cristalline I. Il est important que celle-ci soit préservée. Ainsi, le procédé employé pour réaliser la forme pharmaceutique selon l'invention permet de conserver le losartan sous sa forme cristalline initiale. Dans la forme pharmaceutique selon l'invention, par exemple au moins 50 % du losartan est sous sa forme cristalline I.
S'agissant de la préparation des microparticules enrobées selon l'invention, cela renvoie à des techniques de microencapsulation accessibles à l'homme du métier, dont les principales sont résumées dans l'article de C. DUVERNEY et J. P. BENOIT dans "L'actualité chimique", décembre 1986. Plus précisément, la technique considérée est la microencapsulation par pelliculage, conduisant à des systèmes "réservoir" individualisés par opposition aux systèmes matriciels. Pour plus de détails, on se référera au brevet EP-B-O 953 359.
Les particules de losartan de granulométrie désirée et nécessaire à la réalisation des microparticules selon l'invention peuvent être des cristaux de losartan pur et/ou ayant subi un prétraitement par l'une des techniques conventionnelles en la matière, comme par exemple la granulation, en présence d'au moins un agent liant classique et/ou d'un agent modifiant les caractéristiques de solubilité intrinsèque du losartan. Le losartan peut par exemple être déposé sur le coeur par les techniques connues de l'homme de l'art, par exemple la technique de "spray coating" en lit d'air fluidisé ou mis en forme par la granulation humide, le compactage, l'extrusion-sphéronisation ...
Avantageusement, la forme pharmaceutique orale mise en œuvre dans l'utilisation selon l'invention se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 micro-unités contenant du losartan.
Plus précisément, la forme pharmaceutique orale mise en œuvre dans l'utilisation selon l'invention peut se présenter sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 microparticules à libération contrôlée de losartan.
La forme pharmaceutique orale selon l'invention peut être fournie sous forme de sachet de poudre de microparticules à libération contrôlée de losartan, de suspension liquide de microparticules à libération contrôlée de losartan, de comprimé contenant ou non des microparticules à libération contrôlée de losartan, ou de gélule contenant des microparticules à libération contrôlée de losartan.
La présente invention a également pour objet la forme pharmaceutique orale, telle que décrite ci-dessus dans le cadre de l'utilisation selon l'invention, prise en tant que telle indépendamment de l'utilisation envisagée.
Selon un autre de ses objets, l'invention vise l'utilisation des microparticules à libération contrôlée de losartan telles que définies ci-dessus et éventuellement des microgranules à libération immédiate de losartan telles que définies ci-dessus, pour la préparation de formes galéniques orales microparticulaires, pharmaceutiques ou diététiques, de préférence sous forme de comprimés avantageusement orodispersibles, de poudres ou de gélules.
Selon encore un autre de ses objets, l'invention vise l'utilisation des microparticules et/ou des microgranules à libération contrôlée de losartan telles que définies ci-dessus et éventuellement des microgranules à libération immédiate de losartan telles que définies ci- dessus, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale microparticulaire, thérapeutiquement sûre, conçue de telle sorte qu'une fois ladite forme pharmaceutique ingérée, les microparticules qu'elle comprend sont dispersées et individualisées lorsqu'elles parviennent dans l'estomac, ce qui permet à ces microparticules d'être soumises à une vidange gastrique régulière et progressive, que le patient soit nourri ou à jeun lors de la prise, garantissant ainsi une libération du losartan dans sa fenêtre gastro-intestinale de bioabsorption et pouvant participer à la diminution de la variabilité des profils plasmatiques de losartan.
Selon un autre encore de ses objets, l'invention vise les microparticules enrobées et/ou les microgranules matriciels per se tels que définis ci-dessus.
Selon d'autres de ses objets, l'invention vise:
• une méthode de traitement thérapeutique de l'hypertension caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer, de préférence en une seule prise orale quotidienne, la forme pharmaceutique mise en œuvre dans l'utilisation selon l'invention telle que définie ci-dessus;
• une méthode reproductible de traitement thérapeutique humain ou animal par voie orale caractérisé en ce qu'elle consiste essentiellement à administrer oralement une forme pharmaceutique comprenant du losartan contenu dans un enrobage ou dans une matrice incluant ledit losartan et permettant la libération contrôlée dudit losartan, pour faire en sorte que cette forme administrée oralement à un échantillon de sujets conduise, quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets, à la diminution de Fécart-type interindividuel du Cmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose;
• une méthode reproductible de traitement thérapeutique humain ou animal par voie orale caractérisé en ce qu'elle consiste essentiellement à administrer oralement une forme pharmaceutique comprenant du losartan contenu dans un enrobage ou dans une matrice qui confère à cette forme pharmaceutique des propriétés telles que l'administration orale de cette forme pharmaceutique, à l'état nourri, à un échantillon de sujets, conduise à la diminution du nombre ou à la disparition des profils plasmatiques individuels ayant un Tmax inférieur ou égal à une heure, de préférence inférieur ou égal à 1,5 heures, au profit des profils plasmatiques individuels ayant un Tmax supérieur à une heure, de préférence supérieur à 1,5 heures, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets;
• une méthode reproductible de traitement thérapeutique humain ou animal par voie orale caractérisé en ce qu'elle consiste essentiellement à administrer oralement une forme pharmaceutique comprenant du losartan contenu dans un enrobage ou dans une matrice, pour réduire la variabilité des profils plasmatiques lors l'administration orale de cette forme pharmaceutique à un échantillon de sujets, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique;
• une méthode reproductible de traitement thérapeutique humain ou animal par voie orale caractérisé en ce qu'elle consiste essentiellement à administrer oralement une forme pharmaceutique comprenant du losartan dont la solubilité est dépendante du pH gastrique, le losartan étant contenu dans un enrobage ou dans une matrice qui confère à cette forme pharmaceutique des propriétés telles que l'administration orale de cette forme pharmaceutique à un échantillon de sujets conduise à une réduction du coefficient de variation interindividuelle du Tmax par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique.
Description des figures: o La figure 1 représente le profil de dissolution in vitro à pH 6,8 des microparticules à libération contrôlée de losartan selon l'exemple 2 ; o La figure 2 représente le profil de dissolution in vitro à pH 1,4 ; 4,5 et 6,8 des microparticules à libération contrôlée de losartan selon l'exemple 2 o La figure 3 représente le profil de dissolution in vitro à pH 6,8 des microparticules à libération contrôlée de losartan selon l'exemple 2 pour des doses de losartan variant entre
10 et 200mg. o La figure 4 représente le profil de dissolution in vitro à pH 1,4 et 6,8 des microparticules à libération contrôlée de losartan selon l'exemple 3 o La figure 5 représente le profil de dissolution in vitro à pH 1,4 et 6,8 des microparticules à libération contrôlée de losartan selon l'exemple 4 o La figure 6 représente le profil de dissolution in vitro à pH 1,4 des microparticules à libération contrôlée de losartan selon l'exemple 4 pour des doses de losartan variant entre
10 et 200mg. o La figure 7 représente le profil de dissolution in vitro à pH 6,8 des microparticules à libération contrôlée de losartan selon l'exemple 5 o La figure 8 représente les profils pharmacocinétiques individuels du losartan après administration de la formulation Cl, qui n'entre pas dans le cadre de l'invention. On remarquera sur cette figure 8 l'existence d'une population rapide Pr et d'une population lente Pl. o La figure 9 représente les profils pharmacocinétiques individuels du EXP3174 après administration de la formulation Cl, qui n'entre pas dans le cadre de l'invention. On remarquera sur cette figure 8, l'existence d'une population rapide Pr et d'une population lente Pl. o La figure 10 représente les profils pharmacocinétiques individuels du losartan après administration de la formulation Ml selon l'exemple 2, qui entre dans le cadre de l'invention. On remarquera que cette formulation Ml conduit à une seule population lente
Pl de profils de concentration plasmatiques. o La figure 11 représente les profils pharmacocinétiques individuels du EXP3174 après administration de la formulation Ml selon l'exemple 2. o La figure 12 représente les profils pharmacocinétiques individuels du losartan après administration de la formulation M2 selon l'exemple 4. o La figure 13 représente les profils pharmacocinétiques individuels du EXP3174 après administration de la formulation M2 selon l'exemple 4.
Dans toutes les figures, le profil de dissolution correspond au pourcentage en poids de losartan dissous (D) en fonction du temps (t) en heures.
EXEMPLES
Dans les exemples suivants, les excipients sont désignés sous leur nom commercial. On trouvera la correspondance avec l'appellation chimique dans le tableau ci-dessous :
Figure imgf000038_0001
Exemple 1: Préparation de granulés de losartan potassium
810 g de losartan potassium et 90 g de Klucel EF® (Aqualon) sont dispersés dans 3000 g d'isopropanol. La suspension est pulvérisée sur 100 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt GPCGl.
Le granulé obtenu a une concentration en losartan potassium de 81%. Exemple 2: Préparation de microparticules de losartan potassium
200 g d'éthyl cellulose (Ethocel 20 Premium / Dow), 15 g de Plasdone K29/32® (ISP), 10 g de Cremophor RH 40 (BASF) et 25 g d'huile de ricin sont dispersé dans un mélange composé de 60% d'isopropanol et 40% d'acétone. Cette solution est pulvérisée sur 750 g de granulé de losartan potassium (préparé en exemple 1).
Les microparticules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 2. La dose de losartan potassium par gélule a été fixée dans cet essai à 100 mg (soit 165 mg de microparticules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament.
La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37°C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 6,8 (KH2PO4 0,05M/ NaOH). Voir Figure 1.
La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37°C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 1,4 (HCl); 4,5 (KH2PO4 / NaOH) et 6,8 (KH2PO4 / NaOH). Voir Figure 2. On constate que la libération du losartan est quasiment indépendante du pH du milieu de dissolution ce qui permet d'avoir une libération in vivo ne dépendant pas du pH des fluides gastriques.
Afin d'étudier l'influence de la dose de losartan Potassium sur le profil de dissolution, la libération du losartan par les microparticules a été déterminée pour une dose de 10, 25, 50, 100, 150 et 200mg de principe actif dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37°C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 6,8 (KH2PO4 / NaOH).
Voir figure 3.
Le profil de dissolution est indépendant de la dose de losartan.
Exemple 3: Préparation de microparticules de losartan potassium
100 g d'huile de coton hydrogénée (Penwest) et 150 g d'Eudragit® Ll 00-55 (Rohm) sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 750 g de granulés de losartan potasium (préparé en exemple 1).
Les microparticules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 2. La dose de losartan potassium par gélule a été fixée dans cet essai à 100 mg (soit 165 mg de microparticules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament.
La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37°C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 1,4 (HCl) et à pH 6,8 (KH2PO4 0.05M/ NaOH). Voir Figure 4. Exemple 4: Préparation de microparticules de losartan potassium
100 g d'huile de coton hydrogénée (Penwest), 50 g d'Eudragit® Ll 00-55 (Rohm) et 100 g d'Eudragit® S100 (Rohm) sont dissous à chaud dans de l'isopropanol. La solution est pulvérisée sur 750 g de granulés de losartan potasium (préparé en exemple 1). Les microparticules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 2. La dose de losartan potassium par gélule a été fixée dans cet essai à 100 mg (soit 165 mg de microparticules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament.
La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37°C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 1,4 (HCl ) et à pH 6,8 (KH2PO4 0,05M / NaOH ). Voir Figure 5.
Afin d'étudier l'influence de la dose de losartan potassium sur le profil de dissolution, la libération du losartan par les microparticules a été déterminée pour une dose de 10, 25, 50, 100, 150 et 200mg de principe actif dans dissolutest de type II conforme à la
Pharmacopée à 37°C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 1,4 (KH2PO4 / NaOH ). Voir figure 6.
Le profil de dissolution est indépendant de la dose de losartan.
Exemple 5: Préparation de microparticules de losartan potassium 120 g d'éthyl cellulose (Ethocel 20 Premium / Dow), 9 g de Plasdone K29/32®
(ISP), 6 g de Cremophor RH 40 (BASF) et 15 g d'huile de ricin sont dispersés dans un mélange composé de 60% d'isopropanol et 40% d'acétone. Cette solution est pulvérisée sur 850 g de granulé de losartan potasium (préparé en exemple 1).
Les microparticules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 2. La dose de losartan potassium par gélule a été fixée dans cet essai à 100 mg (soit 145 mg de microparticules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament.
La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37°C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 6,8 (KH2PO4 0,05M/ NaOH ). Voir Figure 7.
Exemple 6: Comprimé à base de microparticules de losartan potassium 165 g des microparticules obtenues à l'exemple 4, 280 g de lactose, 40 g de crospovidone et 15 g de stéarate de magnésium sont mélangés à l'aide d'un mélangeur de laboratoire ERWEKA. Des comprimés composés de 500 mg du mélange précédent sont préparées à l'aide d'une presse à comprimé KORSCH. Ces comprimés constituent la forme finale du médicament. Le profil de dissolution in vitro à pH 1,4 (HCl) des comprimés ainsi préparés est identique à celui des gélules de l'exemple 4. Voir Figure 5.
On constate que la libération du losartan potassium est retardée et prolongée sur une durée d'environ 10 heures ce qui permet lors de l'administration d'un tel médicament d'augmenter les temps de bio-absorption et de respecter au mieux la chronobiologie du patient.
Exemple 7: Données in vivo Formes pharmaceutiques mises en œuyre
Comprimé Cozaar® lOOmg (référence commerciale) Cl
Forme pharmaceutique de losartan selon l'exemple 2 Ml
Forme pharmaceutique de losartan selon l'exemple 4 M2
Description de l'essai
Les formulations Ml et M2 des exemples 2 et 4, et la formulation Cl sont administrées une fois par jour, à la dose de 100 mg, après le petit déjeuner, à 20 volontaires sains au cours d'une étude en essais croisés. Les concentrations plasmatiques en losartan et en EXP3174 (son principal métabolite actif) sont mesurées aux temps: 0-0,25-0,5-0,75-1-
1,5-2-3-4-6-8-10-12-16-18-20-24-36-48 heures post-administration.
Résultats pharmacocinétiques
Les profils pharmacocinétiques individuels de losartan après administration de Ml, M2 et Cl sont décrits dans les figures 10, 12 et 8 respectivement. Les profils pharmacocinétiques individuels du métabolite EXP3174 après administration de Ml, M2 et Cl sont décrits dans les figures 11, 13 et 9 respectivement.
On notera que la formulation Cl n'entrant pas dans le cadre de l'invention, conduit à deux populations (rapide Pr et une lente Pl) de profils de concentrations plasmatiques pour le losartan comme pour son métabolite EXP3174.
On note également que la formulation Cl conduit à une très grande dispersion des Cmax (écart-type élevé)
En revanche, les formulations Ml et M2 selon l'invention conduisent à une seule population lente Pl de profils et à une faible écart-type des Cmax La répartition de l'effectif qui présente, pour le profil losartan après administration de Cl, Ml et M2, un Tmax inférieur à 1 et 1.5 heures est reportée dans le Tableau 1 ci- dessous :
Tableau 1
Effectif (%)
Traitement
Tmax < 1 h Tmax ≤ 1,5 h
Cl 2 (10%) 4 (20%)
Ml 0 (0%) 0 (0%)
M2 0 (0%) 1 (5%)
On constate que les formulations Ml et M2 selon l'invention permettent de réduire considérablement la proportion d'individus présentant un Tmax court par rapport à la forme de référence Cl.
Les paramètres pharmacocinétiques moyens ± SD du losartan (Cmax et Tmax) et de son métabolite EXP3174 ((Cmax, Tmax, C24h, Cmax/C24h) sont reportés dans le tableau 2 ci-dessous :
Tableau 2
Figure imgf000042_0001
On constate, par rapport à la forme de référence Cl n'appartenant pas à l'invention, que les formulations Ml et M2 selon l'invention permettent a) de réduire l'écart type des Cmax b) de réduire la modulation pic/vallée moyenne c) de réduire l'écart-type de la modulation pic/vallée

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation, dans une forme pharmaceutique orale comprenant du losartan, d'un enrobage ou d'une matrice incluant ledit losartan et permettant la libération contrôlée dudit losartan, pour faire en sorte que cette forme administrée oralement à un échantillon de sujets conduise, quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets, à la diminution de l'écart type interindividuel du Cmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose.
2. Utilisation de losartan contenu dans un enrobage ou dans une matrice permettant la libération contrôlée dudit losartan, pour fabriquer une forme pharmaceutique orale qui, après administration orale à un échantillon de sujets, conduise, quel que soit l'état nourri ou à jeun des sujets, à la diminution de l'écart type interindividuel du Cmax, ce qui permet d'assurer une plus faible variabilité de l'efficacité et de la sécurité thérapeutique de la forme pharmaceutique, par rapport à une forme pharmaceutique à libération immédiate de losartan administrée à ce même échantillon de sujets, à une même dose.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que le facteur (f) de diminution de l'écart type interindividuel du Cmax est défini comme suit: f > 1,2 ; de préférence f > 1,75, et, plus préférentiellement encore f est compris entre 2,5 et 20.
4. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'enrobage ou la matrice de la forme pharmaceutique est conçu de telle sorte qu'il permette la libération contrôlée du losartan, d'une part, pour éviter toute libération prématurée et/ou massive et/ou rapide du losartan et subséquemment toute surconcentration plasmatique en losartan délétère et, d'autre part, pour assurer une couverture thérapeutique entre deux prises.
5. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'enrobage ou la matrice de la forme pharmaceutique est conçu de telle sorte que l'administration orale de cette forme, à un échantillon de sujets, conduise à une modulation pic/vallée moyenne des profils plasmatiques du métabolite EXP3174, inférieure à la modulation pic/vallée moyenne du métabolite EXP3174 du même échantillon de sujets ayant reçu une même dose d'une forme à libération immédiate de losartan.
6. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'enrobage ou la matrice de la forme pharmaceutique est conçu de telle sorte que l'administration orale de cette forme, à un échantillon de sujets, conduise à une variabilité de la modulation pic/vallée des profils plasmatiques du métabolite EXP3174, inférieure à la variabilité de la modulation pic/vallée du métabolite EXP3174, du même échantillon de sujets ayant reçu une même dose d'une forme à libération immédiate de losartan.
7. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale contient du losartan se présentant sous forme de micro-unités, qui peuvent être:
" des microparticules individuellement constituées d'un coeur qui comprend du losartan et qui est enrobé d'au moins un revêtement permettant la libération contrôlée du losartan;
" et/ou des microgranules individuellement constitués d'une matrice qui inclut du losartan et qui permet la libération contrôlée du losartan;
• et/ou des microgranules à libération immédiate de losartan.
8. Utilisation selon au moins l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale est un comprimé exempt de microparticules individuellement constituées d'un coeur comprenant du losartan et enrobé d'au moins un revêtement permettant la libération contrôlée du losartan et/ou exempt de microgranules individuellement constitués d'une matrice incluant du losartan et permettant la libération contrôlée du losartan.
9. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la forme pharmaceutique permet d'obtenir, après une prise, un profil plasmatique défini comme suit:
Cmax / C24h < Cmax* / C24h* de préférence 1 ,5 x Cmax / C24h < Cmax* / C24h* et plus préférentiellement encore 2,0 x Cmax / C24h < Cmax* / C24h* avec:
° C24h représentant la concentration plasmatique moyenne en métabolite actif
EXP3174 du losartan, 24h après la prise,
° C24h* représentant la concentration plasmatique moyenne en EXP3174 obtenue dans les mêmes conditions que C24h, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose de losartan,
° Cmax représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en EXP3174 après la prise, ° Cmax* représentant la concentration plasmatique maximale moyenne en EXP3174 obtenue dans les mêmes conditions que Cmax, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose de losartan.
10. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend des microparticules et possède un profil de dissolution [Do/o(t)] in vitro tel que le temps t(70 %) après l'administration et au bout duquel 70% du losartan sont libérés, est compris entre 1 et 24h, de préférence entre 2 et 12h, et encore plus préférentiellement entre 2 et 8h.
11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que le profil de dissolution in vitro [Do/o(t)] de la forme pharmaceutique orale est tel que, pour toute valeur du temps t comprise entre 2h et t(70 %), de préférence pour toute valeur du temps t comprise entre 1 h et t(70 %), le % de losartan dissous (libéré) [D»/o(t)] > 35 x t/t(70 %).
12. Utilisation selon au moins l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la vitesse de libération du losartan dans un test de dissolution in vitro est indépendante du pH.
13. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale est telle que:
- la libération du losartan est régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un étant basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération du losartan au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac; - à pH constant 1,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée inférieure ou égale à 7 heures, de préférence inférieure ou égale à 5 heures, et, plus préférentiellement encore comprise entre 1 et 5 heures,
- et le passage de pH 1,4 à pH 7,0 conduit à une phase de libération débutant sans temps de latence.
14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale a un profil de dissolution, mesuré dans un test de dissolution in vitro, tel qu'indiqué ci après:
° moins de 20 % du losartan sont libérés au bout de 2 heures à pH = 1,4; ° au moins 50 % du losartan sont libérés au bout de 16 heures à pH = 1 ,4.
15. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend des microparticules à libération contrôlée de losartan dont le pH de déclenchement est compris entre 6,0 inclus et 6,5 inclus.
16. Utilisation selon l'une des revendications 7, 10 à 15, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend au moins deux populations de microparticules.
17. Utilisation selon l'une des revendications 7, 10 à 16, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend au moins une population de microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée et/ou au moins une population de microgranules à libération immédiate.
18. Utilisation selon l'une des revendications 7, 13 à 17, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend au moins deux populations de microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée ayant des profils de dissolution différents, pour au moins une valeur de pH comprise entre 1,4 et 7,4.
19. Utilisation selon l'une des revendications 7, 13 à 18, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend au moins deux populations de microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan différant par leurs pH de déclenchement respectifs.
20. Utilisation selon l'une des revendications 7, 13 à 19, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend au moins deux populations de microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan différant par leurs temps de déclenchement respectif.
21. Utilisation selon l'une des revendications 7, 13 à 20, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend: ° au moins une population de microgranules à libération immédiate de losartan;
° au moins une population Pl de microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan, et
° au moins une population P2 de microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan; et en ce que les pH de déclenchement respectifs de Pl et de P2 diffèrent d'au moins
0,5 unité de pH, de préférence d'au moins 0,8 unités de pH, et, plus préférentiellement encore, d'au moins 0,9 unité de pH.
22. Utilisation selon l'une des revendications 7, 13 à 21, caractérisée en ce que les pH de déclenchement respectifs des différentes populations microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan sont compris entre 5 et 7.
23. Utilisation selon l'une des revendications 7, 13 à 22, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend:
° au moins une population de microgranules à libération immédiate de losartan; ° au moins une population Pl' de microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan, dont le pH de déclenchement est égal à 5,5; et ° au moins une population P2' microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan, dont le pH de déclenchement est compris entre 6,0 inclus et 6,5 inclus.
24. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 23, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale comprend au moins une population de microgranules à libération immédiate de losartan dont le comportement dans un test de dissolution in vitro est tel qu'au moins 80 % du losartan sont libérés en 1 heure à tout pH compris entre 1,4 et
7,4.
25. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 24, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 micro-unités contenant du losartan.
26. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 25, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan.
27. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique orale se présente sous forme de sachet de poudre, de suspension liquide, de comprimé ou de gélule.
28. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique comprend au moins un autre principe actif PA différent du losartan.
29. Utilisation selon au moins l'une des revendications 7, 10 àl2, caractérisée en ce que la forme pharmaceutique comprend des microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan dont la composition du revêtement ou de la matrice est choisie dans le groupe comprenant la formule A ou la formule B décrites ci-après: Formule A
Al -au moins un polymère filmogène (Pl) insoluble dans les liquides du tractus, présent à raison de 50 à 90, de préférence 50 à 80 en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et comprenant notamment au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose;
A2 -au moins un polymère azoté (P2) présent à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un polyacrylamide et/ou un poly-N~vinylamide et/ou un poly-N- vinyl-lactame;
A3 -au moins un plastifiant présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins l'un des composés suivants : les esters du glycérol, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin;
A4 -au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant, présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et choisi parmi les tensio-actifs anioniques, et/ou parmi les tensio-actifs non ioniques, et/ou parmi les agents lubrifiants; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits; ou Formule B
Bl -au moins un polymère filmogène insoluble dans les liquides du tractus gastrointestinal, B2 -au moins un polymère hydrosoluble,
B3 -au moins un plastifiant,
B4 -et éventuellement au moins un agent tensioactif/lubrifiant de préférence constitué par au moins un tensioactif anionique et/ou au moins un tensioactif non ionique.
30. Utilisation selon au moins l'une des revendications 7 à 29, caractérisée en ce que en ce que les microparticules et/ou de microgranules à libération contrôlée de losartan ont un diamètre moyen (Dm en μm) inférieur à 1000, de préférence 50 et 800, et, plus préférentiellement encore entre 50 et 500.
31. Forme pharmaceutique orale à libération modifiée de losartan caractérisée
→ en ce qu'elle comprend une pluralité de micro-unités contenant de losartan, → en ce que le diamètre moyen (Dm en μm) des micro-unités est compris entre 50 et 1000, de préférence 100 et 600, et, plus préférentiellement encore entre 150 et 500, → et en ce qu'elle permet d'obtenir, après une prise, un profil plasmatique défini comme suit:
C18h* ≤ C18h de préférence 1 ,5 x Cl 8h* < Cl 8h < Cmax*/2 et plus préférentiellement encore 2,0 x Cl 8h* < Cl 8h < Cmax*/2
avec:
° C18h représentant la concentration plasmatique en métabolite actif (E 3174) du losartan, 18h après la prise, ° Cl 8h* représentant la concentration plasmatique en E 3174 obtenue dans les mêmes conditions que C18h, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose de losartan,
° Cmax représentant la concentration plasmatique maximale en E 3174 après la prise,
° Cmax* représentant la concentration plasmatique maximale en E 3174 obtenue dans les mêmes conditions que Cmax, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose de losartan.
32. Forme pharmaceutique orale à libération modifiée de losartan caractérisée → en ce qu'elle comprend une pluralité de micro-unités contenant de losartan, → en ce que le diamètre moyen (Dm en μm) des micro-unités est compris entre 50 et 1000, de préférence 100 et 600, et, plus préférentiellement encore entre 150 et 500, → et en ce qu'elle permet d'obtenir, après une prise, un profil plasmatique défini comme suit: -a- C18h* ≤ C18h de préférence 1 ,5 x Cl 8h* < Cl 8h < Cmax*/2 et plus préférentiellement encore 2,0 x C 18h* < C 18h < Cmax*/2
-b- 1,1 x Tmax* ≤ Tmax de préférence 1,2 x Tmax* < Tmax et plus préférentiellement 1,5 x Tmax* < Tmax plus préférentiellement encore 1,7 x Tmax* < Tmax < 6 x Tmax
avec:
° C18h représentant la concentration plasmatique en métabolite actif (E 3174) du losartan, 18h après la prise,
° Cl 8h* représentant la concentration plasmatique en E 3174 obtenue dans les mêmes conditions que C18h, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose de losartan, ° Cmax représentant la concentration plasmatique maximale en E 3174 après la prise, ° Tmax représentant le temps qui s'est écoulé après la prise et qui correspond à Cmax, ° Cmax* représentant la concentration plasmatique maximale en E 3174 obtenue dans les mêmes conditions que Cmax, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose de losartan,
° Tmax* représentant le temps qui s'est écoulé après la prise et qui correspond à Cmax*.
33. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 31 ou 32, caractérisée en ce qu'au moins une partie des micro-unités sont des microparticules individuellement constituées d'un noyau qui comprend du losartan et qui est enrobé d'au moins un revêtement permettant la libération modifiée du losartan.
34. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications 31 à 33, caractérisée en ce qu'au moins une partie des micro-unités qu'elle comprend est constituée par des micro-granules à libération immédiate de losartan.
35. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 34, caractérisée par un profil de dissolution in vitro tel que: 70 % du losartan sont libérés entre 1 et 24h, de préférence entre 2 et 12h, et encore plus préférentiellement entre 2 et 8h, après l'administration.
36. Forme pharmaceutique orale selon l'une des revendications 31 ou 32 et 33, caractérisée en ce que: - la libération du losartan, est régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un étant basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération du losartan, au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac;
- à pH constant 1,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée inférieure ou égale à 7 heures, de préférence inférieure ou égale à 5 heures, et, plus préférentiellement encore comprise entre 1 à 5 heures,
- et le passage de pH 1,4 à pH 7,0, conduit à une phase de libération débutant sans temps de latence.
37. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 36 et éventuellement l'une des revendications 40 à 46, caractérisée en ce que son profil de dissolution, mesuré dans un test de dissolution in vitro, est tel qu'indiqué ci après:
° moins de 20 % du losartan sont libérés au bout de 2 heures à pH = 1,4;
° au moins 50 % du losartan sont libérés au bout de 16 heures à pH = 1,4.
38. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications 31 à 37, caractérisée en ce que la variabilité CV (en %) de l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en métabolite actif E 3174, en fonction du temps (T) après la prise, est inférieure ou égale à 200 %, de préférence à 150 %, et plus préférentiellement encore à 120%, de la variabilité correspondante CV* (en %) de l'aire sous la courbe (ASC*) de la concentration plasmatique en métabolite actif E 3174, en fonction du temps (T) après la prise, dans les mêmes conditions, d'une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence*, contenant une même dose de losartan, c'est à dire: CV < 2,0 x CV*, de préférence CV < 1,5 x CV*, et plus préférentiellement encore CV < 1,2 x CV*.
39. Forme pharmaceutique orale selon l'une des revendications 31, 33 ou 35, caractérisée en ce que la vitesse de libération du losartan in vitro dans un test de dissolution, est indépendante du pH.
40. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 39, caractérisée en ce que les profils de dissolution des microparticules entre pH 1 et pH 5 sont similaires.
41. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications 31 à
40, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux populations de microparticules selon la revendication 33.
42. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications 31 à 41, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une population de microparticules selon la revendication 33 et au moins une population de microgranules selon la revendication 34.
43. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 36 et éventuellement la revendication 41, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux populations de microparticules ayant des profils de dissolution différents, pour au moins une valeur de pH comprise entre 1,4 et 7,4.
44. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 36 et éventuellement l'une des revendications 41 et 43, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux populations de microparticules à libération modifiée de losartan différant par leur pH de déclenchement respectif.
45. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 36 et éventuellement l'une des revendications 41, 43 et 44, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux populations de microparticules à libération modifiée de principe actif diffèrent par leurs temps de déclenchement respectifs.
46. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 36 et éventuellement l'une des revendications 41, 43 à 45, caractérisée en ce qu'elle comprend:
° au moins une population de micro-granules à libération immédiate de losartan; ° au moins une population P1 de microparticules à libération modifiée de losartan, et ° au moins une population P2 de microparticules à libération modifiée de losartan; et en ce que les pH de déclenchement respectifs de P1 et de P2 diffèrent d'au moins 0,5 unité de pH, de préférence d'au moins 0,8 unités de pH, et, plus préférentiellement encore, d'au moins 0,9 unité de pH.
47. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 36 et éventuellement l'une des revendications 41, 43 à 46, caractérisée en ce que les pH de déclenchement respectifs des différentes populations de microparticules à libération modifiée de losartan sont compris entre 5 et 7.
48. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 36 et éventuellement l'une des revendications 41 à 47, caractérisée en ce qu'elle comprend: ° au moins une population de micro-granules à libération immédiate de losartan; ° au moins une population P1' de microparticules à libération modifiée de losartan dont le pH de déclenchement est égal à 5,5; et ° au moins une population P2' de microparticules à libération modifiée de losartan dont le pH de déclenchement est compris entre 6,0 inclus et 6,5 inclus.
49. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications 34 à 48 caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une population de microgranules à libération immédiate de losartan dont le comportement dans un test de dissolution in vitro est tel qu'au moins 80 % du losartan sont libérés en 1 heure à tout pH compris entre 1,4 et 7,4.
50. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications 31 à 50 caractérisée en ce qu'au moins 50% du losartan est sous sa forme cristalline I.
51. Forme pharmaceutique orale selon l'une des revendications 33 à 50, caractérisée en ce qu'au moins une partie des microparticules à libération modifiée de losartan comporte chacune:
»> un noyau contenant du losartan et *> au moins un revêtement enrobant le noyau et permettant la libération modifiée dudit losartan.
52. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications 32 à 50, caractérisée en ce qu'au moins une partie desdites microparticules à libération modifiée de losartan comporte chacune: »> un noyau comprenant: " un cœur neutre,
• au moins une couche active comprenant le losartan et enrobant le cœur neutre, *> et au moins un revêtement enrobant le noyau et permettant la libération modifiée du losartan.
53. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que la proportion de losartan dans les micro-unités (exprimée en % en poids sur sec par rapport à la masse totale des micro-unités) est comprise entre 5 et 80, de préférence entre 10 et 70, et, plus préférentiellement encore entre 15 et 60.
54. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 33 et éventuellement selon l'une quelconque des revendications 34 à 52 caractérisée en ce que les microgranules à libération immédiate de losartan sont des noyaux non enrobés de microparticules selon la revendication 34.
55. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 micro-unités contenant du losartan.
56. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 microparticules à libération modifiée de losartan.
57. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications 31 à 56 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de sachet de poudre de micro-unités, de suspension liquide de microparticules, de comprimé obtenu à partir de micro-unités, ou de gélule contenant des micro-unités.
58. Utilisation des microparticules à libération modifiée de losartan telles que définies dans l'une quelconque des revendications 31 à 57 et éventuellement des microgranules à libération immédiate de losartan telles que définies dans l'une quelconque des revendications 34 à 57, pour la préparation de formes galéniques orales microparticulaires, pharmaceutiques ou diététiques, de préférence sous forme de comprimés avantageusement orodispersibles, de poudres ou de gélules.
59. Utilisation des microparticules à libération modifiée de losartan telles que définies dans l'une quelconque des revendications 31 à 58 et éventuellement des microgranules à libération immédiate de losartan telles que définies dans l'une quelconque des revendications 34 à 58, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale microparticulaire, thérapeutiquement sûre, conçue de telle sorte qu'une fois ladite forme pharmaceutique ingérée, les microparticules qu'elle comprend sont dispersées et individualisées lorsqu'elles parviennent dans l'estomac, ce qui permet à ces microparticules d'être soumises à une vidange gastrique régulière et progressive, que le patient soit nourri ou à jeun lors de la prise, garantissant ainsi une libération du losartan dans sa fenêtre gastro-intestinale de bioabsorption.
60. Microparticules telles que définies dans l'une quelconque des revendications précédentes.
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