WO2006087395A1 - Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee d'antagonistes des recepteurs de l'angiotensine ii - Google Patents

Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee d'antagonistes des recepteurs de l'angiotensine ii Download PDF

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WO2006087395A1
WO2006087395A1 PCT/EP2006/060159 EP2006060159W WO2006087395A1 WO 2006087395 A1 WO2006087395 A1 WO 2006087395A1 EP 2006060159 W EP2006060159 W EP 2006060159W WO 2006087395 A1 WO2006087395 A1 WO 2006087395A1
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WO
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arb
pharmaceutical form
oral pharmaceutical
microparticles
release
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Application number
PCT/EP2006/060159
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Catherine Castan
Florence Guimberteau
Rémi Meyrueix
Gérard Soula
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Flamel Technologies
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Publication date
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Definitions

  • the field of the present invention is that of the modified-release oral dosage forms of angiotensin II receptor antagonists [or ARBs (Angiotensin Receptor Blocker)], as well as treatments and methods of administration thereof.
  • ARB angiotensin II receptor antagonists
  • ARB Angiotensin Receptor Blocker
  • the acronym "ARB” used in the singular herein will denote one or more ARB per se and / or at least one of their pharmaceutically acceptable salts or esters and / or at least one of their metabolites assets, excluding losartan.
  • the term “losartan” refers to losartan and / or at least one of its pharmaceutically acceptable salts or esters.
  • ARBs are active orally and are involved in the regulation of hypertension by acting on the renin-angiotensin system.
  • Non-limiting examples of ARB include:
  • ARBs can be combined with a diuretic (hydrochlorothiazide) to increase their effectiveness.
  • ARBs are particularly used in the treatment of the following pathologies:
  • ARBs antihypertensives
  • it is essential to have an oral drug designed so that once ingested, the active ingredient it contains is released into the gastrointestinal tract and bioabsorbed in its absorption window. Otherwise, the dose of active ingredient is removed with intestinal transit without being absorbed properly. It does not produce the expected therapeutic effect.
  • ARBs the blood pressure of the patient who has swallowed the tablet is not reduced, which considerably increases the risk of infarction and thus endangers the patient's life.
  • the literature describes modified release forms of ARB: gastro-retentive sustained release tablets.
  • the tablet swells in the stomach to a size which, when the pylorus is closed (ie, in the nourished state), prevents its gastric emptying.
  • the active ingredient is thus released progressively upstream of its absorption window located in the upper parts of the small intestine. It can therefore be absorbed correctly.
  • pylorus closure may be erratic.
  • the patient does not follow the dosing instructions and ingests the tablet before the meal or at the beginning of the meal before the pylorus is closed, it is possible that the swallowed tablet does not stay in the stomach and is evacuated quickly. without having released the active ingredient upstream of its bioabsorption window.
  • These gastro-retentive sustained release forms are therefore not safe, since the active ingredient is not necessarily bioabsorbed, whether the patient is in the fed state or fasting.
  • a modified-release oral form It is therefore crucial for a modified-release oral form to be able to ensure that once the oral drug is ingested, the active ingredient is bioabsorbed, whether the patient is in the fed state or fasting state.
  • Patent Application WO-A-03/035039 discloses a controlled release dosage form of losartan.
  • the basis of the invention according to WO-A-03/035039 is to provide a gastro-retentive galenic form administrable once a day.
  • This galenic form consists of a gastrointestinal-type tablet
  • Cmax maximum plasma concentration after oral administration
  • the gastro-retentive sustained release tablet according to WO-A-03/035039 is defective in terms of a guarantee of therapeutic safety (problem No. 2 vacuum above). Indeed, it is not sure that once the oral drug is ingested, the losartan it contains is released and bioabsorbed in its absorption window. The expected therapeutic action may not occur with the consequence of endangering the life of the patient.
  • the gastro-retentive tablet according to WO-A-03/035039 can escape from the stomach prematurely and be rapidly evacuated without having released the losartan, which is therefore not bioabsorbed and thus does not produce the desired effect on the limitation of blood pressure. This refers to the major disadvantage of interindividual variability of gastric emptying of monolithic gastro-retentive forms.
  • this gastro-retentive tablet may have a large size. It can not be broken down to facilitate ingestion without impairing the modified release characteristics of losartan. It is therefore difficult for patients who have difficulty swallowing, and even less for children or infants who can not swallow more and who, in addition, require an adjustment of the dose administered according to their weight.
  • losartan In addition, it is difficult to mix losartan with one or more active ingredients in the same tablet and it is even more difficult to adjust independently the release times of the various active ingredients.
  • losartan tablet In addition, with a losartan tablet, one can not rule out the risk of tissue damage by local overconcentration of losartan, which is well known to be aggressive.
  • PCT Patent Application WO-A-03/020243 discloses tablets or capsules comprising an anti-cholesterol agent, an angiotensin II receptor antagonist (ARB), aspirin and, optionally, vitamin B6 or B 12 or folate. This formulation is intended for the prevention of cardiovascular risk in patients with high cardiovascular risk.
  • L 1 ARB can be losartan.
  • active ingredients may be in the form of beads, particles or granules
  • the essential objective of the invention is to remedy the shortcomings and disadvantages of the prior art by proposing a modified release form of ARB which prolongs the bio-absorption time and allows the drug to be administered only once a day.
  • Another essential object of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of ARB designed so that once the oral pharmaceutical form ingested, the ARB it contains is released into the gastrointestinal tract and bioabsorbed in its absorption window.
  • Another essential objective of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of ARB, which reduces the repercussions of the inter-individual variability of the in vivo absorption of ARBs, which is a direct consequence of the sensitivity of certain galenic forms. the interindividual variability of gastric emptying.
  • Another essential object of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of ARB, administrable once a day and at least as effective as the once-a-day forms of immediate release currently in use.
  • Another essential objective of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of ARB, having an in vitro dissolution profile independent of the dose of ARB.
  • Another essential objective of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of ARB having the same weight composition regardless of the therapeutic dose of ARB referred to.
  • Another essential object of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of ARB, administrable once a day and adapted to patients having difficulty swallowing, especially to children or infants who can not only not swallow and which, moreover, require adjustment of the dose administered according to their weight.
  • Another essential objective of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of ARB, administrable once a day and which offers the possibility of mixing the ARB with one or more active ingredients in the same oral form, with the possibility of easily adjust independently the release times of the different active ingredients.
  • Another essential object of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of ARB, administrable once a day which limits the risk of tissue damage by local overconcentration of ARB.
  • Another essential objective of the invention is to provide an oral pharmaceutical form of ARB, which may exist in various galenic presentations, including in particular: tablet, sachet, oral suspension, capsule or the like.
  • the Applicant has had the merit of developing a multimicroparticulate oral pharmaceutical form of ARB, leading to a gradual release of ARB in an area of the gastrointestinal tract where ARB is bioabsorbable .
  • the present invention provides a novel modified-release oral pharmaceutical form of ARB characterized by:
  • the average diameter (Dm in ⁇ m) of the micro-units is between 50 and 1000, preferably 100 and 600, and more preferably still between 150 and 500, ⁇ and in that it makes it possible to obtain, after taking, a plasma profile defined as follows:
  • ° Cl 8h representing the plasma concentration of ARB, 18h after taking
  • ° C18h * representing the plasma concentration of ARB obtained under the same conditions as C18h, with a standard oral immediate release pharmaceutical form, containing the same dose of ARB
  • ° Cmax representing the maximum plasma concentration of ARB after taking
  • ° Cmax * representing the maximum plasma concentration of ARB obtained under the same conditions as Cmax, with a standard oral immediate release pharmaceutical form, containing the same dose of ARB.
  • this new modified-release oral pharmaceutical form of ARB is characterized:
  • the average diameter (Dm in ⁇ m) of the micro-units is between 50 and
  • Tmax * ⁇ Tmax preferably 1.2.
  • Tmax * ⁇ Tmax ⁇ .Tmax with ° Cl 8h representing the plasma concentration of ARB, 18h after taking
  • Cl 8h * representing the plasma concentration of ARB obtained under the same conditions as C18h, with a standard oral immediate release pharmaceutical form, containing the same dose of ARB
  • This modified-release oral pharmaceutical form of ARB is designed so that the micro-units, once ingested, are dispersed and individualized when they are ingested. reach the stomach, which guarantees a regular and progressive gastric emptying of the micro-units, in the fed state as fasting, and thus ultimately release of the ARB in its gastrointestinal window of bioabsorption.
  • the expression "dispersed and individualized” means that micro-units based on ARB are not trapped in a matrix when they arrive in the stomach just after ingestion. The micro-units spread in the stomach immediately after entering the stomach (for example in less than two minutes).
  • modified release is meant herein a release of ARB by a pharmaceutical formulation, such release occurring at a rate less than that of an "Immediate Release” formulation of reference FLI *, such that a conventional tablet or capsule to be swallowed.
  • a modified release formulation may, for example, include an immediate release phase and a slow release phase.
  • Modified release formulations are well known in the art; see, eg, Remington: The science and practice of pharmacy, 19th Edition, Mack publishing Co. Pennsylvania, USA.
  • immediate Release the release by FLI of most of the amount of ARB in a relatively short time, for example 80% in one hour, preferably in thirty minutes, after oral ingestion.
  • FLIs include conventional swallowing tablets, dispersible tablets, chewable tablets, unit dose sachets and capsules.
  • Tmax * is statistically significant under the same conditions and at the same dose of ARB.
  • micro-units designate:
  • This oral pharmaceutical form of ARB which is administrable once a day, is such that, once ingested, the ARB it contains is released into the gastrointestinal tract and bioabsorbed in its absorption window, even though that it's narrow.
  • This oral pharmaceutical form of ARB which is administrable once a day, ensures that once the oral pharmaceutical form has been ingested, the ARB it contains will not pass in front of its bioabsorption window without being released.
  • This oral pharmaceutical form of ARB ensures that once the oral pharmaceutical form is ingested, the ARB it contains will be released independently of the open or closed state of the pylorus.
  • This oral pharmaceutical form of ARB administrable once a day, is not or only slightly subject to the phenomenon of inter-individual variability of gastric emptying and in fine of the in vivo absorption of ARB.
  • This once-a-day oral pharmaceutical form of ARB is at least as effective as the one-day-once-a-day forms currently used.
  • This once-daily ARB oral pharmaceutical form comprising ARB-modified release micro-units, derives some of its advantages from the reduced size (50-1000 ⁇ m) of these micro-units and their large numbers (eg several thousands per dose), which allows progressive and well-controlled gastric emptying, regardless of patients' food intake.
  • This oral pharmaceutical form of ARB which is administrable once a day, makes it possible to increase the Tmax of ARBs as well as the duration during which the plasma concentration of ARB is greater than the plasma concentration in ARB, below which the ARB is therapeutically ineffective.
  • This oral pharmaceutical form of ARB has an in vitro dissolution profile independent of the dose of ARB.
  • This oral pharmaceutical form of ARB can have the same weight composition whatever the doses of ARB.
  • This oral pharmaceutical form of ARB which is administered once a day, is adapted to patients having difficulty swallowing, especially to children or infants who can not not only swallow solids but which, moreover, require adjustment of the dose administered according to their weight.
  • This oral pharmaceutical form of ARB which is administrable once a day, offers the possibility of mixing the ARB with one or more other active ingredients in the same oral form, the respective release times of these different active ingredients being able to be easily adjusted. , independently of each other.
  • This oral pharmaceutical form of ARB may exist in various dosage forms, including in particular: tablet, sachet, oral suspension, capsule or the like.
  • the oral dosage form according to the invention consists of a large number (for example of the order of one thousand to several thousand) of micro-units (microparticles or micro-granules of ARB), this multiplicity statistically ensuring a good reproducibility of the transit kinetics of ARB throughout the gastrointestinal tract, and consequently a good control of bioavailability and better efficacy.
  • ⁇ the sensitivity to the variability of gastric emptying is less, because the emptying, which is carried out here on a large number of particles is statistically more reproducible; ⁇
  • ARB dose dumping
  • This pharmaceutical form does not induce degradation of the starting ARB and preserves the polymorphism of this starting ARB.
  • the micro-units are individually microparticles consisting of a core which comprises ARB and which is coated with at least one coating allowing the modified release of the ARB.
  • micro-units of the pharmaceutical form according to the invention can also be very advantageous for at least a portion of the micro-units of the pharmaceutical form according to the invention to be constituted by micro-granules with immediate release of the ARB.
  • the oral pharmaceutical form according to the invention is characterized in that the CV variability (in%) of the area under the curve (AUC or AUC) of the plasma concentration of ARB, as a function of time (T) after the catch is less than or equal to 200
  • CV ⁇ 1,2 x CV * The pharmacokinetic parameters CV, ASC are well known to those skilled in the art.
  • the oral pharmaceutical form has an in vitro dissolution profile such that:
  • 70% of the ARB are released between 1 and 24, preferably between 2 and 12h, and even more preferably between 2 and 8h, after administration.
  • composition of the coating of the microparticles according to the first embodiment corresponds, advantageously, to one of the following two families A and B:
  • At least one plasticizer present in a proportion of 2 to 20, preferably 4 to 15% by weight on a dry basis relative to the total weight of the coating composition and constituted by at least one of the following compounds: esters of glycerol, phthalates, citrates, sebacates, esters of cetyl alcohol, castor oil;
  • 4A at least one surfactant and / or lubricant, present in a proportion of 2 to 20, preferably 4 to 15% by weight, on a dry basis relative to the total weight of the coating composition and selected from tensio anionic actives, and / or among nonionic surfactants, and / or among lubricating agents; said agent may comprise a single or a mixture of the aforesaid products;
  • Family B :
  • IB at least one film-forming polymer insoluble in the liquids of the gastrointestinal tract
  • At least one surfactant / lubricant preferably consisting of at least one anionic surfactant and / or at least one nonionic surfactant.
  • the families A and B in which the constituents of the coating composition are chosen are as follows:
  • polyoxyethylenated sorbitan ester derived from polyoxyethylenated castor oil, stearate, preferably calcium, magnesium, aluminum or zinc, stearyl fumarate, preferably sodium glycerol behenate; taken by themselves or mixed together;
  • IB non-water-soluble derivatives of cellulose, ethylcellulose and / or cellulose acetate being particularly preferred, acrylic derivatives, polyvinylacetates, and mixtures thereof.
  • 2B water-soluble derivatives of cellulose, polyacrylamides, poly-N-vinylamides, poly-N-vinyl-lactams, polyvinyl alcohols (PVAs), polyoxyethylenes (POE), polyvinylpyrrolidones (PVP) (the latter being preferred), and mixtures thereof;
  • 3B glycerol and its esters, preferably in the following subgroup: acetylated glycerides, glycerolmonostearate, glyceryl triacetate, glycerol tributyrate, phthalates, preferably in the following subgroup: dibutylphthalate, diethylphthalate, dimethylphthalate, dioctyl phthalate, citrates, preferably in the following subgroup: acet
  • the coating film is constituted by a single layer, the mass of which represents from 1 to 50% by weight, preferably from 5 to 40% by weight, of the total mass of the microparticles.
  • compositions and methods for obtaining the microparticles according to the first embodiment according to the invention are given in WO-A-03/084518, the content of which is incorporated herein by reference.
  • the oral pharmaceutical form is such that:
  • the release of ARB is governed by two distinct mechanisms of triggering, one being based on a variation of pH and the other allowing the release of the ARB, after a predetermined time of residence in the 'stomach;
  • the dissolution profile comprises a latency phase with a duration of less than or equal to 7 hours, preferably less than or equal to 5 hours, and more preferably still between 1 to 5 hours, and the transition from pH 1.4 to pH 7.0, leads to an early release phase without latency.
  • the modified-release microparticles of ARB have the following specificities: the coating allowing the modified release of the ARB comprises a composite material
  • At least one hydrophilic polymer I carrying ionized groups at neutral pH At least one hydrophilic polymer I carrying ionized groups at neutral pH
  • At least one hydrophobic compound II representing a mass fraction (% by weight relative to the total mass of the microparticles) ⁇ 40;
  • the composite material I-II of the coating allowing the modified release of ARB is such that: + the weight ratio II / I is between 0.2 and 1.5, preferably between 0, 5 and 1,0, + and the hydrophobic compound II is selected from crystallized products in the solid state and having a melting temperature Tf ⁇ ⁇ 40 ° C, preferably TQ I ⁇ 50 ° C, and more preferably still 40 ° C ⁇ T ffl ⁇ 90 ° C.
  • the hydrophilic polymer I is chosen from:
  • Lb cellulose derivatives preferably cellulose acetates, cellulosic phthalates, cellulosic succinates and mixtures thereof, and more preferably still hydroxypropylmethylcellulose phthalates, hydroxypropylmethylcellulose acetates, succinates hydroxypropyl methylcelluloses and mixtures thereof; and their mixtures.
  • the most preferred polymers I are copolymers of (meth) acrylic acid and alkyl (e.g. C 1 -C 6) alkyl esters of (meth) acrylic acid. These copolymers are, for example, of the type marketed by Rohm Pharma Polymers under the registered trademarks EUDRAGIT®, L and S series (as for example the EUDRAGIT® L100, S100, L30 D-55 and L100-55). . These copolymers are anionic enteric copolymers and soluble in aqueous medium at pH levels higher than those encountered in the stomach.
  • the compound II is chosen from the following group of products: ILa vegetable waxes taken alone or in mixtures with each other;
  • compound II is chosen from the following group of products: hydrogenated cottonseed oil, hydrogenated soybean oil, hydrogenated palm oil, glycerol behenate, hydrogenated castor oil, tristearin, tripalmitine, trimyristin, yellow wax, hard fat or fat as suppository bases, anhydrous milk fat, lanolin, glycerol palmitostearate, glycerol stearate, lauryl macrogolglycerides, cetyl alcohol, polyglycerol diisostearate, diethylene glycol monostearate, ethylene glycol monostearate, Omega 3 and any mixture thereof, preferably in the following subgroup of hydrogenated cottonseed oil, hydrogenated soybean oil, hydrogenated palm oil, glycerol behenate, hydrogenated castor, tristearin, tripalmitine, trimyristine and any mixture thereof.
  • Dynasan® P60 Dynasan® 114, Dynasan® 116, Dynasan® 118, Cutina® HR, Hydrobase® 66-68, Dub® HPH, Compritol® 888, Sterotex® NF, Sterotex® K, Lubritab® and mixtures thereof.
  • the coating allowing the modified release of the ARB is free of talc.
  • the coating of the microparticles may comprise, in addition to the essential constituents I and II, other conventional ingredients known to those skilled in the art, such as, in particular: dyes, plasticizers, for example dibutyl sebacate, hydrophilic compounds, for example cellulose and its derivatives or polyvinylpyrrolidone and its derivatives, and mixtures thereof.
  • dyes for example dibutyl sebacate
  • hydrophilic compounds for example cellulose and its derivatives or polyvinylpyrrolidone and its derivatives, and mixtures thereof.
  • the ARB modified release microparticle coating comprises a single composite coating film I-II.
  • compositions and methods for obtaining the microparticles according to the second embodiment of the invention are given in WO-A-03/030878, the content of which is incorporated herein by reference.
  • the monolayer of encapsulant may represent, for example, at most 40%, preferably at most 30% by weight of the microparticles.
  • Such a limited rate of coating makes it possible to produce pharmaceutical units each containing a high dose of active ingredient, without exceeding a prohibitive size with regard to swallowing. The observance and therefore the success of the treatment can only be improved.
  • the oral pharmaceutical form according to the invention comprises at least two populations of microparticles with modified release of ARB.
  • Each ARB modified release microparticle population may be in accordance with the first or second embodiment of the invention.
  • the oral pharmaceutical form according to the invention comprises at least two populations of microparticles having different dissolution profiles, for at least one value of pH between 1.4 and 7.4.
  • the oral pharmaceutical form according to the invention comprises at least two populations of microparticles with modified release of ARB differ by their respective triggering pHs. .
  • the oral pharmaceutical form according to the invention comprises at least two populations of microparticles with modified release of ARB differing in their times of respective trips.
  • the oral pharmaceutical form according to the invention comprises at least one population of microparticles with modified release of ARB and at least one population of microgranules with immediate release of ARB.
  • the oral pharmaceutical form according to the invention comprises:
  • At least one population of micro-granules with immediate release of ARB At least one population P1 of microparticles with modified release of ARB, and
  • At least one population P2 of microparticles with modified release of ARB; and, furthermore, the respective release pHs of P1 and P2 differ by at least 0.5 pH units, preferably by at least 0.8 pH units, and more preferably by at least 0.9 pH unit.
  • the respective triggering pHs of the different populations of microparticles with modified release of ARB are between 5 and 7.
  • the oral pharmaceutical form according to the invention comprises:
  • At least one population of micro-granules with immediate release of ARB At least one population Pl 'of microparticles with modified release of ARB, whose triggering pH is equal to 5.5; and at least one population P2 'of modified release microparticles of ARB, whose triggering pH is between 6.0 inclusive and 6.5 inclusive.
  • the population Pl, P2, P2 Pl'et '-2iv- of variants and -2v- the 2nd embodiment include modified release microparticles of ARB obtained under the 2nd "16 embodiment of the invention .
  • these variants may correspond to the cases where this pharmaceutical form comprises, for example, at least one population of microgranules.
  • immediate release ARB whose behavior in an in vitro dissolution test is such that at least 80% of the ARB are released in 1 hour at any pH between 1.4 and 7.4.
  • the oral pharmaceutical forms according to the invention may comprise at least one other active ingredient different from an ARB.
  • the abbreviation PA will hereinafter denote one or more different active principles of an ARB.
  • the in vivo or in vitro release of the AP may be immediate or modified.
  • PA may be contained in micro-units of the immediate-release microgranule type of PA or in modified-release microparticles of AP.
  • This AP can be chosen, among others, from the group comprising diuretics, beta-blockers, angiotensinogen converting enzyme inhibitors, sodium channel blockers, alpha-blockers, alpha-beta -blockers, vasodilators, alpha-antagonists and adrenergic neuron blockers.
  • ARBs can exist in several crystalline forms.
  • the method used to produce the pharmaceutical forms according to the invention makes it possible to preserve the initial polymorphism of the ARB.
  • microparticles according to the invention can have several structures.
  • At least a portion of the ARB-modified-release microparticles of the oral pharmaceutical form each comprise:
  • At least a portion of said ARB-modified-release microparticles of the oral pharmaceutical form each comprise:
  • a nucleus comprising: a neutral core, and at least one active layer comprising the ARB and coating the neutral core, and at least one coating coating the core and allowing the modified release of the ARB.
  • the proportion of ARB in the micro-units (expressed as% by weight on a dry basis relative to the total mass of the micro-units) is between 5 and 80, preferably between 10 and 70, and more preferably still between 15 and 60.
  • ARB immediate release microgranules are uncoated nuclei of ARB modified release microparticles.
  • this refers to microencapsulation techniques accessible to those skilled in the art, the main of which are summarized in the article by C. DUVERNEY and JP BENOIT in "L' which chimique December 1986. More specifically, the technique considered is microencapsulation by film coating, leading to individualized "reservoir” systems as opposed to matrix systems.
  • the particles of ARB of desired particle size and necessary for the production of the microparticles according to the invention may be crystals of pure ARB and / or pretreated by one of the conventional techniques in the field, such as for example granulation in the presence of at least one conventional binding agent and / or an agent modifying the intrinsic solubility characteristics of the ARB.
  • the ARB may for example be deposited on the core by the techniques known to those skilled in the art, for example the "spray coating" technique in fluidized air bed or shaped by wet granulation, compaction, extrusion -spheronization, etc.
  • the oral pharmaceutical form according to the invention is in the form of a single daily oral dose comprising from 1000 to 500000 micro-units containing ARB.
  • the oral pharmaceutical form according to the invention may be in the form of a daily oral single dose comprising from 1000 to 500000 microparticles with modified release of ARB.
  • the oral pharmaceutical form according to the invention may be provided in particular in the form of a sachet of microparticle powder, a liquid suspension of microparticles, a tablet obtained from microparticles, or a capsule containing microparticles.
  • the invention relates to the use of modified release microparticles of ARB as defined above and optionally microgranules with immediate release of ARB as defined above, for the preparation of forms microparticulate, pharmaceutical or dietetic oral galenics, preferably in the form of advantageously orodispersible tablets, powders or capsules.
  • the invention is directed to microparticles per se as defined above. According to another of its objects, the invention relates to a method of therapeutic treatment of hypertension characterized in that it consists in administering, preferably in a single daily oral dose, the pharmaceutical form as defined above.
  • FIG. 1 represents the in vitro dissolution profile at pH 6.8 of the eprosartan modified-release microparticles according to example 2.
  • FIG. 2 represents the in vitro dissolution profiles at pH 1.4 and 7.1 modified release microparticles of candesartan cilexetil according to example 4.
  • FIG. 3 represents the in vitro dissolution profiles at pH 1.4 and 7.1 of the candesartan cilexetil modified-release tablets according to the example 5.
  • the dissolution profile corresponds to the weight percentage of dissolved losartan (D) as a function of time (T) in hours.
  • dissolution profiles are carried out according to the indications of the European Pharmacopoeia 4 th edition entitled: "Dissolution test of solid oral forms”: type II dissolutest carried out under SINK conditions maintained at 37 ° C. and stirred at 100 rpm.
  • excipients are designated by their trade name.
  • the following table shows the correspondence between the business name and the chemical name.
  • eprosartan 810 g of eprosartan, 10 g of Cremophor RH 40® (BASF) and 80 g of Klucel EF® (Aqualon) are dispersed in 3000 g of purified water.
  • the suspension is sprayed on 100 g of neutral microspheres (Asahi-Kasei) in a Glatt GPCG1 coater spray.
  • microparticles obtained are then placed in a size 01 gelatin capsule.
  • the dose of Eprosartan per capsule was fixed in this test at 400 mg (ie 550 mg of microparticles).
  • This capsule is the final form of the drug.
  • the capsule containing the microparticles was tested in a Type II dissolutest according to the Pharmacopoeia at 37 ° C and with stirring at 100 rpm pH 6.8 (KH 2 PO 4 0.05M / NaOH). See Figure 1.
  • eprosartan is prolonged for a period of about 6 hours, which makes it possible, during the administration of such a drug, to increase the bio-absorption times.
  • the granulate obtained has a concentration of candesartan cilexetil of 50%.
  • Example 4 Preparation of candesartan cilexetil microparticles 100 g of hydrogenated cotton oil (Penwest), 50 g of Eudragit® Ll 00-55 (Rohm) and 100 g of Eudragit® S100 (Rohm) are dissolved under heat in ethanol. The solution is sprayed onto 750 g of candesartan cilexetil granules (prepared as example 3).
  • microparticles obtained are then placed in a size 4 gelatin capsule.
  • the dose of candesartan cilexetil per capsule was fixed in this test at 32 mg (ie 85 mg of microparticles). This capsule is the final form of the drug.
  • the capsule containing the microparticles was tested in a Type II dissolutest according to the Pharmacopoeia at 37 ° C and with stirring at 100 rpm at pH 1.4 (HCl) and pH 7.1. See Figure 2. It is found that the release of candesartan cilexetil is delayed and prolonged which allows during the administration of such a drug to increase bioabsorption times.
  • Tablets consisting of 310 mg of the above mixture are prepared using a KORSCH tablet press. These tablets are the final form of the drug. The disintegration time of these tablets is less than 30 minutes. After disintegration, we find a divided microparticulate system.

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Abstract

Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques orales à libération modifiée d'ARB, ainsi que des traitements et méthodes d'administration y afférentes. Le but de l'invention est de fournir une forme à libération modifiée de d'ARB qui prolonge le temps de bio-absorption et qui permette de n'administrer la forme pharmaceutique qu'une fois par jour. L'invention est donc une forme pharmaceutique orale à libération modifiée d'ARB comprenant une pluralité de micro-unités d'ARB ( diamètre moyen: 50-1000 µm) permettant d'obtenir, après une prise, un profil plasmatique dans lequel C18h* = C18h, avec C18h = concentration plasmatique en ARB, 18h après la prise, C18h*= concentration plasmatique en ARB correspondant à C18h et obtenue dans les mêmes conditions que C18h, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence*, contenant une même dose d'ARB, Cmax= concentration plasmatique maximale en ARB après la prise, Cmax*= concentration plasmatique maximale en ARB correspondant à Cmax et obtenue dans les mêmes conditions que Cmax, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence*, contenant une même dose d'ARB.

Description

FORME PHARMACEUTIQUE ORALE MULTIMICROPARTICULAIRE A LIBERATION MODIFIEE D'ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE
L'ANGIOTENSINE II
Domaine de l'invention
Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques orales à libération modifiée d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II [ou ARB (Angiotensin Receptor Blocker)], ainsi que des traitements et méthodes d'administration y afférentes. Par convention, l'acronyme "ARB" employé au singulier dans le présent exposé désignera indifféremment un ou plusieurs ARB per se et/ou au moins l'un de leurs sels ou esters pharmaceutiquement acceptables et/ou au moins l'un de leurs métabolites actifs, à l'exclusion du losartan. L'expression « losartan » désigne le losartan />er se et/ou au moins l'un de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables.
Généralités sur les ARB
Les ARB sont actifs par voie orale et interviennent dans la régulation de l'hypertension en agissant sur le système rénine-angiotensine. Comme exemples non limitatifs d'ARB, on peut citer :
L'irbesartan, l'olmesartan, l'éprosartan, le candesartan, le candesartan cilexetil, le valsartan, le telmisartan, le zolasartin, le tasosartan .
Les ARB peuvent être associés à un diurétique (hydrochlorothiazide) afin d'augmenter leur efficacité. Les ARB sont notamment utilisés dans le traitement des pathologies suivantes:
• hypertension artérielle essentielle.
• traitement de l'insuffisance rénale chez les patients diabétiques de type 2 avec protéinurie.
• réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires chez des patients hypertendus ayant une hypertrophie ventriculaire gauche (le plus souvent en association à un diurétique thiazidique).
• insuffisance cardiaque congestive
• polyglobulie des transplantés rénaux. Problématique
Les problèmes posés par l'administration orale des ARB sont notamment les suivants.
Problème 1: La pression artérielle des patients après administration orale d'ARB est étroitement liée à la concentration plasmatique en ARB. Or, dès 12 à 18 heures après la prise, la concentration plasmatique en ARB est basse. Ceci est dû à la faible valeur du temps de demi-élimination. Ainsi, par exemple, les temps de demi-élimination de l'éprosartan cilexitil, du cardésartan et du valsartan sont, respectivement, de 5-9h, de 4-9h et de 4-6h. II serait donc recommandé d'administrer les médicaments oraux à base d'ARB, plusieurs fois par jour. Cependant, il est communément admis qu'une posologie impliquant plusieurs prises par jour n'est pas recommandée en termes d'observance et donc d'efficacité du traitement.
Il est donc souhaitable de disposer d'une forme à libération modifiée d'ARB qui prolonge le temps de bio-absorption et qui permette d'administrer le médicament une seule fois par jour.
Problème 2:
La garantie de sécurité thérapeutique est un enjeu majeur, en particulier pour les antihypertenseurs tels que les ARB. En effet, il est capital de pouvoir disposer d'un médicament oral conçu de telle sorte qu'une fois ingéré, le principe actif qu'il contient soit libéré dans le tractus gastro-intestinal et bioabsorbé dans sa fenêtre d'absorption. A défaut, la dose de principe actif est évacuée avec le transit intestinal sans être absorbée correctement. Il ne produit donc pas l'effet thérapeutique attendu. Dans le cas des ARB, la pression artérielle du patient ayant avalé le comprimé, n'est pas réduite, ce qui accroît considérablement les risques d'infarctus et met ainsi en péril la vie du patient.
La littérature décrit des formes à libération modifiée d'ARB : les comprimés gastro- rétentifs à libération prolongée. Le comprimé gonfle dans l'estomac jusqu'à une taille qui, lorsque le pylore est fermé (c'est-à-dire à l'état nourri), empêche sa vidange gastrique. Le principe actif est ainsi libéré progressivement en amont de sa fenêtre d'absorption située dans les parties hautes du petit intestin. Il peut donc être absorbé correctement.
Cependant, pour une fraction non négligeable de patients, la fermeture du pylore peut être erratique. En outre, si le patient ne respecte pas scrupuleusement les prescriptions posologiques et ingère le comprimé avant le repas ou en début de repas avant que le pylore soit fermé, il est possible que le comprimé avalé ne séjourne pas dans l'estomac et soit évacué rapidement sans avoir libéré le principe actif en amont de sa fenêtre de bioabsorption. Ces formes gastro-rétentives à libération prolongée ne sont donc pas sûres, puisque le principe actif n'est pas nécessairement bioabsorbé, que le patient soit à l'état nourri ou à jeun.
Il est donc crucial pour une forme orale à libération modifiée de pouvoir iàire en sorte qu'une fois le médicament oral ingéré, le principe actif est bioabsorbé, que le patient soit à l'état nourri ou à jeun.
En conséquence, l'idéal serait de disposer d'une forme pharmaceutique orale d'ARB:
" qui lasse en sorte qu'une fois la forme pharmaceutique orale ingérée, l'ARB qu'elle contient soit libéré dans le tractus gastro-intestinal et bioabsorbé dans sa fenêtre d'absorption gastro-intestinale, et ce, que le patient soit à l'état nourri ou à jeun, c'est-à-dire qui permette une bonne reproductibilité de la concentration plasmatique, en limitant -voire en supprimant- les effets néfastes de la variabilité interindividuelle de la vidange gastrique, " qui soit administrable une fois par jour; " qui soit plus efficace que les formes "une prise par jour" à libération immédiate.
Art antérieur
Formes monolithiques
La demande de brevet WO-A-03/035039 décrit une forme galénique à libération contrôlée de losartan. Le fondement de l'invention selon le WO-A-03/035039, est de proposer une forme galénique gastro-rétentive administrable une fois par jour.
Cette forme galénique est constituée d'un comprimé de type gastro-rétentif
"bioadhésif pouvant gonfler de manière à atteindre une taille suffisante pour être retenu dans l'estomac nourri. Cette forme galénique à libération contrôlée de losartan est de taille importante, monolithique et multicouche (2, éventuellement 3), à base de polymères de type HydroxypropylméthylCellulose (HPMC) ou Polyoxyde d'éthylène (PEO) capables de gonfler dans le milieu gastrique. Le losartan peut se présenter sous la forme d'un noyau unique ou d'une pluralité de particules (page 8, lignes 29,30) incluse(s) dans une matrice polymère HPMC/PEO comprimée. Une couche non-active formée par des polymères gonflants HPMC/PEO peut être appliquée sur cette matrice (ou couche active) par compression également.
Les paramètres pharmacocinétiques, mesurés chez le chien, des deux formes gastro- rétentives GRl et GR2 exemplifiées sont donnés dans le tableau 1 suivant: Tableau 1
Figure imgf000006_0001
Cmax= concentration plasmatique maximale après l'administration orale Tmax= temps écoulé après l'administration orale et correpondant à Cmax GR= gastrorétention
Tout d'abord, le comprimé gastro-rétentif à libération prolongée selon le WO-A- 03/035039 est défaillant en termes de garantie de sécurité thérapeutique (problème N°2 vide supra). En effet, il n'est pas sûr qu'une fois le médicament oral ingéré, le losartan qu'il contient soit libéré et bioabsorbé dans sa fenêtre d'absorption. L'action thérapeutique attendue peut ne pas se produire avec pour conséquence la mise en péril de la vie du patient. En particulier, selon que le patient est à l'état nourri ou à jeun, le comprimé gastro- rétentif selon le WO-A-03/035039 peut s'échapper de l'estomac prématurément et être évacué rapidement sans avoir libéré le losartan, qui n'est donc pas bioabsorbé et qui ainsi ne produit pas l'effet escompté sur la limitation de la pression artérielle. Ceci renvoie à l'inconvénient majeur de variabilité interindividuelle de la vidange gastrique des formes monolithiques gastro rétentives.
En outre, ce comprimé gastro-rétentif peut avoir une taille importante. On ne peut pas le fragmenter pour faciliter son ingestion sans nuire aux caractéristiques de libération modifiée du losartan. Il convient donc mal à des patients ayant des difficultés à avaler et encore moins à des enfants ou des nourrissons qui ne peuvent pas davantage avaler et qui, de surcroît, imposent une adaptation de la dose administrée en fonction de leur poids.
De plus, il est difficile de mélanger le losartan avec un ou plusieurs principes actifs dans un même comprimé et il est encore plus difficile d'ajuster indépendamment les temps de libération des différents principes actifs.
Par ailleurs, avec un comprimé de losartan, on ne peut écarter le risque de détérioration des tissus par surconcentration locale de losartan, qui est bien connu pour être agressif.
Ainsi, de manière inéluctable, des risques thérapeutiques inacceptables persistent donc pour les comprimés gastro-rétentifs selon le WO-A-03/035039. Formes multimicroparticulaires
La demande de brevet PCT WO-A-03/020243 divulgue des comprimés ou des gélules comprenant un agent anti-cholestérol, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARB) , de l'aspirine et, éventuellement, de la vitamine B6 ou B 12 ou un folate. Cette formulation est destinée à la prévention du risque cardiovasculaire chez des patients présentant un risque cardiovasculaire élevé. L1ARB peut être du losartan. L1ARB, à
Tinstar des autres actifs, peut se présenter sous forme de billes, de particules ou de granules
(e.g. 14-26 mesh : 700-1410 μm) enrobés (revêtement entérique: EUDRAGIT® L 30D-55 et diéthylphtalate) de manière à permettre la libération retardée ou prolongée de L1ARB. Cette proposition technique antérieure ne permet pas de résoudre les problèmes techniques sus évoqués.
Objectifs
Forte de ces constats, la demanderesse s'est assignée les objectifs suivants. L'objectif essentiel de l'invention est de remédier aux insuffisances et aux inconvénients de l'art antérieur en proposant une forme à libération modifiée d'ARB qui prolonge le temps de bio-absorption et qui permette de n'administrer le médicament qu'une fois par jour.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale d'ARB conçue de telle sorte qu'une fois la forme pharmaceutique orale ingérée, l'ARB qu'elle contient est libéré dans le tractus gastro-intestinal et bioabsorbé dans sa fenêtre d'absorption.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale d'ARB, qui réduise les répercussions de la variabilité inter-individuelle de l'absorption in vivo des ARBs, qui est une conséquence directe de la sensibilité de certaines formes galéniques orales vis-à-vis de la variabilité interindividuelle de la vidange gastrique.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour et au moins aussi efficace que les formes à une prise par jour à libération immédiate, en usage actuellement.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale d'ARB, présentant un profil de dissolution in vitro indépendant de la dose d'ARB.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale d'ARB, ayant la même composition pondérale quelle que soit la dose thérapeutique d'ARB visée.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour et adaptée à des patients ayant des difficultés à avaler, notamment à des enfants ou des nourrissons qui ne peuvent non seulement pas avaler et qui, de surcroît, nécessitent une adaptation de la dose administrée en fonction de leur poids.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour et qui offre la possibilité de mélanger l'ARB avec un ou plusieurs principes actifs dans une même forme orale, avec la possibilité d'ajuster aisément indépendamment les temps de libération des différents principes actifs.
Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour qui limite le risque de détérioration des tissus par surconcentration locale d'ARB. Un autre objectif essentiel de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale d'ARB, pouvant exister sous diverses présentations galéniques, dont notamment: comprimé, sachet, suspension buvable, gélule ou similaire.
Description succincte de l'invention Dans ce contexte, il est tout d'abord du mérite de la demanderesse
→ d'avoir identifié les problèmes 1 et 2 susvisés et leurs causes → d'avoir mis au point une forme multimicroparticulaire à libération modifiée dotée de caractéristiques pharmacocinétiques adaptées.
Pour atteindre ces objectifs, parmi d'autres, la demanderesse a eu le mérite de mettre au point une forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire d'ARB, conduisant à une libération progressive de l'ARB dans une zone du tractus gastrointestinal où l'ARB est bioabsorbable.
Ainsi, la présente invention propose une nouvelle forme pharmaceutique orale à libération modifiée d'ARB caractérisée :
→ en ce qu'elle comprend une pluralité de micro-unités contenant de l'ARB, → en ce que le diamètre moyen (Dm en μm) des micro-unités est compris entre 50 et 1000, de préférence 100 et 600, et, plus préférentiellement encore entre 150 et 500, → et en ce qu'elle permet d'obtenir, après une prise, un profil plasmatique défini comme suit:
C18h* ≤ C18h de préférence 1,5 x C18h* < C18h < Cmax*/1,5 et plus préférentiellement encore 2,0 x C18h* < C18h < Cmax*/1,5 avec
° Cl 8h représentant la concentration plasmatique en ARB, 18h après la prise, ° C18h* représentant la concentration plasmatique en ARB obtenue dans les mêmes conditions que C18h, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose d'ARB,
° Cmax représentant la concentration plasmatique maximale en ARB après la prise, ° Cmax* représentant la concentration plasmatique maximale en ARB obtenue dans les mêmes conditions que Cmax, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose d'ARB.
Selon une variante, cette nouvelle forme pharmaceutique orale à libération modifiée d'ARB est caractérisée :
→ en ce qu'elle comprend une pluralité de micro-unités contenant de l'ARB,
→ en ce que le diamètre moyen (Dm en μm) des micro-unités est compris entre 50 et
1000, de préférence 100 et 600, et, plus préférentiellement encore entre 150 et 500,
→ et en ce qu'elle permet d'obtenir, après une prise, un profil plasmatique défini comme suit:
C18h* ≤ C18h de préférence 1,5 x C18h* < C18h < Cmax*/1,5 et plus préférentiellement encore 2,0 x C18h* < C18h < Cmax*/1,5
et 1,1. Tmax* < Tmax de préférence 1,2. Tmax* < Tmax et plus préférentiellement 1,5. Tmax* < Tmax plus préférentiellement encore 1,7. Tmax* < Tmax < ό.Tmax avec ° Cl 8h représentant la concentration plasmatique en ARB, 18h après la prise,
° Cl 8h* représentant la concentration plasmatique en ARB obtenue dans les mêmes conditions que C18h, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose d'ARB,
° Cmax représentant la concentration plasmatique maximale en ARB après la prise, ° Tmax représentant le temps qui s'est écoulé après la prise et qui correspond à Cmax,
° Cmax* représentant la concentration plasmatique maximale en ARB obtenue dans les mêmes conditions que Cmax, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose d'ARB
° Tmax* représentant le temps qui s'est écoulé après la prise et qui correspond à Cmax*.
Cette forme pharmaceutique orale à libération modifiée d'ARB est conçue de telle sorte que les micro-unités, une fois ingérées, sont dispersées et individualisées lorsqu'elles parviennent dans l'estomac, ce qui garantit une vidange gastrique régulière et progressive des micro-unités, à l'état nourri comme à jeun, et donc in fine une libération de l'ARB dans sa fenêtre gastro-intestinale de bioabsorption.
Au sens de l'invention, l'expression "dispersées et individualisées" signifie que les micro-unités à base d'ARB ne sont pas piégées dans une matrice lorsqu'elles arrivent dans l'estomac juste après leur ingestion. Les micro-unités se disséminent dans l'estomac aussitôt après leur entrée dans ce dernier (par exemple en moins de deux minutes).
Description détaillée
Par "libération modifiée", on désigne dans le présent exposé, une libération d'ARB par une formulation pharmaceutique, cette libération s'effectuant à une vitesse inférieure à celle d'une Formulation à "Libération Immédiate" de référence FLI*, telle qu'un comprimé ou une gélule à avaler classique. Une telle formulation à libération modifiée peut, par exemple, comprendre une phase à libération immédiate et une phase à libération lente. Des formulations à libération modifiée sont bien connues dans ce domaine; voir par exemple Remington : The science and practice of pharmacy, 19ème édition, Mack publishing Co. Pennsylvanie, USA.
Par "Libération Immédiate", on désigne dans le présent exposé, la libération par une FLI de la plus grande partie de la quantité d'ARB en un temps relativement bref, par exemple 80 % en une heure, de préférence en trente minutes, après l'ingestion orale. Des exemples de telles FLI comprennent des comprimés à avaler classiques, des comprimés dispersables, des comprimés à mâcher, des sachets de doses unitaires et des gélules.
La comparaison des paramètres Cl 8h et Cl 8h*, Cmax et Cmax* ainsi que Tmax et
Tmax* se fait de manière statistiquement significative, dans les mêmes conditions et à une même dose d'ARB.
Conformément à l'invention, les micro-unités désignent:
° Des microparticules enrobées par au moins un revêtement permettant la libération modifiée d'ARB et
° Des micro-granules à libération immédiate d'ARB.
Les avantages de l'invention sont notamment les suivants:
→ Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour, est telle que, une fois ingérée, l'ARB qu'elle contient est libéré dans le tractus gastro-intestinal et bioabsorbé dans sa fenêtre d'absorption, même si celle-ci est étroite. → Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour, garantit qu'une fois la forme pharmaceutique orale ingérée, l'ARB qu'elle contient ne passera pas devant sa fenêtre de bioabsorption sans être libéré.
→ Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour, garantit qu'une fois la forme pharmaceutique orale ingérée, l'ARB qu'elle contient sera libéré indépendamment de l'état ouvert ou fermé du pylore.
→ Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour n'est pas ou peu sujette au phénomème de variabilité inter-individuelle de la vidange gastrique et in fine de l'absorption in vivo de l'ARB. → Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour est au moins aussi efficace que les formes une prise par jour à libération immédiate, en usage actuellement.
→ Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour et comprenant des micro-unités à libération modifiée d'ARB, tire une partie de ses avantages de la taille réduite (50-1000 μm) de ces micro-unités et leur grand nombre (e.g. plusieurs milliers par dose), ce qui permet une vidange gastrique progressive et bien contrôlée, indépendamment de la prise de nourriture par les patients.
→ Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour, permet d'accroître le Tmax des ARB ainsi que la durée pendant laquelle la concentration plasmatique en ARB est supérieure à la concentration plasmatique plancher en ARB, en deçà de laquelle l'ARB est thérapeutiquement inefficace.
→ Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, présente un profil de dissolution in vitro indépendant de la dose d'ARB.
→ Cette forme pharmaceutique orale d'ARB peut avoir la même composition pondérale quelles que soient les doses d'ARB.
→ Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour, est adaptée à des patients ayant des difficultés à avaler, notamment à des enfants ou des nourrissons qui ne peuvent non seulement pas avaler de solides mais qui, de surcroît, nécessitent une adaptation de la dose administrée en fonction de leur poids. → Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, administrable une fois par jour, offre la possibilité de mélanger l'ARB avec un ou plusieurs autres principes actifs dans une même forme orale, les temps de libération respectifs de ces différents principes actifs pouvant être facilement ajustés, indépendamment les uns des autres.
→ Cette forme pharmaceutique orale d'ARB, peut exister sous diverses présentations galéniques, dont notamment: comprimé, sachet, suspension buvable, gélule ou similaire.
→ La forme galénique orale selon l'invention est constituée d'un grand nombre (par exemple de l'ordre de mille à plusieurs milliers) de micro-unités (microparticules ou micro-granules d'ARB), cette multiplicité assurant statistiquement une bonne reproductibilité de la cinétique de transit de l'ARB dans tout le tractus gastro-intestinal, et par suite un bon contrôle de la biodisponibilité et une meilleure efficacité.
→ La mise en oeuvre d'un mélange de microparticules de profils de libération modifiée différents, permet de réaliser des profils de libération présentant plusieurs vagues de libération ou assurant par un réglage adéquat des différentes fractions, un niveau de concentration plasmatique de l'ARB constant.
→ la sensibilité à la variabilité de la vidange gastrique est moindre, car la vidange, qui s'effectue ici sur un grand nombre de particules est statistiquement plus reproductible; → On évite la mise en contact des tissus avec une dose élevée d'ARB (« dose dumping»). Chaque micro-unité ne contient en effet qu'une dose très réduite d'ARB. On s'affranchit ainsi du risque de détérioration des tissus par surconcentration locale d'ARB agressif.
→ Cette forme pharmaceutique n'induit pas de dégradation de l'ARB de départ et préserve le polymorphisme de cet ARB de départ.
→ Leur taille comprise entre 50 et 1000 μm ainsi que les caractéristiques de leur enrobage éventuel permet aux micro-unités d'accroître leur temps de transit dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal, ce qui assure un accroissement de la durée de passage de l'ARB devant sa fenêtre d'absorption et maximise ainsi la biodisponibilité de l'ARB.
De préférence, au moins une partie des micro-unités sont des microparticules individuellement constituées d'un noyau qui comprend de l'ARB et qui est enrobé d'au moins un revêtement permettant la libération modifiée de l'ARB .
II peut être également très avantageux qu'au moins une partie des micro-unités de la forme pharmaceutique selon l'invention, soit constituée par des micro-granules à libération immédiate de l'ARB.
De préférence, la forme pharmaceutique orale selon l'invention est caractérisée en ce que la variabilité CV (en %) de l'aire sous la courbe (ASC ou AUC) de la concentration plasmatique en ARB, en fonction du temps (T) après la prise, est inférieure ou égale à 200
%, de préférence à 150 %, et plus préférentiellement encore à 120%, de la variabilité correspondante CV* (en %) de l'aire sous la courbe (ASC*) donnant l'évolution de la concentration plasmatique en ARB, en fonction du temps (T) après la prise, dans les mêmes conditions, d'une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose d'ARB, c'est à dire: CV < 1,5 x CV*, de préférence
CV < 1,2 x CV*. Les paramètres pharmacocinétiques CV, ASC sont bien connus de l'homme de l'art.
La comparaison de la forme à libération modifiée d'ARB selon l'invention et de la FLI*, et en particulier des paramètres CV et CV*, ASC et ASC* se fait de manière statistiquement significative, dans les mêmes conditions et à une même dose d'ARB.
Tous les profils de dissolution in vitro, dont il est question dans le présent exposé, sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne 4ème édition intitulée : "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK maintenu à 37°C et agité à 100 tours/min.
Conformément à un premier mode de réalisation de l'invention, la forme pharmaceutique orale a un profil de dissolution in vitro tel que:
70 % de l'ARB sont libérés entre 1 et 24h, de préférence entre 2 et 12h, et encore plus préférentiellement entre 2 et 8h, après l'administration.
La composition du revêtement des microparticules selon le premier mode de réalisation, correspond, avantageusement, à l'une des deux familles A et B suivantes :
Famille A IA -au moins un polymère filmogène (Pl) insoluble dans les liquides du tractus, présent à raison de 50 à 90, de préférence 50 à 80 en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose;
2A -au moins un polymère azoté (P2) présent à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un polyacrylamide et/ou un poly-N-vinylamide et/ou un poly-N- vinyl-lactame;
3 A -au moins un plastifiant présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins l'un des composés suivants : les esters du glycérol, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin;
4A -au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant, présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et choisi parmi les tensio-actifs anioniques, et/ou parmi les tensio-actifs non ioniques, et/ou parmi les agents lubrifiants; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits; Famille B :
IB -au moins un polymère filmogène insoluble dans les liquides du tractus gastrointestinal,
2B -au moins un polymère hydrosoluble, 3B -au moins un plastifiant,
4B -et éventuellement au moins un agent tensioactif/lubrifiant de préférence constitué par au moins un tensioactif anionique et/ou au moins un tensioactif non ionique.
Selon une modalité préférée de l'invention, les familles Aet B dans lesquelles sont choisies les constituants de la composition d'enrobage, sont les suivantes :
Famille A
IA - éthylcellulose et/ou acétate de cellulose; 2A - polyacrylamide et/ou polyvinyl-pyrrolidone; 3A - huile de ricin;
4A - sel alcalin ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, ester de sorbitan polyoxyéthyléné, dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénée, stéarate, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, stéarylfumarate, de préférence de sodium béhénate de glycérol ; pris à eux seuls ou en mélange entre eux;
Famille B : IB : les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose étant particulièrement préférés, les dérivés acryliques, les polyvinylacétates, et leurs mélanges. 2B : les dérivés hydrosolubles de la cellulose, les polyacrylamides, les poly-N-vinylamides, les poly-N-vinyl-lactames, les alcools polyvinyliques (APV), les polyoxyéthylènes (POE), les polyvinylpyrrolidones (PVP) (ces dernières étant préférées), et leurs mélanges ; 3B : le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant: glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryl-triacétate, glycérol tributyrate, les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioctylphtalate, les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant : acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate, les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, les adipates, les azélates, les benzoates, les huiles végétales, les fumarates de préférence le diéthylfumarate, les malates, de préférence le diéthylmalate, les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, les succinates; de préférence le dibutylsuccinate, les butyrates, les esters de l'alcool cétylique, l'acide salicylique, les malonates, de préférence le diéthylmalonate, l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), et leurs mélanges;
4B : les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, le béhénate de glycérol, et leurs mélanges. De préférence, la pellicule d'enrobage est constituée par une seule couche, dont la masse représente de 1 à 50 % en poids, de préférence de 5 à 40 % en poids, de la masse totale des microparticules.
D'autres détails et des exemples de compositions et de procédés d'obtention des microparticules selon le premier mode de réalisation selon l'invention sont donnés dans le WO-A-03/084518 dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence.
Pour plus de données sur le plan qualitatif et quantitatif, s'agissant de la composition d'enrobage de famille A, on se référera au brevet européen EP-B-O 709 087 dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence.
Conformément à un deuxième mode de réalisation de l'invention, la forme pharmaceutique orale est telle que:
-> la libération de l'ARB est régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un étant basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération de l'ARB, au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac;
-> à pH constant 1,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée inférieure ou égale à 7 heures, de préférence inférieure ou égale à 5 heures, et, plus préférentiellement encore comprise entre 1 à 5 heures, et le passage de pH 1,4 à pH 7,0, conduit à une phase de libération débutant sans temps de latence.
Conformément au deuxième mode de réalisation de l'invention, la forme pharmaceutique a un profil de dissolution in vitro qui peut être tel qu'indiqué ci après: → moins de 20 % de l'ARB sont libérés au bout de 2 heures à pH = 1,4; → au moins 50 % de l'ARB sont libérés au bout de 16 heures à pH = 1,4.
Avantageusement, les microparticules à libération modifiée d'ARB, selon le deuxième mode de réalisation de l'invention, ont les spécificités suivantes: O le revêtement permettant la libération modifiée de l'ARB comprend un matériau composite
+ comportant :
• au moins un polymère hydrophile I porteur de groupements ionisés à pH neutre,
• au moins un composé hydrophobe II ; + représentant une fraction massique (% poids par rapport à la masse totale des microparticules) < 40 ; et
O leur diamètre moyen est inférieur à 2000 μm, et de préférence compris entre 50 et 800 μm et, plus préférentiellement encore, entre 100 et 600 μm. Selon une autre caractéristique avantageuse, le matériau composite I-II du revêtement permettant la libération modifiée d'ARB, est tel que: + le ratio pondéral II/I , est compris entre 0,2 et 1,5, de préférence entre 0,5 et 1,0, + et le composé II hydrophobe est sélectionné parmi les produits cristallisés à l'état solide et ayant une température de fusion Tfπ ≥ 40°C, de préférence TQI ≥ 50°C, et plus préférentiellement encore 40°C < Tffl < 90°C.
Selon un mode de mise en œuvre de prédilection, le polymère hydrophile I est choisi parmi :
La les copolymères d'acide (méth)acrylique et d'ester alkyle d'acide (méth)acrylique et leurs mélanges;
Lb les dérivés de la cellulose, de préférence les acétates de celluloses, les phtalates de celluloses, les succinates de celluloses et leurs mélanges, et, plus préférentiellement encore les phtalates d'hydroxypropylméthyl-celluloses, les acétates d'hydroxypropyl-méthylcelluloses, les succinates d'hydroxypropylméthylcelluloses et leurs mélanges; et leurs mélanges.
Les polymères I encore plus préférés sont des copolymères d'acide(méth)- acryliques et d'esters d'alkyle (e.g. alkyle en Cl -C6) d'acide(méth)acrylique. Ces copolymères sont, par exemple, du type de ceux commercialisés par la société Rohm Pharma Polymers sous les marques déposées EUDRAGIT®, des séries L et S (comme par exemple les EUDRAGIT® L100, S100, L30 D-55 et L100-55). Ces copolymères sont des copolymères entériques anioniques et solubles en milieu aqueux à des pH supérieurs à ceux rencontrés dans l'estomac.
Toujours selon le mode de mise en œuvre de prédilection, le composé II est choisi parmi le groupe de produits suivants : ILa cires végétales prises à elles seules ou en mélanges entre-elles;
ILb huiles végétales hydrogénées prises à elles seules ou en mélange entre-elles;
ILc mono et/ou di et/ou tri esters du glycérol et d'au moins un acide gras;
ILd mélanges de monoesters, de diesters et de triesters du glycérol et d'au moins un acide gras; ILe et leurs mélanges.
De manière plus préférée encore, le composé II est choisi parmi le groupe de produits suivants : huile hydrogénée de graines de coton, huile hydrogénée de graines de soja, huile de palme hydrogénée, béhénate de glycérol, huile de ricin hydrogénée, tristéarine, tripalmitine, trimyristine, cire jaune, matière grasse dure ou matière grasse utile comme bases de suppositoires, matières grasses laitières anhydres, lanoline, palmitostéarate de glycerol, stéarate de glycérol, macrogolglycérides lauryliques, alcool cétylique, diisostéarate de polyglycérol, diéthylène glycol monostéarate, éthylène glycol monostéarate, Oméga 3 et tout mélange d'entre eux, de préférence dans le sous-groupe de produits suivants: huile hydrogénée de graines de coton, huile hydrogénée de graines de soja, huile de palme hydrogénée, béhénate de glycérol, huile de ricin hydrogénée, tristéarine, tripalmitine, trimyristine et tout mélange d'entre eux. En pratique et sans que cela ne soit limitatif, on préfère que le composé II soit choisi:
O dans le groupe de produits commercialisés sous les marques suivantes : Dynasan®, Cutina®, Hydrobase®, Dub®, Castorwax®, Croduret®, Compritol®, Sterotex®, Lubritab®, Apifil®, Akofine®, Softtisan®, Hydrocote®, Livopol®, Super Hartolan®, MGLA®, Corona®, Protalan®, Akosoft®, Akosol®, Cremao®, Massupol®, Novata®, Suppocire®, Wecobee®, Witepsol®, Lanolin®, Incromega®, Estaram®, Suppoweiss®, Gelucire®, Precirol®, Emulcire®, Plurol diisostéarique®, Geleol®, Hydrine®, Monthyle® et leurs mélanges;
O ainsi que dans le groupe d'additifs dont les codes sont les suivants : E 901, E 907, E 903 et leurs mélanges;
O et, de préférence dans le groupe de produits commercialisés sous les marques suivantes: Dynasan® P60, Dynasan® 114, Dynasan® 116, Dynasan® 118, Cutina® HR, Hydrobase® 66-68, Dub® HPH, Compritol® 888, Sterotex® NF, Sterotex® K, Lubritab® et leurs mélanges.
Selon une autre caractéristique intéressante de l'invention, le revêtement permettant la libération modifiée de l'ARB est exempt de talc.
Avantageusement, l'enrobage des microparticules peut comprendre, outre les constituants essentiels I et II, d'autres ingrédients classiques et connus de l'homme du métier, tels que notamment : o des colorants, o des plastifiants comme par exemple le dibutylsébaçate, o des composés hydrophiles, comme par exemple la cellulose et ses dérivés ou la polyvinylpirrolidone et ses dérivés, o et leurs mélanges. Sans que cela ne soit limitatif et selon une forme de réalisation encore plus préférée, le revêtement des microparticules à libération modifiée d'ARB comprend une seule pellicule d'enrobage composite I-II.
D'autres détails et des exemples de compositions et de procédés d'obtention des microparticules selon le second mode de réalisation selon l'invention sont données dans le WO-A-03/030878 dont le contenu est intégré dans le présent exposé par référence.
Sur le plan quantitatif, la monocouche d'enrobant peut représenter, par exemple, au plus 40 %, de préférence au plus 30 % en poids des microparticules. Un tel taux limité d'enrobage permet de réaliser des unités galéniques contenant chacune une haute dose de principe actif, sans dépasser une taille rédhibitoire au regard de la déglutition. L'observance et donc le succès du traitement ne peuvent que s'en trouver améliorés.
Selon un troisième mode de réalisation de l'invention, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend au moins deux populations de microparticules à libération modifiée d'ARB. Chaque population de microparticules à libération modifiée d'ARB, peut être conforme au premier ou au deuxième mode de réalisation de l'invention
Selon une variante -2i- du deuxième mode de réalisation de l'invention combinée au troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend au moins deux populations de microparticules ayant des profils de dissolution différents, pour au moins une valeur de pH comprise entre 1,4 et 7,4.
Selon une variante -2ii- du deuxième mode de réalisation de l'invention combinée au troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend au moins deux populations de microparticules à libération modifiée d'ARB diffèrent par leurs pH de déclenchement respectifs.
Selon encore une autre variante -2iii- du deuxième mode de réalisation de l'invention combinée au troisième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend au moins deux populations de microparticules à libération modifiée d'ARB différant par leurs temps de déclenchement respectifs.
Selon un quatrième mode de réalisation de l'invention, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend au moins une population de microparticules à libération modifiée d'ARB et au moins une population de microgranules à libération immédiate d'ARB . Selon une variante -2iv- du deuxième mode de réalisation de l'invention combinée au quatrième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend:
→ au moins une population de micro-granules à libération immédiate d'ARB; → au moins une population Pl de microparticules à libération modifiée d'ARB, et
→ au moins une population P2 de microparticules à libération modifiée d'ARB; et, par ailleurs, les pH de déclenchement respectifs de Pl et de P2 diffèrent d'au moins 0,5 unité de pH, de préférence d'au moins 0,8 unités de pH, et, plus préférentiellement encore, d'au moins 0,9 unité de pH.
Avantageusement, les pH de déclenchement respectifs des différentes populations de microparticules à libération modifiée d'ARB , sont compris entre 5 et 7.
Selon une variante -2v- du deuxième mode de réalisation de l'invention combinée au quatrième mode de réalisation, la forme pharmaceutique orale selon l'invention comprend:
→ au moins une population de micro-granules à libération immédiate d'ARB; → au moins une population Pl' de microparticules à libération modifiée d'ARB, dont le pH de déclenchement est égal à 5,5; et → au moins une population P2' de microparticules à libération modifiée d'ARB, dont le pH de déclenchement est compris entre 6,0 inclus et 6,5 inclus.
Les populations Pl, P2, Pl'et P2' des variantes -2iv- et -2v- du 2ème mode de réalisation comprennent des microparticules à libération modifiée d'ARB, obtenues conformément au 2e"16 mode de réalisation de l'invention.
Pour illustrer les variantes selon lesquelles des micro-unités à libération immédiate d'ARB sont présentes dans la forme pharmaceutique selon l'invention, on peut préciser que ces variantes peuvent correspondre aux cas où cette forme pharmaceutique comprend par exemple au moins une population de microgranules à libération immédiate d'ARB, dont le comportement dans un test de dissolution in vitro est tel qu'au moins 80 % de l'ARB sont libérés en 1 heure à tout pH compris entre 1,4 et 7,4.
Les formes pharmaceutiques orales selon l'invention peuvent comprendre au moins un autre principe actif différent d'un ARB. L'abréviation PA désignera ci-après indifféremment un ou plusieurs principes actifs différents d'un ARB. La libération in vivo ou vitro du PA peut être immédiate ou modifiée. PA peut être contenu dans des micro-unités de type microgranules à libération immédiate du PA ou dans des microparticules à libération modifiée du PA.
Ce PA peut être choisi, entre autres, dans le groupe comprenant les diurétiques, les bêta-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensinogène, les bloqueurs des canaux à sodium, les alpha-bloquants, les alpha-béta-bloquants, les vasodilatateurs, les alpha -antagonistes et bloquants neuroniques adrénergiques.
Pour plus de détails sur ces PA additionnels, on peut se référer, par exemple, au passage page 4, ligne 19 - page 4, ligne 31 du WO-A- 03/035039.
Les ARB peuvent exister sous plusieurs formes cristallines. Le procédé mis en œuvre pour réaliser les formes pharmaceutiques selon l'invention permet de conserver le polymorphisme initial de l'ARB.
Les microparticules selon l'invention peuvent avoir plusieurs structures.
Ainsi, selon une première forme de structure des microparticules, au moins une partie des microparticules à libération modifiée d'ARB de la forme pharmaceutique orale, comporte chacune:
→ un noyau contenant de l'ARB et → au moins un revêtement enrobant le noyau et permettant la libération modifiée de cet ARB.
Selon une deuxième forme de structure des microparticules, au moins une partie desdites microparticules à libération modifiée d'ARB de la forme pharmaceutique orale comporte chacune:
→ un noyau comprenant: o un cœur neutre, et o au moins une couche active comprenant l'ARB et enrobant le cœur neutre, → et au moins un revêtement enrobant le noyau et permettant la libération modifiée de l'ARB.
Avantageusement, la proportion d'ARB dans les micro-unités (exprimée en % en poids sur sec par rapport à la masse totale des micro-unités) est comprise entre 5 et 80, de préférence entre 10 et 70, et, plus préférentiellement encore entre 15 et 60.
Selon une possibilité, les microgranules à libération immédiate d'ARB sont des noyaux non enrobés de microparticules à libération modifiée d'ARB. S'agissant de la préparation des microparticules selon l'invention, cela renvoie à des techniques de microencapsulation accessibles à l'homme du métier, dont les principales sont résumées dans l'article de C. DUVERNEY et J. P. BENOIT dans "L'actualité chimique", décembre 1986. Plus précisément, la technique considérée est la microencapsulation par pelliculage, conduisant à des systèmes "réservoir" individualisés par opposition aux systèmes matriciels.
Pour plus de détails, on se référera au brevet EP-B-O 953 359.
Les particules d'ARB de granulométrie désirée et nécessaire à la réalisation des microparticules selon l'invention peuvent être des cristaux d'ARB pur et/ou ayant subi un prétraitement par l'une des techniques conventionnelles en la matière, comme par exemple la granulation, en présence d'au moins un agent liant classique et/ou d'un agent modifiant les caractéristiques de solubilité intrinsèque de l'ARB. L'ARB peut par exemple être déposé sur le noyau par les techniques connues de l'homme de l'art, par exemple la technique de "spray coating" en lit d'air fluidisé ou mis en forme par granulation humide, compactage, extrusion-sphéronisation, etc.
Avantageusement, la forme pharmaceutique orale selon l'invention, se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 micro-unités contenant de l'ARB.
Plus précisément, la forme pharmaceutique orale selon l'invention, peut se présenter sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 microparticules à libération modifiée d'ARB.
La forme pharmaceutique orale selon l'invention peut être fournie notamment sous forme de sachet de poudre de microparticules, de suspension liquide de microparticules, de comprimé obtenu à partir de microparticules, ou de gélule contenant des microparticules.
Selon un autre de ses objets, l'invention vise l'utilisation des microparticules à libération modifiée d'ARB telles que définies ci-dessus et éventuellement des microgranules à libération immédiate d'ARB telles que définies ci-dessus, pour la préparation de formes galéniques orales microparticulaires, pharmaceutiques ou diététiques, de préférence sous forme de comprimés avantageusement orodispersibles, de poudres ou de gélules.
Selon un autre encore de ses objets, l'invention vise les microparticules per se telles que définies ci-dessus. Selon un autre encore de ses objets, l'invention vise une méthode de traitement thérapeutique de l'hypertension caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer, de préférence en seule prise orale quotidienne, la forme pharmaceutique telle que définie ci- dessus.
Description des figures: o La figure 1 représente le profil de dissolution in vitro à pH 6,8 des microparticules à libération modifiée d'éprosartan selon l'exemple 2. o La figure 2 représente les profils de dissolution in vitro à pH 1,4 et 7,1 des microparticules à libération modifiée de candesartan cilexetil selon l'exemple 4. o La figure 3 représente les profils de dissolution in vitro à pH 1,4 et 7,1 des comprimés à libération modifiée de candesartan cilexetil selon l'exemple 5.
Dans toutes les figures, le profil de dissolution correspond au pourcentage en poids de losartan dissous (D) en fonction du temps (T) en heures.
Les profils de dissolution sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne 4ème édition intitulée : "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK maintenu à 37°C et agité à 100 tours/min.
EXEMPLES
Dans les exemples suivants, les excipients sont désignés par leur nom commercial. On trouvera dans le tableau suivant la correspondance entre le nom commercial et le nom chimique.
Figure imgf000023_0001
Exemple 1: Préparation de granulés d'éprosartan
810 g d'éprosartan, 10 g de Cremophor RH 40® (BASF) et 80 g de Klucel EF® (Aqualon) sont dispersés dans 3000 g d'eau purifiée. La suspension est pulvérisée sur 100 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt GPCGl. Le granulé obtenu à une concentration en éprosartan de 81%.
Exemple 2: Préparation de microparticules d'éprosartan
62 g d'éthylcellulose (Ethocel 20 Premium® / Dow), 18 g de Plasdone K29/32® (ISP), 14 g de Lutrol F-68® (BASF) et 6 g d'huile de ricin sont solubilisés dans un mélange composé de 60% d'isopropanol et 40% d'acétone. Cette solution est pulvérisée sur 900 g de granulés d'éprosartan (préparé en exemple 1).
Les microparticules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 01. La dose d'Éprosartan par gélule a été fixée dans cet essai à 400 mg (soit 550 mg de microparticules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament. La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37°C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 6,8 (KH2PO4 0,05M / NaOH ). Voir Figure 1.
On constate que la libération de l' éprosartan est prolongée sur une durée d'environ 6 heures ce qui permet lors de l'administration d'un tel médicament d'augmenter les temps de bio-absorption.
Exemple 3: Préparation de granulés de candesartan cilexetil
500 g de candesartan cilexetil, 80 g de Klucel EF® (Aqualon), 40 g de Lutrol F- 68® et 180 g de Kollidon CL-M® (BASF) sont dispersés dans 3000 g d'eau purifiée. La suspension est pulvérisée sur 200 g de microsphères neutres (Asahi-Kasei) dans un spray coater Glatt GPCGl.
Le granulé obtenu a une concentration en candesartan cilexetil de 50%.
Exemple 4: Préparation de microparticules de candesartan cilexetil 100 g d'huile de coton hydrogénée (Penwest), 50 g d'Eudragit® Ll 00-55 (Rohm) et 100 g d'Eudragit® S100 (Rohm) sont dissous à chaud dans de l'éthanol. La solution est pulvérisée sur 750 g de granulés de candesartan cilexetil (préparé en exemple 3).
Les microparticules obtenues sont ensuite placées dans une gélule en gélatine de taille 4. La dose de candesartan cilexetil par gélule a été fixé dans cet essai à 32 mg (soit 85 mg de microparticules). Cette gélule constitue la forme finale du médicament.
La gélule contenant les microparticules a été testée dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37°C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 1,4 (HCl ) et à pH 7, 1. Voir Figure 2. On constate que la libération du candesartan cilexetil est retardée et prolongée ce qui permet lors de l'administration d'un tel médicament d'augmenter les temps de bioabsorption.
Exemple 5: Comprimé de candesartan cilexetil
12 g de granulés obtenus en exemple 3, 70 g de microparticules obtenues en l'exemple 4, 70 g de PEG 6000, 100 g de dextrose, 50 g de crospovidone et 8 g de stéarate de magnésium sont mélangées à l'aide d'un mélangeur de laboratoire ERWEKA.
Des comprimés composés de 310 mg du mélange précédent sont préparées à l'aide d'une presse à comprimé KORSCH. Ces comprimés constituent la forme finale du médicament. Le temps de désagrégation de ces comprimés est inférieur à 30 minutes. Après désagrégation, on retrouve un système microparticulaire divisé.
Les comprimés ainsi préparés ont été testés dans un dissolutest de type II conforme à la Pharmacopée à 37°C et sous une agitation de 100 tours/min à pH 1,4 (HCl ) et à pH 7;,1. Voir Figure 3.
On constate que la libération du candesartan cilexetil est retardée et prolongée. Le fait de pouvoir combiner aisément dans un même dosage une fraction à libération immédiate et une fraction à libération retardée et prolongée permet d'optimiser le profil plasmatique.

Claims

REVENDICATIONS
1. Forme pharmaceutique orale à libération modifiée d'ARB caractérisée → en ce qu'elle comprend une pluralité de micro-unités contenant de l'ARB,
→ en ce que le diamètre moyen (Dm en μm) des micro-unités est compris entre 50 et
1000, de préférence 100 et 600, et, plus préférentiellement encore entre 150 et 500,
→ et en ce qu'elle permet d'obtenir, après une prise, un profil plasmatique défini comme suit: C18h* ≤ C18h de préférence 1,5 x C18h* < C18h < Cmax*/1,5 et plus préférentiellement encore 2,0 x C18h* < C18h < Cmax*/1,5 avec
° Cl 8h représentant la concentration plasmatique en ARB, 18h après la prise, ° Cl 8h* représentant la concentration plasmatique en ARB obtenue dans les mêmes conditions que C18h, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose d'ARB,
° Cmax représentant la concentration plasmatique maximale en ARB après la prise,
° Cmax* représentant la concentration plasmatique maximale en ARB obtenue dans les mêmes conditions que Cmax, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose d'ARB.
2. Forme pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée
C18h* ≤ C18h de préférence 1,5 x C18h* < C18h ≤ Cmax*/l,5 et plus préférentiellement encore 2,0 x C18h* < C18h < Cmax*/1,5
et 1,1. Tmax* < Tmax de préférence 1,2. Tmax* < Tmax et plus préférentiellement 1,5. Tmax* < Tmax plus préférentiellement encore 1,7. Tmax* < Tmax < ό.Tmax avec
° Cl 8h représentant la concentration plasmatique en ARB, 18h après la prise,
° Cl 8h* représentant la concentration plasmatique en ARB obtenue dans les mêmes conditions que C18h, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose d'ARB,
° Cmax représentant la concentration plasmatique maximale en ARB après la prise,
° Tmax représentant le temps qui s'est écoulé après la prise et qui correspond à Cmax, ° Cmax* représentant la concentration plasmatique maximale en ARB obtenue dans les mêmes conditions que Cmax, avec une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence, contenant une même dose d'ARB
° Tmax* représentant le temps qui s'est écoulé après la prise et qui correspond à Cmax*.
3. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu' au moins une partie des micro-unités sont des microparticules individuellement constituées d'un noyau qui comprend de l'ARB et qui est enrobé d'au moins un revêtement permettant la libération modifiée de l'ARB .
4. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'au moins une partie des micro-unités qu'elle comprend, est constituée par des micro-granules à libération immédiate d'ARB.
5. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 4, caractérisée par un profil de dissolution in vitro tel que:
70 % de l'ARB sont libérés entre 1 et 24h, de préférence entre 2 et 12h, et encore plus préférentiellement entre 2 et 8h, après l'administration.
6. Forme pharmaceutique orale selon l'une des revendications 1 ou 2 et 3, caractérisée en ce que
-> la libération de l'ARB, est régie par deux mécanismes distincts de déclenchement, l'un étant basé sur une variation de pH et l'autre permettant la libération de l'ARB, au bout d'un temps prédéterminé de résidence dans l'estomac;
-> à pH constant 1 ,4, le profil de dissolution comporte une phase de latence de durée inférieure ou égale à 7 heures, de préférence inférieure ou égale à 5 heures, et plus préférentiellement encore comprise entre 1 à 5 heures,
-> et le passage de pH 1,4 à pH 7,0, conduit à une phase de libération débutant sans temps de latence.
7. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 6, caractérisée en ce que son profil de dissolution, mesuré dans un test de dissolution in vitro, est tel qu'indiqué ci après: ° moins de 20 % de l'ARB sont libérés au bout de 2 heures à pH = 1 ,4; ° au moins 50 % de l'ARB sont libérés au bout de 16 heures à pH = 1,4.
8. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la variabilité CV (en %) de l'aire sous la courbe (ASC) donnant l'évolution de la concentration plasmatique en ARB, en fonction du temps (T) après la prise, est inférieure ou égale à 200 %, de préférence à 150 %, et plus préférentiellement encore à 120%, de la variabilité correspondante CV* (en %) de l'aire sous la courbe (ASC*) donnant l'évolution de la concentration plasmatique en ARB, en fonction du temps (T) après la prise, dans les mêmes conditions, d'une forme pharmaceutique orale à libération immédiate de référence*, contenant une même dose d'ARB, c'est à dire: CV < 2,O x CV*, de préférence CV < 1,5 x CV*, et plus préférentiellement encore CV < 1 ,2 x CV* .
9. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux populations de microparticules selon la revendication 3.
10. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une population de microparticules selon la revendication 2 et au moins une population de microgranules selon la revendication 4.
11. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 6 et éventuellement l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux populations de microparticules ayant des profils de dissolution différents, pour au moins une valeur de pH comprise entre 1,4 et 7,4.
12. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 6 et éventuellement l'une quelconque des revendications 7 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux populations de microparticules à libération modifiée d'ARB différant par leurs pH de déclenchement respectifs.
13. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 6 et éventuellement l'une quelconque des revendications 7 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux populations de microparticules à libération modifiée d'ARB différant par leurs temps de déclenchement respectifs.
14. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 6 et éventuellement l'une quelconque des revendications 7 à 13, caractérisée en ce qu'elle comprend:
° au moins une population de micro-granules à libération immédiate d'ARB; ° au moins une population Pl de microparticules à libération modifiée d'ARB, et ° au moins une population P2 de microparticules à libération modifiée d'ARB; et en ce que les pH de déclenchement respectifs de Pl et de P2 diffèrent d'au moins 0,5 unité de pH, de préférence d'au moins 0,8 unités de pH, et, plus préférentiellement encore, d'au moins 0,9 unité de pH.
15. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 6 et éventuellement l'une quelconque des revendications 7 à 14, caractérisée en ce que les pH de déclenchement respectifs des différentes populations de microparticules à libération modifiée d'ARB, sont compris entre 5 et 7.
16. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 6 et éventuellement l'une quelconque des revendications 7 à 15, caractérisée en ce qu'elle comprend:
° au moins une population de micro-granules à libération immédiate d'ARB; ° au moins une population Pl' de microparticules à libération modifiée d'ARB, dont le pH de déclenchement est égal à 5,5; et
° au moins une population P2' de microparticules à libération modifiée d'ARB, dont le pH de déclenchement est égal à 6,0 ou 6,5.
17. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications 4 à
16, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins une population de microgranules à libération immédiate d'ARB, dont le comportement dans un test de dissolution in vitro est tel qu'au moins 80 % de l'ARB sont libérés en 1 heure à tout pH compris entre 1,4 et 7,4.
18. Forme pharmaceutique orale selon l'une des revendications 3 à 17, caractérisée en ce qu'au moins une partie des microparticules à libération modifiée d'ARB comporte chacune:
»> un noyau contenant de l'ARB et
*> au moins un revêtement enrobant le noyau et permettant la libération modifiée dudit ARB.
19. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications 3 à
17, caractérisée en ce qu'au moins une partie desdites microparticules à libération modifiée d'ARB comporte chacune: *> un noyau comprenant: " un cœur neutre, " au moins une couche active comprenant l'ARB et enrobant le cœur neutre, *> et au moins un revêtement enrobant le noyau et permettant la libération modifiée de l'ARB.
20. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la proportion d'ARB dans les micro-unités (exprimée en % en poids sur sec par rapport à la masse totale des micro-unités) est comprise entre 5 et 80, de préférence entre 10 et 70, et, plus préférentiellement encore entre 15 et 60.
21. Forme pharmaceutique orale selon la revendication 4 et éventuellement selon l'une quelconque des revendications 5 à 20, caractérisée en ce que les microgranules à libération immédiate d'ARB sont des noyaux non enrobés de microparticules selon la revendication 4.
22. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 micro-unités contenant de l'ARB.
23. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 1000 à 500000 microparticules à libération modifiée d'ARB.
24. Forme pharmaceutique orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de sachet de poudre de micro-unités, de suspension liquide de microparticules, de comprimé obtenu à partir de micro-unités, ou de gélule contenant des micro-unités.
25. Utilisation des microparticules à libération modifiée d'ARB telles que définies dans l'une quelconque des revendications 3 à 24 et éventuellement des microgranules à libération immédiate d'ARB telles que définies dans l'une quelconque des revendications 4 à 24, pour la préparation de formes galéniques orales microparticulaires, pharmaceutiques ou diététiques, de préférence sous forme de comprimés avantageusement orodispersibles, de poudres ou de gélules.
26. Utilisation des microparticules à libération modifiée d'ARB telles que définies dans l'une quelconque des revendications 3 à 24 et éventuellement des microgranules à libération immédiate d'ARB telles que définies dans l'une quelconque des revendications 4 à 24, pour la préparation d'une forme pharmaceutique orale microparticulaire, thérapeutiquement sûre, conçue de telle sorte qu'une fois ladite forme pharmaceutique ingérée, les microparticules qu'elle comprend sont dispersées et individualisées lorsqu'elles parviennent dans l'estomac, ce qui permet à ces microparticules d'être soumises à une vidange gastrique régulière et progressive, que le patient soit nourri ou à jeun lors de la prise, garantissant ainsi une libération d'ARB dans sa fenêtre gastro- intestinale de bioabsorption
27. Microparticules telles que définies dans l'une quelconque des revendications précédentes.
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