EP1485071A2 - Comprimes a base de microcapsules a liberation modifiee - Google Patents

Comprimes a base de microcapsules a liberation modifiee

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Publication number
EP1485071A2
EP1485071A2 EP03744400A EP03744400A EP1485071A2 EP 1485071 A2 EP1485071 A2 EP 1485071A2 EP 03744400 A EP03744400 A EP 03744400A EP 03744400 A EP03744400 A EP 03744400A EP 1485071 A2 EP1485071 A2 EP 1485071A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
microcapsules
tablet according
tablet
tablets
overcoating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03744400A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Rafa[L Jorda
Pierre Autant
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Flamel Technologies SA
Original Assignee
Flamel Technologies SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Flamel Technologies SA filed Critical Flamel Technologies SA
Publication of EP1485071A2 publication Critical patent/EP1485071A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
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    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings

Definitions

  • the field of the present invention is that of multi (micro) particulate tablets, preferably orodispersible, allowing the implementation of active principles (PA) preferably highly dosed.
  • PA active principles
  • the present invention relates to tablets, preferably orodispersible, based on reservoir-type microcapsules, allowing the sustained release in vivo of at least one medicinal and / or nutritional active principle (PA), these microcapsules constituting the tablets being of the type of those • formed by hard PA cores each covered by at least one coating film controlling the prolonged in vivo release of the PA, • and having a particle size between 50 and 1000 microns, preferably between 100 and 750 microns, and, more preferably still, between 200 and 500 microns, and, on the other hand, a specific overcoating.
  • the invention also relates to these microcapsules constituting prolonged-release tablets preferably, rapidly orodispersible and highly dosed with active principle.
  • TECHNOLOGIES relates to a multi-microparticulate galenic system with prolonged release of AP.
  • This system consists of microcapsules intended for oral administration, for a prolonged period, of at least one active principle (excluding acetylsalicylic acid). These microcapsules are formed by a core of active principle, coated with a coating based for example on ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, castor oil and magnesium stearate. These microcapsules are quite efficient with regard to the prolonged release of the AP in vivo. However, even if this coating perfectly exercises its function of prolonged release, it nevertheless remains perfectible as regards the capacity for compression of such microcapsules. Indeed, the excipients used in this coating controlling the prolonged release of the AP, poorly withstand the mechanical stresses imposed during compression. This results in an alteration of said coating and consequently a disruption of its function for controlling the prolonged release of the AP.
  • this active substance being multiparticulate in the form of coated microcrystals or coated microgranules, said mixture of excipients comprising an agent disintegrant and a blowing agent which are responsible for the disintegration of the tablet with the saliva present in the mouth, to obtain in less than 60 seconds an easy-to-swallow suspension.
  • spheroids containing one or more active ingredients with the exception of tiagabine, directly compressible without the addition of a substantial part.
  • an auxiliary substance i.e. less than 5% by weight, preferably less than 1% by weight.
  • These spheroids comprise a core coated with a coating layer.
  • the core and / or the coating layer contains (nen) t at least one active principle and at least one thermoplastic excipient of pasty to semi-solid consistency at a temperature of 20 ° C, and a melting temperature between 25 and 100 ° C.
  • This set containing the active principle (s) is coated with a flexible deformable film based on a polymer material with a glass transition temperature below 30 ° C. and which provides either protection or masking of the taste. , or the modified and controlled release of the active ingredient (s).
  • spheroids are prepared comprising:
  • deformable layer of active principle assembled with a polyethylene glycol: PEG 6000, wax, a surfactant: TWEEN® 80 dl- ⁇ -tocopherol, and talc;
  • a deformable outer layer comprising OPADRY® II (combination of polymers and polysaccharides) and polyethylene glyco PEG 6000.
  • spheroids are specifically designed with several soft layers, which more specifically makes them suitable for obtaining tablets dispersible in solution, to the exclusion of orodispersible tablets of the type of those defined in EP-B-0 548 356.
  • the outer layer aims to make tablets without the addition of auxiliary substances and has the role of ensuring the cohesion of the spheroids between them, ensuring the hardness of the tablet and allowing its disintegration when is immersed in solution
  • microcapsules are constructed having several deformable layers. This leads to difficulties in developing the release profile and obtaining products very diluted in active and therefore low in PA content.
  • one of the essential objectives of the present invention is to provide a multi (micro) particulate tablet, preferably orodispersible, comprising one or more active ingredients capable of being highly dosed, allowing prolonged release. in vivo of this (or these) active principle (s), and whose release profile is not significantly modified by compression, without the microparticles having been specifically formulated for compression, as regards the part containing the active principle (s) and the coating ensuring the control of the dissolution.
  • Another essential objective of the present invention is to provide a tablet, preferably orodispersible and based on reservoir-type microcapsules, comprising a core of mechanically non-deformable active principle (crystals, granules), allowing the sustained release in vivo of this (or these) active ingredient (s), the release profile of which is not significantly modified by compression.
  • a tablet preferably orodispersible and based on reservoir-type microcapsules, comprising a core of mechanically non-deformable active principle (crystals, granules), allowing the sustained release in vivo of this (or these) active ingredient (s), the release profile of which is not significantly modified by compression.
  • Another essential objective of the present invention is to provide a tablet, preferably orodispersible and based on reservoir-type microcapsules, comprising a core of hard active principle, ie mechanically non-deformable (crystals, granules), the release profile of which does not is not changed significantly by compression.
  • a tablet preferably orodispersible and based on reservoir-type microcapsules, comprising a core of hard active principle, ie mechanically non-deformable (crystals, granules), the release profile of which does not is not changed significantly by compression.
  • Another essential objective of the present invention is to provide a tablet, preferably orodispersible and based on reservoir-type microcapsules, comprising a core of mechanically non-deformable active principle (crystals, granules), allowing prolonged in vivo release of this (or these) active principle (s), the release profile of which is not significantly modified by compression, and of suitable hardness, preferably greater than 20 N.
  • a tablet preferably orodispersible and based on reservoir-type microcapsules, comprising a core of mechanically non-deformable active principle (crystals, granules), allowing prolonged in vivo release of this (or these) active principle (s), the release profile of which is not significantly modified by compression, and of suitable hardness, preferably greater than 20 N.
  • Another essential objective of the present invention is to provide reservoir-type microcapsules, comprising at least one AP, which can be administered orally and which allow the sustained release of the PA in vivo, these microcapsules comprising in addition, a core of mechanically non-deformable active ingredient (crystals, granules), which can be directly compressed without modifying the release profile.
  • Another essential objective of the present invention is to propose the use of the microcapsules referred to in the abovementioned objectives, for the preparation of pharmaceutical or dietetic forms (preferably tablets, for example disintegrable or orodispersible).
  • microcapsules developed exclusively with respect to a therapeutic objective of release profile, which is coated with a protective layer which will absorb the mechanical stresses due to the compression operation.
  • the present invention relates first of all to a tablet, preferably orodispersible, based on reservoir-type microcapsules, allowing the sustained release in vivo of at least one medicinal and / or nutritional active principle ( PA), these microcapsules constituting the tablet being of the type of those:
  • the new galenic system with prolonged release formed by this preferably orodispersible tablet is particularly advantageous for active ingredients which are highly dosed.
  • the galenists have in particular a tool allowing them to produce a tablet containing a single and high nycthemeral dose of PA, and this for a large number of PAs.
  • the overcoating which constitutes one of the essential structural characteristics of the microcapsules used in the tablet of the invention, provides mechanical resistance during compression, without however affecting the prolonged release properties conferred by the coating. of the PA core of said microcapsules.
  • the dissociation of the functions of protection and control of the release of the AP within distinct layers of the microcapsules is one of the keys to the stability of these at compression.
  • non-deformable or “hard” refers, in the case of particles comprising the PA (s), to behavior in a specific compression test Te, such that the mass percentage of release / dissolution is at least 20 % higher, for the particles having undergone the Te compression test compared to the mass percentage of release / dissolution observed for the same particles which have not undergone the compression test.
  • the Te test is defined below in the introductory part of the examples. -
  • the term "orodispersible” indicates the property of the tablet to be able to disintegrate in the mouth quickly, simply with the help of saliva, to form an easily swallowed suspension.
  • the term "microcapsules” denotes film-coated submillimetric particles of the reservoir type, as opposed to microspheres of the matrix type. These microcapsules can be likened to vehicles allowing the transport and the release of one or more AP in the absorption window of the small intestine.
  • the microcapsules which are obtained after lamination of hard cores are a priori non-deformable (therefore not resistant to compression). This hardness and the non-deformability character translate in the compression test Te by the fact that the quantity of PA released at a given time increases sharply after compression of these microcapsules (see introduction of the examples).
  • the concentration of deformable organic constituent in the overcoating is greater than or equal to 10% by weight, preferably between 20 and 100% by weight.
  • the external overcoating envelope derives part of its originality from the fact that it results from a judicious selection of the deformable constituent from the organic compounds having a melting temperature. between 40 and 120 ° C, these compounds being chosen:
  • polyethylene glycol being particularly preferred, and in particular polyethylene glycols having a molecular weight of 6000 to 20,000 D, • and / or among fatty substances such as vegetable oils hydrogenated, fatty acids, fatty alcohols, fatty acid and / or fatty alcohol esters, polyolefins and mineral, vegetable, animal or synthetic waxes, fatty acid esters such as di- and triglycerides and their mixtures, glycerol behenate as well as hydrogenated oils, hydrogenated castor, soybean, cotton and palm oils being particularly preferred in accordance with the invention.
  • fatty substances such as vegetable oils hydrogenated, fatty acids, fatty alcohols, fatty acid and / or fatty alcohol esters, polyolefins and mineral, vegetable, animal or synthetic waxes, fatty acid esters such as di- and triglycerides and their mixtures, glycerol behenate as well as hydrogenated oils, hydrogenated castor, soybean, cotton and palm oils being particularly preferred in accordance with the invention.
  • the said organic constituent (s) of overcoating, the melting point of which is advantageously between 40 and 120 ° C. can (can) advantageously be used alone or as a mixture between them, and optionally in combination: with a mineral filler such as silica or titanium dioxide for example or organic fillers such as microcrystalline cellulose for example, 4 and / or with at least one lubricant such as magnesium stearate or sodium benzoate for example, * and / or with at least one hydrophilic polymer such as water-soluble derivatives of cellulose such as hydroxypropyl cellulose or hydroxypropyl methyl cellulose, and synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone or polyvinyl alcohols (APN) or acrylic and methacrylic derivatives such as EUDRAGIT® for example, and / or a surfactant such as polyoxyethylene sorbitan® esters for example.
  • a mineral filler such as silica or titanium dioxide for example or organic fillers such as microcrystalline cellulose for example, 4 and
  • This plastically deformable overcoating is advantageous for several reasons. First of all, it is preferably an excipient or a mixture of conventional pharmaceutical excipient (s).
  • the overcoating according to the invention also has the advantage of protecting against any irritation of the mucous membranes and of being achievable in a simple and economical manner.
  • microcapsules used in the tablet of the invention are all the more advantageous since they are perfectly tolerated by the organism, especially in gastric fluids and can be prepared by conventional methods of the pharmaceutical industry. .
  • the external overcoating envelope represents from 5 to 50%, preferably from 10 to 30%, and more preferably still of the order of 20% by dry weight of the total mass of microcapsules.
  • the PA particles are chosen from hard PA mechanically non-deformable hearts, these hearts being preferably selected from the group comprising crystals or granules.
  • composition of the coating film it can in particular be as follows:
  • PI film-forming polymer insoluble in the fluids of the tract, present in an amount of 50 to 90, preferably 50 to 80% by dry weight relative to the total mass of the coating composition and consisting of at least one non-water-soluble derivative of cellulose, ethylcellulose and / or cellulose acetate being particularly preferred;
  • P2 nitrogen-containing polymer
  • 3 - at least one plasticizer present in an amount of 2 to 20, preferably 4 to 15% by weight on a dry basis relative to the total mass of the coating composition and consisting of at least one of the following compounds: glycerol esters, phthalates, citrates, sebacates, cetyl alcohol esters, castor oil, salicylic acid and cutin, castor oil being particularly preferred; 4 - at least one surfactant and / or lubricant, present in an amount of 2 to 20, preferably from 4 to 15% by weight on a dry basis relative to the total mass of the coating composition and chosen from surfactants anionic active agents, preferably the alkaline or alkaline earth salts of fatty acids, stearic and / or oleic acid being preferred, and / or among nonionic surfactants, preferably polyoxyethylenated sorbitan esters and / or derivatives of polyoxyethylenated castor oil, and / or among lubricating agents such as stearates,
  • composition of the coating film for the microcapsules could comprise, for example, from 60 to 80% of ethylcellulose, from 5 to 10% of polyvinylpyrrolidone, from 5 to 10% of castor oil and from 2 to 8% of magnesium stearate.
  • this coating for controlling the prolonged release of the AP reference is made to FR-A-2 725 623, the content of which is fully included in the present description.
  • the invention can be advantageously implemented from microcapsules of very diverse compositions and in particular with microcapsules which have not been specifically formulated with a view to their compression, for example in the form of orodispersible tablets.
  • the microcapsules have the following weight composition (% by weight on a dry basis):
  • - PA-based particles from 50 to 80; preferably from 55 to 65, - coating film: from 10 to 30; preferably from 15 to 25,
  • - overcoating envelope from 10 to 30; preferably from 15 to 25.
  • the overcoated microcapsules can comprise an amount of AP> 50% by weight on a dry basis relative to their total mass.
  • the compressibility characteristic of the overcoated microcapsules according to the invention is all the more advantageous as it allows access to cohesive and non-friable tablets, for example having a hardness D> 20 N.
  • the AP used for the preparation of the tablets according to the invention can be chosen without limitation, from at least one of the following large varieties of active substances: antiulcer, antidiabetic, anticoagulant, antithrombic, lipid-lowering, antiarrhythmic, vasodilator, antianginal, antihypertensive, vasoprotectors, fertility promoters, inducers and inhibitors of uterine labor, contraceptives, antibiotics, antifungals, antivirals, anticancer drugs, anti inflammatories, analgesics, antiepileptics, antiparkinsonians, neuroleptics, hypnotics, anxiolytics, psychostimulants, antimigraine medications, antidepressants, antidepressants, antitressants, anti-depressants, anti-depressants.
  • the active principles also concerned by the invention can be selected from nutritional and / or dietetic supplements or their mixtures, such as for example vitamins, amino acids, antioxidants, trace elements or their mixtures.
  • the mechanically deformable overcoating, leading to the microcapsules used in the tablet according to the invention is carried out by conventional techniques such as, for example, the spraying of the constituents of the overcoating in solution, in suspension, in emulsion or in molten state in film-coating devices such as fluidized air beds or film-coating turbines, or for example by hot mixing of the microparticles with the constituents of the overcoating taken in powder form, in suitable devices such as spheronizers, or kneaders, or for example by techniques of coacervation and / or phase separation.
  • overcoated microcapsules making up the tablet according to the invention carry technical characteristics allowing access to the maintenance of the release profiles, after compression, even for highly dosed PAs. They therefore form in themselves an object of the present invention.
  • These overcoated microcapsules are as defined above with reference to the description of the tablet.
  • overcoated microcapsules according to the invention obtained after coating of hard and non-deformable microparticles as defined in the introductory part of the examples, are perfectly resistant to compression. This resistance results from the compression test Te carried out on this type of overcoated microcapsules where it clearly appears that the quantity of PA released at a given time does not change after compression of these microcapsules.
  • Another object of the invention is the use of overcoated microcapsules as defined above for the preparation of pharmaceutical or dietetic forms, preferably in the form of tablets which are advantageously disintegrable in the mouth (orodispersible), film-coated tablets, tablets dispersible or effervescent tablets.
  • the orodispersible tablets according to the invention have this particular, that they only comprise, as an operational excipient in the rapid disintegration of the tablet in the mouth, only a disintegrating agent to the exclusion of any swelling agent.
  • Such tablets can be administered orally, preferably as a single daily dose.
  • Te dissolution test used to characterize the tablets according to the invention compared to control tablets is defined below.
  • the prolonged-release microcapsules (LP), overcoated according to the invention or not, are mixed with 70% m / m of a disintegrating agent (crospovidone®) then the mixture is put into the form of tablets with a manual press, applying increasing compressive forces.
  • the pressure transmitted to the product via the punch is adjusted by means of a pneumatic cylinder making it possible to precisely adjust the compression force.
  • the punches used are flat, with chamfered edges and a diameter between 5 and 20 mm, depending on the pressure to be transmitted to the powder. Each mixture is thus subjected to pressures ranging from 6 to 150 MPa.
  • the dissolution profile of the manufactured tablets is checked (European Pharmacopoeia device) and the evolution of the rate of active principle released after 1 hour of dissolution is compared, as a function of the pressure applied during compression, for LP microcapsules not overcoated and overcoated according to the invention.
  • crospovidone® in the mixture makes it possible to avoid the aggregation of the microcapsules with one another during compression, which would result in a parasitic alteration of the dissolution profile.
  • Examples 1 and 2 make it possible to demonstrate that the microcapsules which can be used in the context of the invention do not resist compression, when they are not previously subjected to overcoating according to the invention.
  • Examples 3 to 19 prolonged-release microcapsules (LP), not intrinsically resistant to compression, are prepared, then put into the form of tablets, essentially of the orodispersible type, but also in the form of swallowing tablets, by absence or presence of an overcoating according to the invention.
  • the comparison method described in SUPAC-MR, CMC 8, September 1997 is used. It is a method of calculating least squares, which leads to the expression of a similarity factor f2, which makes it possible to highlight the identity of the profiles between the reference and the product tested, when the value of f2 is greater than 50, or their difference when the factor f2 is less than 50.
  • Examples 3 to 19 demonstrate that particles which are not intrinsically resistant to compression can be put into the form of tablets when they are previously overcoated according to the invention.
  • FIG. 1 shows the evolution of the dissolution (release rate of the AP after 1 hour of dissolution) as a function of the pressure exerted on non-overcoated LP microcapsules according to the invention (Example 1).
  • microcapsules (example 6) tablet of non-overcoated microcapsules (example 14) - - -O - - tablet of overcoated microcapsules (example 15)
  • Aciclovir granules are prepared by wet granulation in the presence of 3% povidone® K30. The grains are calibrated and then dried in a fluidized air bed. 4500 g of dry granules of aciclovir, of particle size fraction between 200 and 500 ⁇ m, are coated with a composition according to patent FR-A-2 725 623, allowing the prolonged release of the active principle, consisting of an ethylcellulose / magnesium stearate / castor oil / PNP: 73.1 / 9.86 / 7.90 / 7.90, in solution in an acetone / isopropyl alcohol mixture: 60/40.
  • 30% m / m of these LP microcapsules are mixed with 70% m / m of crospovidone® (Kollidon® CL).
  • the mixture is compressed in a manual press equipped with a matrix with a diameter of 10.5 mm, then 6.5 mm by means of a jack developing an adjustable force of between 1500 and 4500 ⁇ . In this way the tablets produced undergo a pressure of between 18 and 150 MPa.
  • the mass of the tablet is kept proportional to the square of the diameter of the matrix.
  • Example 2 200 g of the LP coated particles described in Example 1 are overcoated by film coating in a fluidized air bed with a mixture composed of 25 g of hydrogenated castor oil (Cutina ®HR) and 25 g of polyvinylpyrrolidone (Plasdone ® K29 -320), dissolved in 300 g of isopropyl alcohol.
  • Cutina ®HR hydrogenated castor oil
  • Pasdone ® K29 -320 polyvinylpyrrolidone
  • the coating parameters are as follows: device: Niro Combi-Coata ⁇ CCI temperature of the coating solution: 70 ° C fluidization air flow rate: 15 m 3 / h product temperature: 38 ° C spraying pressure: 0J bar spray air temperature: 70 ° C spray solution flow: 3 g / min As in Example 1, these overcoated LP particles are mixed with 70% m / m of crospovidone®, then compressed at different pressures.
  • dissolution rate does not increase when the compression pressure increases, which demonstrates that microcapsules which are not intrinsically resistant to compression (see example 1), become resistant when they have been overcoated according to the invention.
  • LP microcapsules that do not intrinsically have good compressive strength. These particles have a core in the form of a hard and brittle single crystal.
  • the coating is carried out in a fluidized air bed under the following conditions: device: Aeromatic® MPI temperature of the coating solution: ambient temperature fluidization air flow rate: 65 m3 / h product temperature: 40 ° C spraying pressure: 2.3 bars spraying air temperature room temperature sprayed solution flow: 30 g / min
  • the dissolution profile determined by the method of the European Pharmacopoeia, paddle stirrer, at 100 revolutions per minute, in 1000 ml of a pH 6.8 buffer is as follows:
  • the LP coated particles of Example 3 are put into the form of orodispersible tablets with a Korsch alternative press equipped with a flat punch with a diameter of 18 mm, by mixing with the excipients described below, then direct compression. Tablets containing 500 mg of Metformin HC1.
  • the test of similarity of the solutions comparing the microcapsules of Example 3 and the tablet of Example 4 leads to a coefficient f2 of less than 50.
  • the dissolution profile is modified.
  • Example of overcoating according to the invention and compression of the overcoated LP microcapsules Example of overcoating according to the invention and compression of the overcoated LP microcapsules.
  • Example 3 200 g of the LP coated particles obtained in Example 3 are overcoated by hot mixing (at around 65-70 ° C) in a 1 liter reactor equipped with mechanical stirring, with 50 g of polyethylene glycol PEG 6000, introduced in powder form. The mixture is heated in order to obtain the melting of the PEG, then gradually cooled with continuously adapted stirring, until a solid fluid powder is obtained.
  • the dissolution profile of the microcapsules is as follows:
  • overcoated particles are then put into the form of orodispersible tablets with a Korsch alternative press equipped with a flat punch with a diameter of 18 mm, by mixing with the excipients described below, then direct compression. Tablets containing 500 mg of Metformin HC1.
  • Figure 3 appended shows the dissolution profile obtained for the overcoated microcapsule tablets.
  • LP microcapsules which do not intrinsically exhibit good resistance to compression. These particles have a core in the form of a hard and brittle single crystal. 4000 g of metformin hydrochloride crystals, with a particle size between 200 and 500 microns, are film-coated with a composition according to patent FR-A- 2,725,623, allowing the prolonged release of the active principle, consisting of a mixture of 1040.0 g of ethylcellulose (Ethocel 7 premium), 112.4 g of polyvinylpyrrolidone (Plasdone K29-32) of 112.4 g of castor oil and 140.6 g of magnesium stearate, suspended in a mixture of 9700 g of acetone and 6464 g of isopropyl alcohol.
  • a composition according to patent FR-A- 2,725,623 allowing the prolonged release of the active principle, consisting of a mixture of 1040.0 g of ethylcellulose (Ethocel 7 premium), 112.4
  • the coating is carried out in a fluidized air bed under the following conditions: device: Aeromatic® MP2 temperature of the coating solution: ambient temperature fluidization air flow rate: 250 m3 / h product temperature: 40 ° C spraying: 2.5 bars temperature of the spraying air: room temperature flow rate of sprayed solution: 150 g / min
  • Example 7 Negative example demonstrating the modification of the dissolution profile by the effect of compression.
  • the coated particles LP of Example 6 are put into the form of orodispersible tablets with a Korsch alternative press equipped with a flat punch with a diameter of 18 mm, by mixing with the excipients described below, then direct compression. Tablets containing 500 mg of Metformin HC1.
  • Example of overcoating according to the invention and compression of the overcoated LP microcapsules Example of overcoating according to the invention and compression of the overcoated LP microcapsules.
  • Example 6 200 g of the LP coated particles described in Example 6 are overcoated by film coating in a fluidized air bed with a mixture composed of 25 g of castor oil hydrogenated (Cutina® HR) and 25 g of polyvinylpyrrolidone (Plasdone® K29-320), dissolved in 300 g of isopropyl alcohol.
  • the coating parameters are as follows: device: Niro Combi-Coata® CCI temperature of the coating solution: 70 ° C fluidization air flow: 15 m3 / h product temperature: 38 ° C spraying pressure: 0J bar spray air temperature: 70 ° C spray solution flow: 3 g / min
  • the dissolution profile of the overcoated microcapsules is as follows
  • overcoated particles are put into the form of orodispersible tablets with a Korsch alternative press equipped with a flat punch with a diameter of 18 mm, by mixing with the excipients described below, then direct compression.
  • Figure 4 appended shows the dissolution profile obtained for these overcoated microcapsule tablets.
  • test of similarity of the solutions comparing the microcapsules of example 6 and the tablet of example 8 leads to a coefficient f2 greater than 50.
  • the dissolution profile is not significantly modified.
  • Example of overcoating according to the invention and compression of the overcoated LP microcapsules Example of overcoating according to the invention and compression of the overcoated LP microcapsules.
  • Example 6 200 g of the LP coated particles described in Example 6 are coated with film-coating in a fluidized air bed with 25 g of glycerol tripalmitate (Dynasan®116) and 25 g of polyvinylpyrrolidone (Plasdone® K29-320) in 300 g of isopropyl alcohol
  • the coating parameters are identical to those of Example 8.
  • the dissolution profile of the overcoated microcapsules is as follows:
  • overcoated particles are put into the form of orodispersible tablets, dosed with 500 mg of metformin HC1, according to the same method and with the same composition as in Example 8.
  • Figure 4 appended shows the dissolution profile obtained for these overcoated microcapsule tablets.
  • Example of overcoating according to the invention and compression of the overcoated LP microcapsules Example of overcoating according to the invention and compression of the overcoated LP microcapsules.
  • the dissolution profile of the overcoated microcapsules is as follows:
  • overcoated particles are put into the form of orodispersible tablets, dosed with 500 mg of metformin HC1, according to the same method and with the same composition as in Example 8.
  • Figure 4 appended shows the dissolution profile obtained for these overcoated microcapsule tablets.
  • LP microcapsules that do not intrinsically have good compressive strength. These particles have a core in the form of a hard and brittle single crystal.
  • ASA acetylsalicylic acid
  • a composition according to patent FR-A- 2,704,146 deposit number: 93 04560
  • active ingredient consisting of a mixture of 1365.1 g of ethylcellulose (Ethocel® 7 premium), 77 g of polyvinylpyrrolidone (Plasdone® K29-32) of 115.2 g of castor oil of 187, 9 g of tartaric acid and 97.9 g of magnesium stearate, suspended in a mixture of 15,746 g of acetone and 10,519 g of isopropyl alcohol.
  • the coating parameters are as follows: device: Aeromatic ®MP2 temperature of the coating solution: ambient temperature fluidization air flow: 350 m3 / h product temperature: 40 ° C spraying pressure: 3.5 bars spraying air temperature room temperature sprayed solution flow: 250 g / min
  • the dissolution profile determined by the method of the European Pharmacopoeia, paddle stirrer, at 100 revolutions per minute, in 1000 ml of a pH 7.4 buffer is as follows:
  • Figure 5 attached shows the dissolution profile obtained for these tablets of non-overcoated microcapsules.
  • the LP coated particles of Example 11 are put into the form of orodispersible tablets with a Korsch alternative press equipped with a flat punch with a diameter of 18 mm, by mixing with the excipients described below, then direct compression.
  • Figure 5 attached shows the dissolution profile obtained for this tablet of non-overcoated microcapsules.
  • the test of similarity of the solutions comparing the microcapsules of Example 11 and the tablet of Example 12 leads to a coefficient f2 of less than 50.
  • the dissolution profile is modified.
  • Example of overcoating according to the invention and compression of the overcoated LP microcapsules Example of overcoating according to the invention and compression of the overcoated LP microcapsules.
  • Example 11 200 g of the LP coated particles described in Example 11 are overcoated by film coating in a fluidized air bed with a mixture composed of 30 g of hydrogenated castor oil (Cutina HR) and 20 g of polyvinylpyrrolidone (Plasdone K29-320 ), dissolved in 300 g of isopropyl alcohol.
  • the coating parameters are identical to those of Example 8.
  • the dissolution profile of the overcoated microcapsules is as follows:
  • Figure 5 attached shows the dissolution profile obtained for this tablet of overcoated microcapsules.
  • the coated particles LP of Example 6 are put into the form of tablets to be swallowed with a Korsch alternative press equipped with an oblong punch of 19 x 9.5 mm, by mixing with the excipients described below, then direct compression.
  • Figure 6 attached shows the dissolution profile obtained for these non-overcoated microcapsule tablets.
  • Example 15 Example of compression of overcoated LP microcapsules according to the invention.
  • Overcoated particles described in Example 9 are put into the form of tablets to be swallowed with a Korsch alternative press equipped with an oblong punch of 19 x 9.5 mm, by mixing with the excipients described below, then direct compression.
  • Figure 6 attached shows the dissolution profile obtained for these overcoated microcapsule tablets.
  • LP microcapsules that do not intrinsically have good compressive strength. These particles have a core in the form of a PA granule, hard and brittle.
  • Aciclovir granules are prepared by wet granulation in a Fielder®PMA 65 granulator. To this end, 11,640 g of fine powder aciclovir are mixed with 360 g of polyvinylpyrrolidone K30, then granules in purified water until obtaining grains. The wet granules are dried in a fluidized air bed and sieved.
  • the coating parameters are as follows: device: Aeromatic® MP2 temperature of the coating solution: ambient temperature fluidization air flow: 200 m3 / h product temperature: 40 ° C spraying pressure: 2 bar air temperature spraying: room temperature flow rate of sprayed solution: 100 g / min
  • the dissolution profile is as follows:
  • Figure 7 attached shows the dissolution profile obtained for the non-overcoated microcapsules.
  • the LP coated particles of Example 16 are put into the form of orodispersible tablets with a Korsch alternative press equipped with a flat punch with a diameter of 18 mm, by mixing with the excipients described below, then direct compression.
  • Figure 7 attached shows the dissolution profile obtained for these tablets of non-overcoated microcapsules.
  • the test of similarity of the solutions comparing the microcapsules of Example 16 and the tablet of Example 17 leads to a coefficient f2 of less than 50.
  • the dissolution profile is modified.
  • Example 18 Example of overcoating according to the invention and compression of the overcoated LP microcapsules.
  • Example 16 200 g of the LP coated particles described in Example 16 are overcoated by coating in a fluidized air bed with a mixture composed of 25 g of hydrogenated castor oil (Cutina® HR) and 25 g of polyvinylpyrrolidone (Plasdone® K29 -320), dissolved in 300 g of isopropyl alcohol.
  • the coating parameters are identical to those of Example 8.
  • the dissolution profile of the overcoated microcapsules is as follows
  • overcoated particles are put into the form of orodispersible tablets with a Korsch alternative press equipped with a flat punch with a diameter of 18 mm, by mixing with the excipients described below, then direct compression.
  • Figure 7 attached shows the dissolution profile obtained for the overcoated microcapsules.

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Abstract

Le but de l'invention est de proposer un comprimé multi(micro)particulaire, comprenant un c ur de principe actif PA mécaniquement non déformable (cristal, granule), permettant la libération prolongée in vivo de ce PA, sans modification du profil de libération par la compression (microparticules non spécifiquement formulées pour la compression). Ce but est atteint par le comprimé selon l'invention, ô base de microcapsules réservoir, ô libération prolongée du PA, et :" formées chacune par un c ur non déformable comprenant du PA et recouvert par au moins une pellicule d'enrobage contrôlant la libération prolongée in vivo du PA, " possédant une granulométrie comprise entre 50 et 1 000 µm " et comprennent au moins une enveloppe externe de surenrobage ô base d'au moins un constituant organique déformable présentant une température de fusion comprise entre 40 DEG C et 120 DEG C (polyéthylèneglycol).Les microcapsules surenrobées résistantes ô la compression sont également visées en tant que telles par l'invention.

Description

COMPRIMES A BASE DE MICROCAPSULES A LIBERATION MODIFIEE
Le domaine de la présente invention est celui des comprimés multi(micro)particulaires, de préférence orodispersibles, permettant la mise en œuvre de principes actifs (PA) de préférence fortement dosés.
En particulier, la présente invention concerne des comprimés, de préférence orodispersibles, à base de microcapsules de type réservoir, permettant la libération prolongée in vivo d'au moins un principe actif médicamenteux et/ou nutritionnel (PA), ces microcapsules constitutives des comprimés étant du type de celles • formées par des cœurs durs de PA recouverts chacun par au moins une pellicule d'enrobage contrôlant la libération prolongée in vivo du PA, • et possédant une granulométrie comprise entre 50 et 1 000 microns, de préférence entre 100 et 750 microns, et, plus préférentiellement encore, entre 200 et 500 microns, et, d'autre part, un surenrobage spécifique. L'invention vise également ces microcapsules constitutives des comprimés à libération prolongée de préférence, rapidement orodispersibles et fortement dosés en principe actif.
Les systèmes multiparticulaires à libération prolongée pour radministration d'un médicament sont bien connus. En particulier, la demande de brevet français FR-A-2 725 623 (FLAMEL-
TECHNOLOGIES) a pour objet un système galénique multimicroparticulaire à libération prolongée de PA. Ce système est constitué de microcapsules destinées à l'administration per os, de façon prolongée d'au moins un principe actif (à l'exclusion de l'acide acétylsalicylique). Ces microcapsules sont formées par un coeur de principe actif, revêtu d'un enrobage à base par exemple d'éthylcellulose, de polyvinyl- pyrrolidone, d'huile de ricin et de stéarate de magnésium. Ces microcapsules sont tout à fait performantes au regard de la libération prolongée du PA in vivo. Cependant, même si cet enrobage exerce parfaitement sa fonction de libération prolongée, il reste néanmoins perfectible en ce qui concerne l'aptitude à la compression de telles microcapsules. En effet, les excipients mis en oeuvre dans cet enrobage contrôlant la libération prolongée du PA, supportent mal les contraintes mécaniques imposées lors de la compression. Il en résulte une altération dudit enrobage et par suite une perturbation de sa fonction de contrôle de la libération prolongée du PA.
Il en est ainsi dans l'invention objet du brevet européen EP-B-0 548 356 modifié en cours d'opposition et couvrant un comprimé multiparticulaire à délitement rapide comprenant une substance active sous forme de microcristaux ou de microgranules pourvus d'un enrobage assurant par exemple le masquage du goût et un mélange d'excipients, qui est exempt d'agents effervescents, d'acides organiques et d'agents développant une viscosité élevée au contact de l'eau, ledit mélange d'excipients comportant un ou plusieurs agents désintégrants du type carboxyméthylcellulose ou polyvinylpyrrolidone réticulée insoluble et un ou plusieurs agents gonflants ou solubles, ledit agent gonflant étant du type amidon, amidon modifié ou cellulose microcristalline, ledit comprimé se désagrégeant en l'absence de toute action de mastication en moins de 60 secondes lorsqu'il est placé dans la bouche, fournissant avec la salive présente une suspension aisée à avaler.
Le brevet US- A-5, 464,632 correspondant à l'EP-B-0 548 356, vise un comprimé rapidement désintégrable dans la cavité buccale sans utilisation d'eau, ce comprimé :
- comprenant une substance active et un mélange d'excipients non effervescents
- et permettant d'obtenir une influence réduite sur le pH dans le tractus digestif ainsi qu'une influence réduite de la viscosité, cette substance active étant multiparticulaire sous la forme de microcristaux enrobés ou de microgranules enrobés, ledit mélange d'excipients comportant un agent désintégrant et un agent gonflant qui sont responsables de la désintégration du comprimé avec la salive présente dans la bouche, pour obtenir en moins de 60 secondes une suspension facile à avaler.
Les comprimés orodispersibles selon ces brevets n'offrent pas toutes les garanties souhaitables en ce qui concerne la préservation des fonctions de libération prolongée du PA et/ou de masquage de goût, lors de la compression.
Ce problème de comprimabilité de microparticules de PA enrobées est bien connu dans l'art antérieur. Il est évoqué notamment dans : "International Journal of Pharmaceutics, No 143, 13-23 (1996)", ainsi que dans la demande internationale PCT WO-99/26608. Il est précisé dans ces documents que la compression de granules enrobés modifie la structure du film d'enrobage par l'apparition de fissures ou par rupture, ce qui conduit à la perte partielle ou totale des propriétés du film d'enrobage. En particulier, la fissuration modifie irréversiblement le profil de libération du ou des principes actifs qu'ils contiennent. L'invention décrite dans cette demande antérieure WO-99/26608, propose de remédier à ce problème en fournissant des sphéroïdes compressibles contenant un ou plusieurs principes actifs à l'exception de la tiagabine, directement compressibles sans l'ajout d'une partie substantielle d'une substance auxiliaire, à savoir moins de 5% en poids, de préférence moins de 1% en poids. Ces sphéroïdes comprennent un noyau enrobé par une couche d'enrobage. Le noyau et/ou la couche d'enrobage contien(nen)t au moins un principe actif et au moins un excipient thermoplastique de consistance pâteuse à semi-solide à température de 20°C, et de température de fusion comprise entre 25 et 100°C.
Cet ensemble contenant le(s) principe(s) actif(s) est pellicule avec un film flexible déformable à base d'un matériau polymère de température de transition vitreuse inférieure à 30°C et qui assure soit la protection soit le masquage du goût, soit la libération modifiée et contrôlée du ou des principes actifs. Dans l'exemple 2 du O-A-99/26608, sont préparés des sphéroïdes comportant :
- un noyau neutre en sucre ;
- une couche déformable de principe actif (codéine) assemblé avec un polyéthylène glycol : PEG 6000, de la cire, un tensioactif : TWEEN® 80 du dl-α-tocophérol, et du talc ;
- un enrobage déformable à base d'un film gonflant perméable à base de polyacrylate (eudragit® NE 30 D) et un polyéthylène glycol : PEG 6000, l'eudragit® NE 30 D étant un ester neutre d'acide polyacrylique ou polyméthacrylique ;
- une couche externe déformable comprenant de l'OPADRY® II (combinaison de polymères et de polysaccharides) et du polyéthylène glyco PEG 6000.
Ces sphéroïdes sont spécifiquement conçus avec plusieurs couches molles, ce qui les destine plus précisément à l'obtention de comprimés dispersibles en solution, à l'exclusion des comprimés orodispersibles du type de ceux définis dans l'EP-B- 0 548 356.
De plus, la couche externe a pour but de fabriquer des comprimés sans l'addition de substances auxiliaires et a pour rôle d'assurer la cohésion des sphéroïdes entre-eux, d'assurer la dureté du comprimé et de permettre sa désagrégation lorsqu'il est plongé en solution
Ces sphéroïdes ne contiennent in fine que 8,2 % en poids de PA : codéine. Ces sphéroïdes peuvent être transformés en comprimés de dureté égale à 20 N. En outre, il y a lieu de relever que les taux de principe actif dans les sphéroïdes selon le WO-A-99/22608 sont extrêmement limités. Cela constitue un handicap majeur au regard de l'observance (respect de la posologie) pour les patients, lorsque que les PA concernés doivent être fortement dosés dans le comprimé obtenu à partir de ces sphéroïdes. En effet, pour atteindre la dose prescrite par comprimé avec de faible taux de charge en PA, il est alors nécessaire de réaliser un comprimé extrêmement volumineux, donc difficile à avaler, surtout pour les patients âgés et/ou affaiblis. Dans de telles conditions, le succès des traitements est des plus aléatoires. Enfin, l'obtention de comprimés sans altération de la dissolution ou minimisant l'altération de la dissolution des sphéroïdes nécessite une formulation spécifique desdits sphéroïdes et de leur enrobage et n'est pas envisageable à partir de microcapsules ne présentant pas, de façon intrinsèque, les caractéristiques de flexibilité requises.
Il ressort de cette revue de l'état de la technique qu'il est difficile de trouver un compromis technique garantissant à la fois la stabilité du profil de libération du PA entre la forme "microcapsules comprimées" et la forme "microcapsules non- comprimées" et le maintien des propriétés mécaniques des microcapsules permettant leur comprimabilité. Dans les solutions déjà proposées, on bâtit des microcapsules possédant plusieurs couches déformables. Ceci entraîne des difficultés de mise au point du profil de libération et l'obtention de produits très dilués en actif et donc à faible teneur en PA.
En outre, contrairement à ce qui est connu, il serait souhaitable dans l'approche de la problématique, de ne pas concevoir intégralement un système de microcapsules, mais plutôt une proposition technique simple, adaptable à toute microcapsule ou microsphère.
Dans un tel état de la technique, l'un des objectifs essentiels de la présente invention est de proposer un comprimé multi(micro)particulaire, de préférence orodispersible, comprenant un ou plusieurs principes actifs susceptibles d'être fortement dosés, permettant la libération prolongée in vivo de ce (ou ces) principe(s) actif(s), et dont le profil de libération n'est pas modifié de manière significative par la compression et ceci, sans que les microparticules n'aient été spécifiquement formulées en vue de la compression, pour ce qui concerne la partie contenant le(s) principe(s) actif(s) et l'enrobant assurant le contrôle de la dissolution.
Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir un comprimé de préférence orodispersible et à base de microcapsules de type réservoir, comportant un cœur de principe actif mécaniquement non déformable (cristaux, granules), permettant la libération prolongée in vivo de ce (ou ces) principe(s) actif(s), et dont le profil de libération n'est pas modifié de manière significative par la compression.
Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir un comprimé de préférence orodispersible et à base de microcapsules de type réservoir, comportant un cœur de principe actif dur, i.e. mécaniquement non déformable (cristaux, granules), dont le profil de libération n'est pas modifié de manière significative par la compression.
Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir un comprimé de préférence orodispersible et à base de microcapsules de type réservoir, comportant un cœur de principe actif mécaniquement non déformable (cristaux, granules), permettant la libération prolongée in vivo de ce (ou ces) principe(s) actif(s), dont le profil de libération n'est pas significativement modifié par la compression, et de dureté convenable, de préférence supérieure à 20 N. Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir des microcapsules de type réservoir, comprenant au moins un PA, administrable oralement et permettant la libération prolongée du PA in vivo, ces microcapsules comportant par ailleurs un cœur de principe actif mécaniquement non déformable (cristaux, granules), comprimable directement sans modification du profil de libération. Un autre objectif essentiel de la présente invention est de proposer l'utilisation des microcapsules visées dans les objectifs sus-énoncés, pour la préparation de formes pharmaceutiques ou diététiques (de préférence comprimés, par exemple délitables ou orodispersibles).
Ces objectifs, parmi d'autres, sont atteints par la présente invention qui procède du principe de dissociation des fonctions de libération contrôlée et de résistance à la compression au sein d'une même microcapsule. En d'autres termes, il est avantageusement proposé, conformément à l'invention, d'utiliser telles quelles comme matières premières, des microcapsules mises au point exclusivement par rapport à un objectif thérapeutique de profil de libération, que l'on enrobe d'une couche protectrice qui va absorber les contraintes mécaniques dues à l'opération de compression. Cette approche permet de répondre aux points suivants :
- possibilité d'obtenir des profils de libération très spécifiques, optimisation de la stabilité des microcapsules et maintien de leurs propriétés après compression,
- possibilité d'accès aux principes actifs fortement dosés.
D'où il s'ensuit que la présente invention concerne tout d'abord un comprimé, de préférence orodispersible, à base de microcapsules de type réservoir, permettant la libération prolongée in vivo d'au moins un principe actif médicamenteux et/ou nutritionnel (PA), ces microcapsules constitutives du comprimé étant du type de celles:
• formées chacune par un cœur non déformable comprenant du PA et recouverts par au moins une pellicule d'enrobage contrôlant la libération prolongée in vivo du PA, • et possédant une granulométrie comprise entre 50 et 1 000 microns, de préférence entre 100 et 750 microns, et, plus préférentiellement encore, entre 200 et 500 microns, caractérisé en ce que ces microcapsules comprennent au moins une enveloppe externe de surenrobage à base d'au moins un constituant organique déformable présentant une température de fusion comprise entre 40°C et 120°C, de préférence entre 45°C et 110°C.
Sans que cela ne soit limitatif, le nouveau système galénique à libération prolongée formé par ce comprimé de préférence orodispersible, est particulièrement avantageux pour des principes actifs fortement dosés.
Avec les microcapsules constitutives du comprimé selon l'invention, les galénistes disposent en particulier d'un outil leur permettant de réaliser un comprimé contenant une dose nycthémérale unique et élevée de PA, et ce pour un grand nombre de PA.
En effet, le surenrobage qui constitue l'une des caractéristiques structurelles essentielles des microcapsules mises en œuvre dans le comprimé de l'invention, procure une résistance mécanique lors de la compression, sans pour autant affecter les propriétés de libération prolongée conférées par l'enrobage du cœur de PA desdites microcapsules.
La dissociation des fonctions de protection et de contrôle de la libération du PA au sein de couches distinctes des microcapsules est l'une des clés de la stabilité de celles-ci à la compression.
Au sens de l'invention :
- le qualificatif "non déformable" ou "dur" renvoie, s'agissant des particules comprenant le ou les PA, à un comportement dans un test spécifique de compression Te, tel que le pourcentage massique de libération/dissolution est d'au moins 20% supérieur, pour les particules ayant subi le test Te de compression par rapport au pourcentage massique de libération/dissolution observé pour les mêmes particules n'ayant pas subi le test de compression.
Le test Te est défini ci-après dans la partie introductive des exemples. - Le terme "orodispersible" désigne la propriété du comprimé de pouvoir se désintégrer dans la bouche rapidement, simplement à l'aide de la salive, pour former une suspension aisément avalable. Le terme "microcapsules" désigne des particules submillimétriques pelliculées de type réservoir, par opposition aux microsphères de type matriciel. Ces microcapsules peuvent être assimilées à des véhicules permettant le transport et la libération d'un ou plusieurs PA dans la fenêtre d'absorption de l'intestin grêle. Les microcapsules qui sont obtenues après pelliculage de cœurs durs, sont à priori non déformables (donc non résistantes à la compression). Cette dureté et le caractère de non déformabilité se traduisent dans le test de compression Te par le fait que la quantité de PA libéré à un temps donné augmente fortement après compression de ces microcapsules (voir introduction des exemples).
Suivant une caractéristique préférée de l'invention, la concentration en constituant organique déformable dans le surenrobage est supérieure ou égale à 10 % en poids, de préférence comprise entre 20 et 100 % en poids.
L'enveloppe externe de surenrobage, propre aux microcapsules mises en œuvre dans le comprimé selon l'invention, tire une partie de son originalité du fait qu'elle résulte d'une sélection judicieuse du constituant déformable parmi les composés organiques présentant une température de fusion comprise entre 40 et 120°C, ces composés étant choisis :
• parmi les polymères et copolymères à base d'alkylènes glycol, les polyéthylènes glycol étant particulièrement préférés, et en particulier les polyéthlènes glycols présentant un poids moléculaire de 6000 à 20 000 D, • et/ou parmi les corps gras tels que les huiles végétales hydrogénées, les acides gras, les alcools gras, les esters d'acides gras et/ou d'alcool gras, les polyoléfines et les cires minérales, végétales, animales ou synthétiques., les esters d'acides gras comme les di- et triglycérides et leurs mélanges, le béhénate de glycérol ainsi que les huiles hydrogénées, les huiles hydrogénées de ricin, de soja, de coton et de palme étant particulièrement préférées conformément à l'invention.
Le(s)dit(s) constituant(s) organique(s) de surenrobage, dont la température de fusion est avantageusement comprise entre 40 et 120°C peut(peuvent) avantageusement être utilisé(s) seul ou en mélange entre eux, et éventuellement en association : avec une charge minérale telle que de la silice ou du dioxyde de titane par exemple ou organiques comme la cellulose microcristalline par exemple, 4 et/ou avec au moins un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou le benzoate de sodium par exemple, * et/ou avec au moins un polymère hydrophile tel que les dérivés hydrosolubles de la cellulose comme FhydroxypropylceUulose ou l'hydroxypropylméthylcellulose, et les polymères synthétiques comme la polyvinylpyrrolidone ou les alcools polyvinyliques (APN) ou les dérivés acryliques et méthacryliques comme les EUDRAGIT® par exemple, et/ou un tensio-actif comme les esters de sorbitan® polyoxyéthylènes par exemple.
Ce surenrobage plastiquement déformable est avantageux à plusieurs titres. Tout d'abord, il s'agit préférablement d'un excipient ou d'un mélange d'excipients pharmaceutique(s) classique(s).
Le surenrobage selon l'invention a également comme avantage de prémunir contre toute irritation des muqueuses et d'être réalisable de manière simple et économique.
Les microcapsules mises en œuvre dans le comprimé de l'invention, sont d'autant plus intéressantes qu'elles sont parfaitement tolérées par l'organisme, notamment au mveau gastrique et qu'elles peuvent être préparées par des méthodes classiques de l'industrie pharmaceutique.
Suivant une caractéristique préférée de l'invention, l'enveloppe externe de surenrobage représente de 5 à 50 %, de préférence de 10 à 30 %, et plus préférentiellement encore de l'ordre de 20 % en poids sur sec de la masse totale des microcapsules. Selon une caractéristique préférée de l'invention, les particules de PA sont choisies parmi les cœurs durs de PA mécaniquement non déformables, ces cœurs étant de préférence sélectionnés dans le groupe comprenant les cristaux ou les granules.
S'agissant de la composition qualitative et quantitative de la pellicule d'enrobage, elle peut notamment être la suivante :
1 - au moins un polymère filmogène (PI) insoluble dans les liquides du tractus, présent à raison de 50 à 90, de préférence 50 à 80 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose, l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose étant particulièrement préférés ;
2 - au moins un polymère azoté (P2) présent à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un polyacrylamide et/ou un poly-Ν-vinylamide et/ou un poly-Νvinyl-lactame, le polyacrylamide et/ou la polyvinyipyrrolidone étant particulièrement préférés ;
3 - au moins un plastifiant présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins l'un des composés suivants : les esters du glycérol, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin, l'acide salicylique et la cutine, l'huile de ricin étant particulièrement préférée; 4 - au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant, présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et choisi parmi les tensio-actifs anioniques, de préférence les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, et/ou parmi les tensio-actifs non ioniques, de préférence les esters de sorbitan polyoxyéthylénés et/ou les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, et/ou parmi les agents lubrifiants comme les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, ou comme le stéarylfumarate, de préférence de sodium, et/ou le béhénate de glycérol ; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits.
En pratique, la composition de la pellicule d'enrobage des microcapsules pourrait comprendre par exemple de 60 à 80 % d'éthylcellulose, de 5 à 10 % de polyvinylpyrrolidone, de 5 à 10 % d'huile de ricin et 2 à 8 % de stéarate de magnésium. Pour plus de détails sur cet enrobage de contrôle de la libération prolongée du PA, on se reportera au FR-A-2 725 623 dont le contenu est intégralement inclus dans le présent exposé.
Il est cependant à noter que l'invention peut être avantageusement mise en œuvre à partir de microcapsules de compositions très diverses et en particulier avec des microcapsules n'ayant pas été spécifiquement formulées en vue de leur compression, par exemple sous forme de comprimés orodispersibles.
Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, les microcapsules ont la composition pondérale suivante (% en poids sur sec):
- particules à base de PA : de 50 à 80 ; de préférence de 55 à 65, - pellicule d'enrobage : de 10 à 30 ; de préférence de 15 à 25,
- enveloppe de surenrobage : de 10 à 30 ; de préférence de 15 à 25.
Selon une variante avantageuse de l'invention, les microcapsules surenrobées peuvent comprendre une quantité de PA > 50 % en poids sur sec par rapport à leur masse totale.
Grâce à de tels taux de charge en principe actif, il est possible d'envisager la réalisation de comprimés de taille convenable, facile à avaler et comprenant dans chaque unité la haute dose journalière de PA requise pour le patient. Cela facilite grandement le respect par le patient de la posologie et donc le succès du traitement.
La caractéristique de comprimabilité des microcapsules surenrobées selon l'invention est d'autant plus intéressante qu'elle permet d'accéder à des comprimés cohésifs et non friables, ayant par exemple une dureté D > 20 N.
Les PA utilisés pour la préparation des comprimés selon l'invention peuvent être choisis de façon non limitative, parmi au moins une des grandes variétés de substances actives suivantes : antiulcéreux, antidiabétiques, anticoagulants, antithrombiques, hypolipémiants, antiarythmiques, vasodilatateurs, antiangineux, antihypertenseurs, vasoprotecteurs, promoteurs de fécondité, inducteurs et inhibiteurs du travail utérin, contraceptifs, antibiotiques, antifongiques, antiviraux, anticancéreux, anti inflammatoires, analgésiques, antiépileptiques, antiparkinsoniens, neuroleptiques, hypnotiques, anxiolytiques, psychostimulants, antimigraineux, antidépresseurs, antitussifs, antihistaminiques ou antiallergiques.
Parmi les PA médicamenteux préférés selon l'invention, on peut citer : pentoxifylline, prazosine, acyclovir, nifedipine, diltiazem, naproxen, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, indométhacine, diclofenac, fentiazac, oestradiol valérate, métoprolol, sulpiride, captopril, cimetidine, zidovudine, nicardipine, terfenadine, atenolol, salbutamol, carbamazepine, ranitidine, énalapril, simvastatine, fluoxétine, alprazolam, famotidine, ganciclovir, famciclovir, spironolactone, 5-asa, quinidine, périndopril, morphine, pentazocine, paracétamol, oméprazole, métoclopramide, aspirine, metformine et leurs mélanges.
Les principes actifs également concernés par l'invention, peuvent être sélectionnés parmi les suppléments nutritionnels et/ou diététiques ou leurs mélanges, comme par exemple les vitamines, les acides aminés, les anti-oxydants, les oligoéléments ou leurs mélanges.
De façon générale, le surenrobage déformable mécaniquement, conduisant aux microcapsules mises en œuvre dans le comprimé selon l'invention, est réalisé par des techniques classiques comme par exemple la pulvérisation des constituants du surenrobage en solution, en suspension, en émulsion ou à l'état fondu dans des appareils de pelliculage tels que des lits d'air fluidisé ou des turbines de pelliculage , ou par exemple par mélange à chaud des microparticules avec les constituants du surenrobage pris sous forme pulvérulente, dans des appareils adaptés comme des sphéroniseurs, ou des malaxeurs, ou par exemple par des techniques de coacervation et/ou de séparation de phases. Certaines de ces techniques sont résumées dans l'article de C. DUNERNEY et J. P. BENOIT dans "L'actualité chimique", décembre 1986.
Les microcapsules surenrobées constitutives du comprimé selon l'invention sont porteuses des caractéristiques techniques permettant d'accéder au maintien des profils de libération, après compression, et ce même pour des PA fortement dosés. Elles forment donc en elles-mêmes un objet de la présente invention. Ces microcapsules surenrobées sont telles que définies ci-dessus en référence à la description du comprimé.
Les microcapsules surenrobées selon l'invention, obtenues après enrobage de microparticules dures et non déformables telles que définies dans la partie introductive des exemples, sont parfaitement résistantes à la compression. Cette résistance ressort du test de compression Te effectué sur ce type de microcapsules surenrobées où il apparaît clairement que la quantité de PA libéré à un temps donné n'évolue pas après compression de ces microcapsules.
Un autre objet de l'invention est l'utilisation des microcapsules surenrobées telles que définies ci-dessus pour la préparation de formes pharmaceutiques ou diététiques, de préférence sous forme de comprimés avantageusement délitables dans la bouche (orodispersibles), de comprimés pellicules, de comprimés dispersibles ou de comprimés effervescents.
Avantageusement, les comprimés orodispersibles selon l'invention ont ceci de particulier, qu'ils ne comprennent à titre d'excipient opérationnel dans le délitement rapide du comprimé dans la bouche, qu'un agent désintégrant à l'exclusion de tout agent gonflant.
De tels comprimés sont administrables par voie orale, de préférence par dose journalière unique.
Il est à noter qu'il peut être intéressant de mélanger dans un même comprimé, au moins deux types différents de PA dont l'un au moins est présent sous forme de microcapsules surenrobées selon l'invention. Les différences peuvent porter sur la nature du principe actif et/ou sur le profil de libération défini par l'enrobage. L'invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnés uniquement à titre d'illustration et permettant de bien comprendre l'invention et de faire ressortir ses variantes de réalisation, ainsi que ses différents avantages.
EXEMPLES
Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention de façon non limitative.
Le test de dissolution Te utilisé pour caractériser les comprimés selon l'invention par rapport à des comprimés témoins, est défini ci-après.
Les microcapsules à libération prolongée (LP), surenrobées selon l'invention ou non, sont mélangées avec 70% m/m d'un agent désintégrant (crospovidone®) puis le mélange est mis sous forme de comprimés avec une presse manuelle, en appliquant des forces de compression croissantes. La pression transmise au produit par l'intermédiaire du poinçon est réglée au moyen d'un vérin pneumatique permettant d'ajuster précisément la force de compression. Les poinçons utilisés sont plats, à bords chanfreinés et d'un diamètre compris entre 5 et 20 mm, selon la pression à transmettre à la poudre. Chaque mélange est ainsi soumis à des pressions allant de 6 à 150 MPa. Le profil de dissolution des comprimés fabriqués est contrôlé (appareil Pharmacopée Européenne) et l'on compare l'évolution du taux de principe actif libéré après 1 heure de dissolution, en fonction de la pression appliquée lors de la compression, pour les microcapsules LP non surenrobées et surenrobées selon l'invention. A noter que la présence de crospovidone® dans le mélange permet d'éviter l'agrégation des microcapsules entre elles pendant la compression, ce qui aurait pour conséquence une altération parasite du profil de dissolution.
Les exemples 1 et 2 permettent de démontrer que les microcapsules utilisables dans le cadre de l'invention ne résistent pas à la compression, lorsqu'elles ne sont pas préalablement soumises au surenrobage selon l'invention.
Dans les exemples 3 à 19, des microcapsules à libération prolongée (LP), non intrinsèquement résistantes à la compression, sont préparées, puis mises sous forme de comprimés, essentiellement de type orodispersible, mais également sous forme de comprimés à avaler, en l'absence ou en présence d'un surenrobage selon l'invention. Afin de mettre en évidence la similitude ou l'altération des profils de dissolution, on utilise la méthode de comparaison décrite dans SUPAC-MR, CMC 8, septembre 1997. Il s'agit d'une méthode de calcul des moindres carrés, qui conduit à l'expression d'un facteur de similitude f2, qui permet de mettre en évidence l'identité des profils entre la référence et le produit testé, lorsque la valeur de f2 est supérieure à 50, ou leur différence lorsque le facteur f2 est inférieur à 50.
Les exemples 3 à 19 démontrent que des particules non intrinsèquement résistantes à la compression peuvent être mises sous forme de comprimés lorsqu'elles sont préalablement surenrobées selon l'invention.
Description des figures :
- La Figure 1 présente l'évolution de la dissolution (taux de libération du PA après 1 heure de dissolution) en fonction de la pression exercée sur des microcapsules LP non surenrobées selon l'invention (exemple 1).
- La Figure 2 présente l'évolution de la dissolution en fonction de la pression exercée sur des microcapsules LP préalablement surenrobées selon l'invention (exemple 2).
- Les Figures 3 à 7 présentent les profils de dissolution des microcapsules LP et des comprimés en découlant, en présence et en l'absence du surenrobage selon l'invention :
- Figure 3 : comprimés orodispersibles à base de microcapsules de chlorhydrate de metformine à libération prolongée " lente " microcapsules (exemple 3) comprimé de microcapsules non surenrobées (exemple 4)
- - -O - - comprimé de microcapsules surenrobées (exemple 5)
- Figure 4 : comprimés orodispersibles à base de microcapsules de chlorhydrate de metformine à libération prolongée " rapide " microcapsules (exemple 6) comprimé de microcapsules non surenrobées (exemple 7) comprimé de microcapsules surenrobées (exemple 8) comprimé de microcapsules surenrobées (exemple 9) comprimé de microcapsules surenrobées (exemple 10)
- Figure 5 : comprimés orodispersibles à base de microcapsules d'aspirine à libération prolongée — O — microcapsules (exemple 11)
— • — comprimé de microcapsules non surenrobées (exemple 12)
- - -O - - comprimé de microcapsules surenrobées (exemple 13) - Figure 6 : comprimés à avaler à base de microcapsules de chlorhydrate de metformine à libération prolongée. microcapsules (exemple 6) comprimé de microcapsules non surenrobées (exemple 14) - - -O - - comprimé de microcapsules surenrobées (exemple 15)
- Figure 7 : comprimés orodispersibles à base de microcapsules d'aciclovir à libération prolongée
— O — microcapsules (exemple 16) comprimé de microcapsules non surenrobées (exemple 17)
- - -O - - comprimé de microcapsules surenrobées (exemple 18)
Exemple 1
Des granulés d'aciclovir sont préparés par granulation humide en présence de 3% de povidone® K30. Les grains sont calibrés puis séché en lit d'air fluidisé. 4500 g de granulés secs d'aciclovir, de fraction granulométrique comprise entre 200 et 500 μm, sont pellicules par une composition selon le brevet FR-A-2 725 623, permettant la libération prolongée du principe actif, constituée d'un mélange éthylcellulose/ stéarate de magnésium/ huile de ricin/ PNP : 73,1/9,86/7,90/7,90, en solution dans un mélange acétone/alcool isopropylique : 60/40.
30% m/m de ces microcapsules LP sont mélangées avec 70% m/m de crospovidone® (Kollidon® CL). Le mélange est comprimé dans une presse manuelle équipée d'une matrice de diamètre 10,5 mm, puis 6,5 mm au moyen d'un vérin développant une force réglable comprise entre 1500 et 4500 Ν. De cette façon les comprimés réalisés subissent une pression comprise entre 18 et 150 MPa. Afin de préserver la continuité de la contrainte lors du changement de matrice, la masse du comprimé est maintenue proportionnelle au carré du diamètre de la matrice.
Des comprimés sont fabriqués à différentes pressions. Ces différents comprimés sont soumis au test de dissolution et l'on observe l'évolution du taux de dissolution après lheure, en fonction de la pression appliquée lors de la compression. (Essai de dissolution : Pharm. Eur., agitateur à palette, vitesse lOOtr/min, dans 1000 ml de tampon pH=6,8)ww Les résultats enregistrés sont présentés dans le tableau ci-dessous.
On constate que le taux de dissolution augmente lorsque la pression de compression augmente, ce qui démontre la mauvaise résistance à la compression de telles microcapsules.
La Figure 1 annexée montre le profil de dissolution obtenu.
Exemple 2 :
200 g des particules enrobées LP décrites à l'exemple 1 sont surenrobées par pelliculage en lit d'air fluidisé par un mélange composé de 25 g d'huile de ricin hydrogénée (Cutina ®HR) et de 25 g de polyvinylpyrrolidone (Plasdone ® K29-320), en solution dans 300 g d'alcool isopropylique. Les paramètres du pelliculage sont les suivants : appareil : Niro Combi-Coata ©CCI température de la solution de pelliculage : 70°C débit d'air de fluidisation : 15 m3/h température du produit : 38 °C pression de pulvérisation : 0J bar température de l'air de pulvérisation : 70°C débit de solution pulvérisée : 3 g/min Comme dans l'exemple 1, ces particules LP surenrobées sont mélangées avec 70% m/m de crospovidone®, puis comprimées à différentes pressions.
Les résultats enregistrés sont présentés dans le tableau ci-dessous.
La Figure 2 annexée montre le profil de dissolution obtenu.
On constate que le taux de dissolution n'augmente pas lorsque la pression de compression augmente, ce qui démontre que des microcapsules non intrinsèquement résistantes à la compression (voir exemple 1), le deviennent résistantes lorsqu'elles ont été surenrobées selon l'invention.
Exemple 3 :
Fabrication de microcapsules LP ne présentant pas de façon intrinsèque une bonne résistance à la compression. Ces particules présentent un cœur sous la forme d'un monocristal dur et cassant.
1000 g de cristaux de chlorhydrate de metformine, d'une granulométrie comprise entre 200 et 500 microns, sont pellicules par une composition selon le brevet FR-A- 2 725 623, permettant la libération prolongée du principe actif, constituée d'un mélange de 398,46 g d'éthylcellulose (Ethocel®7 premium), de 43,08 g de polyvinylpyrrolidone (Plasdone® K29-32) de 43,08 g d'huile de ricin et de 53,85 g de stéarate de magnésium, mis en suspension dans un mélange de 3717 g d'acétone et de 2476 g d'alcool isopropylique.
L'enrobage est réalisé en lit d'air fluidisé dans les conditions suivantes : appareil : Aeromatic® MPI température de la solution de pelliculage : température ambiante débit d'air de fluidisation : 65 m3/h température du produit : 40 °C pression de pulvérisation : 2,3 bars température de l'air de pulvérisation température ambiante débit de solution pulvérisée : 30 g/min
Le profil de dissolution, déterminé par la méthode de la Pharmacopée européenne, agitateur à palette, à 100 tours par minute, dans 1000 ml d'un tampon pH 6,8 est le suivant :
TABLEAU 3
La Figure 3 annexée montre le profil obtenu.
Exemple 4 :
Exemple négatif démontrant la modification du profil de dissolution par l'effet de la compression, en l'absence du surenrobage selon l'invention.
Les particules enrobées LP de l'exemple 3 sont mises sous forme de comprimés orodispersibles avec une presse alternative Korsch équipée d'un poinçon plat de diamètre 18 mm, par mélange avec les excipients décrits ci-dessous, puis compression directe. Comprimés dosés à 500 mg de Metformine HC1.
Le profil de dissolution des comprimés ainsi obtenus, déterminé dans les mêmes conditions que pour les particules initiales est le suivant :
TABLEAU 5
La Figure 3 annexée montre le profil obtenu.
Le test de similitude des dissolutions comparant les microcapsules de l'exemple 3 et le comprimé de l'exemple 4 conduit à un coefficient f2 inférieur à 50. Le profil de dissolution est modifié.
Exemple 5 :
Exemple de surenrobage selon l'invention et compression des microcapsules LP surenrobees.
200 g des particules enrobés LP obtenues à l'exemple 3 sont surenrobées par malaxage à chaud (à environ 65-70°C) dans un réacteur de 1 litre équipé d'une agitation mécanique, par 50 g de polyéthylène glycol PEG 6000, introduit sous forme de poudre. Le mélange est chauffé afin d'obtenir la fusion du PEG, puis progressivement refroidit sous agitation continuellement adaptée, jusqu'à l'obtention d'une poudre fluide solide.
Après surenrobage, le profil de dissolution des microcapsules est le suivant :
TABLEAU 6
Ces particules surenrobées sont ensuite mises sous forme de comprimés orodispersibles avec une presse alternative Korsch équipée d'un poinçon plat de diamètre 18 mm, par mélange avec les excipients décrits ci-dessous, puis compression directe. Comprimés dosés à 500 mg de Metformine HC1.
Le profil de dissolution des comprimés ainsi obtenus, déterminé dans les mêmes conditions que pour les particules initiales est le suivant :
La Figure 3 annexée montre le profil de dissolution obtenu pour les comprimés de microcapsules surenrobées.
Le test de similitude des dissolutions comparant les microcapsules de l'exemple 3 et le comprimé de l'exemple 5 conduit à un coefficient f2 supérieur à 50. Le profil de dissolution n' est pas significativement modifié.
Exemple 6 :
Fabrication de microcapsules LP ne présentant pas de façon intrinsèque une bonne résistance à la compression. Ces particules présentent un cœur sous la forme d'un monocristal dur et cassant. 4000 g de cristaux de chlorhydrate de metformine, d'une granulométrie comprise entre 200 et 500 microns, sont pellicules par une composition selon le brevet FR-A- 2 725 623, permettant la libération prolongée du principe actif, constituée d'un mélange de 1040,0 g d'éthylcellulose (Ethocel 7 premium), de 112,4 g de polyvinylpyrrolidone (Plasdone K29-32) de 112,4 g d'huile de ricin et de 140,6 g de stéarate de magnésium, mis en suspension dans un mélange de 9700 g d'acétone et de 6464 g d'alcool isopropylique.
L'enrobage est réalisé en lit d'air fluidisé dans les conditions suivantes : appareil : Aeromatic® MP2 température de la solution de pelliculage : température ambiante débit d'air de fluidisation : 250 m3/h température du produit : 40 °C pression de pulvérisation : 2,5 bars température de l'air de pulvérisation : température ambiante débit de solution pulvérisée : 150 g/min
Le profil de dissolution, déterminé par la méthode de la Pharmacopée Européenne, agitateur à palette, à 100 tours par minutes, dans 1000 ml d'un tampon pH 6,8 est le suivant : TABLEAU 9
La Figure 4 annexée montre le profil de dissolution obtenu.
Exemple 7 : Exemple négatif démontrant la modification du profil de dissolution par l'effet de la compression.
Les particules enrobées LP de l'exemple 6 sont mises sous forme de comprimés orodispersibles avec une presse alternative Korsch équipée d'un poinçon plat de diamètre 18 mm, par mélange avec les excipients décrits ci-dessous, puis compression directe. Comprimés dosés à 500 mg de Metformine HC1.
Le profil de dissolution des comprimés ainsi obtenus, déterminé dans les mêmes conditions que pour les particules initiales est le suivant :
TABLEAU 11
La Figure 4 annexée montre le profil de dissolution obtenu.
Le test de similitude des dissolutions comparant les microcapsules de l'exemple 6 et le comprimé de l'exemple 7 conduit à un coefficient f2 inférieur à 50. Le profil de dissolution est modifié.
Exemple 8 :
Exemple de surenrobage selon l'invention et compression des microcapsules LP surenrobées.
200 g des particules enrobées LP décrites à l'exemple 6 sont surenrobées par pelliculage en lit d'air fluidisé par un mélange composé de 25 g d'huile de ricin hydrogénée (Cutina® HR) et de 25 g de polyvinylpyrrolidone (Plasdone® K29-320), en solution dans 300 g d'alcool isopropylique. Les paramètres du pelliculage sont les suivants : appareil : Niro Combi-Coata® CCI température de la solution de pelliculage : 70°C débit d'air de fluidisation : 15 m3/h température du produit : 38 °C pression de pulvérisation : 0J bar température de l'air de pulvérisation : 70°C débit de solution pulvérisée : 3 g/min
Le profil de dissolution des microcapsules surenrobées est le suivant
TABLEAU 12
Ces particules surenrobées sont mises sous forme de comprimés orodispersibles avec une presse alternative Korsch équipée d'un poinçon plat de diamètre 18 mm, par mélange avec les excipients décrits ci-dessous, puis compression directe.
Comprimés dosés à 500 mg de Metformine HC1.
TABLEAU 13
Le profil de dissolution des comprimés ainsi obtenus, déterminé dans les mêmes conditions que pour les particules initiales est le suivant :
TABLEAU 14
La Figure 4 annexée montre le profil de dissolution obtenu pour ces comprimés de microcapsules surenrobées.
Le test de similitude des dissolutions comparant les microcapsules de l'exemple 6 et le comprimé de l'exemple 8 conduit à un coefficient f2 supérieur à 50. Le profil de dissolution n'est pas significativement modifié.
Exemple 9 :
Exemple de surenrobage selon l'invention et compression des microcapsules LP surenrobées.
200 g des particules enrobées LP décrites à l'exemple 6 sont surenrobées par pelliculage en lit d'air fluidisé par 25 g de tripalmitate de glycérol (Dynasan®116) et de 25 g de polyvinylpyrrolidone (Plasdone® K29-320), en solution dans 300 g d'alcool isopropylique Les paramètres du pelliculage sont identiques à ceux de l'exemple 8.
Le profil de dissolution des microcapsules surenrobées est le suivant :
TABLEAU 15
Ces particules surenrobées sont mises sous forme de comprimés orodispersibles, dosés à 500 mg de metformine HC1, selon la même méthode et avec la même composition que dans l'exemple 8.
Le profil de dissolution des comprimés ainsi obtenus, déterminé dans les mêmes conditions que pour les particules initiales est le suivant :
TABLEAU 16
La Figure 4 annexée montre le profil de dissolution obtenu pour ces comprimés de microcapsules surenrobées.
Le test de similitude des dissolutions comparant les microcapsules de l'exemple 6 et le comprimé de l'exemple 9 conduit à un coefficient f2 supérieur à 50. Le profil de dissolution n'est pas significativement modifié.
Exemple 10 :
Exemple de surenrobage selon l'invention et compression des microcapsules LP surenrobées.
200g de particules enrobées LP de l'exemple 6 sont surenrobées en lit d'air fluidisé par une suspension de 15 g de stéarate de magnésium dans une solution de 35 g de PEG 6000 dans de l'alcool isopropylique à 88%. Les conditions du pelliculage sont identiques à celles de l'exemple 8.
Le profil de dissolution des microcapsules surenrobées est le suivant :
TABLEAU 17
Ces particules surenrobées sont mises sous forme de comprimés orodispersibles, dosés à 500 mg de metformine HC1, selon la même méthode et avec la même composition que dans l'exemple 8.
Le profil de dissolution des comprimés ainsi obtenus, déterminé dans les mêmes conditions que pour les particules initiales est le suivant :
TABLEAU 18
La Figure 4 annexée montre le profil de dissolution obtenu pour ces comprimés de microcapsules surenrobées.
Le test de similitude des dissolutions comparant les microcapsules de l'exemple 6 et le comprimé de l'exemple 10 conduit à un coefficient £2 supérieur à 50. Le profil de dissolution n'est pas significativement modifié.
Exemple 11 :
Fabrication de microcapsules LP ne présentant pas de façon intrinsèque une bonne résistance à la compression. Ces particules présentent un cœur sous la forme d'un monocristal dur et cassant.
18000 g de cristaux d'acide acétylsalicylique (ASA), d'une granulométrie comprise entre 300 et 500 microns, sont pellicules par une composition selon le brevet FR-A- 2.704.146 (n° dépôt: 93 04560), permettant la libération prolongée du principe actif, constituée d'un mélange de 1365,1 g d'éthylcellulose (Ethocel® 7 premium), de 77 g de polyvinylpyrrolidone (Plasdone® K29-32) de 115,2 g d'huile de ricin de 187,9 g d'acide tartrique et de 97,9 g de stéarate de magnésium, mis en suspension dans un mélange de 15746 g d'acétone et de 10519 g d'alcool isopropylique.
Les paramètres du pelliculage sont les suivants : appareil : Aeromatic ®MP2 température de la solution de pelliculage : température ambiante débit d'air de fluidisation : 350 m3/h température du produit : 40°C pression de pulvérisation : 3,5 bars température de l'air de pulvérisation température ambiante débit de solution pulvérisée : 250 g/min
Le profil de dissolution, déterminé par la méthode de la Pharmacopée Européenne, agitateur à palette, à 100 tours par minutes, dans 1000 ml d'un tampon pH 7,4 est le suivant :
TABLEAU 19
La Figure 5 annexée montre le profil de dissolution obtenu pour ces comprimés de microcapsules non surenrobées.
Exemple 12 :
Exemple négatif démontrant la modification du profil de dissolution par l'effet de la compression.
Les particules enrobées LP de l'exemple 11 sont mises sous forme de comprimés orodispersibles avec une presse alternative Korsch équipée d'un poinçon plat de diamètre 18 mm, par mélange avec les excipients décrits ci-dessous, puis compression directe.
Comprimés dosés à 500 mg d'ASA.
TABLEAU 20
Le profil de dissolution des comprimés ainsi obtenus, déterminé dans les mêmes conditions que pour les particules initiales est le suivant :
TABLEAU 21
La Figure 5 annexée montre le profil de dissolution obtenu pour ce comprimé de microcapsules non surenrobées.
Le test de similitude des dissolutions comparant les microcapsules de l'exemple 11 et le comprimé de l'exemple 12 conduit à un coefficient f2 inférieur à 50. Le profil de dissolution est modifié.
Exemple 13 :
Exemple de surenrobage selon l'invention et compression des microcapsules LP surenrobées.
200 g des particules enrobées LP décrites à l'exemple 11 sont surenrobées par pelliculage en lit d'air fluidisé par un mélange composé de 30 g d'huile de ricin hydrogénée (Cutina HR) et de 20 g de polyvinylpyrrolidone (Plasdone K29-320), en solution dans 300 g d'alcool isopropylique. Les paramètres du pelliculage sont identiques à ceux de l'exemple 8.
Le profil de dissolution des microcapsules surenrobées est le suivant :
TABLEAU 22
Ces particules surenrobées sont mises sous forme de comprimés orodispersibles avec une presse alternative Korsch équipée d'un poinçon plat de diamètre 18 mm, par mélange avec les excipients décrits ci-dessous, puis compression directe. Comprimés dosés à 500 mg d'ASA. TABLEAU 23
Le profil de dissolution des comprimés ainsi obtenus, déterminé dans les mêmes conditions que pour les particules initiales est le suivant :
TABLEAU 24
La Figure 5 annexée montre le profil de dissolution obtenu pour ce comprimé de microcapsules surenrobées.
Le test de similitude des dissolutions comparant les microcapsules de l'exemple 11 et le comprimé de l'exemple 13 conduit à un coefficient f2 supérieur à 50. Le profil de dissolution n'est pas significativement modifié.
Exemple 14 :
Exemple négatif démontrant la modification du profil de dissolution par l'effet de la compression, pour des comprimés à avaler.
Les particules emobées LP de l'exemple 6 sont mises sous forme de comprimés à avaler avec une presse alternative Korsch équipée d'un poinçon oblong de 19 x 9,5 mm, par mélange avec les excipients décrits ci-dessous, puis compression directe.
Comprimés dosés à 500 mg de metformine HC1. TABLEAU 25
Le profil de dissolution des comprimés ainsi obtenus, déterminé dans les mêmes conditions que pour les particules initiales est le suivant :
TABLEAU 26
La Figure 6 annexée montre le profil de dissolution obtenu pour ces comprimés de microcapsules non surenrobees.
Le test de similitude des dissolutions comparant les microcapsules de l'exemple 6 et le comprimé de l'exemple 14 conduit à un coefficient £2 inférieur à 50. Le profil de dissolution est modifié.
Exemple 15 : Exemple de compression de microcapsules LP surenrobées selon l'invention.
Des particules surenenrobées décrites à l'exemple 9 sont mises sous forme de comprimés à avaler avec une presse alternative Korsch équipée d'un poinçon oblong de 19 x 9,5 mm, par mélange avec les excipients décrits ci-dessous, puis compression directe
Comprimés dosés à 500 mg de Metformine HC1. TABLEAU 27
Le profil de dissolution des comprimés ainsi obtenus, déterminé dans les mêmes conditions que pour les particules initiales est le suivant :
TABLEAU 28
La Figure 6 annexée montre le profil de dissolution obtenu pour ces comprimés de microcapsules surenrobées.
Le test de similitude des dissolutions comparant les microcapsules de l'exemple 6 et le comprimé de l'exemple 15 conduit à un coefficient £2 supérieur à 50. Le profil de dissolution n'est pas significativement modifié.
Exemple 16 :
Fabrication de microcapsules LP ne présentant pas de façon intrinsèque une bonne résistance à la compression. Ces particules présentent un cœur sous la forme d'un granulé de PA, dur et cassant.
Des granulés d'aciclovir sont préparés par granulation humide dans un granulateur Fielder®PMA 65. A cette fin, 11 640 g d'aciclovir en poudre fine sont mélangés avec 360 g de polyvinylpyrrolidone K30, puis granulés à l'eau purifiée jusqu'à obtention de grains. Les granulés humides sont séchés en lit d'air fluidisé et tamisés. 4 500 g de ces granulés d'aciclovir tamisés, de granulométrie comprise entre 200 et 500 microns, sont pellicules en lit d'air fluidisé part un mélange éthylcellulose/ stéarate de magiiésixxm/ huile de ricin/ PNP : 73,1/9,86/7,90/7,90, en solution dans un mélange acétone/alcool isopropylique : 60/40.
Les paramètres du pelliculage sont les suivants appareil : Aeromatic® MP2 température de la solution de pelliculage : température ambiante débit d'air de fluidisation : 200 m3/h température du produit : 40°C pression de pulvérisation : 2 bars température de l'air de pulvérisation : température ambiante débit de solution pulvérisée : 100 g/min
Le profil de dissolution est le suivant :
TABLEAU 29
La Figure 7 annexée montre le profil de dissolution obtenu pour les microcapsules non surenrobées.
Exemple 17 :
Exemple négatif démontrant la modification du profil de dissolution par l'effet de la compression, en l'absence du surenrobage selon l'invention.
Les particules enrobées LP de l'exemple 16 sont mises sous forme de comprimés orodispersibles avec une presse alternative Korsch équipée d'un poinçon plat de diamètre 18 mm, par mélange avec les excipients décrits ci-dessous, puis compression directe.
Comprimés dosés à 500 mg d'aciclovir TABLEAU 30
Le profil de dissolution des comprimés ainsi obtenus, déterminé dans les mêmes conditions que pour les particules initiales est le suivant :
TABLEAU 31
La Figure 7 annexée montre le profil de dissolution obtenu pour ces comprimés de microcapsules non surenrobées.
Le test de similitude des dissolutions comparant les microcapsules de l'exemple 16 et le comprimé de l'exemple 17 conduit à un coefficient f2 inférieur à 50. Le profil de dissolution est modifié.
Exemple 18 : Exemple de surenrobage selon l'invention et compression des microcapsules LP surenrobées.
200 g des particules enrobées LP décrites à l'exemple 16 sont surenrobées par pelliculage en lit d'air fluidisé par un mélange composé de 25 g d'huile de ricin hydrogénée (Cutina® HR) et de 25 g de polyvinylpyrrolidone (Plasdone® K29-320), en solution dans 300 g d'alcool isopropylique. Les paramètres du pelliculage sont identiques à ceux de l'exemple 8. Le profil de dissolution des microcapsules surenrobées est le suivant
TABLEAU 32
Ces particules surenrobées sont mises sous forme de comprimés orodispersibles avec une presse alternative Korsch équipée d'un poinçon plat de diamètre 18 mm, par mélange avec les excipients décrits ci-dessous, puis compression directe.
Comprimés dosés à 500 mg d'aciclovir.
TABLEAU 33
Le profil de dissolution des comprimés ainsi obtenus, déterminé dans les mêmes conditions que pour les particules initiales est le suivant :
TABLEAU 34
La Figure 7 annexée montre le profil de dissolution obtenu pour les microcapsules surenrobées.
Le test de similitude des dissolutions comparant les microcapsules de l'exemple 16 et le comprimé de l'exemple 18 conduit à un coefficient £2 supérieur à 50. Le profil de dissolution n'est pas significativement modifié.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Comprimé, de préférence orodispersible, à base de microcapsules de type réservoir, permettant la libération prolongée in vivo d'au moins un principe actif médicamenteux et/ou nutritionnel (PA), ces microcapsules constitutives du comprimé étant du type de celles :
• formées chacune par un cœur non déformable comprenant du PA et recouverts par au moins une pellicule d'enrobage contrôlant la libération prolongée in vivo du PA,
• et possédant une granulométrie comprise entre 50 et 1 000 microns, de préférence entre 100 et 750 microns, et, plus préférentiellement encore, entre 200 et 500 microns, caractérisé en ce que ces microcapsules comprennent au moins une enveloppe externe de surenrobage à base d'au moins un constituant organique déformable présentant une température de fusion comprise entre 40°C et 120°C, de préférence entre 45 °C et 100°C.
2 - Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'enveloppe externe de surenrobage des microcapsules comprend au moins 10 % en poids de constituant organique déformable.
3 - Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le constituant organique déformable de surenrobage des microcapsules est sélectionné parmi les polyalkylèneglycols, les polyethyleneglycols présentant en poids moléculaire de 6000 à 20000 D, étant particulièrement préférés.
4 - Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le constituant organique déformable de surenrobage des microcapsules est un corps gras ou mélange de corps gras.
5 - Comprimé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le constituant organique déformable de surenrobage des microcapsules est sélectionné parmi dans le groupe de corps gras comprenant : les huiles végétales hydrogénées, les acides gras, les alcools gras, les esters d'acides gras et/ou d'alcool gras, les polyoléfmes et les cires minérales, végétales, animales ou synthétiques, les esters d'acides gras comme les di et triglycérides et leurs mélanges, le béhénate de glycérol ainsi que les huiles hydrogénées de ricin, de soja, de coton et de palme étant particulièrement préférés. 6 - Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le surenrobage comprend :
* une charge minérale telle que de la silice ou du dioxyde de titane par exemple ou organique comme la cellulose microcristalline par exemple, » et/ou au moins un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou le benzoate de sodium par exemple,
* et/ou au moins un polymère hydrophile tel que les dérivés hydrosolubles de la cellulose, les polymères synthétiques de préférence la polyvinylpyrrolidone, les dérivés acryliques et méthacryliques, ou les alcools polyvinyliques (APN), * et/ou au moins un tensioactif.
7 - Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'enveloppe externe de surenrobage représente de 5 à 50 %, de préférence de 10 à 30 %, et plus préférentiellement encore de l'ordre de 20 % en poids sur sec de la masse totale des microcapsules.
8 - Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la pellicule d'enrobage des microcapsules a la composition suivante :
1 - au moins un polymère filmogène (PI) insoluble dans les liquides du tractus, présent à raison de 50 à 90, de préférence 50 à 80 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un dérivé non hydrosoluble de la cellulose, l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose étant particulièrement préférés ;
2 - au moins un polymère azoté (P2) présent à raison de 2 à 25, de préférence 5 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins un polyacrylamide et/ou un poly-Ν-vinylamide et/ou un poiy-Νvinyl-lactame, le polyacrylamide et/ou la polyvinylpyrrolidone étant particulièrement préférés ;
3 - au moins un plastifiant présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et constitué par au moins l'un des composés suivants : les esters du glycérol, les phtalates, les citrates, les sébaçates, les esters de l'alcool cétylique, l'huile de ricin, l'acide salicylique et la cutine, l'huile de ricin étant particulèrement préférée ; 4 - au moins un agent tensio-actif et/ou lubrifiant, présent à raison de 2 à 20, de préférence de 4 à 15 % en poids sur sec par rapport à la masse totale de la composition d'enrobage et choisi parmi les tensio-actifs anioniques, de préférence les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, et/ou parmi les tensio-actifs non ioniques, de préférence les esters de sorbitan polyoxyéthylénés et/ou les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, et/ou parmi les agents lubrifiants comme les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, ou comme le stéarylfumarate, de préférence de sodium, et/ou le béhénate de glycérol ; ledit agent pouvant comprendre un seul ou un mélange des susdits produits .
9 - Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la composition de la pellicule d'enrobage des microcapsules comprend de 60 à 80 % d'éthylcellulose, de 5 à 10 % de polyvinylpyrrolidone, de 5 à 10 % d'huile de ricin et 2 à 8 % de stéarate de magnésium.
10 - Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que les microcapsules ont la composition pondérale suivante (% en poids sur sec): particules à base de PA : de 50 à 80 ; de préférence de 55 à 65, pellicule d'enrobage : de 10 à 30 ; de préférence de 15 à 25, enveloppe de surenrobage : de 10 à 30 ; de préférence de 15 à 25.
11 - Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que les microcapsules surenrobées comprennent une quantité de PA > 50 % en poids sur sec par rapport à leur masse totale.
12 - Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il a une dureté D > 20 N.
13 - Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le PA mis en oeuvre appartiennent à au moins l'une des familles de substances actives suivantes : antiulcéreux, antidiabétiques, anticoagulants, antithrombiques, hypolipémiants, antiarythmiques, vasodilatateurs, antiangineux, antihypertenseurs, vasoprotecteurs, promoteurs de fécondité, inducteurs et inhibiteurs du travail utérin, contraceptifs, antibiotiques, antifongiques, antiviraux, anticancéreux, antiinflammatoires, analgésiques, antiépileptiques, antiparkinsoniens, neuroleptiques, hypnotiques, anxiolytiques, psychostimulants, antimigraineux, antidépresseurs, antitussifs, antihistaminiques ou antiallergiques. 14 - Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le PA est choisi parmi les composés suivants : pentoxifylline, prazosine, aciclovir, nifedipine, diltiazem, naproxen, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, indométhacine, diclofenac, fentiazac, oestradiol valérate, métoprolol, sulpiride, captopril, cimetidine, zidovudine, nicardipme, terfenadine, atenolol, salbutamol, carbamazepine, ranitidine, énalapril, simvastatine, fluoxétine, alprazolam, famotidine, ganciclovir, famciclovir, spironolactone, 5-asa, quinidine, périndopril, morphine, pentazocine, paracétamol, aspirine, metformine, oméprazole, métoclopramide et leurs mélanges.
15 - Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que le PA est constitué par au moins un supplément nutritionnel et/ou diététique, de préférence choisi parmi les vitamines, les acides aminés, les oligoéléments, les antioxydants et leurs mélanges.
16 - Microcapsules telles que définies dans l'une quelconque des revendications l à 11, 13 à 15.
17 - Utilisation des microcapsules selon la revendication 16 pour la préparation de formes pharmaceutiques ou diététiques, de préférence sous forme de comprimés avantageusement orodispersibles.
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