CN102641257A

CN102641257A - 阿替洛尔缓释微囊及其制备方法

Info

Publication number: CN102641257A
Application number: CN2012101024362A
Authority: CN
Inventors: 顾艳丽; 赛那; 侯峰
Original assignee: NEI MONGGOL MEDICAL COLLEGE
Current assignee: NEI MONGGOL MEDICAL COLLEGE
Priority date: 2012-03-31
Filing date: 2012-03-31
Publication date: 2012-08-22

Abstract

本发明涉及一种阿替洛尔缓释微囊的制备方法，包括取一定粘度的乙基纤维素(EC)，加入丙酮，形成溶液，然后加入蓖麻油，以一定比例加入阿替洛尔，得混悬液a；在液体石蜡中加入司盘得溶液b；将混悬液a在搅拌状态下加入到溶液b中，形成乳浊型体系，采用四步升温，将所得粒状物抽滤，用石油醚或正己烷洗三次，抽滤，减压干燥后即得。本发明还涉及由所述方法制备的阿替洛尔缓释微囊，以及由该微囊制备的的药物制剂。

Description

阿替洛尔缓释微囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂制备领域，特别地，涉及阿替洛尔缓释微囊制剂的制备

技术背景

近年来，由于经济的快速发展和人们生活方式的改变，脑卒中，心脏意外等心血管疾病导致的死亡人数已占全球人口死亡总数的30％。其中62％的卒中病例和49％的心肌梗死病例都是由高血压引起的。卫生部疾病预防控制局近日透露，目前我国已有1.6亿高血压患者，而我国人群高血压治疗率和控制率仅为24.7％和6.1％。最近几年，我国每年新增高血压患者600多万，有150万人死于由高血压引起的中风。几十年来高血压患病率呈现快速增加势头，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家之一，高血压已经成为国人第一疾病。

药物治疗是治疗高血压的首要途径。合理使用抗高血压药不仅可以有效的控制血压，改善临床症状，还能减少高血压并发症的发生率并降低死亡率。目前临床常用的抗高血压药物有：利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)、钙拮抗剂、β受体阻滞剂。

β受体阻滞剂的发现和临床应用，被称为是20世纪药理学和药物治疗学的里程碑之一，β受体阻滞剂现已成为治疗高血压的一线药物。其降压机制与抑制交感神经、降低心肌收缩力、减少心排血量有关，同时降低血浆肾素活性。它以交感神经兴奋为主的患者最为适宜。大规模的临床试验证实它对高血压合并冠心病，特别是急性冠脉综合征和心肌梗死后的患者十分有效，被认为是冠心病二级预防的“最佳药物”。阿替洛尔的强适应症为高血压合并心力衰竭、糖尿病。

阿替洛尔是选择性β₁受体阻滞剂，通过减慢心率、降低心输出量而发挥降血压作用，能有效降低心脏收缩期和舒张期的血压。它属于无内在活性的β₁受体阻滞剂，也就是对心脏的β₁受体有明显的阻滞作用，但对支气管和血管平滑肌等的β₁受体阻滞作用甚小。目前在国际上阿替洛尔的生产量在β受体阻滞剂中位居前十位，是一种应用多年、安全、有效的抗高血压药物。《中国药典》2000年版起收载有阿替洛尔原料药及片剂，目前国内应用临床的只有阿替洛尔普通片剂。阿替洛尔普通片剂每天给药2次，血药浓度波动大，这样会带来一系列不良反应，如低血压、心动过缓、头晕、肠胃不适、肢端发冷等，因此将其制备成一天给药1次的缓释制剂，有助于减缓血药浓度波动，减轻不良反应，提高顺应性。

目前，常用的缓控释剂型主要有片剂，但其存在着分剂量困难的问题。由于高血压用药需要根据病人的具体病情来调整用药剂量，每个人的服用量不同，甚至同一个人，不同时间也会不同。如果掰开它们服用缓控释制剂，进行分剂量，就会导致其缓释性能受到破坏，使得原本需多次服用的大量药物，短时间快速释放。不但不能实现个性化用药，而且会产生安全隐患。缓释微囊剂型可以很好的解决此问题。

微囊(microcapsules)是利用天然或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹成微型胶囊，简称微囊。制备微囊的过程为微型包囊技术(microcapsulat ion)，简称微囊化(利用天然的或合成的高分子成膜材料(囊材)把液体或固体药物(囊心物)包嵌形成直径15000μm(通常为5-250μm)微小胶囊的技术)。囊膜具有透膜或半透膜性质，囊心物可借压力、pH值、温度或提取等方法释出。添加缓控释辅料使微囊长效化，可制得缓控释微囊。缓释微囊制剂技术首先用天然的或合成的高分子材料作为囊膜壁壳将固体药物或液体药物包裹制成缓释微囊，再将微囊与辅料均匀混合填装胶囊或者压制成片剂。与传统缓释剂型相比，它具有多单位给药系统，每一个单位可以作为独立的扩散系统，弥补传统缓释制剂存在的剂量突释缺点，提供平稳适宜的血药浓度。弥补传统缓释制剂分剂量难的缺点，提供个性化用药选择。缓释微囊使药物安全性、有效性、适应性有了很大提高，是一种极具开发潜力的新剂型。

据调查，应用此技术研发的药物仅有国外阿斯利康公司的倍他乐克(琥珀酸美托洛尔缓释片)，国内并无应用该技术开发的药物，也无阿替洛尔缓释微囊制剂的相关研究与开发。同时虽然缓控释抗高血压药物的临床应用已经非常的普遍。出于对患者的安全考虑，市售缓控释制剂不能掰开服用，而高血压患者的日常用药中经常遇到“服用一片过多，又不能掰开服用”这种矛盾的情况。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种阿替洛尔缓释微囊的制备方法，包括步骤：

(1)取一定粘度的乙基纤维素(EC)，加入丙酮，使质量浓度为1∶20-1∶100，搅拌使充分溶解，静置浸泡过夜。

(2)上述溶液加入0.15％-0.45％的蓖麻油，搅拌均匀后，称取EC与阿替洛尔质量比为2∶3-6.5∶3的阿替洛尔加入其中，混悬均匀得混悬液a。

(3)取与丙酮溶液体积比为2∶1-5∶1的液体石蜡，另将1％-4％的司盘加入到石蜡中搅拌均匀得溶液b。

(4)将混悬液a在280-400rpm的搅拌状态下加入到溶液b中，形成乳浊型体系，保持该搅拌状态，将体系逐渐升温至35℃，保温搅拌1-4小时，升温至36℃，保温20-50分钟，升温至37℃保温1h，升温至57℃，搅拌60mi n，将所得粒状物抽滤，用石油醚或正己烷洗三次，抽滤，减压干燥后即得。

特别地：

步骤(1)中乙基纤维素(EC)粘度为7、50、100或200CP；

步骤(1)中乙基纤维素(EC)粘度为50CP；

步骤(1)中质量浓度为1∶60；

步骤(2)中加入0.25％蓖麻油

步骤(2)中EC与阿替洛尔质量比为3.5∶3；

步骤(2)中的阿替洛尔预先粉碎过300目筛；

步骤(3)中液体石蜡与丙酮溶液体积比为3∶1；

步骤(3)中加入司盘为司盘-80

步骤(3)中加入2％的乳化剂司盘-80；

步骤(4)中将混悬液a在320rpm的搅拌状态下加入到溶液b中；

步骤(4)中升温至35℃，保温搅拌2小时；

步骤(4)中升温至36℃，保温30mi n；

本发明的另一个目的是提供由上述制备方法制得的阿替洛尔缓释微囊。

本发明的另一个目的是：上述制备方法制得的阿替洛尔缓释微囊可进一步制备成胶囊剂、片剂等药物制剂。其可以通过本领域常规的药物制剂制备方法获得。

本发明的创新点和优点在于：

1、本发明方法中使用了特定的试剂和溶剂，在整个制备中有着重要意义，如果改变试剂或溶剂，或者改变试剂的型号，可能就会制备不出制剂生产中所需要的微囊，同时确定了制备过程中温度、浓度转速等工艺参数，这都是本发明的创新点所在。

1、本发明制备微囊可一步完成，操作简便省时，避免了常规制备中所需的制备素丸、打底、包衣、老化等繁琐过程。

2、升温过程为四步升温法，这样可以使丙酮的挥发速度较为平缓，提高微囊圆整度和粒径均匀度，增加其控制药物释放的能力。

3、不需加滑石粉等抗黏剂，也不会发生微囊间的粘连。

4、由本发明制备的阿替洛尔缓释微囊制得的药物制剂结构独特，可以根据患者需要，掰开服用自主调节剂量，实现用药个体化。

附图说明

附图1显示了本发明所述微囊的制备流程图。

附图2显示了本发明所制的微囊圆整度，粒径分布均较好。

附图3显示了阿替洛尔缓释微囊体外的溶出度，根据实验结果，说明该微囊有明显的缓释性能，能使药物在长时间内缓慢释放，达到了缓释目的。

具体实施方式

实施例1

(1)取粘度7CP的乙基纤维素(EC)，加入丙酮，使质量浓度为1∶20质量浓度，搅拌使充分溶解，静置浸泡过夜。

(2)上述溶液加入0.15％的蓖麻油，搅拌均匀后，称取EC与阿替洛尔质量比为2∶3的300目的阿替洛尔加入其中，混悬均匀得混悬液a。

(3)取与丙酮溶液体积比为2∶1的液体石蜡，另将1％的乳化剂司盘-80加入到石蜡中搅拌均匀得溶液b。

(4)将混悬液a在280rpm的搅拌状态下加入到溶液b中，形成乳浊型体系，保持该搅拌状态，将体系逐渐升温至35℃，保温搅拌1小时，升温至36℃，保温20分钟，升温至37℃保温1h，升温至57℃，搅拌60min，将所得粒状物抽滤，用石油醚或正己烷洗三次，抽滤，减压干燥后即得。

实施例2

(1)取粘度为50CP的乙基纤维素(EC)，加入丙酮，使质量浓度为1∶60，搅拌使充分溶解，静置浸泡过夜。

(2)上述溶液加入0.25％的蓖麻油，搅拌均匀后，称取EC与阿替洛尔质量比为3.5∶3的300目的阿替洛尔(粉碎过300目筛)加入其中，混悬均匀得混悬液a。

(3)取与丙酮溶液体积比为3∶1的液体石蜡，另将2％的乳化剂司盘-80加入到石蜡中搅拌均匀得溶液b。

(4)将混悬液a在320rpm的搅拌状态下加入到溶液b中，形成乳浊型体系，保持该搅拌状态，将体系逐渐升温至35℃，保温搅拌2小时，升温至36℃，保温30分钟，升温至37℃保温1h，升温至57℃，搅拌60min，将所得粒状物抽滤，用石油醚或正己烷洗三次，抽滤，减压干燥后即得。

实施例3

(1)取一定粘度为200CP的乙基纤维素(EC)，加入丙酮，使质量浓度为1∶100，搅拌使充分溶解，静置浸泡过夜。

(2)上述溶液加入0.45％的蓖麻油，搅拌均匀后，称取EC与阿替洛尔质量比为6.5∶3的300目的阿替洛尔加入其中，混悬均匀得混悬液a。

(3)取与丙酮溶液体积比为5∶1的液体石蜡，另将4％的乳化剂司盘-80加入到石蜡中搅拌均匀得溶液b。

(4)将混悬液a在400rpm的搅拌状态下加入到溶液b中，形成乳浊型体系，保持该搅拌状态，将体系逐渐升温至35℃，保温搅拌4小时，升温至36℃，保温50分钟，升温至37℃保温1h，升温至57℃，搅拌60min，将所得粒状物抽滤，用石油醚或正己烷洗三次，抽滤，减压干燥后即得。

Claims

1.一种阿替洛尔缓释微囊的制备方法，包括步骤：

(1)取一定粘度的乙基纤维素(EC)，加入丙酮，使质量浓度为1∶20-1∶100，搅拌使充分溶解，静置浸泡过夜；

(2)上述溶液加入0.15％-0.45％的蓖麻油，搅拌均匀后，称取EC与阿替洛尔质量比为2∶3-6.5∶3的阿替洛尔加入其中，混悬均匀得混悬液a；

(3)取与丙酮溶液体积比为2∶1-5∶1的液体石蜡，另将1％-4％的司盘加入到石蜡中搅拌均匀得溶液b；

(4)将混悬液a在280-400rpm的搅拌状态下加入到溶液b中，形成乳浊型体系，保持该搅拌状态，将体系逐渐升温至35℃，保温搅拌1-4小时，升温至36℃，保温20-50分钟，升温至37℃保温1h，升温至57℃，搅拌60min，将所得粒状物抽滤，用石油醚或正己烷洗三次，抽滤，减压干燥后即得。

2.根据权利要求1的制备方法，其中步骤(1)中乙基纤维素(EC)粘度为7、50、100或200CP。

3.根据权利要求1或2的制备方法，其中步骤(1)中乙基纤维素(EC)粘度为50CP。

4.根据权利要求1的制备方法，其中步骤(1)中质量浓度为1∶60。

5.根据权利要求1的制备方法，其中步骤(2)中加入0.25％蓖麻油。

6.根据权利要求1的制备方法，其中步骤(2)中EC与阿替洛尔质量比为3.5∶3。

7.根据权利要求1的制备方法，其中步骤(2)中的阿替洛尔预先粉碎过300目筛。

8.根据权利要求1的制备方法，其中步骤(3)中液体石蜡与丙酮溶液体积比为3∶1。

9.根据权利要求1的制备方法，其中步骤(3)中加入司盘为司盘-80。

10.根据权利要求1的制备方法，其中步骤(3)中加入2％的乳化剂司盘-80。

11.根据权利要求1的制备方法，其中步骤(4)中将混悬液a在320rpm的搅拌状态下加入到溶液b中。

12.根据权利要求1的制备方法，其中步骤(4)中升温至35℃，保温搅拌2小时。

13.根据权利要求1的制备方法，其中步骤(4)中升温至36℃，保温30min。

14.根据权利要求1-2的制备方法制备的阿替洛尔缓释微囊。

15.根据权利要求13的阿替洛尔缓释微囊制备的药物制剂。

16.根据权利要求14的药物制剂，其为胶囊剂或片剂。