CN101862302B - 一种苯磺酸氨氯地平脂质体片剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种苯磺酸氨氯地平脂质体片剂，主要由苯磺酸氨氯地平、大豆卵磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠和药学上可接受的赋形剂制成，各组分重量份数为：苯磺酸氨氯地平1份、大豆卵磷脂3-15份、胆固醇0.5-10份、脱氧胆酸钠0.1-5份和药学上可接受的其他赋形剂5-50份。

Description

一种苯磺酸氨氯地平脂质体片剂

技术领域

本发明涉及一种脂质体固体制剂，具体涉及一种苯磺酸氨氯地平脂质体片剂及其制法，进一步涉及其在治疗原发性高血压中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

社会人口的老龄化，老年高血压的发病率逐年增加，高血压是最常见的心、脑血管病危因素，但高血压又是可控制的危险因素。多项临床研究表明，长期有效地控制血压能够显著减少心、脑血管病危险。因此，降压治疗已成为预防心、脑血管病的重要策略，血压控制达标是整个降压策略的核心。

钙拮抗剂(CAS)是公认有效的抗高血压药和动脉扩张药，它通过阻滞心肌和血管平滑肌细胞上的特异性L型钙通道而阻止Ca²⁺进入细胞内，从而舒张血管平滑肌，扩张外周小动脉，减低外周阻力，使血压下降。此外，钙拮抗剂还能通过降低心脏后负荷，增加冠脉血流量，有助于改善心肌缺血，缓解心绞痛。

苯磺酸氨氯地平是第三代长效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，其主要抑制心肌和血管平滑肌细胞膜的储钙能力及与钙离子结合的能力，使细胞外钙离子经慢通道内流肌细胞减少，直接舒张血管平滑肌，扩张血管小动脉，降低周围阻力，达到降压效果。其半衰期长，生物利用度高，作用作用温和，缓慢持久，副作用小，疗效显著，使用方便不影响血脂、血糖代谢，对肝肾功能无损害。目前的苯磺酸氨氯地平片剂由于制剂工艺和配方的原因，导致苯磺酸氨氯地平的稳定性差，临床服用时常常产生一些预料不到的副作用。

专利文献CN101161241A公开了一种苯磺酸氨氯地平片的制备工艺，由苯磺酸氨氯地平、填充剂、崩解剂、润滑剂等为主要成分，通过采用粉碎后过筛，流化床制粒，喷雾干燥后旋转压片制成，缺点是制得产品稳定性差，溶出度低。

专利文献CN1686121A公开了一种苯磺酸氨氯地平分散片，由苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、无水乳糖、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁制成，崩解迅速，但是同样存在稳定性差的缺点。

专利文献CN1546024A公开了一种苯磺酸氨氯地平口腔崩解片，其主药为苯磺酸氨氯地平，辅料包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠等，缺点是口腔崩解片生物利用度较低。

自20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用以来，随着科学技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体成为当前研究的热门技术领域。已经证明，脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，更为重要的是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，由此减少了药物剂量。

脂质体作为一种常规的缓释保护剂型，常见的是注射液，鲜有压片工艺，本发明人通过研究发现将苯磺酸氨氯地平先制成脂质体后再压片具有预料不到的技术效果，和普通片剂相比，稳定性增加，溶出度提高，生物利用度提高，副作用减小。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苯磺酸氨氯地平脂质体片剂，首先由活性成分苯磺酸氨氯地平和特定的组合大豆卵磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠制成脂质体，再和可药学上可接受的其他赋形剂混合制成片剂，极大提高了其稳定性和溶出度，副作用更小，疗效更显著。

本发明提供的苯磺酸氨氯地平脂质体片剂，由苯磺酸氨氯地平、大豆卵磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠和适于制备固体制剂的药学上接受的其他赋形剂组成，各组分重量份数为：

        苯磺酸氨氯地平            1份

        大豆卵磷脂                3-15份

        胆固醇                    0.5-10份

        脱氧胆酸钠                0.1-5份

        药学上可接受的其他赋形剂  5-50份。

本发明优选的实施方案中，所述的苯磺酸氨氯地平脂质体片剂各组分重量份数为：

        苯磺酸氨氯地平            1份

        大豆卵磷脂                5-12份

        胆固醇                    1-4份

        脱氧胆酸钠                0.3-3份

        药学上可接受的其他赋形剂  10-40份。

本发明优选的实施方案中，其中苯磺酸氨氯地平化学名为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式：C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·C₆H₆O₃S，分子量：567.1，结构式为：

苯磺酸氨氯地平的规格用量为1-20mg，优选为2.5-10mg，更优选为5mg。

本发明的优选实施方案中，其中所述的药学上接受的其他赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合，其用量根据各赋形剂在固体制剂中的一般用量进行选择。

进一步地，作为优选，稀释剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、糊精、葡萄糖、蔗糖、磷酸氢钙中的一种或多种的组合，优选为淀粉和糊精。

进一步地，作为优选，崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和预胶化淀粉中的一种或多种的组合，优选为交联聚维酮。

进一步地，作为优选，粘合剂可以选自聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种的组合，优选为聚维酮K30。

进一步地，作为优选，助流剂或润滑剂可以选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸锌、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或多种的组合，优选为滑石粉。

本发明还提供了一种制备苯磺酸氨氯地平脂质体片剂的方法，包括制备脂质体和制备片剂两个步骤：

(1)制备脂质体：将苯磺酸氨氯地平和大豆卵磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠混合制备成脂质体固体；

(2)制备片剂：将脂质体固体和稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂混合制备苯磺酸氨氯地平脂质体片剂。

作为本发明一优选实施方案，其制备脂质体的过程包括如下步骤：

(1)将大豆卵磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将苯磺酸氨氯地平溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温50℃搅拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

作为本发明一优选实施方案，其制备片剂的过程包括如下步骤：

(1)将苯磺酸氨氯地平脂质体固体和稀释剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

(2)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均匀，过筛整粒；

(3)压片。

进一步地，作为优选，本发明制备苯磺酸氨氯地平脂质体片剂的方法，包括如下步骤：

(1)将大豆卵磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将苯磺酸氨氯地平溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温50℃搅拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

(4)将苯磺酸氨氯地平脂质体固体和稀释剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均匀，过筛整粒；

(6)压片。

进一步地，作为优选，其中缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种或几种，优选为pH值为6.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液。

进一步地，作为优选，其中有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选为乙醇和异丙醇体积比为3∶1的组合。

本发明还提供了一种苯磺酸氨氯地平脂质体片剂在治疗原发性高血压中的应用。通过临床病例疗效观察对比，充分显示了本发明的苯磺酸氨氯地平脂质体片剂在治疗原发性高血压中相比其他治疗药物的显著优越性。同时本发明的产品相比现有上市制剂稳定性更好，溶出度更高。

附图说明

图1苯磺酸氨氯地平片加速试验含量变化曲线图，曲线A为实施例1，曲线1为对比例1，曲线2为对比例2，曲线3为对比例3，曲线4为对比例4，曲线5为对比例5。

图2苯磺酸氨氯地平片加速试验有关物质变化曲线图，曲线A为实施例1，曲线1为对比例1，曲线2为对比例2，曲线3为对比例3，曲线4为对比例4，曲线5为对比例5。

图3苯磺酸氨氯地平片加速试验溶出度变化曲线图，曲线A为实施例1，曲线1为对比例1，曲线2为对比例2，曲线3为对比例3，曲线4为对比例4，曲线5为对比例5。

具体实施方式

实施例1苯磺酸氨氯地平脂质体片的制备

处方(1000片)：

            苯磺酸氨氯地平        5g

            大豆卵磷脂            25g

            胆固醇                5g

            脱氧胆酸钠            1.5g

            淀粉                  40g

            糊精                  30g

            交联聚维酮            10g

            聚维酮K30             3g

            滑石粉                4g

制备工艺

(1)将25g大豆卵磷脂、5g胆固醇、1.5g脱氧胆酸钠溶于400ml体积比为3∶1的乙醇和异丙醇混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入pH值6.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液200ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将5g苯磺酸氨氯地平溶于100ml水中，0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温50℃搅拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

(4)将苯磺酸氨氯地平脂质体固体和40g淀粉、30g糊精、10g交联聚维酮混合，过60目筛混合均匀，加入5％聚维酮K30乙醇溶液60ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和4g滑石粉混合均匀，过18目筛整粒；

(6)压片。

实施例2苯磺酸氨氯地平脂质体片的制备

处方(1000片)：

            苯磺酸氨氯地平        5g

            大豆卵磷脂            60g

            胆固醇            20g

            脱氧胆酸钠        15g

            淀粉              90g

            糊精              50g

            交联聚维酮        20g

            聚维酮K30         7.5g

            滑石粉            12g

制备工艺

(1)将60g大豆卵磷脂、20g胆固醇、15g脱氧胆酸钠溶于1500ml体积比为3∶1的乙醇和异丙醇混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入pH值6.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液500ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将5g苯磺酸氨氯地平溶于100ml水中，0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温50℃搅拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

(4)将苯磺酸氨氯地平脂质体固体和90g淀粉、50g糊精、20g交联聚维酮混合，过60目筛混合均匀，加入5％聚维酮K30乙醇溶液150ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和12g滑石粉混合均匀，过18目筛整粒；

(6)压片。

实施例3苯磺酸氨氯地平脂质体片的制备

处方(1000片)：

            苯磺酸氨氯地平        2.5g

            大豆卵磷脂            12.5g

            胆固醇                10g

            脱氧胆酸钠            2.5g

            淀粉                  80g

            甘露醇                20g

            低取代羟丙纤维素      10g

            羧甲基纤维素钠        2g

            滑石粉                3g

制备工艺

(1)将12.5g大豆卵磷脂、10g胆固醇、2.5g脱氧胆酸钠溶于500ml体积比为3∶1的乙醇和异丙醇混合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入pH值6.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液200ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将2.5g苯磺酸氨氯地平溶于100ml水中，0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温50℃搅拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

(4)将苯磺酸氨氯地平脂质体固体和80g淀粉、20g甘露醇、10g低取代羟丙纤维素混合，过60目筛混合均匀，加入2％羧甲基纤维素钠50％乙醇溶液100ml制备软材，过20目筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和3g滑石粉混合均匀，过18目筛整粒；

(6)压片。

实施例4苯磺酸氨氯地平脂质体片的制备

处方(1000片)：

            苯磺酸氨氯地平        10g

            大豆卵磷脂            120g

            胆固醇                10g

            脱氧胆酸钠            30g

            淀粉                  150g

            山梨醇                40g

            交联羧甲基纤维素钠    30g

            黄原胶                5g

            滑石粉                10g

制备工艺同实施例3。

实施例5对比例试验

分别选用本发明优选组分之外的成分以及本发明组分优选含量配比之外的组合进行对比例试验，制备工艺同实施例1，各对比例组分如下表1。

表1对比例试验

将以上实施例1和对比例1-5制备样品进行加速试验考察和溶出度比较，结果如附图1-3。

结论：由附图1-3可以明显看出，对比例1-5制备的样品溶出度低，加速6月时含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例1制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明了本发明组分及其含量配比优越性。

试验例1稳定性和溶出度考察

将以上各实施例1-4制备的样品与上市的苯磺酸氨氯地平片(苏州东瑞制药有限公司生产，批号20090307)在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2。

表2加速试验结果

由以上结果发现，上市的苯磺酸氨氯地平片溶出度低，加速6月时含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明了本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。

试验例2临床降压疗效比较

1、病例选择

选取原发性高血压患者60例，符合1999年世界卫生组织/国际高血压联盟的高血压诊断标准，即收缩压≥140mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，舒张压＜90mmHg，经实验室检查排除继发性高血压、心肌梗死、心力衰竭、严重肝肾功能障碍和糖尿病患者，并排除不能停抗高血压药者和不能从事日常活动以及对钙通道阻滞剂过敏者。

60例患者随机分为2组，苯磺酸氨氯地平组30例，男16例，女14例，年龄61-84岁，平均72±11岁，病程15±11年；替米沙坦组30例，男17例，女13例，年龄62-83岁，平均70±9岁，病程13±10年。两组性别、年龄、病程经统计学处理差别无显著性。

2、方法

治疗前均停用降压药2周，采用水银血压计取坐位右上臂测量门诊非同日血压3次，均值作为治疗前血压值。治疗开始后每周门诊随访1次，测量CBP及心率，连续测量3次，每次间隔30s，取3次测量的均值。苯磺酸氨氯地平组给予本发明实施例1制备的苯磺酸氨氯地平脂质体片5mg/d，早8:00左右餐后服；替米沙坦组给予替米沙坦片(海南赛立克药业有限公司)40mg/d，早8:00左右餐后服。服药4周后血压未下降至正常者，剂量加倍，总疗程共8周。

3、疗效标准

按1998年心血管药物临床试验评价方法中的降压疗效标准判定，显效：收缩压下降20mmHg以上；有效：收缩压下降10-19mmHg；无效：未达到上述标准者。显效和有效合计计算为有效率。

4、结果

(1)降压疗效苯磺酸氨氯地平组和替米沙坦组治疗总有效率分别为93％(其中显效24例，有效4例)和83％(其中显效20例，有效5例)。

表3两组患者治疗前后血压的变化

由上述结果可以看出，治疗前后两组收缩压和舒张压均有显著的降低，但苯磺酸氨氯地平组较替米沙坦组降压疗效显著。

(2)治疗前后心率的变化比较

表4心率变化的比较

由上述结果可以看出，治疗前后两组心率变化无显著差异，两组间差别亦无显著差异。

结论：通过上述结果数据可知，两组患者的心率变化疗前后几乎显著差异，而收缩压和舒张压均有显著降低，但苯磺酸氨氯地平组较替米沙坦组降压疗效更显著。充分说明了本发明的苯磺酸氨氯地平脂质体片剂在降压方面的优越性。

Claims (3)

1.一种苯磺酸氨氯地平脂质体片剂，其特征在于主要由苯磺酸氨氯地平、大豆卵磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠和药学上可接受的其他赋形剂制成，各组分重量份数为：

其特征在于药学上可接受的其他赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合；

其中包括制备脂质体和制备片剂两个步骤，

制备脂质体的过程包括如下步骤：

(1)将大豆卵磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入缓冲溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将苯磺酸氨氯地平溶于水，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温50℃搅拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

其中制备片剂的过程包括如下步骤：

(1)将苯磺酸氨氯地平脂质体固体和稀释剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

(2)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均匀，过筛整粒；

(3)压片；

其中，缓冲溶液选自pH值为6.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液；

有机溶剂选自乙醇和异丙醇体积比为3∶1的组合。

2.根据权利要求1所述的苯磺酸氨氯地平脂质体片剂，其特征在于各组分重量份数为：

3.一种权利要求1或2所述的苯磺酸氨氯地平脂质体片剂在制备治疗原发性高血压药物中的应用。

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