CN102525972A - 一种钙离子拮抗剂口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种钙离子拮抗剂口腔崩解片及其制备方法，本发明涉及钙离子拮抗剂口腔崩解片及采用冷冻干燥法制备钙离子拮抗剂口腔崩解片的处方和工艺。本发明钙离子拮抗剂口腔崩解片由主药和药用辅料制备而成，服用时无需用水，入口后可迅速崩解，服用方便，可改善患者长期服药的依从性，提高药物疗效，适合老人、吞咽困难等患者的用药；同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药；具有服用方便、首过效应小、对消化道粘膜刺激性小等优点，市场应用前景广阔；并且本发明的口腔崩解片能够明显降低钙离子拮抗剂的副作用。另外，本发明还涉及一种钙离子拮抗剂口腔崩解片的制备方法。
Description
技术领域：
本发明涉及一种钙离子拮抗剂口腔崩解片及其制备方法，特别涉及一种采用冷冻干燥法制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片。
背景技术：
高血压是常见的心血管疾病，全球的发病率高达31.3％，约有10亿高血压患者，中国占11.36％(约1.6亿)，每年新发患者300万～400万例。高血压是脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病的重要危险因素，人们称之为″无声杀手″。据调查，我国每年由高血压导致的脑卒中病人将近150万，给社会、家庭和个人带来了沉重的负担。原发性高血压与肾素一血管紧张素一醛固酮系统、体液容量系统、交感神经系统等有着密切的联系，而全身或器官病变导致的继发性高血压则更为复杂。而且高血压常与胰岛素抵抗、血脂异常、糖尿病、超重或肥胖合并存在，导致的心血管病的病死率和致残率居高不下，而且不易控制。据统计，高血压控制率在美国这样的发达国家也只有27.4％，我国高血压的控制率仅为6.16％。卫生部及中国预防科学院的统计报告显示，65岁以上的老年患者高血压的知晓率可达80％，但控制率也仅为28％。
在治疗高血压类药物中，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和钙离子拮抗剂(CCB)两大类占领了大部分市场，两者在降压药物市场中的市场份额超过80％，CCB始终占据首位。CCB通过选择性抑制血管平滑肌细胞和心肌细胞的钙离子内流，使心肌收缩力下降，血管平滑肌松弛，从而降低外周阻力，进而发挥降压作用，对糖代谢和脂代谢无不良影响。第2、3代CCB还具有扩张冠状动脉，改善侧支血液循环的功效。CCB是较为广谱的抗高血压药，主要用于高血压合并心绞痛、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肺心病、周围血管疾病的患者，以及糖耐量异常或肾脏损害的特殊患者。根据CCB结构不同，可分为二氢吡啶类CCB和非二氢吡啶类CCB，又依药物受体结合特征、组织选择性和药代动力学等特点，将CCB分为第一、二、三代CCB。第一代CCB均为短效制剂，以硝苯地平为代表，该药的特点是降压作用迅速，并有扩张冠状动脉、改善心肌缺血缺氧、降低心脏负荷、阻止动脉粥样硬化的作用，非常适合老年高血压患者使用。第二代CCB可分为Ⅱa及Ⅱb类，Ⅱa类为第一代CCB的新剂型，为长效制剂。主要药物为：硝苯地平缓释片、尼卡地平缓释片及非洛地平缓释片，其血管扩张作用较第一代CCB轻，Ⅱb类为新的二氢吡啶类药物，以尼莫地平、尼群地平为代表。第三代CCB氨氯地平其半衰期比第二代CCB长，生物利用度高，作用时间长，可于24h内平稳恒定降压，也不会因血压突然下降引起心脏及外周交感神经系统激活，具有抗高血压和缓解心绞痛的作用。氨氯地平自上市以来，国内外市场销售不断增长，已成为全球销售领先的药物之一。
目前上市的钙离子拮抗剂剂型有普通片剂、胶囊剂、缓释片和分散片等。普通口服制剂患者服用时，必须用水送服，不仅服用不方便，不易吞咽，而且吸收较慢。而高血压、心绞痛患者以老年人居多，各项生理功能下降、行动不便、吞咽困难者较多，且大多高血压、心绞痛患者需要长期服药，但由于病人往往不能坚持长期服药，导致因高血压引起的脑中风、心肌梗死等严重危害病人生命的病症发生。不能坚持吃药的一个重要原因是患者服药时需用水送服，不方便，而不愿意服用。此外，晚上服药饮水过多又会影响老年人的夜间休息。因此开发一种不需用水送服、容易吞咽、随时随地可以服用的制剂是非常必要的。
本发明的钙离子拮抗剂口腔崩解片不需用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，克服了药物的不良气味和苦味，提高了患者长期服药的顺应性，尤其适用于老人、吞咽困难的病人及取水不便者等服药，同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药；由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，降低了肝脏的首过效应；此外，口腔崩解片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，避免了药物在胃肠道局部浓度过高，造成对胃肠道的局部刺激的缺点，不良反应降低。可见，钙离子拮抗剂口腔崩解片比其他剂型更具有优势。
在国内口腔崩解片的制备技术起步比较晚，目前大多采用直接压片法来制备口腔崩解片，但由于该方法中主要是通过使用崩解剂而使得制剂在口腔中迅速崩解，而大多数的崩解剂不溶于水，因此采用该法制备的口腔崩解片口尝后常常会有沙砾感，从而影响患者服用时的口感和顺应性；而且制剂的崩解也会很慢。而采用冷冻干燥法制备时，一般不需要加入崩解剂，所采用的辅料都是水溶性的，使得制剂在口腔中可以迅速崩解、无沙砾感，从而克服了采用直接压片法制备的口腔崩解片在口腔中崩解慢、沙砾感的缺点。
此外，通过志愿者口腔粘膜渗透试验研究发现，在人口腔中，本发明所制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片具有较大的粘膜渗透率，从而说明其可以通过口腔粘膜进行吸收，降低了肝脏的首过效应。通过临床试验，本发明人惊奇的发现与普通片和采用压制法制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片相比，本发明所制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片的副作用明显降低、在疗效上也有所提高。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是针对上述存在的缺点，提供一种能改进现有技术存在的缺陷的钙离子拮抗剂口腔崩解片的处方和制备方法。
本发明人通过大量的实验，确定了本发明的辅料和工艺。通过志愿者口腔粘膜渗透试验、及临床试验发现采用本发明的辅料和工艺制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片均存在口腔粘膜吸收，首过效应降低，并且惊奇的发现与普通片和采用压制法制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片相比，本发明制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片的副作用明显降低、在疗效上也有所提高。
本发明涉及的钙离子拮抗剂口腔崩解片，包含主药，骨架支持剂，粘合剂，助悬剂以及其它辅料。其中其它辅料为甜味剂或芳香剂或同时包含甜味剂与芳香剂。
本发明的钙离子拮抗剂口腔崩解片各组分的重量百分比如下：
组分 重量百分比
主药 1-85％
骨架支持剂 2-90％
粘合剂 3-95％
助悬剂 0.01-30％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
优选的各组份的重量百分比如下：
组分 重量百分比
主药 3.69-73.41％
骨架支持剂 4.87-80.81％
粘合剂 7.13-84.21％
助悬剂 0.03-24.76％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
最优选的各组份的重量百分比如下：
组分 重量百分比
主药 10.34-52.58％
骨架支持剂 16.67-38.25％
粘合剂 22.76-50.21％
助悬剂 0.24-5.00％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
本发明所述的骨架支持剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的起骨架支持作用的辅料，优选甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠、硅酸铝或以上骨架剂的混合物，特别优选的是甘露醇、赤藓糖醇、右旋糖酐、甘氨酸、丝氨酸、精氨酸或它们的混合物，最优选的是甘氨酸或甘露醇或其混合物；所述的粘合剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的粘合剂，优选普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖或它们的混合物，特别优选的是普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物或它们的混合物，最优选的是普鲁兰或海藻酸盐或其混合物；所述的助悬剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的起助悬作用的辅料，优选自黄原胶、魔芋胶、天然来源胶、合成高分子化合物、多肽、多糖或它们的混合物，其中所述的天然来源胶选自海藻胶、阿拉伯胶、瓜儿豆胶、琼脂、羟甲基纤维素、角叉菜胶或果胶，所述的合成高分子化合物是聚乙烯吡咯烷酮，特别优选的是黄原胶、魔芋胶、海藻胶、聚乙烯吡咯烷酮或它们的组合，最优选的是黄原胶或魔芋胶或其混合物；所述的甜味剂是安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的一种或几种；所述的芳香剂是薄荷、甜橙、菠萝、草莓等天然或人工合成的芳香剂中的一种或几种。
本发明的钙离子拮抗剂口腔崩解片的制备方法为采用冷冻干燥法制备，在该制备工艺的预冻温度对口腔崩解片影响的研究中发现，预冻温度对口腔崩解片的外观影响较大，当温度过高时，制得的口腔崩解片表面粗糙；当温度过低时，则工业化生产过程中能耗较高；在预冻时间对口腔崩解片影响的研究中发现，当时间太短，溶液未冻实，则会在干燥过程中出现鼓泡现象，也会造成口腔崩解片体积的缩小；当时间太长，则会造成能源的浪费；在冷冻干燥过程对口腔崩解片影响的研究中发现，冷冻干燥过程对于口腔崩解片的含水量、成型性、微观结构、崩解性能均有较大的影响。我们通过大量的实验研究最终确定冷冻干燥法制备苯磺酸氨氯地平口腔崩解片时的预冻温度、时间以及冷冻干燥过程的温度、时间，其中苯磺酸氨氯地平口腔崩解片的制备方法中，预冻温度为-40℃～-170℃；预冻时间为1～60min；冷冻干燥温度为-30℃～30℃；冷冻干燥时间为1～10h；冷冻干燥过程中的真空度为0.01mbar～10mbar。
本发明所述的钙离子拮抗剂口腔崩解片的制备方法包括如下步骤：
(a)基质液的配制：将主药、骨架支持剂、粘合剂及其它辅料加入到充分溶解好的助悬剂水溶液中，形成基质液；
(b)脱气：对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；
(c)注模：将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；
(d)预冻：将步骤(c)中注有基质液的模具进行预冻；
(e)冷冻干燥：将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。
本发明优选的所述的钙离子拮抗剂口腔崩解片的制备方法为：
(a)基质液的配制：将1-85％主药、2-90％骨架支持剂、3-95％粘合剂及其它辅料加入到充分溶解好的0.01-30％助悬剂水溶液中，形成基质液；
(b)脱气：对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；
(c)注模：将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；
(d)预冻：将步骤(c)中注有基质液的模具进行预冻；
(e)冷冻干燥：将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。
本发明的钙离子拮抗剂口腔崩解片各组分的重量百分比如下：
主药 1-85％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 2-90％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 3-95％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0.01-30％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
优选本发明的钙离子拮抗剂口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
主药 3.69-73.41％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 4.87-80.81％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 7.13-84.21％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0.03-24.76％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
最优选本发明的钙离子拮抗剂口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
主药 10.34-52.58％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 16.67-38.25％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 22.76-50.21％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0.24-5.00％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
本发明制剂特别优选的配方由以下重量百分比的组分组成：
苯磺酸氨氯地平 31.60％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 25.54％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 34.66％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 2.74％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
本发明所述的钙离子拮抗剂口腔崩解片的制备方法为：
(a)基质液的配制：将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，加入到充分溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的溶液中，形成均一溶液；
(b)脱气：将(a)步骤的溶液进行脱气；
(c)注模：将(b)步骤脱气后的溶液注入模具中；
(d)预冻：将(c)步骤中的注有溶液的模具在温度为-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min；
(e)然后将模具转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的钙离子拮抗剂口腔崩解片，
上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为0.5～15h。
本发明的钙离子拮抗剂口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成：
主药 0.24-8.02％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 0.41-11.14％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 0.63-11.28％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0.003-0.73％
甜味剂 0-1.00％
芳香剂 0-1.00％
纯化水 66.83-98.72％
其中各组分重量百分比之和为100％。
本发明优选的钙离子拮抗剂口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成：
主药 0.56-8.75％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 1-10.00％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 1.5-10.00％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-0.60％
甜味剂 0-1.00％
芳香剂 0-1.00％
纯化水 72.40-96.87％
其中各组分重量百分比之和为100％。
本发明最优选的钙离子拮抗剂口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成：
主药 0.87-6.93％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 2-3.20％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 3-4.20％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0.02-0.60％
甜味剂 0.03-1.00％
芳香剂 0.05-0.40％
纯化水 86.05-91.64％
其中各组分重量百分比之和为100％。
本发明的钙离子拮抗剂口腔崩解片由下述重量份的组分制成：
主药 48-2315份
甘氨酸或甘露醇或其混合物 82-2228份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 126-2256份
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0.6-292份
甜味剂 0-400份
芳香剂 0-200份
纯化水 13366-36288份。
本发明优选的钙离子拮抗剂口腔崩解片由下述重量份的组分制成：
主药 173-2000份
甘氨酸或甘露醇或其混合物 200-2000份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 300-2000份
黄原胶或魔芋胶或其混合物 2-240份
甜味剂 0-400份
芳香剂 0-200份
纯化水 14094-35520份。
本发明最优选的钙离子拮抗剂口腔崩解片由下述重量份的组分制成：
主药 173-2000份
甘氨酸或甘露醇或其混合物 500-880份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 600-1280份
黄原胶或魔芋胶或其混合物 4-240份
甜味剂 6-400份
芳香剂 10-160份
纯化水 17210-35520份。
本发明优选的配方由下述重量份的组分制成：
苯磺酸氨氯地平 693份
甘氨酸或甘露醇或其混合物 560份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 760份
黄原胶或魔芋胶或其混合物 60份
甜味剂 100份
芳香剂 20份
纯化水 17807份。
本发明最优选的配方由下述重量的组分制成：
苯磺酸氨氯地平 6.93g
甘氨酸 5.60g
普鲁兰 7.60g
魔芋胶 0.60g
阿司帕坦 1.00g
薄荷香精 0.20g
纯化水 178.07g
共制成1000片。
其制备方法为：将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及甜味剂、芳香剂，加入到充分溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的溶液中，混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中；在-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min后，转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的钙离子拮抗剂口腔崩解片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为5～15h。
本发明提供的钙离子拮抗剂口腔崩解片剂，辅料用量较少，且由于不使用崩解剂，所采用的辅料全部都是水溶性的，崩解的原理是通过制剂中溶剂干燥后留下的多孔隙性，使得制剂在口腔中崩解后，药物以及辅料能快速且完全分散于唾液中，从而克服了直接压片法制备的口腔崩解制剂在口腔中有沙砾感的缺陷。
本发明的钙离子拮抗剂口腔崩解片具有如下优点：
1、口感良好，服用方便：本发明的钙离子拮抗剂口腔崩解片用料简单，口感良好，无沙砾感，不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，提高了患者长期用药的顺应性，尤其适用于老人、吞咽困难的病人及取水不便者等服药；同时适合在旅游途中，不易获得水源的条件下的用药。
2、降低肝脏的首过效应：本发明制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片在口中迅速崩解，有相当部分经口腔吸收，因而可降低肝脏的首过效应。
3、胃肠道刺激小：本发明制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，避免了药物在胃肠道局部浓度过高，造成对胃肠道的局部刺激的缺点，不良反应降低。
4、疗效提高，副作用小：经临床试验令人惊奇的发现本发明制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片与普通片和采用压制法制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片相比，疗效有所增加，副作用显著降低。
本发明提供的钙离子拮抗剂口腔崩解片口感好、体积小、片重适中、不易破碎、制备工艺简单、副作用小、疗效高、适合工业化大生产。
具体实施方式：
下面通过实施例详细的说明本发明，但本发明不应该被解释为仅限于此。
实施例1
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 6.93g
甘氨酸 5.60g
普鲁兰 7.60g
魔芋胶 0.60g
阿司帕坦 1.00g
薄荷香精 0.20g
纯化水 178.07g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、普鲁兰、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中；在-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min后，转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的苯磺酸氨氯地平口腔崩解片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为0.5～15h。
实施例2
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 6.93g
甘露醇 5.60g
普鲁兰 7.60g
魔芋胶 0.60g
阿司帕坦 1.00g
薄荷香精 0.20g
纯化水 178.07g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘露醇、普鲁兰、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例3
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 6.93g
甘氨酸 3.00g
甘露醇 2.00g
普鲁兰 7.00g
黄原胶 0.10g
安赛蜜 1.20g
薄荷香精 0.20g
纯化水 179.57g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、安赛蜜、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例4
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 6.93g
甘氨酸 4.80g
海藻酸钠 6.00g
聚乙烯吡咯烷酮 6.00g
菠萝香精 0.50g
纯化水 175.77g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、海藻酸钠、菠萝香精，加入到充分溶解好的聚乙烯吡咯烷酮溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例5
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 13.86g
甘氨酸 12.00g
甘露醇 8.00g
普鲁兰 14.00g
海藻酸钠 6.00g
黄原胶 0.02g
蔗糖 2.00g
甜橙香精 2.00g
纯化水 142.12g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、蔗糖、甜橙香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例6
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 6.93g
甘露醇 6.00g
右旋糖酐 4.00g
普鲁兰 12.00g
黄原胶 0.08g
魔芋胶 0.10g
三氯蔗糖 0.20g
纯化水 170.69g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘露醇、右旋糖酐、、普鲁兰、三氯蔗糖，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例7
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 13.86g
甘露醇 5.00g
普鲁兰 7.00g
黄原胶 0.06g
魔芋胶 0.48g
阿司帕坦 1.30g
薄荷香精 0.20g
纯化水 172.10g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘露醇、普鲁兰、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例8
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 6.93g
甘氨酸 2.80g
甘露醇 2.80g
普鲁兰 4.60g
海藻酸钠 3.00g
黄原胶 0.04g
魔芋胶 0.36g
三氯蔗糖 0.25g
草莓香精 0.30g
纯化水 178.92g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、三氯蔗糖、草莓香精，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例9
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 6.93g
甘氨酸 5.00g
右旋糖酐 3.00g
普鲁兰 6.00g
海藻酸钠 4.00g
黄原胶 0.06g
魔芋胶 0.40g
阿司帕坦 0.90g
薄荷香精 0.30g
纯化水 173.41g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、右旋糖酐、普鲁兰、海藻酸钠、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均-溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例10
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 13.86g
甘露醇 2.00g
海藻酸钠 20.00g
魔芋胶 1.20g
安赛蜜 2.00g
甜橙香精 2.00g
纯化水 158.94g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘露醇、海藻酸钠、安赛蜜、甜橙香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例11
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 6.93g
甘氨酸 6.00g
羟丙基甲基纤维素 5.60g
黄原胶 0.08g
阿司帕坦 0.60g
菠萝香精 0.30g
纯化水 180.49g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、羟丙基甲基纤维素、阿司帕坦、菠萝香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例12
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 6.93g
甘氨酸 6.00g
普鲁兰 4.00g
海藻酸钠 3.00g
魔芋胶 0.60g
三氯蔗糖 0.20g
甜橙香精 0.80g
纯化水 178.47g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、三氯蔗糖、甜橙香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例13
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 1.73g
甘氨酸 1.50g
甘露醇 0.50g
普鲁兰 3.00g
黄原胶 0.20g
魔芋胶 1.00g
纯化水 192.07g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例14
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 6.93g
甘氨酸 5.60g
普鲁兰 7.60g
黄原胶 0.04g
魔芋胶 0.36g
阿司帕坦 1.00g
薄荷香精 0.20g
纯化水 178.27g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、普鲁兰、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例15
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 1.73g
甘露醇 20.00g
海藻酸钠 3.00g
黄原胶 0.02g
纯化水 175.25g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘露醇、海藻酸钠，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例16
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 6.93g
甘氨酸 5.60g
普鲁兰 3.60g
海藻酸钠 4.00g
黄原胶 0.10g
阿司帕坦 1.00g
薄荷香精 0.20g
纯化水 178.57g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例17
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 3.47g
甘氨酸 2.80g
甘露醇 3.20g
海藻酸钠 8.00g
黄原胶 0.02g
魔芋胶 0.18g
阿司帕坦 0.60g
薄荷香精 0.16g
纯化水 181.57g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、海藻酸钠、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例18
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 13.86g
甘氨酸 12.00g
甘露醇 8.00g
海藻酸钠 3.00g
魔芋胶 1.20g
蔗糖 2.00g
菠萝香精 2.00g
纯化水 157.94g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、海藻酸钠、蔗糖、菠萝香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例19
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 1.73g
甘氨酸 6.40g
普鲁兰 8.40g
黄原胶 0.04g
阿司帕坦 0.06g
薄荷香精 0.10g
纯化水 183.27g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、普鲁兰、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例20
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 1.73g
甘氨酸 1.00g
甘露醇 1.00g
海藻酸钠 3.00g
黄原胶 0.02g
纯化水 193.25g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、海藻酸钠，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例21
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 13.86g
甘露醇 5.00g
普鲁兰 4.00g
海藻酸钠 2.00g
魔芋胶 0.90g
三氯蔗糖 0.20g
草莓香精 0.40g
纯化水 173.64g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、三氯蔗糖、草莓香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例22
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 13.86g
甘氨酸 0.80g
甘露醇 1.20g
普鲁兰 3.00g
黄原胶 0.02g
纯化水 181.12g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例23
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 1.73g
甘氨酸 20.00g
普鲁兰 20.00g
魔芋胶 1.20g
安赛蜜 2.00g
薄荷香精 2.00g
纯化水 153.07g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、普鲁兰、安赛蜜、薄荷香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例24
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 1.73g
甘露醇 2.00g
普鲁兰 10.00g
海藻酸钠 10.00g
黄原胶 0.02g
纯化水 176.25g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例25
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸氨氯地平 13.86g
甘氨酸 14.00g
甘露醇 6.00g
普鲁兰 8.00g
海藻酸钠 12.00g
魔芋胶 1.20g
阿司帕坦 2.00g
草莓香精 2.00g
纯化水 140.94g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、阿司帕坦、草莓香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例26
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸左旋氨氯地平 6.93g
甘氨酸 5.60g
普鲁兰 7.60g
魔芋胶 0.60g
阿司帕坦 1.00g
薄荷香精 0.20g
纯化水 178.07g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸左旋氨氯地平、甘氨酸、普鲁兰、阿斯帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例27
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸左旋氨氯地平 3.47g
甘露醇 6.00g
普鲁兰 5.00g
海藻酸钠 3.00g
黄原胶 0.05g
三氯蔗糖 0.10g
草莓香精 0.10g
纯化水 182.28g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸左旋氨氯地平、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、三氯蔗糖、草莓香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例28
本发明制剂配方由以下组分组成：
苯磺酸左旋氨氯地平 6.93g
甘氨酸 3.00g
甘露醇 2.20g
海藻酸钠 7.20g
黄原胶 0.04g
魔芋胶 0.36g
蔗糖 1.30g
甜橙香精 0.40g
纯化水 178.57g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将苯磺酸左旋氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、海藻酸钠、蔗糖、甜橙香精，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例29
本发明制剂配方由以下组分组成：
硝苯地平 5.00g
甘氨酸 5.80g
普鲁兰 7.80g
黄原胶 0.08g
安赛蜜 0.50g
菠萝香精 0.10g
纯化水 180.72g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将硝苯地平、甘氨酸、普鲁兰、安赛蜜、菠萝香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例30
本发明制剂配方由以下组分组成：
硝苯地平 10.00g
甘氨酸 2.00g
甘露醇 3.00g
海藻酸钠 7.00g
魔芋胶 0.84g
阿司帕坦 1.30g
薄荷香精 0.40g
纯化水 175.46g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将硝苯地平、甘氨酸、甘露醇、海藻酸钠、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例31
本发明制剂配方由以下组分组成：
硝苯地平 5.00g
甘露醇 5.60g
普鲁兰 4.60g
海藻酸钠 3.00g
黄原胶 0.02g
魔芋胶 0.24g
三氯蔗糖 0.20g
甜橙香精 0.40g
纯化水 180.94g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将硝苯地平、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、三氯蔗糖、甜橙香精，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例32
本发明制剂配方由以下组分组成：
非洛地平 2.50g
甘氨酸 3.00g
甘露醇 3.00g
普鲁兰 8.00g
黄原胶 0.05g
阿司帕坦 0.60g
草莓香精 0.16g
纯化水 182.69g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将非洛地平、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、阿司帕坦、草莓香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例33
本发明制剂配方由以下组分组成：
非洛地平 5.00g
甘氨酸 5.20g
普鲁兰 3.00g
海藻酸钠 4.00g
魔芋胶 0.48g
安赛蜜 1.00g
薄荷香精 0.20g
纯化水 181.12g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将非洛地平、甘氨酸、普鲁兰、海藻酸钠、安赛蜜、薄荷香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例34
本发明制剂配方由以下组分组成：
非洛地平 10.00g
甘露醇 5.00g
海藻酸钠 7.00g
黄原胶 0.06g
魔芋胶 0.48g
三氯蔗糖 0.40g
菠萝香精 0.30g
纯化水 176.76g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将非洛地平、甘露醇、海藻酸钠、三氯蔗糖、菠萝香精，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例35
本发明制剂配方由以下组分组成：
尼莫地平 20.00g
甘氨酸 8.00g
普鲁兰 12.00g
魔芋胶 2.40g
蔗糖 4.00g
甜橙香精 1.60g
纯化水 352.00g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将尼莫地平、甘氨酸、普鲁兰、蔗糖、甜橙香精，加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例36
本发明制剂配方由以下组分组成：
尼莫地平 10.00g
甘氨酸 2.50g
甘露醇 2.50g
普鲁兰 5.00g
海藻酸钠 2.00g
黄原胶 0.14g
阿司帕坦 0.20g
薄荷香精 0.20g
纯化水 177.46g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将尼莫地平、甘氨酸、甘露醇、普鲁兰、海藻酸钠、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的黄原胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
实施例37
本发明制剂配方由以下组分组成：
尼莫地平 20.00g
甘露醇 8.80g
海藻酸钠 12.80g
黄原胶 0.20g
魔芋胶 1.20g
三氯蔗糖 1.00g
菠萝香精 0.80g
纯化水 355.20g
共制成1000片。
具体的制备方法如下所述：将尼莫地平、甘露醇、海藻酸钠、三氯蔗糖、菠萝香精，加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶溶液中，混合使成为均一溶液；以下的制备方法同实施例1。
为了更好的理解本发明，下面用制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片的崩解时限、口感实验说明本发明的优点；通过志愿者口腔粘膜渗透试验以及临床试验，来说明本发明制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片存在口腔粘膜吸收、首过效应降低的效果，并且其与普通片和采用压制法制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片相比，副作用明显降低、在疗效上也有所提高。
1、崩解时限：
取苯磺酸氨氯地平片(R1组)、压制法制备的苯磺酸氨氯地平口腔崩解片(R2组)以及实施例1-25所制备的苯磺酸氨氯地平口腔崩解片(T组)(T1-T25分别表示实施例1-实施例25制备的口腔崩解片)，按照下述方法测定：取每个样品1片，分别置加有2ml水(37℃±1℃)的试管中，用秒表开始计时，直到药片完全崩解并能通过2号筛，必要时可加适量水快速冲洗筛网。按此方法每个样品各检查6片。
按照上述方法所测定的各样品的崩解时限结果见表1。
表1 各样品崩解时限测定结果
| T13 | 5 | 5 | 6 | 6 | 6 | 6 | 5.7 |
| T14 | 4 | 5 | 6 | 5 | 5 | 5 | 5.0 |
| T15 | 6 | 5 | 5 | 5 | 6 | 5 | 5.3 |
| T16 | 5 | 4 | 5 | 5 | 6 | 5 | 5.0 |
| T17 | 4 | 6 | 4 | 5 | 5 | 6 | 5.0 |
| T18 | 6 | 6 | 5 | 6 | 5 | 6 | 5.7 |
| T19 | 5 | 6 | 6 | 4 | 4 | 5 | 5.0 |
| T20 | 6 | 5 | 6 | 5 | 6 | 4 | 5.3 |
| T21 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5.0 |
| T22 | 6 | 5 | 6 | 5 | 5 | 5 | 5.3 |
| T23 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6.0 |
| T24 | 6 | 6 | 5 | 5 | 6 | 6 | 5.7 |
| T25 | 5 | 6 | 6 | 7 | 6 | 6 | 6.0 |
从崩解时限的测定结果可以看出，本发明所制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片的崩解时限要远小于压制法制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片和钙离子拮抗剂普通片，提示本发明所制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片可以在口腔中迅速崩解。
2、口感实验：
分别取实施例1-37所制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片，经90名健康志愿者口尝后，此制剂口感良好：置于舌上后崩解迅速，甜度、芳香度适中，无苦，无沙砾感。
3、志愿者口腔粘膜渗透试验
实验方法：
取苯磺酸氨氯地平片(R1组)、压制法制备的苯磺酸氨氯地平口腔崩解片(R2组)以及实施例1-25所制备的苯磺酸氨氯地平口腔崩解片(T组)(T1-T25分别表示实施例1-实施例25制备的口腔崩解片)，分别放在舌上含1min，在达到时间后吐出药物并漱洗口腔，测定吐出药物含量，从而计算出口腔粘膜渗透率。
按照上述方法检查，各组的粘膜渗透率结果见表2。
表2 各组粘膜渗透率结果
| 11 | 0.01 | 0.34 | 18 | 17.1 | 17.9 | 16.3 | 16.7 | 15.4 | 17.8 |
| 12 | 0.02 | 0.52 | 15.3 | 18.2 | 16.2 | 15.7 | 14.6 | 15.9 | 15.3 |
| 13 | 0.01 | 0.46 | 16.1 | 15.3 | 17.1 | 14.8 | 15.7 | 15.2 | 16.1 |
| 14 | 0.00 | 0.44 | 17.1 | 16.7 | 18.2 | 15.2 | 14.3 | 14.7 | 15.5 |
| 15 | 0.01 | 0.39 | 15.7 | 17.7 | 16.6 | 15.1 | 15.1 | 16.8 | 16.9 |
| 平均值 | 0.013 | 0.41 | 16.8 | 16.8 | 16.7 | 15.9 | 15.3 | 15.8 | 16.7 |
表2续 各组粘膜渗透率结果
表2续 各组粘膜渗透率结果
| 7 | 17.8 | 16.5 | 17.3 | 15.6 | 15.9 | 17.2 | 14.5 | 14.8 | 14.6 |
| 8 | 16.9 | 15.4 | 16.7 | 14.9 | 16.4 | 14.9 | 15.5 | 16.6 | 14.1 |
| 9 | 17.5 | 14.2 | 17.2 | 16.5 | 17.8 | 15.2 | 14.7 | 15.4 | 16.7 |
| 10 | 15.7 | 15.6 | 15.4 | 15.6 | 15.9 | 15.6 | 15.6 | 14.5 | 15.5 |
| 11 | 16.2 | 14.8 | 16.9 | 16.2 | 16.2 | 16.3 | 15.1 | 15.8 | 14.9 |
| 12 | 15.7 | 15.3 | 17.5 | 15.8 | 17.5 | 14.5 | 16.7 | 16.2 | 16.5 |
| 13 | 16.1 | 16.3 | 15.9 | 16.1 | 15.7 | 15.7 | 14.4 | 14.6 | 14.7 |
| 14 | 16.6 | 15.4 | 17.7 | 14.7 | 16.1 | 15.2 | 13.8 | 15.3 | 15.2 |
| 15 | 17.1 | 15.2 | 16.6 | 15.3 | 15.3 | 16.3 | 15.3 | 14.9 | 14.1 |
| 平均值 | 16.7 | 15.3 | 16.8 | 15.9 | 16.7 | 15.8 | 15.2 | 15.2 | 15.3 |
从表2可知，在人口腔中，本发明所制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片的粘膜渗透率(约在15％～17％左右)明显高于采用压制法所制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片的粘膜渗透率(约为0.41％)和钙离子拮抗剂普通片(约为0.013％)，从而说明本发明所制备的苯磺酸氨氯地平口腔崩解片可以通过口腔粘膜进行吸收，降低首过效应。
4、临床试验
实验方案
按照《中国高血压防治指南》2005年修订版的诊断标准，收集轻、中度高血压病人120例。经病史询问、体格检查和实验室检查，排除继发性高血压。受试前停用一切抗高血压药物并服用安慰剂2周。病人被随机分为三组，每组各40人，三组一般情况及用药前血压、心率均无统计学显著差异。给予三组患者分别服用苯磺酸氨氯地平片5.0mg(R1组)、压制法制备的苯磺酸氨氯地平口腔崩解片5.0mg(R2组)或本发明所制备的苯磺酸氨氯地平口腔崩解片5.0mg(T组)(T1-T25分别表示实施例1-实施例25制备的口腔崩解片)。晨起顿服，每日1次，三组患者2周后血压控制效果不好者可酌情将剂量加倍，4周为一疗程，治疗期间饮食习惯不变。用药前及用药后1、2、3、4周检测同一上臂血压及心率，血压测量采用袖带式水银柱血压计统一以坐位右臂测量为准，每次测量血压3次，取平均值。记录不良事件。治疗前及治疗后检查血、尿常规、血糖、血脂、肝肾功能、心电图等。
疗效判定标准：按卫生部《心血管药物临床研究指导原则》规定，显效：舒张压下降≥10mmHg并降至正常或下降20mmHg以上；有效：舒张压下降＜10mmHg，但降至正常或下降10～19mmHg，或收缩压下降＞30mmHg；无效：未达以上两项标准。总有效率(％)＝(显效例数+有效例数)/本组总例数×100％。
按照上述方法分别对苯磺酸左旋氨氯地平各组制剂(给药剂量2.5mg，1次/日，苯磺酸左旋氨氯地平片(R3组)、压制法制备的苯磺酸左旋氨氯地平口腔崩解片(R4组)或本发明所制备的苯磺酸左旋氨氯地平口腔崩解片(T组)(T26-T28分别表示实施例26-实施例28制备的口腔崩解片))；硝苯地平各组制剂(给药剂量10mg/次，3次/日，硝苯地平片(R5组)、压制法制备的硝苯地平口腔崩解片(R6组)或本发明所制备的硝苯地平口腔崩解片(T组)(T29-T31分别表示实施例29-实施例31制备的口腔崩解片))；非洛地平各组制剂(给药剂量5mg，1次/日，非洛地平片(R7组)、压制法制备的非洛地平口腔崩解片(R8组)或本发明所制备的非洛地平口腔崩解片(T组)(T32-T34分别表示实施例32-实施例34制备的口腔崩解片))；尼莫地平各组制剂(给药剂量40mg，3次/日，尼莫地平片(R9组)、压制法制备的尼莫地平口腔崩解片(R10组)或本发明所制备的尼莫地平口腔崩解片(T组)(T35-T37分别表示实施例35-实施例37制备的口腔崩解片))进行了临床试验，结果见表3-表6。
表3 苯磺酸氨氯地平各组制剂临床疗效比较(n＝40，例数)
| 组别 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率(％) |
| R1组 | 23 | 8 | 9 | 77.5 |
| R2组 | 24 | 9 | 7 | 82.5 |
| T1 | 32 | 6 | 2 | 95.0 |
| T2 | 32 | 6 | 2 | 95.0 |
| T3 | 32 | 6 | 2 | 95.0 |
| T4 | 31 | 6 | 3 | 92.5 |
| T5 | 29 | 7 | 4 | 90.0 |
| T6 | 31 | 6 | 3 | 92.5 |
| T7 | 32 | 6 | 2 | 95.0 |
| T8 | 32 | 6 | 2 | 95.0 |
| T9 | 31 | 6 | 3 | 92.5 |
| T10 | 29 | 7 | 4 | 90.0 |
| T11 | 31 | 6 | 3 | 92.5 |
| T12 | 32 | 6 | 2 | 95.0 |
| T13 | 29 | 7 | 4 | 90.0 |
| T14 | 31 | 7 | 2 | 95.0 |
| T15 | 30 | 7 | 3 | 92.5 |
| T16 | 31 | 7 | 2 | 95.0 |
| T17 | 32 | 6 | 2 | 95.0 |
| T18 | 28 | 8 | 4 | 90.0 |
| T19 | 32 | 6 | 2 | 95.0 |
| T20 | 31 | 6 | 3 | 92.5 |
| T21 | 32 | 6 | 2 | 95.0 |
| T22 | 30 | 7 | 3 | 92.5 |
| T23 | 29 | 7 | 4 | 90.0 |
| T24 | 29 | 7 | 4 | 90.0 |
| T25 | 28 | 8 | 4 | 90.0 |
表4 苯磺酸氨氯地平各组制剂不良反应发生的比较(n＝40，例数)
| T6 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ |
| T7 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ |
| T8 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ |
| T9 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ |
| T10 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 2.50％(1人) |
| T11 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ |
| T12 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ |
| T13 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 2.50％(1人) |
| T14 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ |
| T15 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ |
| T16 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ |
| T17 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ |
| T18 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 2.50％(1人) |
| T19 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ |
| T20 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ |
| T21 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ |
| T22 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 0％ |
| T23 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 2.50％(1人) |
| T24 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 2.50％(1人) |
| T25 | 2.50％(1人) | 0％ | 0％ | 2.50％(1人) |
表5 其余各组制剂临床疗效比较(n＝40，例数)
| 组别 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率(％) |
| R3组 | 26 | 6 | 8 | 80.0 |
| R4组 | 27 | 6 | 7 | 82.5 |
| T26 | 33 | 5 | 2 | 95.0 |
| T27 | 33 | 5 | 2 | 95.0 |
| T28 | 32 | 6 | 2 | 95.0 |
| R5组 | 20 | 8 | 12 | 70.0 |
| R6组 | 22 | 8 | 10 | 75.0 |
| T29 | 27 | 9 | 4 | 90.0 |
| T30 | 27 | 9 | 4 | 90.0 |
| T31 | 28 | 8 | 4 | 90.0 |
| R7组 | 21 | 9 | 10 | 75.0 |
| R8组 | 22 | 10 | 8 | 80.0 |
| T32 | 31 | 6 | 3 | 92.5 |
| T33 | 30 | 7 | 3 | 92.5 |
| T34 | 31 | 6 | 3 | 92.5 |
| R9组 | 21 | 9 | 10 | 75.0 |
| R10组 | 22 | 10 | 8 | 80.0 |
| T35 | 30 | 7 | 3 | 92.5 |
| T36 | 30 | 7 | 3 | 92.5 |
| T37 | 31 | 6 | 3 | 92.5 |
表6 其余各组制剂不良反应发生的比较(n＝40，例数)
从临床试验的结果可以看出，本发明制备的钙离子拮抗剂口腔崩解片与其普通片相比，副作用明显降低，疗效有所提高。从而更有利的证明了本发明的钙离子拮抗剂口腔崩解片的几大优势和特点：1)可以通过口腔粘膜进行吸收；2)减少了对胃肠道的刺激作用。
Claims (24)
1.一种钙离子拮抗剂口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
主药 1-85％
骨架支持剂 2-90％
粘合剂 3-95％
助悬剂 0.01-30％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
2.一种钙离子拮抗剂口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
主药 3.69-73.41％
骨架支持剂 4.87-80.81％
粘合剂 7.13-84.21％
助悬剂 0.03-24.76％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
3.一种钙离子拮抗剂口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
主药 10.34-52.58％
骨架支持剂 16.67-38.25％
粘合剂 22.76-50.21％
助悬剂 0.24-5.00％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
4.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的钙离子拮抗剂口腔崩解片，其特征在于所述的骨架支持剂选用以下原料中的一种或几种：甘氨酸、丝氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基环糊精、磷酸钠、氯化钠、硅酸铝。
5.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的钙离子拮抗剂口腔崩解片，其特征在于所述的粘合剂选用以下原料中的一种或几种：普鲁兰、海藻酸盐、纤维素及其衍生物、透明质酸、改性淀粉、聚乙烯醇、壳聚糖。
6.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的钙离子拮抗剂口腔崩解片，其特征在于所述的助悬剂选用以下原料中的一种或几种：黄原胶、魔芋胶、天然来源胶、合成高分子化合物、多肽、多糖。
7.一种钙离子拮抗剂平口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
主药 1-85％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 2-90％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 3-95％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0.01-30％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
8.一种钙离子拮抗剂口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
主药 3.69-73.41％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 4.87-80.81％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 7.13-84.21％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0.03-24.76％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
9.一种钙离子拮抗剂口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
主药 10.34-52.58％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 16.67-38.25％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 22.76-50.21％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0.24-5.00％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
10.一种钙离子拮抗剂口腔崩解片，其由下述重量百分比的组分制成：
主药 0.24-8.02％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 0.41-11.14％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 0.63-11.28％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0.003-0.73％
甜味剂 0-1.00％
芳香剂 0-1.00％
纯化水 66.83-98.72％
其中各组分重量百分比之和为100％。
11.一种钙离子拮抗剂口腔崩解片，其由下述重量百分比的组分制成：
主药 0.87-6.93％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 1-10.00％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 1.5-10.00％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0.01-0.60％
甜味剂 0-1.00％
芳香剂 0-1.00％
纯化水 70.47-96.63％
其中各组分重量百分比之和为100％。
12.一种钙离子拮抗剂口腔崩解片，其由下述重量百分比的组分制成：
主药 0.87-6.93％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 2-3.20％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 3-4.20％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0.02-0.60％
甜味剂 0.03-1.00％
芳香剂 0.05-0.40％
纯化水 86.05-91.64％
其中各组分重量百分比之和为100％。
13.如权利要求1-3，7-12中任意一项权利要求所述的钙离子拮抗剂口腔崩解片，其特征在于所述的甜味剂是安赛蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的一种或几种。
14.如权利要求1-3，7-12中任意一项权利要求所述的钙离子拮抗剂口腔崩解片，其特征在于所述的芳香剂是薄荷、甜橙、菠萝、草莓等天然或人工合成的芳香剂中的一种或几种。
15.一种钙离子拮抗剂口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成：
主药 48-2315份
甘氨酸或甘露醇或其混合物 82-2228份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 126-2256份
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0.6-292份
甜味剂 0-400份
芳香剂 0-200份
纯化水 13366-36288份。
16.一种钙离子拮抗剂口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成：
主药 173-2000份
甘氨酸或甘露醇或其混合物 200-2000份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 300-2000份
黄原胶或魔芋胶或其混合物 2-240份
甜味剂 0-400份
芳香剂 0-200份
纯化水 14094-35520份。
17.一种钙离子拮抗剂口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成：
主药 173-2000份
甘氨酸或甘露醇或其混合物 500-880份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 600-1280份
黄原胶或魔芋胶或其混合物 4-240份
甜味剂 6-400份
芳香剂 10-160份
纯化水 17210-35520份。
18.一种苯磺酸氨氯地平口腔崩解片，由以下重量百分比的组分组成：
苯磺酸氨氯地平 31.60％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 25.54％
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 34.66％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 2.74％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，其中各组分重量百分比之和为100％。
19.一种苯磺酸氨氯地平口腔崩解片，其由下述重量份的组分制成：
苯磺酸氨氯地平 693份
甘氨酸或甘露醇或其混合物 560份
普鲁兰或海藻酸钠或其混合物 760份
黄原胶或魔芋胶或其混合物 60份
甜味剂 100份
芳香剂 20份
纯化水 17807份。
20.一种苯磺酸氨氯地平口腔崩解片，其由以下组分制成：
苯磺酸氨氯地平 6.93g
甘氨酸 5.60g
普鲁兰 7.60g
魔芋胶 0.60g
阿司帕坦 1.00g
薄荷香精 0.20g
纯化水 178.07g
共制成1000片。
21.如权利要求1-17中任意一项权利要求所述的钙离子拮抗剂，包括氨氯地平、左氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平等以及其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、衍生物或光学异构体。
22.如权利要求1-3中任意一项权利要求所述的钙离子拮抗剂口腔崩解片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(a)基质液的配制：将主药、骨架支持剂、粘合剂及其它辅料加入到充分溶解好的助悬剂水溶液中，形成基质液；
(b)脱气：对上述(a)步骤制备得到的基质液进行脱气；
(c)注模：将步骤(b)经过脱气处理的基质液注入模具中；
(d)预冻：将步骤(c)中注有基质液的模具进行预冻；
(e)冷冻干燥：将(d)得到的制剂冷冻干燥，除去溶剂，即得。
23.如权利要求7-9、18中任意一项权利要求所述的钙离子拮抗剂口腔崩解片的制备方法，其特征在于采用以下步骤制得：
(a)基质液的配制：将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂，加入到充分溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的溶液中，形成均一溶液；
(b)脱气：将(a)步骤的溶液进行脱气；
(c)注模：将(b)步骤脱气后的溶液注入模具中；
(d)预冻：将(c)步骤中的注有溶液的模具在温度为-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min；
(e)然后将模具转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的钙离子拮抗剂口腔崩解片，
上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为0.5～15h。
24.如权利要求10-12、15-17、19、20中任意一项权利要求所述的钙离子拮抗剂口腔崩解片的制备方法，其特征在于采用以下步骤制得：
将主药、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物以及甜味剂、芳香剂，加入到充分溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的溶液中，混合使成为均一溶液；将溶液进行脱气后，精确注入模具中；在-40℃～-170℃的条件下预冻1～60min后，转入冻干机中，在0.01mbar～10mbar压力、-30℃至30℃的条件下冷冻干燥1～10h，即得到本发明的钙离子拮抗剂口腔崩解片；上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤，即将预冻后的注有溶液的模具，放入-5℃～-60℃的低温环境中，时间为5～15h。
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