CN1686122A - 马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片及其制备方法，主要由主药马来酸左旋氨氯地平、水溶性填充剂、崩解剂和润滑剂组成，还可以包括其它一些非必需的成分如泡腾剂、湿润剂(粘合剂)和矫味剂。本制剂崩解迅速，起效快，吸收充分，用药方便，尤其适用于老年病人以及吞咽困难、卧床或取水不便的病人服用。

Description

马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片及其制备方法

                     技术领域

本发明涉及一种马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片及其制备方法。

                     技术背景

氨氯地平是新一代钙离子拮抗剂，临床用于治疗高血压和稳定型心绞痛，其特点是疗效显著，起效平缓，药效持续时间长(具有24小时长效作用)，不良反应少，它有效地克服了第二代钙离子拮抗剂地尔硫卓和硝苯地平的降压不稳定、不良反应多的缺点，被美国FDA认定为安全有效的药物。此外，它服用方便，每日只需服用一次，病人用药的顺应性好。正是因为氨氯地平具有独特的药理、药效作用，现已逐步被广大的高血压患者所认同，已成为治疗高血压的首选药物。

马来酸左旋氨氯地平是氨氯地平左旋体的马来酸盐，Arrowsmith等证明左旋体的药效是右旋体的1000倍，外消旋体的2倍。5mg的氨氯地平与2.5mg的左旋氨氯地平药效相当。

高血压属于老年病，据统计，在老年人群中可能有35％的病人吞咽困难。在临床用药过程中，吞咽片剂及胶囊困难的发生率较高，目前临床应用的马来酸左旋氨氯地平的剂型是普通片剂，对于吞咽困难或取水不便的患者服药会有一定的困难；所以马来酸左旋氨氯地平普通片剂还不能完全满足所有病人的用药需要。

                     发明内容

本发明的目的在于提供一种能够克服普通片剂不足的马来酸左旋氨氯地平的新剂型及其制备方法。

马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片主要由主药马来酸左旋氨氯地平、水溶性填充剂、崩解剂和润滑剂组成，还可以包括其它一些非必需的成分如泡腾剂、湿润剂(粘合剂)和矫味剂。

各种主、辅料按重量份额在处方总量中所占的比例如下：

a、主药              0.25～5％

b、水溶性填充剂      45～80％

c、崩解剂            10～50％

d、润滑剂            0.5～5％

e、泡腾剂            0～5％

f、矫味剂            0～10％

g、湿润剂(粘合剂)    0～10％(为干燥后在片剂中所占的重量比)

本品主要成分为马来酸左旋氨氯地平(LevoamlodipineMaleate)。

其化学名称为：4S-(-)-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯马来酸盐

结构式：

分子式：C₂₀H₂₅ClN₂O₅·C₄H₄O₄

分子量：524.95

水溶性填充剂选自赤藓糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、葡萄糖或其它有利于水分渗透到药物制剂中的水溶性物质。

崩解剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或其它可促进崩解的物质。

润滑剂可选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、山嵛酸、聚乙二醇6000等具有润滑性或抗粘性的物质或它们的混合物。

泡腾剂如枸橼酸、酒石酸、富马酸、碳酸钠、碳酸氢钠、甘氨酸钠碳酸盐、甘氨酸钠富马酸盐或它们的混合物。

矫味剂选自蔗糖素、阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠等甜味剂以及薄荷脑、香精等香味剂或它们的混合物。

湿润剂(粘合剂)可选用水、乙醇、淀粉浆、聚维酮及各种纤维素类或它们的混合物。

该剂型采用直接压片工艺或湿法制粒工艺，可使用常规的片剂制药设备生产。

具体的制备方法如下所述：

直接压片法：称取通过100目筛的马来酸左旋氨氯地平、水溶性填充剂、崩解剂、润滑剂，还可加入泡腾剂、矫味剂，混合均匀后压片，压片压力控制在3～5kg。

湿法制粒法：称取通过100目筛的马来酸左旋氨氯地平、水溶性填充剂及全部或部分崩解剂，混合均匀后加入适量湿润剂(粘合剂)制粒，将干燥后的颗粒与剩余部分的崩解剂及润滑剂混合均匀，还可加入泡腾剂和矫味剂，混匀后压片，压片压力控制在3～5kg。

本发明在口腔中遇到唾液后可迅速崩解成细小颗粒，同普通片相比，该剂型有如下一些优点：

第一，崩解迅速，起效快，吸收充分。本发明在口中可在45秒内快速崩解，在达到胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，吸收更加充分，并使药物迅速溶出，同马来酸左旋氨氯地平普通片剂相比，缩短了溶出时间，加快其吸收，使药物能迅速发挥全身治疗作用。

第二，用药方便。马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片。本品入口无沙砾感和不适味道，无需用水送服，在口腔内遇到唾液就能够迅速崩解，服用方便，尤其适用于老年病人以及吞咽困难、卧床或取水不便的病人服用。

上述效果的产生是由于，其所述的：赤藓糖和甘露醇等水溶性填充剂在口中溶解迅速，口感清凉甜爽，对热稳定，不吸湿，能增加片剂的硬度，对崩解影响很小，是口腔崩解片的理想填充剂，可直接压片用的甘露醇粉或山梨醇粉具有良好的流动性和可压性，可保证直接压片工艺顺利进行；

微晶纤维素在本发明中起着填充和崩解的双重作用，它具有海绵状的多孔管状结构，受压时，多孔结构由杂乱无章而成为线形排列，再加之塑性变形，使其遇水后，水分子进入片剂内部，破坏微晶之间的氢键，促使片剂崩解；

低取代羟丙基纤维素及交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮有好的吸湿性，遇水溶胀，和微晶纤维素配合使用时，能起到最佳的崩解效果；

泡腾剂如枸橼酸和碳酸氢钠接触少量水便能产生大量的气泡，更加速了片剂的崩解；

薄荷脑因其具有局麻作用可以掩蔽药物的不良嗅味，而且口感清凉，与蔗糖素等甜味剂及香精合用作为矫味剂以达矫味效果。

上述辅料大部分都是片剂工艺中的常规辅料，但在本发明中这些辅料的用量同普通片剂中有所区别，使用了更为大量的水溶性填充剂和崩解剂，而尽量避免或减少使用水不溶性填充剂以免在口腔中造成沙砾感；泡腾剂的用量则远远小于泡腾片中的比例，以提高口崩片的稳定性，并避免在口腔中产生明显的发泡感；湿法制粒尽量采用乙醇或水作润湿剂，即使加入聚维酮等粘合剂，其浓度和用量也显著低于普通片剂的粘合剂。在制备方法上也采用了常规的直接压片法或由于本发明采用了普通的片

                      具体实施方式

本发明所述马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片主要由主药马来酸左旋氨氯地平、水溶性填充剂、崩解剂和润滑剂组成，还可以包括其它一些非必需的成分如泡腾剂、湿润剂(粘合剂)和矫味剂。

水溶性填充剂优选的是赤藓糖和甘露醇。

崩解剂优选的是微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，二者单独使用或配合使用均可，配合使用时优选的配比是4∶1。

润滑剂优选的是硬脂酸镁。

泡腾剂优选的是枸橼酸和碳酸氢钠，二者的使用配比优选的是1∶1。

湿润剂或粘合剂优选的是乙醇和水。

矫味剂优选的是蔗糖素、阿斯巴甜、薄荷脑及各种水果粉末香精。

上述各组分的优选比例如下：。

a、主药                  1～2％

b、水溶性填充剂          60～75％

c、崩解剂                20～35％

d、润滑剂                0.5～1％

e、泡腾剂                1～2％

f、湿润剂(粘合剂)        0～5％(为干燥后在片剂中所占的重量比)

g、矫味剂                1～3％

以下述实施例来说明本发明。

实施例1：

配方                  1000片用量(g)      各组分比例(％)

马来酸左旋氨氯地平    3.2(相当于左旋     4.3

                      氨氯地平2.5)

甘露醇粉              53.5               71.3

阿斯巴甜              0.375              0.5

微晶纤维素            15                 20

酒石酸                0.75               1

碳酸氢钠              0.75               1

薄荷脑                0.375              0.5

粉末香精              0.75               1

硬脂酸镁              0.375              0.5

总重                  75

具体的制备方法如下所述：

将马来酸左旋氨氯地平过100目筛；称取马来酸左旋氨氯地平同阿斯巴甜、酒石酸、碳酸氢钠、薄荷脑及粉末香精混合均匀，再与甘露醇粉、微晶纤维素及润滑剂混合均匀后压片，压片压力控制在3～5kg。

实施例2：

配方                  1000片用量(g)      各组分比例(％)

马来酸左旋氨氯地平    3.2(相当于左旋     4.3

                      氨氯地平2.5)

甘露醇                52                 69.3

阿斯巴甜              0.375              0.5

5％聚维酮95％醇溶液   30                 2

低取代羟丙基纤维素    3                  4

微晶纤维素            12                 16

酒石酸                0.75               1

碳酸氢钠              0.75               1

薄荷脑                0.375              0.5

粉末香精              0.75               1

硬脂酸镁              0.375              0.5

总重                  75

具体的制备方法如下所述：

将原辅料分别粉碎，过100目筛；称取马来酸左旋氨氯地平同阿斯巴甜混合均匀，再与甘露醇采用等量递加法混合均匀，加入5％聚维酮95％乙醇制软材，过30目筛制粒，50～55℃干燥，整粒；称取外加辅料低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、酒石酸、碳酸氢钠、薄荷脑、粉末香精和硬脂酸镁，与干燥颗粒混合均匀，压片，压片压力控制在3～5kg。

实施例3：

配方                  1000片用量(g)       各组分所占重量比

                                          (％)

马来酸左旋氨氯地平    3.2(相当于左旋氨    2.1

                      氯地平2.5)

赤藓糖                100                 67.3

蔗糖素                0.375               0.25

50％乙醇              60                  0

低取代羟丙基纤维素    7.5                 5

微晶纤维素            30                  20

枸橼酸                3                   2

碳酸氢钠              3                   2

薄荷脑                0.75                0.5

粉末香精              1.5                 1

硬脂酸镁              1.5                 1

总重                  150

具体的制备方法如下所述：

将原辅料分别粉碎，过100目筛；称取马来酸左旋氨氯地平同蔗糖素混合均匀，再与赤藓糖采用等量递加法混合均匀，加入适量50％乙醇制软材，过30目筛制粒，50～55℃干燥，整粒；称取外加辅料低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、枸橼酸、碳酸氢钠、薄荷脑、粉末香精和硬脂酸镁，与干燥颗粒混合均匀，压片，压片压力控制在3～5kg。

实施例4：

配方                  1000片用量(g)       各组分比例(％)

马来酸左旋氨氯地平    1.6(相当于左旋氨氯  2.1

                      地平1.25)

赤藓糖                50                  66.7

阿斯巴甜              0.375               0.5

50％乙醇              30                  0

交联聚维酮            3.75                5

微晶纤维素            15                  20

枸橼酸                0.75                1

碳酸氢钠              0.75                1

薄荷脑                0.375               0.5

粉末香精              1.5                 2

硬脂酸镁              0.75                1

总重                  75

具体的制备方法如下所述：

将原辅料分别粉碎，过100目筛；称取马来酸左旋氨氯地平同阿斯巴甜混合均匀，再与赤藓糖采用等量递加法混合均匀，加入适量50％乙醇制软材，过30目筛制粒，50～55℃干燥，整粒；称取外加辅料交联聚维酮、微晶纤维素、枸橼酸、碳酸氢钠、薄荷脑、粉末香精和硬脂酸镁，与干燥颗粒混合均匀，压片，压片压力控制在3～5kg。

实施例5：

配方                1000片用量(g)       各组分比例(％)

马来酸左旋氨氯地平  1.6(相当于左旋氨氯  4.3

                    地平1.25)

甘露醇              95                  63.3

蔗糖素              0.375               0.25

50％乙醇            60                  0

交联羧甲纤维素钠    9                   6

微晶纤维素          36g                 24

枸橼酸              1.5                 1

碳酸氢钠            1.5                 1

薄荷脑              0.75                0.5

粉末香精            3                   2

硬脂酸镁            1.5                 1

总重                150

具体的制备方法如下所述：

将原辅料分别粉碎，过100目筛；称取马来酸左旋氨氯地平同阿斯巴甜混合均匀，再与甘露醇采用等量递加法混合均匀，加入50％乙醇制软材，过30目筛制粒，50～55℃干燥，整粒；称取外加辅料交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、枸橼酸、碳酸氢钠、薄荷脑、粉末香精和硬脂酸镁，与干燥颗粒混合均匀，压片，压片压力控制在3～4kg。

实施例6：测定溶散时限和溶散粒度

为了考察本发明的崩解效果，我们模拟口腔环境制定了相应的溶散时限和溶散粒度测定法，方法如下：

溶散时限测定法  取本品一片，置玻璃皿内，取刻度滴管量取1ml 37℃水直接滴加于片面上，并控制滴加速度在30秒内完成，同时计时，至45秒时检查，本品应溶散完全，如未溶散完全，取硬纸片划开，不得有硬芯。

溶散粒度测定法  取本品一片，照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)项下装置要求，并将吊篮底部筛网更换为26目筛网，将本品置崩解仪吊篮内，调节吊篮高度使底部筛网与水面平齐，并当本品接触水面时开始计时，经45秒时，提起吊篮检查，应全部通过筛网。

按此方法对实施例1～5及马来酸左旋氨氯地平普通片进行检查，本发明在45秒内均能溶散并通过筛网，普通片全部不合格，说明本发明崩解时间远远短于普通片。

为了考察上述溶散时限和溶散粒度测定法是否能反映出口腔崩解片在口腔中的实际崩解情况，我们对本品进行了志愿者口服试验，考察了本品在口腔内崩解后的口感。结果溶散时限短、溶散粒度小的实施例1～5在口腔内可在30秒左右完全崩解，且无沙砾感，而普通片则在口腔中崩解缓慢，并有砂砾感。说明口服试验结果与溶散时限和溶散粒度的检测结果具有相关性。

Claims (10)

1、一种马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片，其特征是由主药马来酸左旋氨氯地平、水溶性填充剂、崩解剂和润滑剂组成，还可以包括其它一些非必需的成分如泡腾剂、湿润剂和矫味剂。

2、根据权利要求1所述的马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片，其特征是各种主、辅料按重量份额在处方总量中所占的比例如下：

a、主药                0.25～5％

b、水溶性填充剂        45～80％

c、崩解剂              10～50％

d、润滑剂              0.5～5％

e、泡腾剂              0～5％

f、矫味剂              0～10％

g、湿润剂              0～10％。

3、根据权利要求1或2所述的马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片，其特征是水溶性填充剂选自赤藓糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、葡萄糖或其它有利于水分渗透到药物制剂中的水溶性物质。

4、根据权利要求1或2所述的马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片，其特征是崩解剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠或其它可促进崩解的物质。

5、根据权利要求1或2所述的马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片，其特征是润滑剂可选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、山嵛酸、聚乙二醇6000等具有润滑性或抗粘性的物质或它们的混合物。

6、根据权利要求1或2所述的马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片，其特征是泡腾剂如枸橼酸、酒石酸、富马酸、碳酸钠、碳酸氢钠、甘氨酸钠碳酸盐、甘氨酸钠富马酸盐或它们的混合物。

7、根据权利要求1或2所述的马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片，其特征是矫味剂选自蔗糖素、阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠等甜味剂以及薄荷脑、香精等香味剂或它们的混合物。

8、根据权利要求1或2所述的马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片，其特征是湿润剂可选用水、乙醇、淀粉浆、聚维酮及各种纤维素类或它们的混合物。

9、一种马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片的制备方法，其特征是直接压片法：称取通过100目筛的马来酸左旋氨氯地平、水溶性填充剂、崩解剂、润滑剂，还可加入泡腾剂、矫味剂，混合均匀后压片，压片压力控制在3～5kg。

10、一种马来酸左旋氨氯地平口腔崩解片的制备方法，其特征是湿法制粒法：称取通过100目筛的马来酸左旋氨氯地平、水溶性填充剂及全部或部分崩解剂，混合均匀后加入适量湿润剂制粒，将干燥后的颗粒与剩余部分的崩解剂及润滑剂混合均匀，还可加入泡腾剂和矫味剂，混匀后压片，压片压力控制在3～5kg。