CN106606492A - 一种稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂 - Google Patents

一种稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂，由以下重量份的成分制成：培哚普利叔丁胺盐1‑20份、苯磺酸氨氯地平1‑20份、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱10‑40份、脱氧胆酸钠5‑15份、抗氧剂0.15‑0.50份、泊洛沙姆0.5‑1份、崩解剂5‑20份、润滑剂0.5‑5份、粘合剂适量。该制剂极大的提高了培哚普利和氨氯地平复合制剂的贮存稳定性的问题，提高了制剂药效和生物利用度，同时毒副作用也相对减少。

Description

一种稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种培哚普利氨氯地平复合片剂及其制备方法，尤其是涉及一种稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂及其制备方法。
背景技术
高血压是指动脉血压异常增高，患者常无症状；动脉血压增高增加了脑卒中、动脉瘤、心力衰竭、心肌梗死和肾脏损害的危险性。
血管紧张素转换酶抑制剂通过对动脉血管的扩张来降低血压。这类药物特别适用于白人、年轻人、心力衰竭患者、由于慢性肾脏疾病或糖尿病性肾病导致的蛋白尿患者以及服用其他药物出现较多副作用的患者。
培哚普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂。培哚普利可导致醛固酮分泌减少，由于缺少醛固酮的副反馈，肾素活性增高。长期服用，总外周动脉阻力降低，且优先作用于肌肉和肾脏血流，不伴有钠和液体潴留或反射性心动过速。与所有的转化酶抑制剂相同，培哚普利抑制强烈肽类血管扩张物质—缓激肽降解为无活性的肽类。对于低肾素水平或正常肾素水平的患者，培哚普利均能降低血压。培哚普利以其活性成分培哚普利拉发生作用，其他代谢产物无活性。
氨氯地平属于1,4-二氢吡啶类，是第三代L-型CCB的代表产品。它是由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平以1:1的比例构成的外消旋混合物，其心血管活性作用主要来自于其左旋体，后者的降压作用相当于右旋体的1000倍左右。临床应用二十余年以来，氨氯地平已积累了充分的循证医学研究证据，使得其临床地位得以不断巩固。氨氯地平已成为全球应用最为广泛的降压药物之一，同时也已成为冠心病治疗中的一类常用药。
发明内容
本发明将脂质体制备技术应用于培哚普利氨氯地平复合制剂，极大地提高了培哚普利氨氯地平复合片剂的贮存稳定性，并且制备方法操作方便、工艺简单、质量可控，对人体安全可靠，适于临床应用。
本发明提供一种稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂，该制剂由以下重量份的成分制成：培哚普利叔丁胺盐1-20份、苯磺酸氨氯地平1-20份、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱10-40份、脱氧胆酸钠5-15份、抗氧剂0.15-0.50份、泊洛沙姆0.5-1份、崩解剂5-20份、润滑剂0.5-5份、润湿剂适量。
在本发明一个优选是实施方式中，该制剂由以下重量份的成分制成：培哚普利叔丁胺盐1份、苯磺酸氨氯地平1份、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱10份、脱氧胆酸钠5份、抗氧剂0.15份、泊洛沙姆0.5份、崩解剂8份、润滑剂0.5份、润湿剂适量。
在本发明一个优选是实施方式中，该制剂由以下重量份的成分制成：培哚普利叔丁胺盐5份、苯磺酸氨氯地平5份、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱20份、脱氧胆酸钠10份、抗氧剂0.3份、泊洛沙姆0.8份、崩解剂12份、润滑剂1份、润湿剂适量。
在本发明一个优选是实施方式中，该制剂由以下重量份的成分制成：培哚普利叔丁胺盐10份、苯磺酸氨氯地平10份、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱40份、脱氧胆酸钠15份、抗氧剂0.45份、泊洛沙姆1份、崩解剂20份、润滑剂1份、润湿剂适量。
在本发明一个具体的实施方式中，其中所述的抗氧剂为硫代硫酸钠和维生素E的组合，二者的配比为2：1。
在本发明一个具体的实施方式中，其中所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上的组合。
优选地，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素的组合，二者的重量比为3：1。
在本发明一个具体的实施方式中，所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种的组合。
在本发明一个具体的实施方式中，所述的润湿剂为水或者乙醇，或者二者的混合物。
在本发明一个优选的实施方式中，该制剂由以下重量份的成分制成：培哚普利叔丁胺盐1份、苯磺酸氨氯地平1份、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱10份、脱氧胆酸钠5份、抗氧剂0.15份、泊洛沙姆0.5份、崩解剂8份、润滑剂0.5份、润湿剂适量；所述的抗氧剂为硫代硫酸钠和维生素E的组合，二者的配比为2：1；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素的组合，二者的重量比为3：1；所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种的组合；所述的润湿剂为水或者乙醇，或者二者的混合物。
在本发明一个优选是实施方式中，该制剂由以下重量份的成分制成：培哚普利叔丁胺盐5份、苯磺酸氨氯地平5份、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱20份、脱氧胆酸钠10份、抗氧剂0.3份、泊洛沙姆0.8份、崩解剂12份、润滑剂1份、润湿剂适量；所述的抗氧剂为硫代硫酸钠和维生素E的组合，二者的配比为2：1；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素的组合，二者的重量比为3：1；所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种的组合；所述的润湿剂为水或者乙醇，或者二者的混合物。
在本发明一个优选是实施方式中，该制剂由以下重量份的成分制成：培哚普利叔丁胺盐10份、苯磺酸氨氯地平10份、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱40份、脱氧胆酸钠15份、抗氧剂0.45份、泊洛沙姆1份、崩解剂20份、润滑剂1份、润湿剂适量；所述的抗氧剂为硫代硫酸钠和维生素E的组合，二者的配比为2：1；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素的组合，二者的重量比为3：1；所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种的组合；所述的润湿剂为水或者乙醇，或者二者的混合物。
本发明另一方面涉及所述的稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂的制备方法，制备步骤包括：
(1)将二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、脱氧胆酸钠、抗氧剂、泊洛沙姆溶于有机溶剂中，混合均匀，然后将形成的溶液减压脱除有机溶剂，制备脂质膜；
(2)配置pH为5.0-7.5的缓冲盐溶液，将缓冲溶液加入到步骤(1)中制备的脂质膜中，待脂质膜完全水化后，用均浆设备制备空白脂质体，备用；
(3)称取培哚普利叔丁胺盐、苯磺酸氨氯地平，溶于步骤(2)中制得的空白脂质体中，混合均匀，喷雾干燥，得粉末备用；
(4)步骤(3)制备的粉末和崩解剂、润滑剂混合，过筛混合均匀，加入润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥，过筛整粒，压片即得。
在本发明一个具体的实施方式中，其中所述的抗氧剂为硫代硫酸钠和维生素E的组合，二者的配比为2：1。
在本发明一个具体的实施方式中，其中所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上的组合。
优选地，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素的组合，二者的重量比为3：1。
在本发明一个具体的实施方式中，所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种的组合。
在本发明一个具体的实施方式中，所述的润湿剂为水或者乙醇，或者二者的混合物。
在本发明一个具体的实施方式中，有机溶剂选自乙醇、丙酮、异丙醇、叔丁醇中的一种或多种的组合。
在本发明一个具体的实施方式中，所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
本发明第三方面涉及所述稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂在制备治疗高血压的药物中的应用。
本发明中重量份可以转换成任意的重量单位。
下面结合具体的实施例进一步阐述本发明的稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂。
具体实施方式
实施例1：
制备方法包括如下步骤：
(1)将二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、脱氧胆酸钠、硫代硫酸钠、维生素E、泊洛沙姆溶于有机溶剂中，混合均匀，然后将形成的溶液减压脱除有机溶剂，制备脂质膜；
(2)配置pH为5.5的磷酸盐缓冲盐溶液，将缓冲溶液加入到步骤(1)中制备的脂质膜中，待脂质膜完全水化后，用均浆设备制备空白脂质体，备用；
(3)称取培哚普利叔丁胺盐、苯磺酸氨氯地平，溶于步骤(2)中制得的空白脂质体中，混合均匀，喷雾干燥，得粉末备用；
(4)步骤(3)制备的粉末和交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合，过筛混合均匀，加入乙醇适量制备软材，过筛制粒，干燥，过筛整粒，压片即得。
实施例2：
制备方法包括如下步骤：
(1)将二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、脱氧胆酸钠、硫代硫酸钠、维生素E、泊洛沙姆溶于有机溶剂中，混合均匀，然后将形成的溶液减压脱除有机溶剂，制备脂质膜；
(2)配置pH为6.5的磷酸盐缓冲盐溶液，将缓冲溶液加入到步骤(1)中制备的脂质膜中，待脂质膜完全水化后，用均浆设备制备空白脂质体，备用；
(3)称取培哚普利叔丁胺盐、苯磺酸氨氯地平，溶于步骤(2)中制得的空白脂质体中，混合均匀，喷雾干燥，得粉末备用；
(4)步骤(3)制备的粉末和交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合，过筛混合均匀，加入乙醇适量制备软材，过筛制粒，干燥，过筛整粒，压片即得。
实施例3：
制备方法包括如下步骤：
(1)将二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、脱氧胆酸钠、硫代硫酸钠、维生素E、泊洛沙姆溶于有机溶剂中，混合均匀，然后将形成的溶液减压脱除有机溶剂，制备脂质膜；
(2)配置pH为7.5的磷酸盐缓冲盐溶液，将缓冲溶液加入到步骤(1)中制备的脂质膜中，待脂质膜完全水化后，用均浆设备制备空白脂质体，备用；
(3)称取培哚普利叔丁胺盐、苯磺酸氨氯地平，溶于步骤(2)中制得的空白脂质体中，混合均匀，喷雾干燥，得粉末备用；
(4)步骤(3)制备的粉末和交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合，过筛混合均匀，加入乙醇适量制备软材，过筛制粒，干燥，过筛整粒，压片即得。
对比例1：(大豆卵磷脂替换二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱)
其他同实施例1。
对比例2：(胆固醇替换脱氧胆酸钠)
其他同实施例1。
对比例3：(省略硫代硫酸钠)
其他同实施例1。
对比例4：(省略维生素E)
其他同实施例1。
对比例5：(省略泊洛沙姆)
其他同实施例1。
对比例6：(省略交联聚乙烯吡咯烷酮)
其他同实施例1。
对比例7：(省略低取代羟丙基纤维素)
其他同实施例1。
实施例4 稳定性实验
将本发明实施例1-3和对比例1-7制备的片剂，在40±2℃、RH75％加速条件下放置30天，测定培哚普利和氨氯地平含量变化，进行稳定性考察，结果如下：
表1 培哚普利冻干粉针剂的稳定性
组别 培哚普利含量(％) 氨氯地平含量(％)
实施例1 99.93 99.94
实施例2 99.92 99.91
实施例3 99.90 99.89
对比例1 95.47 96.34
对比例2 95.61 95.27
对比例3 95.20 96.83
对比例4 96.34 95.45
对比例5 96.83 96.81
对比例6 97.76 97.56
对比例7 97.23 97.19
表1的结果表明，本发明实施例1-3制备得到的稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂具有较高的稳定性，在40±2℃、RH75％加速条件下放置30天培哚普利和氨氯地平的含量基本不会发生改变，而对比例1-7中培哚普利、氨氯地平的含量会显著降低。

Claims (10)

1.一种稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂，其特征在于，该制剂由以下重量份的成分制成：培哚普利叔丁胺盐1-20份、苯磺酸氨氯地平1-20份、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱10-40份、脱氧胆酸钠5-15份、抗氧剂0.15-0.50份、泊洛沙姆0.5-1份、崩解剂5-20份、润滑剂0.5-5份、润湿剂适量。
2.根据权利要求1所述的稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂，其中所述的抗氧剂为硫代硫酸钠和维生素E的组合，二者的配比为2：1。
3.根据权利要求1所述的稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂，其中所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求1所述的稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂，其中所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素的组合，二者的重量比为3：1。
5.根据权利要求1所述的稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂，其中所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种的组合。
6.根据权利要求1所述的稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂，其中所述的润湿剂为水或者乙醇，或者二者的混合物。
7.权利要求1-6任一项所述的稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂的制备方法，制备步骤包括：
(1)将二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、脱氧胆酸钠、抗氧剂、泊洛沙姆溶于有机溶剂中，混合均匀，然后将形成的溶液减压脱除有机溶剂，制备脂质膜；
(2)配置pH为5.0-7.5的缓冲盐溶液，将缓冲溶液加入到步骤(1)中制备的脂质膜中，待脂质膜完全水化后，用均浆设备制备空白脂质体，备用；
(3)称取培哚普利叔丁胺盐、苯磺酸氨氯地平溶于步骤(2)中制得的空白脂质体中，混合均匀，喷雾干燥，得粉末备用；
(4)步骤(3)制备的粉末和崩解剂、润滑剂混合，过筛混合均匀，加入润湿剂制备软材，过筛制粒，干燥，过筛整粒，压片即得。
8.根据权利要求7所述的稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂的制备方法，其特征在于有机溶剂选自乙醇、丙酮、异丙醇、叔丁醇中的一种或多种的组合。
9.根据权利要求7所述的稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂的制备方法，所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种。
10.根据权利要求1-6任一项所述的稳定的培哚普利氨氯地平复合片剂在制备治疗高血压的药物中的应用。
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