CN104758932B - 一种美托法宗复方制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种美托法宗复方制剂及其应用。该复方制剂活性药物成分包括利尿剂美托法宗(曾用名美托拉宗)、保钾利尿剂、β阻滞剂、钙通道阻滞剂及药学上可接受的辅料。各活性药物成分重量比为美托法宗：保钾利尿剂：β阻滞剂：钙通道阻滞剂＝0.25～10：1～200：2.5～100：1～100。该复方制剂服用方便，可协同降压作用，减少活性药物不良反应，提高患者依从性。

Description

一种美托法宗复方制剂及其应用

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种美托法宗复方制剂及其在治疗高血压中应用。

背景技术

美托法宗是20世纪70年代开发上市的喹唑啉类利尿剂，曾用名为美托拉宗。其排钠利尿作用是噻嗪类利尿剂的10倍，但无抑制碳酸酐酶作用。单独使用美托法宗或与其他不同类的抗高血压药合用治疗高血压。美托法宗的服用剂量小，规格为0.5、2.5、5、10mg，半衰期长为8h，口服后1h起作用，持效12～24h，为高血压和水肿病患者增加一种新型治疗药物。美托法宗的不良反应与氢氯噻嗪相似，最主要的缺点是长期用药可致低血钾，可使肾素活性增高，继而使AngⅡ及醛固酮浓度升高，不利于降压。研究发现保钾利尿药也可用于控制血压，在利钠排水的同时不增加钾的排出，可与其他利尿药合用以预防和纠正低血钾，改善了用药安全性。

β受体阻滞剂自20世纪60年代以来已广泛用于心血管疾病，首先用于高血压的治疗，继而在冠心病、心力衰竭、心律失常、心肌病的治疗中发挥了极其重要的作用。2010年中国高血压防治指南对β阻滞剂在高血压治疗中的推荐与其他4类药钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、利尿剂的推荐等级是一致的。指出5类药均可作为初始和维持用药，可单独使用或与其他药物联合使用。利尿剂可与β阻滞剂联用，能增强降压作用，利尿剂可消除β阻滞剂引起的水钠潴留，而β受体阻滞剂可消除利尿药激活RAS的作用，减慢心率。大量临床实验证明，利尿药合用β阻滞剂可降低高血压病患者的死亡率，是一种经得起时间考验的有效配伍方法。JNC6推荐β阻滞剂与利尿剂合用对多数高血压患者是适宜的。

但长期使用β阻滞剂会对血糖、血脂带来不利影响，易引发糖尿病。针对这一不良影响，临床推荐β阻滞剂与钙通道阻滞剂(CCB)联用，以减少糖尿病发生的危险。CCB具有的扩张血管和轻度增加心率的作用，与β阻滞剂联用互相抵消副作用，增加降压疗效，联用后对患者血糖、血脂等无明显不良影响，且有抗心律失常等有益效应。两者联合是《中国高血压防治指南(2010)》推荐的优化联合。研究发现硝苯吡啶与β阻滞剂合用，降压作用好，并不增加心率，对劳力型及不稳定型心绞痛也有疗效。戊脉安与β阻滞剂合用降压效果比较优越，尤其对顽固性心绞痛较好。硝苯吡啶与β阻滞剂合用时不良作用少。

研究表明单一用药有效率即使对轻度高血压病也仅为50％～60％，一般加大剂量可以提高降压疗效，但同时不良反应也加重了，因此大多数病人应采用联合用药来提高疗效，使之具有良好的降压效果及较少副作用。联合应用降压药物已成为降低血压的基本方法。复合制剂服用方便，病人易配合治疗，且药物合用比单独使用的副作用更小。现已有的复合制剂主要包括利尿剂复合制剂、β阻滞剂与利尿剂复合制剂、ACEI类与利尿剂复合制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与利尿剂、钙离子拮抗剂与ACEI等。但尚未涉及到三或四种降压药联用的研究。大量实验发现β阻滞剂与利尿剂、CCB联合良好，可用于急性高血压的治疗，三者联用可提高疗效，互相减少副作用。小剂量利尿剂、β阻滞剂与非洛地平缓释片联用取得较满意疗效，总有效率达93.7％，且没有发生明显不良反应。

鉴于背景技术的研究，本发明以美托法宗、保钾利尿剂、β阻滞剂和CCB为药物活性成分，通过不同作用机制协同作用增强降压效果，互相降低副作用，提高患者适应症。

发明内容

本发明目的在于提供一种美托法宗复方制剂，该复方制剂以美托法宗、保钾利尿剂、β阻滞剂和钙通道阻滞剂为药物活性成分，他们之间联合降压，且互相消除或降低副作用，在急性高血压治疗中起到很好的治疗作用。

具体的，本发明所述的复方制剂，以美托法宗、保钾利尿剂、β阻滞剂和CCB为药物活性成分。

其中，活性成分之间重量比例关系为，美托法宗：保钾利尿剂：β阻滞剂：钙通道阻滞剂＝0.25～10：1～200：2.5～100：1～100。

优选地，美托法宗：保钾利尿剂：β阻滞剂：钙通道阻滞剂＝0.25～1：1～30：2.5～50：1～20。

所述的保钾利尿剂选自阿米洛利、螺内酯、氨苯蝶啶中的一种。

所述的β阻滞剂选自比索洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔、倍他洛尔中的一种。

所述的钙通道阻滞剂选自二氢吡啶类氨氯地平、硝苯地平、拉西地平、尼卡地平、尼群地平、贝尼地平、乐卡地平中的一种。

本发明所述的复方制剂，还含有适量的药学上可接受的辅料。

所述药学上可接受的辅料选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂及其他辅料等的一种或一种以上的混合物。

其中，所述的粘合剂选自：蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、糖浆、胶浆；

其中，所述的填充剂选自：淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类及甘露醇；

其中，所述的崩解剂选自：干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂；

其中，所述的润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇类及月桂醇硫酸镁；

其中，所述的助流剂选自：微粉硅胶、滑石粉；

其中，所述的其他辅料可以是增塑剂、遮光剂，增塑剂如丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二甲酯或二丁酯，遮光剂如二氧化钛。

具体的，本发明所述的复方制剂，由以下重量百分比的成分组成：

美托法宗 0.3-8％

保钾利尿剂 0.6-23％

β阻滞剂 2-19％

钙通道阻滞剂 0.6-16％

粘合剂 15-40％

填充剂 30-60％

崩解剂 3-10％

润滑剂 1-5％

助流剂 1-3％

本发明的药物组合物，其药物制剂形式可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。

本发明另一个目的在于提供药物复方制剂的制备方法。

本发明的制备方法可选用任何药剂学上常规的制备方法。

本发明的制备方法，包括以下步骤：称取处方量的活性药物成分粉碎过筛，采用等量递增法混合均匀；称取处方量的填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂粉碎过筛，混合均匀；按处方比例称取粘合剂，制成软材，干燥过筛制粒。

优选的，本发明的制备方法请见实施例。

本发明的另一个目的在于提供该复方制剂在制备预防和治疗高血压的药物中的应用。

本发明的复方制剂，特别适合用于治疗急性高血压。

本发明的药物组合物与现有药物相比较，具有以下优点：首先，本发明药物组合物含有四种降压活性药物成分，从不同作用途径降压，达到很好地降压效果；其次，本发明药物组合物中四种活性药物成分副作用互相消除或降低，有效地抑制副反应；最后，本发明药物组合物由于降压效果增强，副作用降低，患者适应性增加。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的产品和制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明产品和制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

实施例1美托法宗复方片剂1的制备

处方：

美托法宗 0.5g

阿米洛利 1g

阿替洛尔 2.5g

硝苯地平 1g

淀粉 40g

淀粉浆 10％24g

羧甲基淀粉钠 5g

硬脂酸镁 3g

微粉硅胶 0.25g

---------------------------------------------

制成1000片，每片含美托法宗0.5mg,阿米洛利1mg阿替洛尔2.5mg硝苯地平1mg

制备过程：

将活性药物成分粉碎过80目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70～80℃干燥后于12目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠、微粉硅胶及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。

实施例2美托法宗复方片剂2的制备

处方：

美托法宗 0.25g

阿米洛利 1g

阿替洛尔 2.5g

硝苯地平 1g

淀粉 40g

淀粉浆 10％24g

羧甲基淀粉钠 5g

硬脂酸镁 3g

微粉硅胶 0.25g

----------------------------------------------

制成1000片，每片含美托法宗0.25mg,阿米洛利1mg阿替洛尔2.5mg硝苯地平1mg

制备方法：同实施例1。

实施例3美托法宗复方片剂3的制备

处方：

美托法宗 1g

螺内酯 20g

阿替洛尔 2.5g

硝苯地平 1g

淀粉 40g

淀粉浆 10％24g

羧甲基淀粉钠 5g

硬脂酸镁 3g

微粉硅胶 0.25g

-------------------------------------------------

制成1000片，每片含美托法宗1mg,螺内酯20mg阿替洛尔2.5mg硝苯地平1mg

制备方法：同实施例1。

实施例4美托法宗复方片剂4的制备

处方：

美托法宗 2g

氨苯蝶啶 30g

阿替洛尔 25g

硝苯地平 1g

淀粉 40g

淀粉浆 10％24g

羧甲基淀粉钠 5g

硬脂酸镁 3g

微粉硅胶 0.25g

----------------------------------

制成1000片，每片含美托法宗2mg,氨苯蝶啶30mg阿替洛尔25mg硝苯地平1mg

制备方法：同实施例1。

实施例5美托法宗复方片剂5的制备

处方：

美托法宗 0.5g

阿米洛利 10g

阿替洛尔 2.5g

氨氯地平 5g

淀粉 40g

淀粉浆 10％24g

羧甲基淀粉钠 5g

硬脂酸镁 3g

微粉硅胶 0.25g

-------------------------------

制成1000片，每片含美托法宗0.5mg,阿米洛利10mg阿替洛尔2.5mg氨氯地平5mg

制备方法：同实施例1。

实施例6美托法宗复方片剂6的制备

处方：

美托法宗 0.5g

阿米洛利 1g

阿替洛尔 10g

硝苯地平 1g

淀粉 40g

淀粉浆 10％24g

羧甲基淀粉钠 5g

硬脂酸镁 3g

微粉硅胶 0.25g

-------------------------------

制成1000片，每片含美托法宗0.5mg,阿米洛利1mg阿替洛尔10mg硝苯地平1mg

制备方法：同实施例1。

实施例7美托法宗复方片剂7的制备

处方：

美托法宗 0.5g

阿米洛利 1g

阿替洛尔 50g

硝苯地平 1g

淀粉 80g

淀粉浆 10％24g

羧甲基淀粉钠 5g

硬脂酸镁 3g

微粉硅胶 0.25g

---------------------------------------

制成1000片，每片含美托法宗0.5mg,阿米洛利1mg阿替洛尔50mg硝苯地平1mg

制备方法：同实施例1。

实施例8美托法宗复方片剂8的制备

处方：

美托法宗 0.5g

阿米洛利 1g

普萘洛尔 10g

硝苯地平 10g

淀粉 40g

淀粉浆 10％24g

羧甲基淀粉钠 5g

硬脂酸镁 3g

微粉硅胶 0.25g

------------------------------

制成1000片，每片含美托法宗0.5mg,阿米洛利1mg普萘洛尔10mg硝苯地平10mg

制备方法：同实施例1。

实施例9美托法宗复方片剂9的制备

处方：

美托法宗 5g

阿米洛利 1g

阿替洛尔 2.5g

贝尼地平 5g

淀粉 40g

淀粉浆 10％24g

羧甲基淀粉钠 5g

硬脂酸镁 3g

微粉硅胶 0.25g

-------------------------------

制成1000片，每片含美托法宗5mg,阿米洛利1mg阿替洛尔2.5mg贝尼地平5mg

制备方法：同实施例1。

实施例10美托法宗复方片剂10的制备

处方：

美托法宗 10g

阿米洛利 20g

比索洛尔 2.5g

硝苯地平 20g

淀粉 40g

淀粉浆 10％24g

羧甲基淀粉钠 5g

硬脂酸镁 3g

微粉硅胶 0.25g

-----------------------------

制成1000片，每片含美托法宗10mg,阿米洛利20mg比索洛尔2.5mg硝苯地平20mg

制备方法：同实施例1。

实施例11美托法宗复方片剂11的制备

处方：

美托法宗 0.5g

阿米洛利 1g

阿替洛尔 2.5g

硝苯地平 1g

微晶纤维素 40g

1％羧甲基纤维素 24g

交联羧甲基纤维素钠 5g

硬脂酸镁 3g

滑石粉 2.5g

----------------------------

制成1000片，每片含美托法宗0.5mg,阿米洛利1mg阿替洛尔2.5mg硝苯地平1mg

制备方法：同实施例1。

实施例12美托法宗复方片剂12的制备

处方：

美托法宗 0.5g

阿米洛利 1g

阿替洛尔 2.5g

硝苯地平 1g

乳糖 40g

50％乙醇 24g

交联羧甲基纤维素钠 5g

硬脂酸镁 3g

滑石粉 2.5g

------------------------

制成1000片，每片含美托法宗0.5mg,阿米洛利1mg阿替洛尔2.5mg硝苯地平1mg

制备方法：同实施例1。

实施例13不同美托法宗含量的复方片剂对自发性高血压大鼠高血压对抗效果

1、实验动物和实验分组

自发性高血压(SHR)雄性大鼠60只，体重250g±20g，适应饲养一周后，随机分为6组，每组10只。

(1)模型对照组：灌胃给予同体积生理盐水；

(2)美托法宗组：0.05mg/kg*d；

(3)实施例1组；

(4)实施例2组；

(5)实施例3组；

(6)实施例4组。

2、试验方法：各组每只每天灌胃给药一次，共4周，饲养室温度控制在25℃左右，湿度45％～65％。ZH-HX-Z无创尾动脉血压测量分析系统(安徽正华)测量大鼠清醒状态下尾动脉收缩压(SP,mmHg)及心率(H.R bits/min)，给药后每周测定三次，取平均值。结果见表1。各组大鼠在给药前一天以及实验结束最后一天分别眼眶取血，离心取血清，迪瑞CS-800B全自动生化分析仪(北京新邦天地医疗器械有限公司)分析血钾浓度(mmol/L)，结果见表2。

3、实验结果：

表1各组药物对自发性高血压大鼠血压和心率的影响(n＝10)

*:和模型对照组相比p<0.05；#:和自身治疗前比p<0.05；△:和美托法宗组相比

由表1可以看出，单独使用美托法宗可显著降低自发性高血压大鼠血压，但心率增加。复方片剂中含有相同含量的美托法宗较单独美托法宗组，可显著进一步降低高血压，且可降低心率。随着美托法宗含量的增加，复方片剂降压作用显著增强，心率降低幅度减少，但仍较单独使用美托法宗时的心率低。

表2各组药物对自发性高血压大鼠血钾浓度的影响(n＝10)

组别

1

2

3

4

5

6

治疗前

5.9±0.11

5.4±0.15

6.0±0.21

5.5±0.16

5.2±0.23

5.7±0.19

治疗结束

6.2±0.10

4.2±0.22*#

5.7±0.13*#△

5.0±0.15*#△

4.9±0.11*#

4.5±0.22*#

*:和模型对照组相比p<0.05；#:和自身治疗前比p<0.05；△:和美托法宗组相比

由表2可以看出，单独使用美托法宗可显著降低血钾浓度，低含量美托法宗复方制剂较单独使用美托法宗组血钾浓度显著增加。但随着美托法宗含量增加血钾浓度与对照组相比显著降低。

实施例14不同比例药物复方片剂对自发性高血压大鼠高血压对抗效果

1、实验动物和实验分组

自发性高血压(SHR)雄性大鼠80只，体重250g±20g，适应饲养一周后，随机分为8组，每组10只。

(1)模型对照组：灌胃给予同体积生理盐水；

(2)美托法宗组：0.05mg/kg*d

(3)实施例5组；

(4)实施例6组；

(5)实施例7组；

(6)实施例8组；

(7)实施例9组；

(8)实施例10组。

2、试验方法：各组每只每天灌胃给药一次，共4周，饲养室温度控制在25℃左右，湿度45％～65％。ZH-HX-Z无创尾动脉血压测量分析系统(安徽正华)测量大鼠清醒状态下尾动脉收缩压(SP,mmHg)及心率(H.R bits/min)，给药后每周测定三次，取平均值，结果见表3。各组大鼠在给药前一天以及实验结束最后一天分别眼眶取血，离心取血清，迪瑞CS-800B全自动生化分析仪(北京新邦天地医疗器械有限公司)分析血钾浓度(mmol/L)，结果见表4。

3、实验结果：

表3各组药物对自发性高血压大鼠血压和心率的影响(n＝10)

*:和模型对照组相比p<0.05；#:和自身治疗前比p<0.05；△:和美托法宗组相比

由表1可以看出，复方片剂组降压效果较单独使用美托法宗组显著增强，且随着β-阻滞剂用量的增加，降压效果增强且可显著减缓心率，但β-阻滞剂用量达到一定程度后会出现心率过缓。随着钙离子阻滞剂用量增加降压效果增强，心率较单独使用美托法宗组显著减缓。当复方片剂中各活性药物用量达到最大时，降压效果最强，心率减缓较对照组和单独使用美托法宗组显著，但由于美托法宗用量增大，心率减缓程度不如β-阻滞剂用量最大美托法宗用量最小组。

表4各组药物对自发性高血压大鼠血钾浓度的影响(n＝10)

组别

1

2

3

4

5

6

7

8

治疗前

5.9±0.11

5.4±0.15

6.0±0.21

5.5±0.16

5.2±0.23

5.7±0.19

5.8±0.17

5.1±0.24

治疗结束

6.2±0.10

4.2±0.22*#

6.5±0.18*#△

5.3±0.35*△

5.0±0.13*△

5.5±0.22*△

5.1±0.17*△

4.6±0.33*#△

*:和模型对照组相比p<0.05；#:和自身治疗前比p<0.05；△:和美托法宗组相比

由表4可以看出，复方制剂组较单独使用美托法宗组血钾浓度均有显著增加。保钾利尿剂的用量增加，血钾浓度增加，甚至出现高血钾状态。随着钙通道阻滞剂、β-阻滞剂用量增加，血钾浓度治疗前后没有显著变化。

实施例15四种活性药物处方配比筛选

1、实验设计

以治疗最终血压、心率为指标，设计4因素3水平正交实验，实验表格如下：

其中4因素3水平分别如下：

2、实验动物和实验分组

自发性高血压(SHR)雄性大鼠90只，体重250g±20g，适应饲养一周后，随机分为9组，每组10只。

(1)试验1组；

(2)试验2组；

(3)试验3组；

(4)试验4组；

(5)试验5组；

(6)试验6组；

(7)试验7组；

(8)试验8组；

(9)试验9组。

3、试验方法：各组每只每天灌胃给药一次，共4周，饲养室温度控制在25℃左右，湿度45％～65％。ZH-HX-Z无创尾动脉血压测量分析系统(安徽正华)测量大鼠清醒状态下尾动脉收缩压(SP,mmHg)及心率(H.R bits/min)，给药后每周测定三次，取平均值，结果见表5。各组大鼠在实验结束最后一天分别眼眶取血，离心取血清，迪瑞CS-800B全自动生化分析仪(北京新邦天地医疗器械有限公司)分析血钾浓度(mmol/L)，结果见表5。

4、实验结果：

表5各组试验对自发性高血压大鼠血压和心率的影响(n＝10)

组别

1

2

3

4

5

6

7

8

9

血压

153±7.2

142±4.2

137±6.1

127±5.2

133±8.4

130±1.9

119±3.2

120±7.5

125±4.4

心率

411±33

394±51

372±45

390±33

410±25

421±18

419±12

426±36

432±27

血钾

5.7±0.15

6.1±0.38

7.3±0.41

6.0±0.43

6.3±0.25

6.9±0.51

5.0±0.22

5.8±0.15

6.5±0.38

由表5可以看出，当四个因素均处于二水平以下值时，四者复合使用可以将血压、心率维持在较正常范围，血钾浓度偏向正常。当美托拉宗含量水平超过2时降压效果增强，但心率过快，血钾浓度过低；当保钾利尿剂含量水平超过2时血钾浓度偏高；当β阻滞剂含量水平超过2时，降压效果增强，但心率过缓；当钙通道阻滞剂含量水平超过2时，降压效果增强，但心率过缓。故本发明将四种活性药物含量优化为2水平以下，即美托法宗：保钾利尿剂：β阻滞剂：钙通道阻滞剂＝0.25～1：1～30：2.5～50：1～20。

Claims (10)

1.一种美托法宗复方制剂，其特征在于，该制剂以美托法宗、保钾利尿剂、β阻滞剂和钙通道阻滞剂为药物活性成分，它们的重量比例关系为：美托法宗：保钾利尿剂：β阻滞剂：钙通道阻滞剂的重量比＝0.25～1：1～30：2.5～50：1～20，

其中，所述的保钾利尿剂选自阿米洛利、螺内酯、氨苯蝶啶中的一种；所述的β阻滞剂选自比索洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔、倍他洛尔中的一种；所述的钙通道阻滞剂为二氢吡啶类，选自氨氯地平、硝苯地平、拉西地平、尼卡地平、尼群地平、贝尼地平、乐卡地平中的一种。

2.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，该复方制剂还含有适量的药学上可接受的辅料。

3.根据权利要求2所述的复方制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂及其他辅料的一种或两种以上的混合物；其中，所述的粘合剂选自：蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、糖浆、胶浆；其中，所述的填充剂选自：淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类及甘露醇；其中，所述的崩解剂选自：干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂；其中，所述的润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇类及月桂醇硫酸镁；其中，所述的助流剂选自：微粉硅胶、滑石粉；其中，所述的其他辅料是增塑剂、遮光剂，其中，增塑剂选自：丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二甲酯或二丁酯，遮光剂选自：二氧化钛。

4.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，由以下重量百分含量的成分组成：

美托法宗 0.3-8％

保钾利尿剂 0.6-23％

β阻滞剂 2-19％

钙通道阻滞剂 0.6-16％

粘合剂 15-40％

填充剂 30-60％

崩解剂 3-10％

润滑剂 1-5％

助流剂 1-3％。

5.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，该制剂是任何可药用的剂型。

6.根据权利要求5所述的复方制剂，其特征在于，该制剂的剂型选自：片剂、胶囊剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。

7.权利要求5所述的复方制剂，其特征在于，该制剂的剂型选自：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂。

8.权利要求1所述的复方制剂的制备方法，包括以下步骤：称取处方量的药物活性成分粉碎过筛，采用等量递增法混合均匀；称取处方量的填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂粉碎过筛，混合均匀；按处方比例称取粘合剂，制成软材，干燥过筛制粒。

9.权利要求1所述的复方制剂在制备预防和治疗自发性高血压的药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述自发性高血压为急性高血压。