CN104740636B - 一种复方降压制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种治疗高血压的药物组合物，该药物组合物包括：(1)血管紧张素转化酶抑制剂；(2)利尿剂美托法宗(曾用名美托拉宗)；(3)药学上可接受的辅料。其中血管紧张素转化酶抑制剂与美托法宗的重量比例为10～40：0.5～1。二者组合，加强协同降压作用，增强了对耙器官，尤其是肾脏的保护作用，降低了血钾异常发生的概率，提高了患者的依从性，扩大了用药人群。本发明的药物组合物适用于重度及顽固性高血压，尤其是肾脏损害所致的继发性高血压。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及到血管紧张素转化酶抑制剂和美托法宗(曾用名美托拉宗)为有效成分的药物组合物及其应用。
背景技术
高血压是目前最常见的心血管疾病之一，治疗不积极极易引起脑卒中、心肌梗塞、心力衰竭、慢性肾病等并发症，且致残、致死率高，消耗大量医疗资源和社会财富，给家庭和社会带来很大负担。因此，高血压的主要治疗目标是最大限度地降低心血管并发症发生与死亡的总体风险，治疗所有可逆性心血管危险因素、靶器官损伤以及并存的其它临床疾病。
目前，治疗高血压的药物有钙通道拮抗剂(CCBs)、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻断药(ARBs)和利尿剂五类药物。但单一药物治疗高血压短期内较难达标，大多数患者需要服用两种以上的抗高血压药物才能达到降压目标，尤其是血压超过正常值20/10mmHg的患者。联合用药是目前治疗高血压的首选方案，通过不同机制降压，互为补充，防止单药加量后的抵消机制；不同效应时间的药物联合应用可以延长降压时间，减少不良反应，从而加强对靶器官的保护作用。但几种药物同时服用，患者依从性差，且几种药物的剂量搭配由于制剂剂量的问题以及医生的认知程度，往往不是最优化的配比。为了满足高血压患者的需要和提高服药依从性，将不同作用机制的药物开发为复方制剂已成为国内外药企竞相追逐的主要方向。
美托法宗(Matolazone)是一种噻唑啉类衍生物，曾用名为美托拉宗，具有利尿降压作用，药效同噻嗪类利尿药相似，其排钠利尿作用是氢氯噻嗪的10倍，但无抑制碳酸酐酶作用，对体内的酸碱平衡有重要意义。本品口服吸收迅速，广泛与血浆蛋白及红细胞结合，血浆半衰期约8h。服药后1h出现利尿作用，持续12～24h。与氢氯噻嗪不同的是，美托法宗不会使肾血流量和肾小球滤过率降低，显示了其良好的肾脏保护作用。
ACEI类降压药的作用机理是抑制血管紧张素转化酶阻断肾素血管紧张素系统发挥降压作用。大规模的临床试验显示此类药物对于高血压患者具有良好的靶器官保护(尤其是对肾脏的保护作用)和心血管终点事件预防作用。单用降压作用明确，限盐或加用利尿剂可增加血管紧张素转化酶抑制剂的降压效应。尤其适用于糖尿病肾病、非糖尿病肾病、代谢综合征、蛋白尿或微量白蛋白尿患者。
临床上使用小剂量噻嗪类利尿剂如氢氯噻嗪和ACEI组成的复方药物在协同降压方面表现突出，并且ACEI还可抑制噻嗪类利尿剂引起的肾素-血管素紧张系统(RAS)激活和部分抵消低血钾的副作用，但长期应用仍有可能发生咳嗽、血钾异常、血管神经水肿等问题。另外，此类复方对靶器官的保护作用没有得到相应的增强，相反可能由于对脂质代谢影响而有减弱。而高血压治疗的目是的降低心血管并发症的风险，降压固然重要，但靶器官保护才是目的。
开发一种对高血压者的靶器官保护作用好，不良反应少的复方降压药，降低高血压引起的心脑血管事件的风险，不论从临床意义还是社会意义来讲，都是值得研究和亟待解决的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供组方合理，配比优化的长效复方降压制剂，以增加其协同作用，减少不良反应和毒性作用，并提高患者的依从性。
本发明经过大量的试验发现，血管紧张素转化酶抑制剂类降压药(简称ACEI)，如依那普利、贝那普利、赖诺普利，和美托法宗在一定剂量的配比范围内，具有良好的协同作用和降血压效果。适用于重度及顽固性高血压，特别是肾脏损害所致的继发性高血压。
因此，本发明的技术方案是提供一种含有血管紧张素转化酶抑制剂类降压药和美托法宗的治疗高血压的药物组合物。
本发明所述治疗高血压的药物组合物，含有血管紧张素转化酶抑制剂、美托法宗和药学上可接受的辅料。
其中，按重量份数计，二组分的比例为血管紧张素转化酶抑制剂：美托法宗为1～80：0.1～10；优选血管紧张素转化酶抑制剂：美托法宗为10～40：0.5～1。
本发明所述的血管紧张素转化酶抑制剂为卡托普利、依那普利、福辛普利、雷米普利、赖诺普利、喹那普利、培哚普利及其生理上可接受的盐或酯的一种或一种以上的混合物。
优选的，本发明所述的血管紧张素转化酶抑制剂为依那普利、贝那普利、赖诺普利及其生理上可接受的盐或酯的一种或一种以上的混合物。
进一步优选的，本发明所述的血管紧张素转化酶抑制剂为依那普利及其生理上可接受的盐或酯。
本发明所述药学上可接受的辅料选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣材料及其他辅料等的一种或一种以上的混合物。
所述的粘合剂可以是蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、糖浆、胶浆等。
所述的填充剂可以是淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐类及甘露醇等。
所述的崩解剂可以是干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂等。
所述的润滑剂可以是硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、氢化植物油、聚乙二醇类及月桂醇硫酸镁等。
所述的助流剂可以是微粉硅胶、滑石粉等。
所述的包衣材料可以是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂Ⅵ号、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、醋酸纤维素等。
所述的其他辅料可以是增塑剂、遮光剂等，增塑剂如丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二甲酯或二丁酯等，遮光剂如二氧化钛等。
具体的，本发明所述的药物组合物，由以下重量百分比的成分组成：
本发明的药物组合物，其药物制剂形式可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。
本发明另一个目的在于提供药物组合物的制备方法。
本发明的制备方法可选用任何药剂学上常规的制备方法。
本发明中所涉及的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：粉碎、过筛、称量、混合、加入粘合剂、制粒、干燥、总混、压片或填充等过程。其中粘合剂可以是外加、内加或内外加；制粒可以是干法制粒或湿法制粒；干燥可以是真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、气流干燥或沸腾干燥；压片可以是直接压片或制粒压片；胶囊剂可以是硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊。
本发明的另一个目的在于提供该药物组合物在制备治疗高血压的药物中的应用。其中，所述的高血压是重度及顽固性性高血压，尤其是肾脏损害所致的继发性高血压。
本发明将美托法宗与血管紧张素转化酶抑制剂组合制成复方制剂，有以下优点：第一，二者均有很强的肾脏保护作用，二者的复方较噻嗪类利尿剂和血管紧张素转化酶抑制剂的复方在肾脏耙器官保护方面有更强的优势；第二，小剂量噻嗪类利尿剂和血管紧张素转化酶抑制剂组成的复方中噻嗪类利尿剂排钾利尿，导至低血钾，血管紧张素转化酶抑制剂有强的保钾作用，二者的复方理论上解决了低血钾问题，但临床实践表明长期应用此类复方还是会导致血钾异常。而美托法宗与血管紧张素转化酶抑制剂的复方中血管紧张素转化酶抑制剂有较强的保钾作用而美托法宗较噻嗪类有更强的排钾作用，此类复方的动物试验表明血钾浓度较小剂量噻嗪类利尿剂和血管紧张素转化酶抑制剂的复方更接近正常值。本发明正是要开发一种美托法宗与血管紧张素转化酶抑制剂组成的复方制剂，用于治疗重度及顽固性高血压，尤其是肾脏损害所致的继发性高血压。
本发明的药物组合物，通过筛选出合适配比的血管紧张素转化酶抑制剂与美托法宗组合，加强协同降压作用，增强了对耙器官(尤其是肾脏)的保护作用，降低了血钾异常发生的概率，提高了患者的依从性，扩大了用药人群。本发明的药物组合物适用于重度及顽固性高血压，尤其是肾脏损害所致的继发性高血压。
附图说明
图1是不同药物组合对自发性高血压大鼠血压的影响。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。本发明实施例的产品和制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明产品和制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的“％”均是质量基准。
由于依那普利或其可药用的盐或酯起治疗作用的药物活性成分相同，因此下列实施例中依那普利可理解为依那普利或其可药用的盐或酯。同样，贝那普利、赖诺普利也应这样理解。
实施例1：复方药物组合物1(片剂)的制备(以1000片计)
制备方法：
将处方量的依那普利、美托法宗，过80目筛；乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉，羧甲基淀粉钠过60目筛，用等量递增法混合均匀。加入50％的乙醇制成软材，18目筛网制粒，湿颗粒于40℃干燥，18目筛网整粒。加入硬脂酸镁混合均匀。检测半成品含量，计算片重，压片机制片，避光保存。制成的复方片剂中每片含10mg依那普利，0.5mg美托法宗。
实施例2：复方药物组合物2(片剂)的制备(以1000片计)
制备工艺：
将处方量的依那普利、美托法宗，过80目筛；乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉，羧甲基淀粉钠和磷酸氢钙过60目筛，用等量递增法混合均匀。再加入硬脂酸镁混合均匀。检测半成品含量，计算片重，压片机制片，避光保存。制成的复方片剂中每片含20mg依那普利，0.25mg美托法宗。
实施例3：复方药物组合物3(胶囊剂)的制备(以1000粒计)
制备工艺：
分别将主药过80筛，辅料过60目筛，备用。称取5g依那普利和1g美托法宗按照等量递增法混合均匀，按照处方量分别加入乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮和十二烷基硫酸钠，按等量递增法均匀混合，加入5％的聚维酮乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，在40℃下干燥。颗粒烘干后，20目筛整粒，再加入硬脂酸镁，混合均匀。半成品含量检测，计算装量，用3号胶囊填充。每粒胶囊中含5mg依那普利，1mg美托法宗。
实施例4：复方药物组合物4(片剂)的制备(以1000片计)
制备方法：
将处方量的贝那普利、美托法宗，过80目筛；乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉，羧甲基淀粉钠过60目筛，用等量递增法混合均匀。加入50％的乙醇制成软材，18目筛网制粒，湿颗粒于40℃干燥，18目筛网整粒。加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀。检测半成品含量，计算片重，压片机制片，避光保存。制成的复方片剂中每片含10mg贝那普利，0.5mg美托法宗。
实施例5：复方药物组合物5(片剂)的制备(以1000片计)
制备工艺：
将处方量的贝那普利、美托法宗，过80目筛；乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉，交联聚维酮和磷酸氢钙过60目筛，用等量递增法混合均匀。最后加入硬脂酸镁混合均匀。检测半成品含量，计算片重，压片机制片，避光保存。制成的复方片剂中每片含20mg贝那普利，0.25mg美托法宗。
实施例6：复方药物组合物6(胶囊剂)的制备(以1000粒计)
制备工艺：
分别将主药过80筛，辅料过60目筛，备用。称取5g贝那普利和1g美托法宗按照等量递增法混合均匀，按照处方量分别加入预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮和十二烷基硫酸钠，按等量递增法均匀混合，加入3％的羟丙基甲基纤维素制成软材，20目筛制粒，在40℃下干燥。颗粒烘干后，20目筛整粒，再加入硬脂酸镁，混合均匀。半成品含量检测，计算装量，用3号胶囊填充。每粒胶囊中含5mg贝那普利，1mg美托法宗。
实施例7：复方药物组合物7(片剂)的制备(以1000片计)
制备方法：
将处方量的赖诺普利、美托法宗，过80目筛；预胶化淀粉，磷酸氢钙、甘露醇和羧甲基淀粉钠，过60目筛，用等量递增法混合均匀。加入50％的乙醇制成软材，18目筛网制粒，湿颗粒于40℃干燥，18目筛网整粒。加入硬脂酸镁混合均匀。检测半成品含量，计算片重，压片机制片，避光保存。制成的复方片剂中每片含10mg赖诺普利，0.5mg美托法宗。
实施例8：复方药物组合物8(片剂)的制备(以1000片计)
制备工艺：
将处方量的赖诺普利、美托法宗，过80目筛；预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙和羧甲基淀粉钠过60目筛，用等量递增法混合均匀。最后加入硬脂酸镁混合均匀。检测半成品含量，计算片重，压片机制片，避光保存。制成的复方片剂中每片含5mg赖诺普利，1mg美托法宗。
实施例9：复方药物组合物9(胶囊剂)的制备(以1000粒计)
制备工艺：
分别将主药过80筛，辅料过60目筛，备用。称取5g赖诺普利和1g美托法宗按照等量递增法混合均匀，按照处方量分别加入淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮和十二烷基硫酸钠，按等量递增法均匀混合，加入3％的羟丙基甲基纤维素制成软材，20目筛制粒，在40℃下干燥。颗粒烘干后，20目筛整粒，再加入硬脂酸镁，混合均匀。半成品含量检测，计算装量，用3号胶囊填充。每粒胶囊中含5mg赖诺普利，1mg美托法宗。
实施例10：复方药物组合物10(片剂)的制备(以1000片计)
制备方法：
将处方量的依那普利、美托法宗，过80目筛；乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉，羧甲基淀粉钠过60目筛，用等量递增法混合均匀。加入50％的乙醇制成软材，18目筛网制粒，湿颗粒于40℃干燥，18目筛网整粒。加入硬脂酸镁混合均匀。检测半成品含量，计算片重，压片机制片，避光保存。制成的复方片剂中每片含20mg依那普利，0.5mg美托法宗。
实施例11：复方药物组合物11(片剂)的制备(以1000片计)
制备方法：
将处方量的依那普利、美托法宗，过80目筛；乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉，羧甲基淀粉钠过60目筛，用等量递增法混合均匀。加入50％的乙醇制成软材，18目筛网制粒，湿颗粒于40℃干燥，18目筛网整粒。加入硬脂酸镁混合均匀。检测半成品含量，计算片重，压片机制片，避光保存。制成的复方片剂中每片含20mg依那普利，0.5mg美托法宗。
实施例12：复方药物组合物12(胶囊剂)的制备(以1000粒计)
制备工艺：
分别将主药过80筛，辅料过60目筛，备用。称取5g赖诺普利和2g美托法宗按照等量递增法混合均匀，按照处方量分别加入淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮和十二烷基硫酸钠，按等量递增法均匀混合，加入3％的羟丙基甲基纤维素制成软材，20目筛制粒，在40℃下干燥。颗粒烘干后，20目筛整粒，再加入硬脂酸镁，混合均匀。半成品含量检测，计算装量，用3号胶囊填充。每粒胶囊中含5mg赖诺普利，2mg美托法宗。
效果实施例1：血管紧张素转化酶抑制剂和美托法宗药物组合对自发性高血压大鼠高血压对抗效果及肾脏保护作用实验
1、实验动物和实验分组
自发性高血压雄性大鼠110只，体重250g±20g,适应性饲养一周后，随机分为11组，每组10只。
(1)模型对照组：灌胃给予同体积生理盐水；
(2)美托法宗组：0.05mg/kg/day
(3)依那普利组：2.00mg/kg/day
(4)贝那普利组：4.00mg/kg/day
(5)赖诺普利组：1.00mg/kg/day
(6)美托法宗+依那普利组：0.05mg/kg/d+2.00mg/kg/day
(7)美托法宗+贝那普利组：0.05mg/kg/d+4.00mg/kg/day
(8)美托法宗+赖诺普利组：0.05mg/kg/d+1.00mg/kg/day
(9)氢氯噻嗪+依那普利组：5.00mg/kg/d+2.00mg/kg/day
(10)氢氯噻嗪+贝那普利组：5.00mg/kg/d+4.00mg/kg/day
(11)氢氯噻嗪+赖诺普利组：5.00mg/kg/d+1.00mg/kg/day
2、试验方法：每组动物每天灌胃给药一次，共4周，动物房温度控制在22-25℃，
湿度50％～70％。BP-2006A智能无创血压计(北京软隆)测量大鼠清醒状态下尾动脉压，给药后每周测定血压三次，取平均值。结果见表1。用代谢笼收集给药前一天和给药最后一天各组大鼠24h尿液，测定尿а1微球蛋白，作为肾小管早期损伤的指标，结果见表2。给药前后大鼠进行眼眶采血，用自动生化分析仪(SYNCHRON CX9Clinical system ALX)测定血钾浓度，作为药物对大鼠血液电解质影响的指标，结果见表3。
3、实验结果：
表1不同药物组合对自发性高血压大鼠血压的影响(X±S，n＝10)(mmHg)
*：和模型对照组相比p<0.05；**：和模型对照组相比p<0.01；****：和模型对照组相比p<0.0001；
由表1和图1可以看出，6-11组药物组合相对于治疗前有明显的降压效果，相对于模型对照组血压测量值也均具有显著性差异，同时，6、7、8组药物组合又明显优于9-11组药物组合，可见，本发明药物组合美托法宗和血管紧张素转化酶抑制剂类的复方较氢氯噻嗪和血管紧张素转化酶抑制剂类的复方在降压效果上更好。
表2不同药物组合对自发性高血压大鼠尿а1微球蛋白水平的影响(X±S，n＝10)
**：和模型对照组相比p<0.01；****：和模型对照组相比p<0.0001；
以上结果看出，6-11组药物组合相对于模型组和治疗前均能显著降低大鼠尿а1微球蛋白水平，同时，6、7、8组药物组合大鼠尿а1微球蛋白水平又明显低于9-11组药物组合，提示其在治疗过程中对肾脏损伤的保护作用更好。
表3不同药物组合对自发性高血压大鼠血钾水平的影响(X±S，n＝10)
大鼠的正常血钾水平为4.6-6.0mmol/L,由上表可见，6、7、8三组药物组合，其大鼠血钾水平在正常范围内，而9、10、11组药物组合大鼠血钾水平已超出正常范围，提示美托法宗和血管紧张素转化酶抑制剂的复方较噻嗪类利尿剂与血管紧张素转化酶抑制剂的复方对血钾水平的降低更明显，表明美托法宗和血管紧张素转化酶抑制剂的复组方更易使血钾水平保持在正常范围。
效果实施例2血管紧张素转化酶抑制剂和美托法宗药物组合中药物比例筛选
1、实验动物和实验分组
自发性高血压雄性大鼠220只，体重250g±20g，适应饲养一周后，随机分为22组，每组10只。
(1)模型对照组：灌胃给予同体积生理盐水；
(2)美托法宗+依那普利组：5.0*10-3mg/kg/day+5.00mg/kg/day
(3)美托法宗+依那普利组：5.0*10-3mg/kg/day+4.00mg/kg/day
(4)美托法宗+依那普利组：0.05mg/kg/day+4.00mg/kg/day
(5)美托法宗+依那普利组：0.05mg/kg/day+2.00mg/kg/day
(6)美托法宗+依那普利组：0.10mg/kg/day+1.00mg/kg/day
(7)美托法宗+依那普利组：5.00mg/kg/day+0.50mg/kg/day
(8)美托法宗+依那普利组：5.00mg/kg/day+0.25mg/kg/day
(9)美托法宗+贝那普利组：5.00*10-3mg/kg/day+5.00mg/kg/day
(10)美托法宗+贝那普利组：5.00*10-3mg/kg/day+4.00mg/kg/day
(11)美托法宗+贝那普利组：0.05mg/kg/day+4.00mg/kg/day
(12)美托法宗+贝那普利组：0.05mg/kg/day+2.00mg/kg/day
(13)美托法宗+贝那普利组：0.10mg/kg/day+1.00mg/kg/day
(14)美托法宗+贝那普利组：5.00mg/kg/day+0.50mg/kg/day
(15)美托法宗+贝那普利组：5.00mg/kg/day+0.25mg/kg/day
(16)美托法宗+赖诺普利组：5.00*10-3mg/kg/day+5.00mg/kg/day
(17)美托法宗+赖诺普利组：5.00*10-3mg/kg/day+4.00mg/kg/day
(18)美托法宗+赖诺普利组：0.05mg/kg/day+4.00mg/kg/day
(19)美托法宗+赖诺普利组：0.05mg/kg/day+2.00mg/kg/day
(20)美托法宗+赖诺普利组：0.10mg/kg/day+1.00mg/kg/day
(21)美托法宗+赖诺普利组：5.00mg/kg/day+0.50mg/kg/day
(22)美托法宗+赖诺普利组：5.00mg/kg/day+0.25mg/kg/day
2、试验方法：每组动物每天灌胃给药一次，共4周，动物房温度控制在22-25℃，湿度50％-70％。BP-2006A智能无创血压计(北京软隆)测量大鼠清醒状态下尾动脉压，给药后每周测定血压三次，取平均值，结果见表4。给药前后大鼠进行眼眶采血，用自动生化分析仪(SYNCHRON CX9Clinical system ALX)测定血钾浓度，作为药物对大鼠血液电解质影响的指标，结果见表5。
3、实验结果
表4不同比例药物组合对自发性高血压大鼠血压的影响(X±S，n＝10)(mmHg)
**：和模型对照组相比p<0.01；***：和模型对照组相比p<0.001；****：和模型对照组相比p<0.0001；
表5不同药物组合对自发性高血压大鼠血钾水平的影响(X±S，n＝10)
以上结果看出，美托法宗与血管紧张素转化酶抑制剂药物组合中的比例在1～80：0.1～10范围内呈极显著差异(p<0.001)，优选比例在10～40：0.5～1范围内时呈极极显著差异(P<0.0001)，二者组合物在权利要求范围内都能产生很好的协同效果，对高血压疾病都能起到很好的治疗效果。当组合物中比例超出权利要求的范围时，虽然能显著降低大鼠血压水平，但大鼠血钾水平不在正常值(4.6-6.0mmol/L)范围内(见表5)，血钾异常。
效果实施例3：血管紧张素转化酶抑制剂和美托法宗药物组合中不同药物比例对自发性高血压大鼠高血压对抗效果实验
1、实验动物和实验分组
自发性高血压雄性大鼠100只，体重250g±20g，适应饲养一周后，随机分为10组，每组10只。
1.模型对照组：灌胃给予同体积生理盐水；
2.美托法宗+依那普利组：0.05mg/kg/day+2.00mg/kg/day
3.美托法宗+依那普利组：0.04mg/kg/day+2.5mg/kg/day
4.美托法宗+依那普利组：0.06mg/kg/day+1.5mg/kg/day
5.美托法宗+贝那普利组：0.05mg/kg/day+3.5mg/kg/day
6.美托法宗+贝那普利组：0.04mg/kg/day+4.0mg/kg/day
7.美托法宗+贝那普利组：0.06mg/kg/day+3.0mg/kg/day
8.美托法宗+赖诺普利组：0.05mg/kg/day+1.0mg/kg/day
9.美托法宗+赖诺普利组：0.04mg/kg/day+1.5mg/kg/day
10.美托法宗+赖诺普利组：0.06mg/kg/day+0.5mg/kg/day
2、试验方法：每组动物每天灌胃给药一次，共4周，动物房温度控制在22-25℃，湿度50％-70％。BP-2006A智能无创血压计(北京软隆)测量大鼠清醒状态下尾动脉压，给药后每周测定血压三次，取平均值。
3、实验结果
表3不同比例药物组合对自发性高血压大鼠血压的影响(X±S，n＝10)(mmHg)
*：和模型对照组相比p<0.05；
以上结果看出，适度调整美托法宗与血管紧张素转化酶抑制剂药物组合中的比例(血管紧张素转化酶抑制剂：美托法宗为10～40：0.5～1)都能产生很好的协同效果，对高血压疾病都能起到很好的治疗效果。
Claims (6)
1.一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于：由血管紧张素转化酶抑制剂、美托法宗和药学上可接受的辅料组成，其中，血管紧张素转化酶抑制剂选自：依那普利、贝那普利或赖诺普利中的一种，血管紧张素转化酶抑制剂与美托法宗的重量比为10～40：0.5～1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，美托法宗与依那普利的重量比为0.05：2。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，美托法宗与贝那普利的重量比为0.05：4。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，美托法宗与赖诺普利的重量比为0.05：1。
5.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗高血压的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，高血压是肾脏损害所致的继发性高血压。
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