CN104758289B - 一种含美托法宗的复方降压药物组合及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种治疗高血压的药物组合物，该药物组合物中包括：(1)钙通道拮抗剂；(2)利尿剂美托法宗；(3)药学上可接受的辅料。其中钙通道拮抗剂与美托法宗的重量比例为1～40：0.1～2。二者组合，加强协同降压作用，减少不良反应，提高了患者的依从性，用药人群广，尤其适用于肾功能损害的患者，且不易发生利尿剂抵抗。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种美托法宗和钙通道拮抗剂的药物组合物及其应用。
背景技术
高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，其脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症，不仅致残、致死率高，而且严重消耗医疗和社会资源,给家庭和国家造成沉重负担。
高血压目前已成为全球范围内的重大公共卫生问题。据全国卫生部门统计资料显示，到2010年底，我国高血压病患者人群已达2亿人，且每年新增300万以上。高血压是一种以体循环动脉收缩压(SBP)和(或)舒张压(DBP)升高为特征的临床综合症，尤其高血压激发的心、脑、肾等靶器官的损害，严重影响患者的寿命和生活质量
目前治疗高血压的药物有很多种，比较常用的有钙通道拮抗剂(CCBs)、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARBs)、利尿剂五类药物，但单一药物治疗高血压短期内较难达标，大多数患者需要服用两种以上的抗高血压药物方能达到降压目标，尤其是血压超过目标值20/10mmHg的患者。联合用药是高血压治疗的首选方案，通过不同的机制降压，互为补充，防止单药加量后的抵消机制；不同峰效应时间的药物联合可以延长降压作用时间，减少不良反应，从而加强对靶器官的保护作用。
钙通道拮抗剂(CCBs)，主要通过阻断血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，从而降低外周血管阻力，血压下降。钙通道拮抗剂(CCBs)治疗高血压的优点在于：降压疗效和降压幅度相对较强，而疗效的个体差异较小，以及只有相对禁忌证，没有绝对禁忌证，这就有助于提高高血压的治疗率和控制率；对老年患者有较好降压疗效，收缩压下降较明显；并且总死亡率、卒中率和心梗率均有明显下降。但长期使用导致血管过度扩张易引起外周组织水肿。临床上可以配合噻嗪类利尿剂使用以消除水肿。但临床发现，噻嗪类利尿剂长期(配合CCB)使用会导致肾小管和肾小球损害，使肾小球滤过率降低，当肾小球滤过率低于30ml/min时，噻嗪类利尿剂的作用将变得很弱，即出现利尿剂抵抗，从而失去消除水肿和降压的作用。
美托法宗(Matolazone)(曾用名美托拉宗)是一种噻唑啉类衍生物，具有利尿降压作用，药效同噻嗪类利尿药相似，其排钠利尿作用是氢氯噻嗪的10倍，但无抑制碳酸酐酶作用，对体内的酸碱平衡有重要意义。本品口服吸收迅速，但不完全(约64％)，某些心脏病患者吸收率为40％。其广泛与血浆蛋白及红细胞结合，血浆半衰期约8h。服药后1h出现利尿作用，持续12～24h。美托法宗的不良反应也与氢氯噻嗪相似，个别出现心悸、胸痛、室颤等，但不同于氢氯噻嗪，它不仅不会损害肾功能，而且对肾功能减退导致肾小球滤过率较低的患者，其利尿作用也不减弱，作用部位除远曲小管和袢升支远端外，可能还作用于近曲小管，利尿作用强于氢氯噻嗪并且利尿剂期更长。
因此，选择合适的钙通道拮抗剂，与美托法宗组成合适比例的复方药物组合物，可能会获得一种高效低副作用的新型药物组合物。
发明内容
本发明目的在于提供一种含有钙通道拮抗剂和美托法宗的药物组合物。该药物组合物的组方合理，配比优化，可以有效的增加其协同作用，减少不良反应和毒性作用。
本发明经过大量的试验发现，钙通道拮抗剂，如氨氯地平、贝尼地平、拉西地平，和美托法宗在一定剂量的配比范围内，具有良好的协同降压作用。
本发明所述的药物组合物，活性成分由钙通道拮抗剂和美托法宗组成，二者的重量比为1～40：0.1～2。优选的为2.5～10：0.25～1。
其中，钙通道拮抗剂选自：硝苯地平、氨氯地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、尼鲁地平、非洛地平、尼伐地平、乐卡地平、贝尼地平、拉西地平及其生理上可接受的盐或酯的一种或一种以上的混合物。优选的，钙通道拮抗剂选自：氨氯地平、贝尼地平、拉西地平及其生理上可接受的盐或酯的一种或一种以上的混合物。进一步优选地，所述的钙通道拮抗剂为氨氯地平及其生理上可接受的盐或酯。
本发明所述的药物组合物，还含有适量的药学上可接受的辅料。
其中，所述药学上可接受的辅料选自：粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣材料及其他辅料等的一种或一种以上的混合物。
所述的粘合剂选自：蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、糖浆、胶浆等。
所述的填充剂选自：淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐类及甘露醇等。
所述的崩解剂选自：干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂等。
所述的润滑剂选自：微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇类及十二烷基硫酸钠等。
所述的包衣材料选自：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂Ⅵ号、聚维酮、乙基纤维素、醋酸纤维素等。
所述的其他辅料可以是增塑剂、遮光剂等，增塑剂如丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二甲酯或二丁酯等，遮光剂如二氧化钛等。
具体的，本发明所述的药物组合物，由以下重量百分比的成分组成：
最优选的，本发明所述的药物组合物，由以下重量百分比的成分组成：
本发明另一个目的在于提供药物组合物的制备方法。
本发明的制备方法，包括但不限于以下步骤：粉碎、过筛、称量、加入粘合剂、制粒、干燥、总混、压片或填充等过程。其中粘合剂可以是外加、内加或内外加；制粒可以是干法制粒或湿法制粒；干燥可以是真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、气流干燥或沸腾干燥；压片可以是直接压片或制粒压片。
本发明具体的制备方法请见实施例。
本发明的药物组合物，其药物制剂形式可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。
本发明另一个目的在于提供本该药物组合物在制备治疗高血压药物中的应用。
本发明所述的药物组合物，特别适合用于治疗肾脏损害所致的继发性高血压。
本发明的药物组合物与现有药物相比较，具有以下优点：
美托法宗和钙通道拮抗剂复方表现出明显的协同降压作用；
美托法宗可以消除长期使用钙通道拮抗剂引起的外周组织水肿副作用；
美托法宗相对于噻嗪类利尿剂利尿效果更强，利尿期更长；
美托法宗作为利尿剂在复方中用量相对较小，不易引起低血钾现象；
美托法宗相较于噻嗪类利尿剂不会损害肾功能，而使肾小球滤过率降低导致利尿剂抵抗，同时对肾功能减退导致肾小球滤过率较低的患者，其利尿作用也不会减弱。
本发明的药物组合物，通过选择出合适的钙通道拮抗剂与利尿剂的组合，加强协同降压作用，提升了药效，减少不良反应，提高了患者的依从性，用药人群广，对肾功能严重损害的患者均可使用。
具体实施方式：
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的产品和制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明产品和制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的“％”均是质量基准。
实施例1：复方药物组合物1(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
| 氨氯地平 | 5g |
| 美托法宗 | 0.5g |
| 乳糖 | 40g |
| 微晶纤维素 | 60g |
| 磷酸氢钙 | 20g |
| 羧甲基淀粉钠 | 4.5g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
包衣处方
欧巴代包衣粉 4g
纯化水 45g
制备方法：
(1)称取处方量的氨氯地平、美托法宗，粉碎过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)称取处方量的微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，粉碎过60目筛，混合均匀。
(3)将(1)和(2)混合均匀，得中间体。
(4)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为8kg。
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例2：复方药物组合物2(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
| 氨氯地平 | 10g |
| 美托法宗 | 0.25g |
| 微晶纤维素 | 105g |
| 磷酸氢钙 | 50g |
| 预胶化淀粉 | 30g |
| 羧甲基淀粉钠 | 3g |
| 微粉硅胶 | 0.5g |
| 硬脂酸镁 | 1.25g |
包衣处方：
欧巴代包衣粉 4g
纯化水 45g
制备方法：
(1)称取处方量的氨氯地平、美托法宗，粉碎过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)称取处方量的微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁，粉碎过60目筛，混合均匀。
(3)将(1)和(2)混合均匀，得中间体。
(4)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为7kg。
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例3、复方药物组合物3(胶囊剂)的制备(以1000粒计)
处方：
| 氨氯地平 | 2.5g |
| 美托法宗 | 1g |
| 微晶纤维素 | 30g |
| 磷酸氢钙 | 15g |
| 聚维酮K30 | 12g |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.8g |
| 硬脂酸镁 | 0.75g |
制备方法：
(1)、原、辅料分别过80目筛，备用。
(2)、取聚维酮K30、十二烷基硫酸钠，加温水溶解至50ml，作为粘合剂；
(3)、称取氨氯地平、美托法宗、微晶纤维素、磷酸氢钙，以等量递增法混合均匀，加粘合剂制成软材，18目筛制粒，在80℃下干燥。
(4)、颗粒烘干后，20目筛整粒，再加入硬脂酸镁，混合均匀。
(5)、计算中间体含量，计算装量。
(6)、用3号胶囊填充。
实施例4复方药物组合物4(片剂)的制备(以1000片计)
处方：
| 贝尼地平 | 4g |
| 美托法宗 | 0.5g |
| 乳糖 | 45g |
| 微晶纤维素 | 35g |
| 预胶化淀粉 | 35g |
| 羧甲基淀粉钠 | 4g |
| 微粉硅胶 | 2g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
包衣处方：
欧巴代包衣粉 4g
纯化水 45g
制备方法：
(1)取处方量的硝苯地平、美托法宗，过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)取处方量乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁过60目筛，混合均匀。
(3)将(1)和(2)混合均匀，得中间体。
(4)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为8kg。
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例5复方药物组合物5(片剂)的制备(以1000片计)
处方：
| 贝尼地平 | 8g |
| 美托法宗 | 0.25g |
| 乳糖 | 60g |
| 微晶纤维素 | 60g |
| 预胶化淀粉 | 50g |
| 羧甲基淀粉钠 | 6g |
| 微粉硅胶 | 0.5g |
| 硬脂酸镁 | 1.5g |
包衣处方：
欧巴代包衣粉 4g
纯化水 45g
制备工艺：
(1)取处方量的贝尼地平、美托法宗，过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)取处方量的乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠微粉硅胶和硬脂酸镁过60目筛，用等量递增法混合均匀。
(3)将(1)和(2)混合均匀，得中间体。
(4)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为8kg。
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例6复方药物组合物6(胶囊剂)的制备(以1000粒计)
处方：
| 贝尼地平 | 2g |
| 美托法宗 | 1g |
| 预胶化淀粉 | 55g |
| 微晶纤维素 | 55g |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 5g |
| 羟丙基甲基纤维素 | 6g |
| 十二烷基硫酸钠 | 1g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
制备工艺：
(1)称取处方量的羟丙基甲基纤维素、溶于适量纯化水中，制成3％的水溶液，作为粘合剂备用。
(2)将主药过80筛，预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁分别过60目筛，备用。
(3)将主药、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠按照等量递增法混合均匀，加入(1)，制成软材，20目制粒。
(4)上述颗粒在60℃烘干，24目筛网整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，得到干颗粒。
(5)检测中间体含量，计算装量。
(6)用2号胶囊填充。
实施例7：复方药物组合物7(片剂)的制备(以1000片计)
处方：
| 拉西地平 | 8g |
| 美托法宗 | 0.25g |
| 聚维酮K30 | 24g |
| 微晶纤维素 | 60g |
| 乳糖 | 100g |
| 羧甲基淀粉钠 | 5g |
| 硬脂酸镁 | 2g |
包衣处方：
欧巴代包衣粉 4g
纯化水 45g
制备工艺：
(1)将拉西地平、美托法宗、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀；称取聚维酮K30，温水溶解，作为粘合剂。
(2)加入粘合剂制成软材，通过20目筛制粒，在40℃通风干燥，干粒用16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀。
(3)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为8kg。
(4)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(5)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例8：复方药物组合物8(片剂)的制备(以1000片计)
处方：
| 拉西地平 | 4g |
| 美托法宗 | 0.5g |
| 磷酸氢钙 | 50g |
| 乳糖 | 60g |
| 羧甲基淀粉钠 | 3g |
| 硬脂酸镁 | 2.5g |
包衣处方：
欧巴代包衣粉 4g
纯化水 45g
制备工艺：
(1)称取处方量的拉西地平、美托法宗，粉碎过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)称取处方量的乳糖、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，粉碎过60目筛，混合均匀。
(3)将(1)和(2)混合均匀，得中间体。
(4)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为7kg。
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例9：复方药物组合物9(胶囊剂)的制备(以1000粒计)
处方：
| 拉西地平 | 2g |
| 美托法宗 | 1g |
| 聚维酮K30 | 3g |
| 乳糖 | 60g |
| 羧甲基淀粉钠 | 2.5g |
| 硬脂酸镁 | 3g |
制备工艺：
(1)将拉西地平、美托法宗、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，称取聚维酮K30，温水溶解，作为粘合剂。
(2)加入粘合剂制成软材，通过20目筛制粒，在40℃通风干燥，干粒用16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀。
(3)计算中间体含量，计算装量。
(4)用3号胶囊填充。
实施例10复方药物组合物10(片剂)的制备(以1000片计)
处方：
| 硝苯地平 | 10g |
| 美托法宗 | 0.5g |
| 微晶纤维素 | 80g |
| 乳糖 | 90g |
| 羧甲基淀粉钠 | 4g |
| 硬脂酸镁 | 2g |
| 微粉硅胶 | 0.6g |
包衣处方：
欧巴代包衣粉 4g
纯化水 45g
制备工艺：
(1)称取处方量的硝苯地平、美托法宗，粉碎过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)称取处方量的乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁，粉碎过60目筛，混合均匀。
(3)将(1)和(2)混合均匀，得中间体。
(4)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为7kg。
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例11复方药物组合物11(片剂)的制备(以1000片计)
处方：
| 非洛地平 | 2.5g |
| 美托法宗 | 0.5g |
| 微晶纤维素 | 40g |
| 乳糖 | 60g |
| 羧甲基淀粉钠 | 4g |
| 硬脂酸镁 | 2g |
| 微粉硅胶 | 0.3g |
包衣处方：
欧巴代包衣粉 4g
纯化水 45g
制备工艺：
(1)称取处方量的非洛地平、美托法宗，粉碎过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)称取处方量的乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶，粉碎过60目筛，混合均匀。
(3)将(1)和(2)混合均匀，得中间体。
(4)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为7kg。
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例12：钙通道拮抗剂和美托法宗药物组合对自发性高血压大鼠高血压对抗效果及肾脏保护作用实验
1、实验动物和实验分组
自发性高血压雄性大鼠190只，体重250g±20g,适应饲养一周后，随机分为19组，每组10只。
(1)模型对照组：灌胃给予同体积生理盐水；
(2)美托法宗组：0.05mg/kg/d
(3)氨氯地平组：0.5mg/kg/d
(4)贝尼地平组：0.4mg/kg/d
(5)拉西地平组：0.4mg/kg/d
(6)氢氯噻嗪+氨氯地平组：1.2mg/kg/d+0.5mg/kg/d
(7)氢氯噻嗪+贝尼地平组：1.2mg/kg/d+0.4mg/kg/d
(8)氢氯噻嗪+拉西地平组：1.2mg/kg/d+0.4mg/kg/d
(9)美托法宗+氨氯地平组：0.05mg/kg/d+0.5mg/kg/d
(10)美托法宗+贝尼地平组：0.05mg/kg/d+0.4mg/kg/d
(11)美托法宗+拉西地平组：0.05mg/kg/d+0.4mg/kg/d
(12)美托法宗+氨氯地平组：0.1mg/kg/d+0.25mg/kg/d
(13)美托法宗+贝尼地平组：0.1mg/kg/d+0.2mg/kg/d
(14)美托法宗+拉西地平组：0.1mg/kg/d+0.2mg/kg/d
(15)美托法宗+氨氯地平组：0.025mg/kg/d+1mg/kg/d
(16)美托法宗+贝尼地平组：0.025mg/kg/d+0.8mg/kg/d
(17)美托法宗+拉西地平组：0.025mg/kg/d+0.8mg/kg/d
(18)美托法宗+硝苯地平组：0.05mg/kg/d+1mg/kg/d
(19)美托法宗+非洛地平组：0.05mg/kg/d+0.25mg/kg/d
2、试验方法：各组每只每天灌胃给药一次，共4周，饲养室温度控制在25℃左右，湿度45％～65％。BP-2006A智能无创血压计(北京软隆)测量大鼠清醒状态下尾动脉压，给药后每周测定血压三次，取平均值。结果见表1。各组大鼠在给药前一天以及实验结束最后一天分别置于代谢笼中饲养，收集隔夜12h尿液并用免疫比浊法检测尿微量白蛋白(MA)以作为肾脏损伤标志，结果见表2。
3、实验结果：
表1 不同药物组合对自发性高血压大鼠血压的影响(X±S，n＝10)(mmHg)
*：和模型对照组相比p<0.05；#：和自身治疗前比p<0.05；&：和自身单方治疗后比p<0.05
由表1可以看出，2～19组药物组合相对于治疗前有明显的降压效果，相对于模型对照组血压测量值也均具有显著性差异，同时，与自身单方组治疗后血压比较，9～19组复方药物降压效果具有显著性，而6～8组复方无显著性。可见，本发明药物组合美托法宗和钙通道拮抗剂类的复方较氢氯噻嗪和美托法宗的复方在降压效果上更好。其中，6～8组复方药物第四周治疗效果相比第三周并无提升，血压反而有反弹趋势，这可能与氢氯噻嗪长期使用产生利尿抵抗有关，从而影响了复方的药效。
表2不同药物组合对自发性高血压大鼠尿微量白蛋白水平的影响(X±S，n＝10)(单位：ug/ml)
| 组别 | 治疗前 | 治疗后 |
| 1 | 95.2±10.3 | 100.3±8.6 |
| 2 | 94.5±7.6 | 85.3±11.2 |
| 3 | 98.3±11.5 | 84.3.5±7.9 |
| 4 | 92.6±6.9 | 90.3±5.3 |
| 5 | 95.1±6.8 | 88.4±9.5 |
| 6 | 92.6±8.2 | 112.3±10.7# |
| 7 | 88.0±9.9 | 121.5±8.7# |
| 8 | 90.5±11.3 | 110.4±5.8# |
| 9 | 91.5±8.2 | 68.2±4.7*# |
| 10 | 90.1±8.2 | 72.3±8.3*# |
| 11 | 93.5±9.1 | 70.8±6.0*# |
| 12 | 98.5±9.8 | 70.8±6.3*# |
| 13 | 93.5±7.9 | 71.8±7.8*# |
| 14 | 95.5±7.3 | 68.3±7.7*# |
| 15 | 92.5±9.6 | 67.2±6.6*# |
| 16 | 93.1±7.1 | 72.8±6.1*# |
| 17 | 94.9±10.2 | 69.1±8.6*# |
| 18 | 96.2±8.8 | 73.2±7.3*# |
| 19 | 94.1±5.9 | 70.5±6.8*# |
*：和模型对照组相比p<0.05；#：和自身治疗前比p<0.05
以上结果看出，本发明药物组合9～19组相对于其他组能显著降低大鼠尿微量白蛋白水平，提示其在治疗过程中不仅不会对肾脏造成损伤，还会起到一定的保护作用，而6～8组在治疗后4周发现尿微量白蛋白水平升高，提示氢氯噻嗪长期使用对肾功能有一定损伤。
实施例13：本发明复方组合物活性成分用量比例筛选实验。
1、实验动物和实验分组
自发性高血压雄性大鼠190只，体重250g±20g,适应饲养一周后，随机分为19组，每组10只。
(1)模型对照组：灌胃给予同体积生理盐水；
(2)美托法宗+氨氯地平组：0.05mg/kg/d+0.5mg/kg/d
(3)美托法宗+氨氯地平组：0.1mg/kg/d+0.25mg/kg/d
(4)美托法宗+氨氯地平组：0.025mg/kg/d+1mg/kg/d
(5)美托法宗+氨氯地平组：0.5mg/kg/d+0.25mg/kg/d
(6)美托法宗+氨氯地平组：1mg/kg/d+0.25mg/kg/d
(7)美托法宗+氨氯地平组：0.01mg/kg/d+4mg/kg/d
(8)美托法宗+氨氯地平组：0.004mg/kg/d+4mg/kg/d
(9)美托法宗+贝尼地平组：0.05mg/kg/d+0.5mg/kg/d
(10)美托法宗+贝尼地平组：0.1mg/kg/d+0.25mg/kg/d
(11)美托法宗+贝尼地平组：0.025mg/kg/d+1mg/kg/d
(12)美托法宗+贝尼地平组：0.5mg/kg/d+0.25mg/kg/d
(13)美托法宗+贝尼地平组：1mg/kg/d+0.25mg/kg/d
(14)美托法宗+贝尼地平组：0.01mg/kg/d+4mg/kg/d
(15)美托法宗+贝尼地平组：0.004mg/kg/d+4mg/kg/d
(16)美托法宗+拉西地平组：0.05mg/kg/d+0.5mg/kg/d
(17)美托法宗+拉西地平组：0.1mg/kg/d+0.25mg/kg/d
(18)美托法宗+拉西地平组：0.025mg/kg/d+1mg/kg/d
(19)美托法宗+拉西地平组：0.5mg/kg/d+0.25mg/kg/d
(20)美托法宗+拉西地平组：1mg/kg/d+0.25mg/kg/d
(21)美托法宗+拉西地平组：0.01mg/kg/d+4mg/kg/d
(22)美托法宗+拉西地平组：0.004mg/kg/d+4mg/kg/d
2.试验方法：各组每只每天灌胃给药一次，共4周，饲养室温度控制在25℃左右，湿度45％～65％。BP-2006A智能无创血压计(北京软隆)测量大鼠清醒状态下尾动脉压，给药后每周测定血压三次，取平均值。实验开始前以及结束后分别眼眶取血，自动生化分析仪(SYNCHRON CX9Clinical system ALX)测定血钾浓度。
表3 不同药物组合对自发性高血压大鼠血压(X±S，n＝10)(mmHg)及血钾浓度(X±S，n＝10)(mmol/L)的影响
从以上结果可以看出，当钙通道拮抗剂与美托法宗的重量比在1～40：0.1～2范围内时，本发明复方组合物可以较好降低自发高血压大鼠血压值，且对大鼠血钾浓度影响较小；当钙通道拮抗剂与美托法宗的重量比在2.5～10：0.25～1范围内时，本发明复方组合物对自发高血压大鼠降压作用更为显著，同时对大鼠血钾浓度不产生影响；而超过上述重量比范围的钙通道拮抗剂与美托法宗复方组合物虽然也具有一定降压作用，但是和本发明复方组合物相比较而言，其效果较差，并且可能引起低血钾，增加心律失常风险。
综上所述，本发明的药物组合物，通过选择出合适的钙通道拮抗剂与利尿剂的组合，加强协同降压作用，提升了药效，减少不良反应，提高了患者的依从性，用药人群广，对肾功能严重损害的患者均可使用。
Claims (8)
1.一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于，由以下成分制成：
以下成分以1000片计，
片芯处方：
包衣处方
欧巴代包衣粉 4g
纯化水 45g
制备方法：
(1)称取处方量的氨氯地平、美托法宗，粉碎过80目筛，采用等量递增法混合均匀，
(2)称取处方量的微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，粉碎过60目筛，混合均匀，
(3)将(1)和(2)混合均匀，得中间体，
(4)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为8kg，
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟，
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
2.一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于，由以下成分制成：
以下成分以1000片计，
片芯处方：
制备方法：
(1)称取处方量的氨氯地平、美托法宗，粉碎过80目筛，采用等量递增法混合均匀，
(2)称取处方量的微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁，粉碎过60目筛，混合均匀，
(3)将(1)和(2)混合均匀，得中间体，
(4)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为7kg，
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟，
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
3.一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于，由以下成分制成：
以下成分以1000粒计，
处方：
制备方法：
(1)、原、辅料分别过80目筛，备用，
(2)、取聚维酮K30、十二烷基硫酸钠，加温水溶解至50ml，作为粘合剂；
(3)、称取氨氯地平、美托法宗、微晶纤维素、磷酸氢钙，以等量递增法混合均匀，加粘合剂制成软材，18目筛制粒，在80℃下干燥，
(4)、颗粒烘干后，20目筛整粒，再加入硬脂酸镁，混合均匀，
(5)、计算中间体含量，计算装量，
(6)、用3号胶囊填充。
4.一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于，由以下成分制成：
以下成分以1000片计，
处方：
包衣处方：
欧巴代包衣粉 4g
纯化水 45g
制备工艺：
(1)取处方量的贝尼地平、美托法宗，过80目筛，采用等量递增法混合均匀，
(2)取处方量的乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸镁过60目筛，用等量递增法混合均匀，
(3)将(1)和(2)混合均匀，得中间体，
(4)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为8kg，
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟，
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
5.一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于，由以下成分制成：
以下成分以1000粒计，
处方：
制备工艺：
(1)称取处方量的羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠，溶于适量纯化水中，制成3％的水溶液，作为粘合剂备用，
(2)将主药过80筛，预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁分别过60目筛，备用，
(3)将主药、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠按照等量递增法混合均匀，加入(1)，制成软材，20目制粒，
(4)上述颗粒在60℃烘干，24目筛网整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，得到干颗粒，
(5)检测中间体含量，计算装量，
(6)用2号胶囊填充。
6.一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于，由以下成分制成：
以下成分以1000片计，
处方：
包衣处方：
欧巴代包衣粉 4g
纯化水 45g
制备工艺：
(1)将拉西地平、美托法宗、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀；称取聚维酮K30，温水溶解，作为粘合剂，
(2)加入粘合剂制成软材，通过20目筛制粒，在40℃通风干燥，干粒用16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，
(3)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为8kg，
(4)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟，
(5)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
7.一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于，由以下成分制成：
以下成分以1000片计，
处方：
包衣处方：
欧巴代包衣粉 4g
纯化水 45g
制备工艺：
(1)称取处方量的拉西地平、美托法宗，粉碎过80目筛，采用等量递增法混合均匀，
(2)称取处方量的乳糖、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，粉碎过60目筛，混合均匀，
(3)将(1)和(2)混合均匀，得中间体，
(4)检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为7kg，
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟，
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
8.一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于，由以下成分制成：
以下成分以1000粒计，
处方：
制备工艺：
(1)将拉西地平、美托法宗、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，称取聚维酮K30，温水溶解，作为粘合剂，
(2)加入粘合剂制成软材，通过20目筛制粒，在40℃通风干燥，干粒用16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，
(3)计算中间体含量，计算装量，
(4)用3号胶囊填充。
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