CN101987200B - 含有降压肽和醛固酮受体拮抗剂的治疗高血压的复方药物 - Google Patents

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Abstract

含有降压肽和醛固酮受体拮抗剂的治疗高血压的复方药物，由作为活性成分的醛固酮受体拮抗剂、降低血压的肽及一种或几种药用辅料共同组成，其中降低血压的肽为具有血管紧张素转化酶抑制作用的肽。

Description

含有降压肽和醛固酮受体拮抗剂的治疗高血压的复方药物
技术领域：
本发明涉及一种治疗高血压的复方药物组合物，由药物活性成分醛固酮受体拮抗剂(SARA)、具有降血压的肽，一种或多种可用于药物的辅料组成，尤其是该组合物可以制成口服制剂。
背景技术：
血压是指血液在人的血管中流动时对血管壁产生的压。高血压指体循环动脉血压增高，是常见的临床综合症，亦可说其是以收缩和舒张压增高，常伴有心脑、肾等器官功能或器质改变为特征的全身性疾病，该病可由多种发病因素和复杂的发病机制所致，中枢神经系统功能失调，体液内泌遗传，肾脑血管压力感受器的功能异常等均可导致高血压病。高血压是人类中相对常见的疾病状态，是心血管疾病、肾衰竭和中风等疾病的诱因之一。原发性高血压发病病因和机制复杂，目前尚未完全阐明，一般认为高血压并非单一因素引起，而是由多种因素综合影响造成的。因此大量不同机理的降血压药物被研制，例如，钙阻滞剂(blocker)、beta阻滞剂、利尿剂、alpha阻滞剂、中央alpha拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)等。其中，肾素-血管紧张素系统(RAS)是体内重要的血压调控系统，直接参与血管收缩、代谢及交感神经的调节。RAS由血管紧张素原、ACE、及血管紧张素受体组成。肾素是由肾小球血管极球旁装置分泌的一种肽，入血后能将血管紧张素原水解为血管紧张素I(Ang I)，后者经肺循环中的ACE作用转化为血管紧张素II(AngII)。AngII是RAS的主要介质，有强烈的缩血管和升压效应，并能促进肾上腺皮质球带释放醛固酮，增加钠在肾远小管的重吸收，使血容量增加，血压升高。在激肽释放酶-激肽系统(KKS)中，激肽通过作用于血管内皮的缓激肽受体促进一氧化氮和前列腺素等血管扩张因子的释放，促进血压下降。ACE在KKS系统中被称为激肽酶II，使激肽失活，KKS系统处于抑制状态，导致血管收缩血压升高。ACE酶在RAS和KKS系统中发挥调节血压。根据这种理论，通过抑制ACE酶就可以降低血压。在上世纪，美国MERCK公司通过大量的研究，研制成功以卡托普利、依那普利为代表的血管紧张素转化酶抑制剂。“血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可以温和、持久地降压，同时对靶器官有很好的保护作用，被世界卫生组织和我国“高血压治疗指南”列为一线抗高血压药。其第一代药物卡托普利，第二代依那普利、赖诺普利、西拉普利、雷米普利、培噪普利、福辛普利等是治疗心血管疾病的重要药物，”(宋怡，ACEI类降压药与其他类药物联用的不良反应，实用药物与临床2007年第10卷第3期，180页)。在卫生部疾病控制司编写的《中国高血压防治指南(2005)》中提到的血管紧张素转换酶抑制剂均是普利类药物。现在一般认为血管紧张素转化酶抑制剂就是普利类药物。普利类药物最常见的不良反应就是咳嗽，姜秉荣等人报道(血管紧张素转换酶抑制剂的不良反应及对策，黑龙江医学，2006年第7期，522页)“ACEI引起咳嗽发生率为3％～22％。咳嗽特点为干咳，夜间重，停药后咳嗽消失。咳嗽发生的机制为ACEI类药物抑制激肽酶II活性，减少缓激肽的降解，从而使支气管上皮内缓激肽、P物质、前列腺素增加，从而诱发咳嗽。咳嗽出现的时间为服药后3～6周，以卡托普利、苯那普利多见。咳嗽不严重可以耐受者，应鼓励继续使用ACEI，部分患者症状会自行消失。如咳嗽持续、剧烈者需停药，可改用不使缓激肽等增多的血管紧张素II(AngII)受体拮抗剂氯沙坦或缬沙坦等药物代替。”
醛固酮是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的一个重要成分，研究发现，除了肾上腺皮质球状带以外，血管、心、脑、肾、肺等器官也具有合成并分泌醛固酮的功能。醛固酮作用于远曲小管及集合管醛固酮受体，增加管腔膜Na+、K+通道及Na+-K+-ATP酶活性，促进钠再吸收及钾排泄，引起水、钠潴留和低钾、低镁血症，增加心脏负荷及心电的不稳定性，导致冠脉痉挛、心律失常，使心力衰竭进一步恶化；也由于RAAS激活而促进心肌间质胶原的生成。长期的醛固酮升高，还可因细胞内钾的耗竭导致心肌细胞的坏死。醛固酮升高对心力衰竭病人产生的不良影响还表现为致内皮细胞功能紊乱、抑制压力感受器、全身性血管收缩及血清高密度脂蛋白降低等。研究表明，醛固酮还是血管损伤的一个重要调节因子，可直接作用于血管系统，与血管平滑肌细胞肥大、内皮功能异常、心肌纤维化、蛋白尿和肾血管损伤等有关。研究证实，阻断醛固酮受体对这些损伤具有保护作用，使用ACEI类药物治疗高血压和慢性心功能不全，某种发病率及病死率均明显下降。但使用ACEI或血管紧张素受体阻断药的病人，存在“醛固酮逃逸”现象，即ACEI并不能完全阻断醛固酮的产生。醛固酮受体拮抗剂可以对醛固酮与受体结合产生拮抗作用，醛固酮受体拮抗剂具有抗心力衰竭、抗高血压、抗心律失常、抗对急性心梗左室重构的作用、抗肝、肾纤维化的多种作用。
醛固酮受体拮抗剂以往主要是指螺内酯.螺内酯(spironolactone)又名安体舒通(antisterone)，是人工合成的甾体化合物，其化学结构与醛固酮相似，是醛固酮的竞争拮抗剂。近年来有依普利酮(eplerenon)是第一个获准上市的选择性醛固酮受体阻断剂，其作用与螺内酯相同，但具有更好的耐受性，副作用少的优点。
实践中，醛固酮受体拮抗剂可以与普利类药物连用降低血压，但是存在明显的副反应，宋怡(ACEI类降压药与其他类药物联用的不良反应，实用药物与临床2007年第10卷第3期，180页)报道“ACEI联合抗醛固酮治疗比单独ACEI治疗更好地减低血清PIIINP(II型胶原氨基端肽)，并使心肌间质胶原沉积明显减低，而且该作用不依赖于血压下降。但是联用可能引发高钾血症，并可能伴随心律不齐或心动停止，因为ACEI引起的醛固酮水平的降低可以与保钾利尿药引起的钾醋留协同地产生高血钾”。
但在近年的研究中，科学家发现除了上述普利类药物外，某些短肽也具有降低血压得作用。这些具有降血压作用的短肽中，具有血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的作用。这类肽被称为降血压肽。“降血压肽是一类血管紧张素转化酶抑制剂(A2CEI)，通过抑制ACE活性而达到降血压的作用。ACE是一种金属肽酶，含有2个结合Zn2+的位点，即所谓“必须结合位点(Obligatory Binding Site)”。Zn2+结合位点是ACE催化反应的活性基团所在部位。包括降血压肽在内的各种ACEI的共同作用是与ACE活性部位的Zn2+结合，使之失活。降血压肽是对ACE活性区域亲和力较强的竞争性抑制剂，它们与ACE的亲和力比Ang I或舒缓激肽更强，而且也较不容易从ACE结合区释放，从而阻碍ACE催化水解Ang I成为Ang II以及催化水解舒缓激肽成为失活片段的两种生化反应过程，起到降血压的作用。”(降血压肽研究进展，食品与发酵工业，2006年第32卷第6期，81页)。降血压肽有多种结构，通过文献或数据库可以进行检索，如贾俊强等人在“降血压肽的构效关系研究”一文中(中国粮油学报，2009年第24卷第5期，110页)就通过多个数据库检索，收集270条不重复降血压肽序列。
但是由于降血压肽在降血压方面的作用有限，一般作为食品添加剂使用。
发明内容：
通过试验，我们惊奇的发现，醛固酮受体拮抗剂(SARA)与具有降血压的肽例如降血压肽制成复方的药物组合物，比这两类化合物疗效的简单叠加，具有具有较好的疗效。更令人惊奇的是醛固酮受体拮抗剂低于有效剂量时降血压肽也能产生明显的降血压作用，产生这种作用的原因可能是醛固酮受体拮抗剂与降血压肽之间产生了“允许作用((permissive action)”。
一种药物组合物，由作为活性成分的醛固酮受体拮抗剂、降低血压的肽及一种或几种药用辅料共同组成。
其中降低血压的肽为具有血管紧张素转化酶抑制作用的肽。
本专利中提到的具有血管紧张素转化酶抑制作用的肽可以通过数据库或CA进行检索，例如贾俊强等人在“降血压肽的构效关系研究”一文中(中国粮油学报，2009年第24卷第5期，110页)所得到的降血压肽。
其中降低血压的肽为寡肽，优选含有六个氨基酸以下的寡肽，更优选三个及以下氨基酸组成的寡肽。
其中降低血压的肽，优选肽的C术端序列氨基酸为Xaa-Pro-Pro，Xaa为任意氨基酸。
其中降低血压的肽优选为His-Leu、Pro-Pro、Ala-Pro、Ala-Hyp、Ser-Try、Trp-Leu、Asp-Leu、Asp-Gly、Asp-Leu-Pro、Leu-Lys-Try、Met-Ala-Pro、Ile-Thr-Pro、Leu-Pro-Pro、Val-Pro-Pro、Ile-Pro-Pro、Asn-Pro-Trp、Ile-Pro-Ala、His-His-Leu、Val-Leu-Pro-Val-Pro、Ser-Leu-Leu-Pro-Pro-Tyr-Leu-Ser-Pro-Ala中的一种或几种；优选为Met-Ala-Pro、Ile-Thr-Pro、Leu-Pro-Pro、Val-Pro-Pro、Ile-Pro-Pro、Asn-Pro-Trp中的一种或几种；优选为Leu-Pro-Pro、Val-Pro-Pro、Ile-Pro-Pro中的一种或几种；优选为Ile-Pro-Pro、Val-Pro-Pro的混合物。
为了简化上述肽的书写，将上述肽简化为该肽组成氨基酸英文缩写或字母简写，例如His-Leu简化为HL，Ile-Pro-Pro简化为IPP，Val-Pro-Pro简化为VPP。
上述肽中由相应的氨基酸的缩写组成，这些氨基酸的缩写及字母简写可以根据现有文献进行确定。
其中IPP与VPP的重量比为大于或等于5∶1，优选重量比为大于或等于10∶1，更优选重量比为大于或等于20∶1。
其中醛固酮受体拮抗剂为甾体化合物，优选螺内酯、依普利酮中的一种。
上述的药物组合物，其特征是在制备降低血压药物中的应用。
上述药物组合物，其特征是药用辅料为可以制备口服制剂的药物辅料。
上述药物组合物，其特征是所述的药物组合物可以制成片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、口服液。
上述药物组合物，其特征是所述的药物组合物中的辅料为填充剂、润湿剂与粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂中的一种或几种。
上述药物组合物，其特征是醛固酮受体拮抗剂的剂量为5-400mg/天、降低血压的肽的剂量为5-1000mg/天；优选醛固酮受体拮抗剂的剂量为20-200mg/天、降低血压的肽的剂量为50-500mg/天；优选醛固酮受体拮抗剂的剂量为50-200mg/天、降低血压的肽的剂量为100-500mg/天；优选醛固酮受体拮抗剂的剂量为20-50mg/天、降低血压的肽的剂量为100-500mg/天。
所述的剂型包括但不仅限于片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、透皮吸收剂、注射剂、埋植剂、喷雾剂、吸入剂、；优选口服制剂，包括但不仅限于片剂、丸剂、包衣片剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂、口服液。特别优选片剂、胶囊剂、颗粒剂。
本发明的口服、吸入、皮下、舌下、肌内、静脉、透皮、局部或直肠给药组合药物中，两种活性成分结合，再与标准药物载体组成混合物，可以单位给药形式给与动物或人。具体的给药形式包括：片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、粉以及口服液或悬浮液等各种剂型，舌下河口含给药，气溶胶、局部给药型、植入片、透皮、皮下、肌内、静脉、鼻内或眼内以及直肠给药型。当制备片剂或胶囊形式的药物组合时，在微粉化的活性成分中加入药物赋形剂混合物，该混合物可以由乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉或磷酸二钙等稀释剂、聚乙烯毗咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等崩解剂、二氧化硅、滑石等助流剂以及硬酯酸镁、硬酯酸等润滑剂组成、硬酯酰富马酸钠等组成。
上述制剂工艺可以根据已知文献、教科书进行解释，如可根据《药剂学》第五版(崔福德等编)进行参考。
本发明所述的药物组合物中包括公知的口服制剂应用的可药用的载体或赋性剂为包括但不仅限于填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂中的一种或几种。
填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂涉及的范围可以根据已知文献、教科书进行解释，如可根据《药剂学》第五版(崔福德等编)、《药用辅料手册》第四版(R.C.罗等编)进行参考。
所述的可药用的载体或赋形剂可以选自但不仅限于以下物质中的一种或几种：
淀粉，包括但不仅限于玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉；糖类，优选粉碎的蔗糖、葡萄糖、乳糖；糖醇类，优选甘露醇、山梨醇、木糖醇；糊精，优选β-环糊精；纤维素衍生物，包括甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、乙基纤维素(EC)；以及明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG，常用PEG4000或PEG6000)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、纯化水、乙醇、微晶纤维素、预胶化淀粉。
特别地，本发明所述的药物组合物还可以用常规肠溶制剂的方法制成肠溶衣片、肠溶胶囊。如采用易信克TM(EASCOLTM，天津爱勒易医药材料有限公司生产)系列肠溶包衣剂进行包衣，制得肠溶衣片或肠溶颗粒、肠溶胶囊等。也可以制成普通薄膜衣片(HPMC包衣，如，易释丽TM，天津爱勒易医药材料有限公司生产)、普通胶囊、普通颗粒剂。
本发明所述药物组合物可以用以下方法提供：将制得的微粉化的式(I)化合物与作为载体或赋型剂的可药用辅料充分混合，加入溶解或粉碎于溶剂或分散剂中的粘合剂，进行造粒，然后将颗粒压片，可选的可加入适量的润滑剂或助流剂，也可以将颗粒灌囊制得胶囊剂，
本发明所述药物组合物也可以用以下方法提供：将制得的微粉化的式(I)化合物与作为载体或赋形剂的可药用辅料充分混合，然后将粉末直接进行直接压片。也可以充分混合的含药粉末直接灌入胶囊制得胶囊剂，所得的片剂或胶囊剂也均可以进行包衣。
还可以将制得的包衣或未包衣的含药微丸加入适量的崩解剂如微晶纤维素中的一种或几种，填充剂如淀粉、糖、糊精中的一种或几种、预胶化淀粉，粘合剂如聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素衍生物如包括甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、乙基纤维素(EC)、聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)，崩解剂羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)中的一种或几种，润滑剂如硬脂酸镁。采用公知的干法压片或湿法压片方法制得片剂，并优选对制得的片剂进行包衣，所述的包衣可以是肠溶包衣，也可以是普通的纤维素衍生物膜的包衣。在填充剂中，作为活性成分的降低血压的寡肽也可以作为填充剂使用。
还可以将这的未包衣的含药微丸直接灌入胶囊中并对胶囊进行包衣，所述的包衣可以是肠溶包衣，也可以是普通的纤维素衍生物膜的包衣。
所述的含药微丸在包衣或未包衣的情况下均可以制备成用于直接口服的颗粒剂。本发明提供的药物组合物，通过将醛固酮拮抗剂与降血压肽联合使用，无论是降血压效果、不良反应的发生率都优于两者单独使用，也优于醛固酮拮抗剂与普利类ACEI联合使用。
具体实施方式
制剂实施例1-1
活性成分
螺内酯(粒径5-20μm)             5.0g
IPP                             100.0g
辅料：
预胶化淀粉                      100g
微晶纤维素                      100g
乳糖                            180g
羧甲淀粉钠                      4g
微粉硅胶                        5g
硬脂酸镁                        3g
聚维酮水溶液                    适量
共制成                          1000片
按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。
制剂实施例1-2
活性成分
螺内酯(粒径5-20μm)           50.0g
IPP                           200.0g
辅料：
预胶化淀粉                    100g
微晶纤维素                    120g
乳糖                          230g
羧甲淀粉钠                    4g
微粉硅胶                      5g
硬脂酸镁                      3g
聚维酮水溶液                  适量
共制成                        1000片
按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。
制剂实施例1-3
活性成分
螺内酯(粒径5-20μm)           100.0g
IPP                           100.0g
辅料：
预胶化淀粉                    120g
微晶纤维素                    160g
乳糖                          200g
羧甲淀粉钠                    4g
微粉硅胶                      5g
硬脂酸镁                      3g
聚维酮水溶液                  适量
共制成                        1000片
按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。
制剂实施例1-4
活性成分
螺内酯(粒径5-20μm)           200.0g
IPP                    50.0g
辅料：
预胶化淀粉             100g
微晶纤维素             130g
乳糖                   200g
羧甲淀粉钠             4g
微粉硅胶               5g
硬脂酸镁               3g
聚维酮水溶液           适量
共制成                 1000片
按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。
制剂实施例2
活性成分：
螺内酯(粒径5-20μm)    200.0g
VPP                    50.0g
辅料：
微晶纤维素             130g
乳糖                   200g
硬脂酸镁               3g
共制成                 1000粒
将活性成分、微晶纤维素、乳糖分别过80目筛，混合均匀后，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后装入适宜胶囊中即得。
制剂实施例3
螺内酯(粒径5-20μm)    20.0g
LPP                    100.0g
辅料：
预胶化淀粉             100g
微晶纤维素             130g
乳糖                   200g
羧甲淀粉钠             4g
微粉硅胶               5g
硬脂酸镁               3g
聚维酮水溶液           适量
共制成                 1000片按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。
实施例4
螺内酯(粒径5-20μm)    10.0g
IPP                    10.0g
辅料：
预胶化淀粉             100g
微晶纤维素             130g
乳糖                   200g
羧甲淀粉钠             4g
微粉硅胶               5g
硬脂酸镁               3g
聚维酮水溶液           适量
共制成                 1000片
按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。
实施例5
螺内酯(粒径5-20μm)    50.0g
ITP                    900.0g
辅料：
乳糖                   100g
硬脂酸镁               3g
共制成                 1000粒
将活性成分、乳糖分别过80目筛，混合均匀后，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后装入适宜胶囊中即得。
实施例6
螺内酯(粒径5-20μm)    50.0g
AP                     200.0g
辅料：
预胶化淀粉             100g
微晶纤维素             130g
乳糖                   200g
羧甲淀粉钠             4g
微粉硅胶               5g
硬脂酸镁               3g
聚维酮水溶液           适量
共制成                 1000片
按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。
实施例7
螺内酯(粒径5-20μm)    20.0g
IPP                    400.0g
VPP                    20.0g
辅料：
预胶化淀粉             100g
微晶纤维素             80g
乳糖                   180g
羧甲淀粉钠             4g
微粉硅胶               5g
硬脂酸镁               3g
聚维酮水溶液           适量
共制成                 1000片
按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。
实施例8
螺内酯(粒径5-20μm)    50.0g
IPP                    100.0g
VPP                    20.0g
辅料：
预胶化淀粉             100g
微晶纤维素             130g
乳糖                   200g
羧甲淀粉钠             4g
微粉硅胶               5g
硬脂酸镁               3g
聚维酮水溶液           适量
共制成                 1000片
按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。
实施例9
螺内酯(粒径5-20μm)    100.0g
IPA                    200.0g
辅料：
羧甲淀粉钠             4g
微粉硅胶               5g
硬脂酸镁               3g
聚维酮水溶液           适量
共制成                 1000片
按照处方量称取活性成分过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。
实施例10
依普利酮(粒径5-20μm)    10.0g
His-Leu                  50.0g
Hip-His-Leu              100.0g
辅料：
预胶化淀粉               100g
微晶纤维素               130g
乳糖                     200g
羧甲淀粉钠               4g
微粉硅胶                 5g
硬脂酸镁                 3g
聚维酮水溶液             适量
共制成                   1000片
按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。
实施例11
依普利酮(粒径5-20μm)    5.0g
IPP                      200.0g
VPP                      10.0g
辅料：
预胶化淀粉               100g
微晶纤维素             130g
乳糖                   200g
羧甲淀粉钠             4g
微粉硅胶               5g
硬脂酸镁               3g
聚维酮水溶液           适量
共制成                 1000片
按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。
试验实施例1  血压降低实验
实验动物：SHR(自发性高血压大鼠)，体重200±10g，雌雄兼用。
随机分组，雌雄各半，每个剂量组20只大鼠。
  组名   螺内酯用量   降压肽用量   氢氯噻嗪   卡托普利
  对照1组   5mg/kg/d   0   0   0
  对照2组   100mg/kg/d   0   0   0
  对照3组   0   10mg/kg/d   0   0
  对照4组   0   100mg/kg/d   0   0
  对照5组   0   500mg/kg/d   0   0
  对照6组   0   100mg/kg/d   25mg/kg/d   0
  对照7组   100mg/kg/d   0   0   20mg/kg/d
  对照8组   0   0   0   0
  试验1-1组   5mg/kg/d   IPP：100mg/kg/d   0   0
  试验1-2组   50mg/kg/d   IPP：200mg/kg/d   0   0
  试验1-3组   100mg/kg/d   IPP：100mg/kg/d   0   0
  试验1-4组   200mg/kg/d   IPP：500mg/kg/d   0   0
  试验2组   50mg/kg/d   VPP：200mg/kg/d   0   0
  试验3组   20mg/kg/d   LPP：100mg/kg/d   0   0
  试验4组   10mg/kg/d   MAP：10mg/kg/d   0   0
  试验5组   50mg/kg/d   ITP：900mg/kg/d   0   0
  试验6组   50mg/kg/d   AP：200mg/kg/d   0   0
  试验7组   20mg/kg/d   IPP/VPP：(400mg/20mg)/kg/d   0   0
  试验8组   50mg/kg/d   IPP/VPP：(100mg/20mg)/kg/d   0   0
  试验9组   100mg/kg/d   IPA：200mg/kg/d   0   0
试验10组：依普利酮10mg/kg/d，降压肽：His-Leu/His-His-Leu：(50mg/100mg)/kg/d
试验11组：依普利酮5mg/kg/d，降压肽：IPP/VPP：(200mg/10mg)/kg/d
对照组均按照试验1-3组的配方和制备工艺制作。试验1-11组分别按照实施例1-11制作。
测量方法：
受试物加蒸馏水至10mL，每天按照上述表格中的药物采用一次经口灌喂方式。灌喂当天为第1天，在第7、14、21、28天每次灌喂前用尾动脉法测收缩压SBP三次，记录每次血压值，单位为毫米汞柱，取平均值。第1天、第28天血压测量后，灌喂前，经股静脉取血用原子吸收分光光度计测定空腹血清钾含量。在这期间，观察试验动物的呼吸状况，发现出现类咳嗽症状的动物，记录数量。
所有数据以均值±标准差(x±s)表示，统计学分析采用方差分析。
表1血压(mm/Hg)
  组名   0天   7天   14天   21天   28天
  对照1组   197±30   190±25   187±28   189±31   192±29
  对照2组   195±28   168±30   165±27   168±33   173±29
  对照3组   198±19   194±26   193±30   190±27   193±29
  对照4组   194±26   188±27   185±35   180±29   174±32
  对照5组   198±23   174±26   168±29   160±27   154±33
  对照6组   197±26   170±38   162±29   155±30   150±27
  对照7组   196±28   154±34   149±29   144±28   142±30
  对照8组   196±26   194±25   197±30   197±33   193±28
  试验1-1组   195±25   173±29   164±33   156±25   148±28
  试验1-2组   197±21   165±35   153±28   144±29   137±23
  试验1-3组   198±27   164±29   156±31   147±31   140±26
  196±29   158±32   149±28   143±29   138±29
  试验2组   195±25   169±24   160±26   156±26   144±21
  试验3组   197±27   170±26   163±29   157±31   150±26
  试验4组   199±24   179±30   174±27   172±23   172±25
  试验5组   196±22   162±21   146±19   138±24   132±20
  试验6组   197±25   170±33   163±27   155±23   146±24
  试验7组   197±24   160±21   150±25   143±26   133±19
  试验8组   196±30   165±25   155±23   146±28   140±25
  试验9组   199±27   176±28   168±21   164±29   165±30
  试验10组   196±28   158±26   143±21   139±23   136±29
  试验11组   198±27   167±21   153±27   144±28   135±26
表2血钾含量(μmol/L)
  组名  对照7组  对照8组   试验1-1组   试验1-2组   试验1-3组   试验1-4组
  1天   0.0079±0.0001   0.0079±0.0001   0.0079±0.0001   0.0079±0.0001   0.0079±0.0001   0.0079±0.0001
  28天   0.0082±0.0001   0.0079±0.0001   0.0073±0.0001   0.0075±0.0001   0.0077±0.0001   0.0080±0.0001
  组名   试验2组   试验3组   试验4组   试验5组   试验6组   试验7组
  1天   0.0079±0.0001   0.0079±0.0001   0.0079±0.0001   0.0079±0.0001   0.0079±0.0001   0.0079±0.0001
  28天   0.0078±0.0001   0.0076±0.0001   0.0079±0.0001   0.0077±0.0001   0.0076±0.0001   0.0076±0.0001
  组名   试验8组   试验9组   试验10组   试验11组
  1天   0.0079±0.0001   0.0079±0.0001   0.0079±0.0001   0.0079±0.0001
  28天   0.0078±0.0001   0.0079±0.0001   0.0076±0.0001   0.0075±0.0001
表3  试验前各组出现试验动物类咳嗽症状的情况(只)
  组名  1天前   28天内
  对照7组   0   4
  对照8组   0   0
  试验1-1组   0   0
  试验1-2组   0   0
  试验1-3组   0   0
  试验1-4组   0   0
  试验2组   0   0
  试验3组   0   0
  试验4组   0   1
  试验5组   0   0
  试验6组   0   0
  试验7组   0   0
  试验8组   0   0
  试验9组   0   0
  试验10组   0   0
  试验11组   0   0
通过上述试验证明，醛固酮拮抗剂与降血压肽联合使用，无论是降血压效果、不良反应的发生率都优于两者单独使用，也优于醛固酮拮抗剂与普利类ACEI联合使用。

Claims (17)

1.一种药物组合物，由作为活性成分的醛固酮受体拮抗剂、降低血压的寡肽及一种或几种药用辅料共同组成，降低血压的寡肽为His–Leu、His-His–Leu、Ile-Pro-Pro、Val-Pro-Pro、Leu-Pro-Pro、Met- Ala-Pro、Ile-Thr-Pro、Ala-Pro、Ile-Pro-Ala中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是降低血压的寡肽为Met- Ala-Pro、Ile-Thr-Pro、Leu-Pro-Pro、Val-Pro-Pro、Ile-Pro-Pro中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是降低血压的寡肽为Leu-Pro-Pro、Val-Pro-Pro、Ile-Pro-Pro中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是降低血压的寡肽为Ile-Pro-Pro、Val-Pro-Pro的混合物。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是降低血压的寡肽中IPP与VPP的重量比为大于或等于5∶1。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是降低血压的寡肽中IPP与VPP的重量比为大于或等于10∶1。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是降低血压的寡肽中IPP与VPP的重量比为大于或等于20∶1。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是醛固酮受体拮抗剂为甾体化合物。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是醛固酮受体拮抗剂为螺内酯、依普利酮中的一种。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是在制备降低血压药物中的应用。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是药用辅料为可以制备口服制剂的药物辅料。
12.如权利要求1中的药物组合物，其特征是所述的药物组合物可以制成片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、口服液。
13.权利要求1中的药物组合物，其特征是所述的药物组合物中的辅料为填充剂、润湿剂与粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂中的一种或几种。
14.如权利要求1中的药物组合物，其特征是醛固酮受体拮抗剂的剂量为5-400mg/天、降低血压的肽的剂量为5-1000mg/天。
15.如权利要求1中的药物组合物，其特征是醛固酮受体拮抗剂的剂量为20-200mg/天、降低血压的肽的剂量为50-500mg/天。
16.如权利要求1中的药物组合物，其特征是醛固酮受体拮抗剂的剂量为50-200mg/天、降低血压的肽的剂量为100-500mg/天。
17.如权利要求1中的药物组合物，其特征是醛固酮受体拮抗剂的剂量为20-50mg/天、降低血压的肽的剂量为100-500mg/天。
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