CN106176681A - 一种抗心脏衰竭药物lcz696口服缓释微丸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸及其制备方法。该缓释微丸包括由LCZ696药物、稀释剂和粘合剂构成的丸芯及丸芯外部由缓释材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂组成的包衣，各组分的重量份数为：LCZ696药物2‑55份，稀释剂15‑90份，粘合剂1‑15份，缓释材料1‑35份，致孔剂0.1‑5份，增塑剂0.1‑5份，抗粘剂0.1‑25份。有益效果为：该缓释微丸使LCZ696能够在体内缓慢释放出来，血药浓度更加平稳，有效提高了临床有效性和安全性。本发明适用于心力衰竭所引起的症状，药物释放稳定效果良好，对胃肠道刺激性小，口服给药后吸收良好。本发明提供的缓释微丸制备方法操作简单，生产成本低，效率高，适合于规模化生产。

Description

一种抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸及其制备方法。
背景技术
LCZ 696(外方名称为Entresto，CAS号为936623-90-4，分子式为(C24H29N5O3)·(C24H29NO5)·2.5(H2O)·3Na+)是一种双效血管紧张素受体和脑啡肽酶抑制剂，具有独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变。LCZ 696结合了高血压药物缬沙坦(可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水)和实验性药物AHU-377(AHU377可阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制)。LCZ696是缬沙坦和AHU-377两种组份的组合物，这两种组分分别为：N-戊酰基-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸(缬沙坦，CAS：137862-87-4)和4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(AHU-377，CAS：149709-62-6)。
心衰是一种危及生命的致衰性疾病，患者的心脏不能泵出足够的血液以供给全身，呼吸困难、乏力和体液潴留等症状可缓慢出现，并逐渐加重，明显影响生活质量。据统计，我国心血管病患者人数至少2.3亿，其中心力衰竭患者为420万，约占全球心衰患者的18.67％。分析表明，抗心衰药物总体市场快速攀升，据米内网数据，2014年国内样本医院心衰化药市场规模为33.69亿元，比上一年增长了2.29％。目前药物治疗仍是重要手段，标准治疗药物市场主要品种为强心剂、利尿剂和血管紧张素转化酶抑制剂。
研究证实，血管紧张素转化酶抑制剂和β受体阻滞剂可以改善心功能，减少病死率、病残率、住院率，改善远期预后。但上述两种药物常有咳嗽、乏力、性功能减退等副作用。近年发现血管紧张素受体拮抗剂(ARB)也具有改善心衰病人预后的作用，缬沙坦在充血性心力衰竭的治疗中取得了良好效果。
LCZ696是由诺华公司开发出的一种脑啡肽酶和血管紧张素受体双重抑制剂，该药结合了缬沙坦和AHU-377等两种组份，具有独特的作用机制，可减少对衰竭心脏的压力。LCZ696可增强机体对抗心衰的自然防御机制，同时可增加利钠肽和其他内源性血管活性肽的水平，并抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)。LCZ696中缬沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水，而AHU-377可阻断威胁降低血压的2中多肽。
2014年11月30日欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已授予LCZ696加速评估资格，成为欧盟药品监管历史上首个斩获加速评估资格的心血管药物。在此之前，欧盟的加速评估资格从未授予心血管领域。而2015年7月诺华宣布，LCZ696已提前6周获得FDA批准，用于射血分数的心力是衰竭患者，将降低心血管死亡和心衰住院风险。而Entresto目前尚未在中国获得批准。
一些分析师预测，LCZ696销售峰值高达80亿美元，而德意志银行分析师预计，鉴于LCZ696降低心血管关键风险的优越表现，该药的销售峰值将达到60亿美元。尽管各方数据稍有差异，但毫无疑问的是，LCZ696将成为超级重磅明星，也将引领心血管治疗大跨步进入新的时代。
目前国外诺化公司开发的LCZ696的普通速释制剂，需要每日口服2次，其有如下不足：服药次数相对较多，增加了人们尤其是老人及吞咽困难人群用药难度；药物速释，易出现血药浓度明显的峰谷现象，不利于降低药物的副作用。中国发明专利CN 105748420A公开了一种含活性药物成分LCZ696的缓释骨架片，其一定程度上克服了上述不足，但是其得到的骨架片没有包衣，缓释效果不好，同时其为由粉末压制成的片状，服用时容易粘附口腔及喉咙，吞服不便。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸，其具有缓释效果更好、易吞服等特点。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸，其包括由LCZ696药物、稀释剂和粘合剂构成的丸芯及丸芯外部由缓释材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂组成的包衣，各组分的重量份数为：LCZ696药物2-55份，稀释剂15-90份，粘合剂1-15份，缓释材料1-35份，致孔剂0.1-5份，增塑剂0.1-5份，抗粘剂0.1-25份。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以有如下进一步的具体选择或优化选择。
具体的，所述稀释剂为微晶纤维素、蔗糖粉、乳糖、甘露醇、可压性淀粉、糊精和无机钙盐中的一种或多种。其中，所述无机钙盐为硫酸钙、磷酸氢钙和药用碳酸钙中的一种或多种。
具体的，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素和聚维酮中的一种或多种。
具体的，所述缓释材料为乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
优选的，所述丙烯酸树脂为Eudragit RS100、Eudragit RS30D、Eudragit RS PO、Eudragit RL30D、Eudragit RL PO、Eudragit RL100、Eudragit NE 30D、Eudragit L30D-55中的一种或多种。
具体的，所述致孔剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇4000和聚维酮中的一种或多种，所述抗粘剂为滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯、二氧化硅和二氧化钛中的一种或多种。
具体的，所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油、甘油和丙二醇中的一种或多种。
具体的，所述缓释微丸的粒径≦2.5mm。
本发明还提供一种上述的抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸的制备方法，其包括如下步骤，首先，将LCZ696药物和缓释剂混匀后加入粘合剂制成丸芯，然后，再用缓释材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂的混合料对所述丸芯进行包衣，包衣完成后即得所述缓释微丸。
具体的，在上述制备方法中，所述丸芯的制备及对丸芯的包衣均通过包衣锅滚制法、离心-流化法、挤条-抛圆法、流化床喷涂法和旋流流化床喷涂法中的任一种方法来实现。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明提供的抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸具有以LCZ696原料药、稀释剂和粘结剂构成的丸芯及以缓释材料、致孔剂、增塑剂及抗粘剂组成的包衣组成，因包衣的存在，本发明的缓释微丸的缓释效果更好，在0.1mol/L的盐酸溶液中6h的累积释放量约为40％,12h的累积释放量约为70％左右，且前12h内每小时药物释放量大致相等，12h后药物的释速度放缓，至25h时药物累积释放量为80％左右，药物仍在缓慢释放，缓释效果好、血药浓度不会产生峰谷现象，可有效降低药物毒副作用，此外在微酸、微碱或中性液中，该缓释微丸也有较好的缓释效果，则表明其在胃肠中都能起到较好作用。
(2)本发明提供的抗心肘衰竭药物LCZ696口服缓释微丸的成品为粒径较小的丸状，便于人们吞服。
(3)本发明提供的抗心肘衰竭药物LCZ696口服缓释微丸的制备方法操作简单，工艺成熟，生产成本低，效率高，适合于规模化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的缓释微丸的在各溶液中的累积释放曲线；
图2为本发明实施例2制备的缓释微丸的在各溶液中的累积释放曲线；
图3为本发明实施例3制备的缓释微丸的在各溶液中的累积释放曲线；
图4为本发明实施例4制备的缓释微丸的在各溶液中的累积释放曲线。
具体实施方式
以下结合附图及具体实施例对本发明作进一步的详细描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
一种抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸：
包括丸芯和丸芯外的包衣，其中丸芯成分为：LCZ696 2g，微晶纤维素10g，乳糖5g，羟丙基甲基纤维素1g；包衣成分为：Eudragit RS100 2g，PEG4000 0.8g，柠檬酸三乙酯1g，滑石粉1g，二氧化钛0.2g。
上述的抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸的制备方法：按照上述各原料的质量进行取料，首先将LCZ696与微晶纤维素、乳糖混合均匀，羟丙基甲基纤维素为粘合剂，在离心式包衣制粒机中离心-流化法制成丸芯，然后以同样的方法用包衣成分对丸芯进行包衣，包衣完成后，即得。
实施例2
一种抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸：
包括丸芯和丸芯外的包衣，其中丸芯成分为：LCZ696 15g，微晶纤维素15g，甘露醇5g，乙基纤维素8g；包衣成分为：聚乙烯吡咯烷酮5g，Eudragit RL100 3g，PEG4000 0.1g，邻苯二甲酸二甲酯0.1g，滑石粉0.1g。
上述的抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸的制备方法：按照上述各原料的质量进行取料，首先将LCZ696与微晶纤维素、甘露醇合均匀，乙基纤维素为粘合剂，在包衣锅中滚制成丸芯，然后加入包衣成分继续滚制对丸芯进行包衣，包衣完成后，即得。
实施例3
一种抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸：
包括丸芯和丸芯外的包衣，其中丸芯成分为：LCZ696 35g，蔗糖粉30g，可压性淀粉30g、药用碳酸钙10g、甲基纤维素6g；包衣成分为：Eudragit NE30D 25g，PEG4000 3g.柠檬酸三乙酯3g，滑石粉10g，十二烷基硫酸钠5g。
上述的抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸的制备方法：按照上述各原料的质量进行取料，首先将LCZ696与蔗糖粉、可压性淀粉和药用碳酸钙混合均匀，甲基纤维素为粘合剂，在挤条-抛圆微丸机中制成丸芯，然后用包衣成分对丸芯进行包衣，包衣完成后，即得。
实施例4
一种抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸：
包括丸芯和丸芯外的包衣，其中丸芯成分为：LCZ696 55g，微晶纤维素90g，羟丙基甲基纤维素6g，聚维酮9g；包衣成分为：Eudragit L30D-55 4g，Eudragit NE 30D 31g，PEG4000 5g.邻苯二甲酸二乙酯5g，单硬脂酸甘油酯5g，十二烷基硫酸钠20g。
上述的抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸的制备方法：按照上述各原料的质量进行取料，首先将LCZ696与微晶纤维素混合均匀，羟丙基甲基纤维素和聚维酮为粘合剂，在流化床喷涂设备中制成丸芯，然后用包衣成分对丸芯进行包衣，包衣完成后，即得。
经检测，实施例1至4制备出的抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸的粒径均不超过2.5mm。取等量实施例1至4制备出的相应缓释微丸，分别测定其在水、0.1mol/L盐酸溶液、pH5.6碳酸盐缓冲液及pH7.2的磷酸盐缓冲液中的药物累积释放曲线，相应结果如图1至4所示。
从图1至图4得到的药物累积释放曲线可知，本发明各实施例制得的缓释微丸在0.1mol/L的盐酸溶液中、微酸性溶液、微碱性溶液及中性的水溶液中均有良好的缓释效果。其中0.1mol/L的盐酸溶液中的缓释效果最好，0.1mol/L的盐酸溶液与正常人的胃酸成分近似，总体来看，在上述盐酸溶液中在6h时累积释放度为40％左右，12h累积释放度为70％左右，0-12h之间每小时释放度约增长6％，从图中可见0-12h区间内各点的连线可拟合为一条斜向上的直线，即药物缓释的速度比较平稳，12-25h药物释放更慢，25h时累积释放度约为80％，可见缓释效果较好，血药浓度可保证较为平稳，降低了药物的副作用，同时可适当减少服药次数。在除盐酸溶液外的其他溶液中，药物缓释效果也能保证，故本发明提供的缓释微丸在胃肠中均能缓慢释放。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸，其特征在于，包括由LCZ696药物、稀释剂和粘合剂构成的丸芯及丸芯外部由缓释材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂组成的包衣，各组分的重量份数为：LCZ696药物2-55份，稀释剂15-90份，粘合剂1-15份，缓释材料1-35份，致孔剂0.1-5份，增塑剂0.1-5份，抗粘剂0.1-25份。
2.根据权利要求1所述的一种抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸，其特征在于，所述稀释剂为微晶纤维素、蔗糖粉、乳糖、甘露醇、可压性淀粉、糊精和无机钙盐中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸，其特征在于，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素和聚维酮中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸，其特征在于，所述缓释材料为乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的一种抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸，其特征在于，所述丙烯酸树脂为Eudragit RS100、Eudragit RS30D、Eudragit RS PO、Eudragit RL30D、Eudragit RL PO、Eudragit RL100、Eudragit NE 30D、Eudragit L30D-55中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸，其特征在于，所述致孔剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇4000和聚维酮中的一种或多种，所述抗粘剂为滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯、二氧化硅和二氧化钛中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸，其特征在于，所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油、甘油和丙二醇中的一种或多种。
8.根据权利要求1至7任一项所述的一种抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸，其特征在于，所述缓释微丸的粒径≦2.5mm。
9.一种如权利要求1至8任一项所述的抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：首先将LCZ696药物和缓释剂混匀后加入粘合剂制成丸芯，然后再用由缓释材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂组成的混合料对所述丸芯进行包衣，包衣完成后即得所述缓释微丸。
10.根据权利要求9所述的一种抗心脏衰竭药物LCZ696口服缓释微丸的制备方法，其特征在于，所述丸芯的制备及对丸芯的包衣均通过包衣锅滚制法、离心-流化法、挤条-抛圆法、流化床喷涂法和旋流流化床喷涂法中的任一种方法来实现。
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