CN103142618B - 一种琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释微丸胶囊及其制备方法 - Google Patents
一种琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释微丸胶囊及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种含有琥珀酸美托洛尔和氢氯噻嗪的缓释微丸制剂及其制备方法,由琥珀酸美托洛尔缓释微丸和氢氯噻嗪速释微丸按规定剂量比例经混合后灌装于硬胶囊而制成。琥珀酸美托洛尔缓释微丸24小时持续释药,每天服用1次,保持持久降压作用,氢氯噻嗪速释微丸快速吸收达到利尿及降压作用,两者联合应用使降压效果具有相加作用,可降低药物的毒副作用,减少服药次数,在体内达到持续稳定的降压效果,提高了患者的依从性,同时该缓释微丸制剂由千百粒粒径均匀的微丸组成,个别微丸的破损不会导致整个制剂的突释,比缓释片更安全、对胃肠道的刺激性更小、血药浓度更加平稳,有效提高了临床有效性和安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种缓释制剂的技术领域,尤其涉及琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释微丸胶囊及其制备方法。它属于一种抗高血压药的缓释制剂。
背景技术
高血压是最常见的心血管疾病之一,也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。近年来,随着中国人民生活水平不断提高、老年人口的增长,高血压正成为一种患病率极高的常见病走进我们的生活。目前全球尚无有效的手段可以根治高血压,此病一旦患上将伴随终身并引起很多其他相关疾病。据国际高血压学会最近发表的新闻公报,全球高血压或血压偏高人群已有9.72亿人,约占世界成年人口的26.4%。随着钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、非肽类的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)等新一代抗高血压药物的相继问世和广泛应用,各类心血管疾病的死亡率有了较大幅度的下降。但是,全球每年仍有1700万人死于因高血压导致的心脑血管疾病,其中一半以上的病人死于急性心肌梗塞或脑血管栓塞症,因此,人们对抗高血压药物市场倍加关注。
琥珀酸美托洛尔(Metroprolol Succinate)是一种选择性的β1受体阻滞剂,是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一。琥珀酸美托洛尔的选择性是剂量依赖的,由于缓释制剂血药浓度的峰值明显低于同剂量的普通制剂,使该剂型有相对更高的β1受体选择性。对于男性中/重度高血压患者,琥珀酸美托洛尔可降低心血管病死亡的危险。琥珀酸美托洛尔不会引起电解质紊乱,对慢性心力衰竭的作用,其能增加存活率,减少入院治疗次数。另外,琥珀酸美托洛尔能增加射血分数,减少左心室收缩末期和舒张末期的容量,对快速型心律失常的患者,可阻断交感神经活性增加的作用,使心率减慢。在心肌梗死后患者中,琥珀酸美托洛尔可减少再次心肌梗死的危险,减少心源性死亡特别是心肌梗死后猝死的危险。琥珀酸美托洛尔在水中易溶,为高溶解高渗透性(ClassI类)药物,口服后吸收完全,药物吸收发生在整个胃肠道,包括结肠,其生物利用度为30%~40%,在肝脏代谢,约5%的琥珀酸美托洛尔以原形由肾排泄,其余的均被代谢。临床上常用治疗剂量为47.5mg~190mg/日。
氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)为利尿药和抗高血压药,主要抑制远端小管前段和近端小管对氯化钠的重吸收,从而增加远端小管和集合管的Na+-K+交换,K+分泌增多;还能抑制磷酸二酯酶活性,减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗,从而抑制肾小管对Na+、Cl-的主动重吸收。除利尿排钠作用外,还有肾外作用机制参与降压,可能是增加胃肠道对Na+的排泄。临床上可单独使用或与其他抗高血压药物合并使用用于原发性高血压的治疗。氢氯噻嗪在水中的溶解度约0.01mg/ml,为低溶解低渗透性(ClassIV类)药物,口服吸收迅速但不完全,部分与血浆蛋白结合,另部分进入红细胞内。口服2小时起作用,达峰时间为4小时,作用持续时间为6~12小时,T1/2为15小时,吸收后消除相开始阶段血药浓度下降较快,以后血药浓度下降明显减慢,主要以原形由尿排泄。临床上常用治疗剂量为25mg~100mg/日。
由ASTRAZENECA LP公司生产的琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释片(商品名:DUTOPROLTM)已于2006年8月在美国批准上市,DUTOPROLTM采用了双层压片的技术制备,缓释层含有琥珀酸美托洛尔,速释层含有氢氯噻嗪,一日一次口服用于治疗高血压。缓释片需要采用双层压片设备生产而且在生产时局部的破损和缺陷会导致整个制剂的突释发生,因此其生产技术难以推广且安全性较差。目前国内已上市的只有ASTRAZENECA LP公司进口的琥珀酸美托洛尔缓释片和国产的氢氯噻嗪普通制剂,暂时没有琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释微丸制剂生产上市和注册申报,开发一天一次、24小时释放的琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释微丸胶囊具有很好的临床应用优势。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点和不足,提供一种具有作用持久、服药次数少、血药浓度平稳、安全性更高、稳定性更好的琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释微丸制剂。基于此,本发明还提供一种琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释微丸制剂的制备方法。
微丸是由药物和辅料组成的直径约为1mm的微小球形实体,根据不同治疗剂量和要求,微丸是将一次剂量的药物均匀分散在千百个微小球形隔室内,个别微丸在制备上的失误或缺陷不至于对整体制剂的释药行为造成较大影响,大大减少了药物突释的发生。微丸口服后与胃肠道表面有较大的接触面,吸收良好且对局部的刺激性小,同时,微丸与片剂不同,前者基本上不受胃排空因素影响,故药物的吸收速度均匀,个体生物利用度差异也小。微丸有粒径均匀、流动性好、不易压碎等优点,特别是微丸丸芯表面包衣、制成定位、缓控释制剂、工艺简单,可避免其他固体制剂如片剂等包衣不均匀,可能会引起药物空释、脉冲的风险。由不同药物的微丸组成的复方缓释制剂,可增加药物的稳定性、提高疗效、降低药物毒副作用等优点。
本发明具体的技术解决方案是:琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释微丸胶囊由琥珀酸美托洛尔缓释微丸和氢氯噻嗪速释微丸组成。
所述的琥珀酸美托洛尔缓释微丸由含药丸芯和缓释包衣层两部分组成,氢氯噻嗪速释微丸由含药丸芯和薄膜包衣层两部分组成。
所述的琥珀酸美托洛尔缓释微丸的组成和重量百分比如下:
含药丸芯包括:琥珀酸美托洛尔10~50%,赋型剂或空白丸芯35~82%、纤维素化合物3~5%、粘合剂5~10%。以上各组分的重量百分比均以含药丸芯的总重量计算。
缓释包衣层包括:缓释材料3~25%、抗粘剂15~80%、增塑剂10~30%、致孔剂3~30%和遮光剂0.5~5%。以上各组分中,缓释材料的重量百分比以含药丸芯的总重量计算,抗粘剂、增塑剂、致孔剂和遮光剂的重量百分比以缓释材料的总重量计算。
所述的氢氯噻嗪速释微丸的组成和重量百分比如下:
含药丸芯包括:氢氯噻嗪8~25%,赋型剂或空白丸芯55~83%、粘合剂3~10%、崩解剂3~10%、增溶剂3~10%。以上各组分的重量百分比均以含药丸芯的总重量计算。
薄膜包衣层包括:包衣材料3~15%、增塑剂5~25%和遮光剂0.5~5%。以上各组分中,包衣材料的重量百分比以含药丸芯的总重量计算,增塑剂和遮光剂的重量百分比以包衣材料的总重量计算。
优选地,所述赋型剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉、糊精、蔗糖中的一种或两种以上的混合物。
优选地,所述空白丸芯为微晶纤维素丸芯或淀粉丸芯或糖丸。
优选地,所述纤维素化合物为乙基纤维素。
优选地,所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、预胶化淀粉中的一种或两种以上的混合物。
优选地,所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠中的一种或两种以上的混合物。
优选地,所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、吐温、聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物。
所述缓释材料为乙基纤维素或甲基丙烯酸树脂聚合物。优选地,甲基丙烯酸树脂聚合物为Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS、Eudragit RL中的一种或两种以上的混合物。
所述包衣材料为纤维素醚类或聚乙烯类。优选地,纤维素醚类为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物,聚乙烯类为聚乙烯吡咯烷酮。
优选地,所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化钛中的一种或两种以上的混合物。
优选地,所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、甘油中的一种或两种以上的混合物。
优选地,所述致孔剂为乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物。
优选地,所述遮光剂为二氧化钛、色淀、氧化铁中的一种或两种以上的混合物。
优选地,所述的含药丸芯采用挤出滚圆法或上药法制备。
将上述琥珀酸美托洛尔缓释微丸和氢氯噻嗪速释微丸按规定剂量比例混合后,采用药学上惯用的方法直接灌装入硬胶囊中。
上述优选配方中两种药物微丸制剂的体外释放度和溶出度为:
琥珀酸美托洛尔缓释微丸的释放度:1小时<25%,4小时20~50%,8小时35~65%,20小时>80%。
氢氯噻嗪速释微丸的溶出度:30分钟>60%。
琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪复方缓释制剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)将琥珀酸美托洛尔和赋型剂混合均匀,加入粘合剂的纯化水(或乙醇)溶液制成软材,或将琥珀酸美托洛尔和粘合剂溶解于纯化水(或乙醇)中制成含药溶液,然后采用挤出滚圆法或空白丸芯上药法制成20~40目的含药丸芯,备用。配制缓释层包衣液并喷到含药丸芯上,制得琥珀酸美托洛尔缓释微丸;
(2)将氢氯噻嗪、赋型剂和崩解剂混合均匀,加入粘合剂和增溶剂的纯化水(或乙醇)溶液制成软材,或将氢氯噻嗪、粘合剂和增溶剂溶解于纯化水(或乙醇)中制成含药溶液,然后采用挤出滚圆法或空白丸芯上药法制成20~40目的含药丸芯,备用。配制薄膜层包衣液并喷到含药丸芯上,制得氢氯噻嗪速释微丸;
(3)将上述(1)步骤和(2)步骤制得的琥珀酸美托洛尔缓释微丸和氢氯噻嗪速释微丸,按规定剂量比例混合均匀,灌装到硬胶囊中,即制得琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释微丸胶囊。
本发明制得的缓释微丸胶囊由琥珀酸美托洛尔缓释微丸和氢氯噻嗪速释微丸按规定剂量比例混合制成。琥珀酸美托洛尔缓释微丸能够24小时持续释药,每天服用一次,保持持久降压作用,而氢氯噻嗪速释微丸能够快速吸收达到利尿及降压作用,两者联合应用使降压效果具有相加作用,可降低药物的毒副作用,减少服药次数,在体内达到持续稳定的降压效果,提高了患者的依从性,同时该缓释微丸制剂由千百粒粒径均匀的微丸组成,个别微丸的破损不会导致整个制剂的突释,比缓释片更安全、对胃肠道的刺激性更小、血药浓度更加平稳,有效提高了临床治疗的有效性和安全性。
附图说明
图1~图2:为本发明实施例一~实施例二制得的琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释微丸胶囊与DUTOPROLTM缓释片在体外的释放曲线对比图和溶出曲线对比图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例一:
1、琥珀酸美托洛尔缓释微丸的制备:
处方:
制备工艺:将琥珀酸美托洛尔与微晶纤维素混合均匀,混粉备用。将PVP K30溶解于纯化水中,加入上述混粉中制成软材,采用挤出滚圆法制含药丸芯,干燥,过筛选取20~30目含药丸芯,包衣用。将Eudrag it NE30D、滑石粉和二氧化钛用纯化水配制成固含量为20%的缓释包衣溶液,溶解、搅拌,使其充分分散。将含药丸芯置于流化床中,调整工艺参数,保证流化状态,将缓释包衣液喷于含药丸芯表面,取出微丸置40℃烘箱中熟化24小时,制得琥珀酸美托洛尔缓释微丸。
2、氢氯噻嗪速释微丸的制备:
处方:
制备工艺:将氢氯噻嗪与微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠混合均匀,用纯化水制成软材,采用挤出滚圆法制含药丸芯,干燥,过筛选取20~30目含药丸芯,包衣用。将欧巴代用纯化水配制成固含量为15%的薄膜包衣溶液,溶解、搅拌,使其充分分散。将含药丸芯置于流化床中,调整工艺参数,保证流化状态,将薄膜包衣液喷于含药丸芯表面,继续流化干燥,制得氢氯噻嗪速释微丸。
3、按规定剂量比例,将琥珀酸美托洛尔缓释微丸和氢氯噻嗪速释微丸混合均匀,灌装于硬胶囊中,即得琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释微丸胶囊。
实施例二:
1、琥珀酸美托洛尔缓释微丸的制备:
处方:
制备工艺:将琥珀酸美托洛尔与PVP K30溶解于乙醇中,将空白丸芯置于流化床中,调整工艺参数,保证流化状态,将上述含药溶液喷于丸芯表面,干燥,过筛选取20~30目含药丸芯。将乙基纤维素、滑石粉和二氧化钛用乙醇配制成固含量为10%的缓释包衣溶液,溶解、搅拌,使其充分分散。将含药丸芯置于流化床中,调整工艺参数,保证流化状态,将缓释包衣液喷于含药丸芯表面,取出微丸置50℃烘箱中熟化10小时,制得琥珀酸美托洛尔缓释微丸。
2、氢氯噻嗪速释微丸的制备:
处方:
制备工艺:将氢氯噻嗪与PVP K30、十二烷基硫酸钠溶解于乙醇中,将空白丸芯置于流化床中,调整工艺参数,保证流化状态,将上述含药溶液喷于丸芯表面,干燥,过筛选取20~30目含药丸芯。将欧巴代用纯化水配制成固含量为15%的薄膜包衣溶液,溶解、搅拌,使其充分分散。将含药丸芯置于流化床中,调整工艺参数,保证流化状态,将薄膜包衣液喷于含药丸芯表面,继续流化干燥,制得氢氯噻嗪速释微丸。
3、按规定剂量比例,将琥珀酸美托洛尔缓释微丸和氢氯噻嗪速释微丸混合均匀,灌装于硬胶囊中,即得琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释微丸胶囊。
效果验证
体外释放试验:
取实施例一、二制得的缓释微丸胶囊作为试验样品,ASTRAZENECA LP公司生产的DUTOPROLTM作为参照药,进行体外释放曲线拟合。采用UV的检测方法,释放介质为pH6.8磷酸盐缓冲液,转速为50转/分钟,分别1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、20小时、24小时取样,在222nm波长处测定琥珀酸美托洛尔的吸收度,计算琥珀酸美托洛尔缓释微丸累积释放度和相似因子f2值。采用UV的检测方法,溶出介质为pH1.2盐酸溶液,转速为100转/分钟,分别5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟取样,在272nm波长处测定氢氯噻嗪的吸收度,计算氢氯噻嗪速释微丸累积溶出度和相似因子f2值。测定数据及结果如下表:
由检测数据及结果可以看出,试验样品在pH6.8磷酸盐缓冲液介质中琥珀酸美托洛尔的释放度和在pH1.2盐酸溶液介质中氢氯噻嗪的溶出度与参照药DUTOPROLTM基本一致,其f2值均>50,表明试验样品与参照药DUTOPROLTM体外释放具有相似性,本品可进一步进行体内药动学和临床有效性验证的研究。
以上对本发明进行了详细介绍,文中应用具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述,以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (1)
1.一种琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释微丸胶囊,其特征在于,它由琥珀酸美托洛尔缓释微丸和氢氯噻嗪速释微丸组成,其中:
所述的琥珀酸美托洛尔缓释微丸的组成如下:
含药丸芯:琥珀酸美托洛尔:50g、微晶纤维素:150g、PVP K30:5g、纯化水:适量;
缓释包衣层:Eudragit NE30D:12g、滑石粉:11g、二氧化钛:2g、纯化水:适量;
所述的琥珀酸美托洛尔缓释微丸的总重量为230g;
所述的氢氯噻嗪速释微丸的组成如下:
含药丸芯:氢氯噻嗪:15g、微晶纤维素:70g、乳糖:30g、交联羧甲基纤维素钠:5g、纯化水:适量;
薄膜包衣层:欧巴代6g、纯化水:适量;
所述的氢氯噻嗪速释微丸的总重量为126g。
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